JP3886751B2

JP3886751B2 - Method for producing guanidine derivative

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Publication number: JP3886751B2
Application number: JP2001241977A
Authority: JP
Inventors: 英樹釆女; 雅人高延; 仁石塚; 靖雄神谷
Original assignee: 住化武田農薬株式会社
Priority date: 1995-06-23
Filing date: 2001-08-09
Publication date: 2007-02-28
Anticipated expiration: 2016-06-21
Also published as: JP2002105066A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、殺虫剤として有用なグアニジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特開平３−１５７３０８には、殺虫活性を有するグアニジン誘導体及びその製造方法が開示されている。該グアニジン誘導体の改良製造方法として、下記の図式１に示すように、イミド基を有するイソチオ尿素誘導体を経由する方法が特開平５−９１７３に開示されている。
図式１
【化３】

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは同一または異なって、水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ａ’は置換されていてもよい２価の炭化水素基を、Ｑ’は置換されていてもよい複素環基を、Ｘ’は電子吸引基を、Ｙ_１およびＹ_２は同一または相異なって脱離基を、ｎ’は０または１を示す。）
また、特開平２−２８８８６０に殺虫活性を有するグアニジン誘導体が開示されており、その製造方法は以下のように開示されている。
【化４】

（式中、Ｒ^１’およびＲ^２’は水素またはＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^４’はＣ_１−４アルキル基を、ＺはハロゲンまたはＣ_１−４アルキル基で置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を有する５または６員複素環基を、Ｒ^５’およびＲ^６’は水素またはＣ_１−４アルキル基を示す。）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これらのグアニジン誘導体の製造方法では、原料化合物として具体的にはいずれもチオイソウレア誘導体が用いられ、最終目的化合物のグアニジン誘導体の製造工程では、悪臭を有する、式ＲＳＨ（式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基を示す。）で表されるメルカプタン化合物が副生するという欠点を有している。このような現状において、反応操作が簡便で、より高い収率で、悪臭が発生しない工業的により有利なグアニジン誘導体の製造方法の開発が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するため、式
【化５】

（式中、Ｒ^２は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ^３は置換されていてもよいアミノ基を、Ｑは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは電子吸引基を、ｎは０または１を示す。）で表わされるグアニジン誘導体〔Ｉ〕の製造ルートを鋭意検討した。その結果、式
【化６】

（式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｘは前記と同意義を示す。）で表わされるＮ−置換−イソ尿素誘導体〔II〕またはその塩と、式
【化７】

（式中、Ａは置換されていてもよい２価の炭化水素基を、Ｙ_１及びＹ_２は同一または相異なって脱離基を示す。）で表わされる化合物〔III〕とを反応させることにより、式
【化８】

（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされるＮ−環状ジアシル−Ｎ’−置換−イソ尿素誘導体〔IV〕が高収率で製造できること、および化合物〔IV〕と式Ｑ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−Ｒ^２〔V〕
（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物〔V〕またはその塩とを反応させることにより、式
【化９】

（式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化合物〔VI〕またはその塩が高収率で製造できることを見いだした。そして、この知見に基づいてさらに検討を加えた結果、意外にも化合物〔VI〕またはその塩とアミン類またはその塩とを水中または水と有機溶媒との混合溶媒中で反応させることにより、グアニジン誘導体〔I〕またはその塩が高収率で製造できることを発見した。さらにこれらに基づいて鋭意研究を重ねた結果本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）式
【化１０】

（式中、Ｒ^１はＣ_１−３アルキル基を、Ｒ^２は水素またはＣ_１−４アルキル基を、Ｑは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは電子吸引基を、ｎは０または１を示す。）で表わされる化合物またはその塩とＣ_１−４アルキルアミンまたはその塩とを水中、または水と有機溶媒との混合溶媒中で反応させる式
【化１１】

（式中、Ｒ^３はＣ_１−４アルキルアミノ基を、その他の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化合物またはその塩の製造法；
（２）Ｏ−メチル−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ’−ニトロイソ尿素またはその塩とメチルアミンまたはその塩とを水中、または水と有機溶媒との混合溶媒中で反応させることを特徴とする１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩の製造法；および、
（３）Ｏ−メチル−Ｎ−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｎ’−ニトロイソ尿素またはその塩とメチルアミンまたはその塩とを水中、または水と有機溶媒との混合溶媒中で反応させることを特徴とする１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジンまたはその塩の製造法；等に関する。
【０００６】
上記式中、Ｒ^１およびＲ^２で示される置換されていてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。該飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基の好ましい具体例としては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等のＣ_１−１５アルキル基、例えばビニル，アリル，２−メチルアリル，２−ブテニル，３−ブテニル，３−オクテニル等のＣ_２−１０アルケニル基、例えばエチニル，２−プロピニル，３−ヘキシニル等のＣ_２−１０アルキニル基、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ_３−１０シクロアルキル基、例えばシクロプロペニル，シクロペンテニル，シクロヘキセニル等のＣ_３−１０シクロアルケニル基などが挙げられる。該芳香族炭化水素基の好ましい具体例としては、例えばフェニル，ナフチル，アズレニル，アントリル，フェナントリル等のＣ_６−１４アリール基、例えばベンジル，フェネチル，ベンゾヒドリル等のＣ_７−１３アラルキル基などが挙げられる。Ｑで示される置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１〜５個含む３〜８員環基またはその縮合環基などが用いられ、その具体例としては、例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、１−，３−，４−または５−ピラゾリル、１−，２−，４−または５−イミダゾリル、３−，４−または５−イソオキサゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリル、３−または５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、２−または５−（１，３，４−オキサジアゾリル）、３−または５−（１，２，４−チアジアゾリル）、２−または５−（１，３，４−チアジアゾリル）、４−または５−（１，２，３−チアジアゾリル）、３−または４−（１，２，５−チアジアゾリル）、１−，４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、１−，３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、１−または５−（１Ｈ−テトラゾリル）、２−または５−（２Ｈ−テトラゾリル）、Ｎ−オキシド−２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−，４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、オキソイミダジニル、ジオキソトリアジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、ピラニル、チオピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、モルホリノ、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、ピペラジノなどの複素環基、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリダジニル、クロマニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの縮合複素環基などが用いられる。
【０００７】
これらの炭化水素基及び複素環基は、置換可能な位置に同一または相異なる置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。また置換基がハロゲン原子の場合は、該炭化水素基及び複素環基に可能な最大の数まで置換していてもよい。該置換基の好ましい具体例としては、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデシル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル等のＣ_１−１５アルキル基、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ_３−１０シクロアルキル基、例えばビニル，アリル，２−メチルアリル，２−ブテニル，３−ブテニル，３−オクテニル等のＣ_２−１０アルケニル基、例えばエチニル，２−プロピニル，３−ヘキシニル等のＣ_２−１０アルキニル基、例えばシクロプロペニル，シクロペンテニル，シクロヘキセニル等のＣ_３−１０シクロアルケニル基、例えばフェニル，ナフチル等のＣ_６−１０アリール基、例えばベンジル，フェニルエチル等のＣ_７−１１アラルキル基、ニトロ基、ニトロソ基、水酸基、メルカプト基、シアノ基、オキソ基、チオキソ基、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル，ジメチルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、例えばフェニルカルバモイル等のＣ_６−１４アリール−カルバモイル基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル等のＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基、例えばフェノキシカルボニル等のＣ_６−１４アリールオキシ−カルボニル基、スルホ基、例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等のハロゲン原子、例えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ｓ−ブトキシ，ｔ−ブトキシ等のＣ_１−４アルコキシ基、例えばフェノキシ等のＣ_６−１０アリールオキシ基、例えばメチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ，イソブチルチオ，ｓ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等のＣ_１−４アルキルチオ基、例えばフェニルチオ等のＣ_６−１０アリールチオ基、例えばメチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，イソプロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル，イソブチルスルフィニル，ｓ−ブチルスルフィニル，ｔ−ブチルスルフィニル等のＣ_１−４アルキルスルフィニル基、例えばフェニルスルフィニル等のＣ_６−１０アリールスルフィニル基、例えばメチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ブチルスルホニル，イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル等のＣ_１−４アルキルスルホニル基、例えばフェニルスルホニル等のＣ_６−１０アリールスルホニル基、例えばメトキシスルホニル，エトキシスルホニル，プロポキシスルホニル，イソプロピルオキシスルホニル，ブトキシスルホニル，イソブチルオキシスルホニル，ｓ−ブトキシスルホニル，ｔ−ブトキシスルホニル等のＣ_１−４アルコキシスルホニル基、例えばフェノキシルスルホニル等のＣ_６−１０アリールオキシスルホニル基、アミノ基、例えばアセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノ等のＣ_１−１１カルボン酸アシルアミノ基、例えばメチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ等のモノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、例えばシクロヘキシルアミノ等のＣ_３−６シクロアルキルアミノ基、例えばアニリノ等のＣ_６−１０アリールアミノ基、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル，トリフェニルシリル，ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル等のトリ置換シリル基、例えばホルミル，アセチル，ベンゾイル等のＣ_１−１１カルボン酸アシル基、例えば２−または３−チエニル，２−または３−フリル，１−，２−または３−ピロリル，２−，３−または４−ピリジル，２−，４−または５−オキサゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，１−，３−，４−または５−ピラゾリル，１−，２−，４−または５−イミダゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，３−，４−または５−イソチアゾリル，１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル，２−，４−または５−ピリミジニル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，トリアジニル，オキシラニル，アジリジニル，ピロリジニル，ピペリジニル，モルホリニル，ベンゾイミダゾリル，キノリル，イソキノリル等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１〜５個含む３〜６員複素環基またはその縮合環基から選ばれる基などが用いられる。二つ以上の置換基が用いられる場合、これらのうちの二つの置換基が相あわさって、例えばＣ_１−６アルキレン（例、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，プロペニレン）、３−オキサペンタメチレン、ビニレン、ベンジリデン、メチレンジオキシ、２−チアトリメチレン、オキザリル、マロニル、スクシニル、マレオイル、フタロイル、酸素、硫黄、イミノ、アゾ、ヒドラゾ等の二価の基を形成していてもよい。これらの置換基が、例えばアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールカルバモイル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシスルホニル、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸アシル、カルボン酸アシルアミノ、トリ置換シリル、複素環基、二価の基等である場合にはさらに例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等のハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ_１−４アルキル基、例えばビニル，アリル等のＣ_２−４アルケニル基、例えばエチニル，２−プロピニル等のＣ_２−４アルキニル基、フェニル基、例えばメトキシ，エトキシ等のＣ_１−４アルコキシ基、フェノキシ基、例えばメチルチオ，エチルチオ等のＣ_１−４アルキルチオ基、フェニルチオ基等で１〜５個置換されていてもよく、ハロゲン原子の場合は、特に該置換基に可能な最大の数まで置換していてもよい。また置換基がアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アミノ、アルキルアミノ等である場合にはさらに上記のようなハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基等で１〜５個置換されていてもよく、ハロゲン原子の場合は、特に該置換基に可能な最大の数まで置換していてもよい。Ｘで示される電子吸引基としては例えばニトロ基、シアノ基、例えばアセチル，トリクロロアセチル，トリフルオロアセチル，ペンタフルオロプロピオニル，ベンゾイル等のハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等）で１〜５個置換されていてもよいＣ_１−１０カルボン酸アシル基、例えばニコチノイル，フロイル，テノイル等の環構成原子として酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１〜４個含む３〜６員複素環カルボニル基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル等のＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基、例えばフェノキシカルボニル等のＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル基、例えばピリジルオキシカルボニル，チエニルオキシカルボニル等の環構成原子として酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１〜４個含む３〜６員複素環オキシカルボニル基、カルバモイル基、例えばメチルスルホニル−チオカルバモイル等のＣ_１−４アルキルスルホニル−チオカルバモイル基、例えばメチルスルホニル，エチルスルホニル，トリフルオロメチルスルホニル等のハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素等）で１〜５個置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニル基、スルファモイル基、例えばジエトキシホスホリル等のＣ_１−４ジアルコキシホスホリル基等が用いられる。
【０００８】
Ａで示される置換されていてもよい２価の炭化水素基の２価の炭化水素基としては例えばエチレン、プロピレン、トリメチレン等のＣ_１−４アルキレン基、例えばビニレン、プロペニレン等のＣ_２−４アルケニレン基、例えば１，２−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン等のＣ_３−１０シクロアルキレン基、例えば１−シクロプロペン−１，２−イレン、１−シクロヘキセン−１，２−イレン、４−シクロヘキセン−１，２−イレン等のＣ_３−１０シクロアルケニレン基、例えばＯ−フェニレン等のＣ_６−１０アリレン基等が用いられる。上記２価の炭化水素基の置換基としては、例えばＲ^１で表される置換されていてもよい炭化水素基の置換基として上述したもの等が用いられる。
【０００９】
Ｙ_１及びＹ_２で示される脱離基としては、例えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ，エタンスルホニルオキシ，トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、ハロゲンおよびＣ_１−４アルキル基（例、メチル，エチル等）から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ，メシチレンスルホニルオキシ等）、ハロゲンで１〜３個置換されていてもよいＣ_１−６カルボン酸アシルオキシ（例、アセチルオキシ，トリフルオロアセチルオキシ等）、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、Ｃ_１−４アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ等）、ハロゲンで１〜５個置換されていてもよいＣ_６−１０アリールチオ（例、フェニルチオ，ペンタクロロフェニルチオ等）、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１〜４個含む３〜６員複素環チオ（例、２−ピリジルチオ，２−ベンゾチアゾリルチオ等）が用いられる。また、Ｙ_１とＹ_２とで酸素原子または硫黄原子を表してもよい。
【００１０】
上記アミン類としては、例えばアンモニア、第一アミンおよび第二アミンが挙げられる。該アミン類の好ましい具体例としては、例えば式Ｒ^４Ｒ^５ＮＨ（式中、Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって水素または置換されていてもよい炭化水素基を、あるいはＲ^４およびＲ^５は相あわさって隣接窒素原子と共に環状アミノ基を示す。）で表される化合物が用いられる。Ｒ^４およびＲ^５で表される置換されていてもよい炭化水素基としては、例えば上記Ｒ^１およびＲ^２で表される置換されていてもよい炭化水素基として上述したもの等がその置換基を含め用いられる。Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって隣接窒素原子と共に示す環状アミノ基としては、例えばアジリジノ，アゼチジノ，ピロジノ，モルホリノ，チオモノルホリノ基等が挙げられる。Ｒ^３で表される置換されていてもよいアミノ基としては、例えばアミノ基、第二または第三アミノ基が挙げられる。該アミノ基としては式Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−（式中、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義を有する。）で表される基が挙げられる。
【００１１】
Ｒ^１としては飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基が好ましく、さらにＣ_１−１５アルキル基が好ましい。とりわけＣ_１−３アルキル基が好ましく、中でもメチル基が特に好ましい。Ｒ^２としては水素または飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基が好ましく、さらに水素またはＣ_１−１５アルキル基が好ましい。とりわけ水素またはＣ_１−４アルキル基が好ましく、中でも水素が特に好ましい。Ｒ^３としては第二アミノ基が好ましく、さらにＣ_１−４アルキル−アミノ基が好ましい。中でもメチルアミノ基が特に好ましい。アミン類としては第一アミン類が好ましく、さらにＣ_１−４アルキル−アミンが好ましい。中でもメチルアミンが特に好ましい。ＡとしてはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンおよびＣ_６−１４アリレンが好ましく、さらにＣ_６−１４アリレンが好ましい。とりわけエチレン、トリメチレン、ビニレンまたはＯ−フェニレンが好ましく、中でもＯ−フェニレン基が特に好ましい。Ｑとしてはハロゲン化されていてもよい少なくとも一つの窒素原子もしくは硫黄原子を含有する５〜６員芳香族複素環基が好ましい。とりわけハロゲン化ピリジル基およびハロゲン化チアゾリル基が好ましく、中でも６−クロロ−３−ピリジル基および２−クロロ−５−チアゾリル基が特に好ましい。ｎとしては１が好ましい。Ｘとしてはニトロまたはシアノが好ましく、中でもニトロが特に好ましい。Ｙ_１およびＹ_２は共にハロゲンが好ましく、中でも塩素が特に好ましい。
【００１２】
グアニジン誘導体〔I〕、化合物〔II〕、〔V〕、〔VI〕およびアミン類の塩としては、農薬化学上許容な塩であればよく、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸または、例えばギ酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸が用いられてもよい。またグアニジン誘導体〔I〕、化合物〔II〕、〔V〕、〔VI〕およびアミン類は、例えばカルボキシル基等の酸性基を有する場合、塩基との塩を形成する場合もあり、該塩基としては例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア等の無機塩基、例えばピリジン、コリジン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基等が用いられる。化合物〔III〕および〔IV〕が、例えばアミノ基等の塩基性基を有する場合、上記無機酸または有機酸との塩を形成する場合がある。また、化合物〔III〕および〔IV〕が、例えばカルボキシル基等の酸性基を有する場合、上記無機塩基または有機塩基との塩を形成する場合がある。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法は例えば下記記載の反応条件に従って実施することができる。
下記の製法によって生成物が遊離の化合物で得られる場合は上記した様な塩に、また塩の形で得られる場合は遊離の化合物に、それぞれ常法に従って変換することができる。また原料化合物が上記したような塩となりうる場合も同様に遊離のままのみならず塩として用いることができる。従って、下記の製法に用いられる原料化合物及び生成物については、その塩（例えば上記グアニジン誘導体〔I〕で述べたような酸または塩基との塩等）も含めるものとする。
【００１４】
（Ａ）化合物〔IV〕は化合物〔II〕と化合物〔III〕とを反応させることにより製造される。
【化１２】

（式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物〔III〕は化合物〔II〕に対し約0.8〜5当量、好ましくは約1〜1.5当量用いられるが、反応に支障がない場合には大過剰量用いてもよい。本反応は、塩基の存在下で行って反応を有利に進行させることができる。そのような塩基としては、例えば炭酸水素アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（例、水酸化カルシウム等）、アルキルリチウム（例、ブチルリチウム等）、アリールリチウム（例、フェニルリチウム等）、アルカリ金属アミド類（例、ナトリウムアミド，リチウムジイソプロピルアミド）、水素化アルカリ金属（例、水素化ナトリウム，水素化カリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属（例、金属ナトリウム，金属カリウム等）などの無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、5-エチル-2-メチルピリジン、4-（ジメチルアミノ）ピリジン、1,8-ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン-7（以下ＤＢＵと略称する。）などの有機塩基が用いられる。上記有機塩基はそれ自体溶媒として用いることもできる。塩基は化合物〔III〕に対して約0.5〜20当量、好ましくは約1.8〜4当量用いる。反応は無溶媒で行ってもよいが、通常は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては例えばベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，1,2-ジクロロエタン，四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、ジエチルエ−テル，テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略称する），ジオキサン等のエ−テル類、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略称する）等のスルホキシド類、N,N-ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略称する），N,N-ジメチルアセトアミド等の酸アミド類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、メタノ−ル，エタノ−ル，プロパノ−ル，イソプロパノ−ル等のアルコ−ル類、および水などが用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上を適当な割合、例えば約1:1〜1:10(容量比)の割合で混合して用いてもよい。反応混合物が均一でない場合には、例えばトリエチルベンジルアンモニウムクロリド，トリn-オクチルメチルアンモニウムクロリド，トリメチルデシルアンモニウムクロリド，テトラメチルアンモニウムブロミド，セチルピリジニウムブロミド等の四級アンモニウム塩やクラウンエ−テル類等の相間移動触媒の存在下に反応を行ってもよい。反応温度は通常、約-20〜250℃、好ましくは約-10〜50℃である。反応時間は通常、約10分〜50時間、好ましくは約10分〜10時間の範囲である。本反応では、反応後に例えばメタノール，エタノール等の炭素数１ないし４の低級アルコール類を加えて残存している化合物〔III〕を相当するエステル体に分解することにより、後処理操作がより簡便になり、また純度のよい化合物〔IV〕が得られる場合がある。このような低級アルコール類としては、特にメタノールを用いることが好ましい。低級アルコール類は、化合物〔III〕に対して約0.1〜5.0当量用いることが好ましい。分解時間は約10分〜5時間が好ましい。分解温度は約0〜50℃が好ましい。
【００１５】
（Ｂ）化合物〔VI〕は化合物〔IV〕と化合物〔V〕とを反応させることにより製造される。
【化１３】

（式中の記号は前記と同意義を示す。）
化合物〔IV〕に対し化合物〔V〕は約0.8〜5当量、好ましくは約1〜1.5当量用いられるが、反応に支障がない場合には大過剰量用いてもよい。本反応は、通常は塩基なしで行われるが、例えば上記方法（Ａ）で用いる塩基の存在下で行って反応を有利に進行させることができる場合もある。反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば上記方法（Ａ）で用いられる溶媒が挙げられる。反応混合物が均一相でない場合は、上記方法（Ａ）で用いられる相間移動触媒を用いてもよい。反応温度は通常、約-20〜200℃、好ましくは約-10〜50℃の範囲である。反応時間は通常、約10分〜50時間、好ましくは約10分〜10時間の範囲である。本反応では式
【化１４】

（式中、Ａは前記と同意義を示す。）で表わされる環状イミド化合物〔VII〕が副生する。化合物〔VII〕は、溶媒への溶解度差やカラムクロマトグラフィー等の公知手段を利用することで分離できることが多いが、場合によっては、１）塩基性水溶液に反応混合物を溶解させ、酸によって少しずつ中和しながら、化合物〔VI〕と化合物〔VII〕とを分別析出させる方法や、２）塩基性水溶液中、約0〜50℃で約30分〜5時間程度撹拌することにより、化合物〔VII〕をより析出しにくい物質（ジカルボン酸モノアミド等）に分解した後、酸で中和して化合物〔VI〕を析出させる方法によっても分離が可能である。このような分離法に用いられる塩基としては、例えば方法（Ａ）で述べたような塩基が、酸としては例えばグアニジン誘導体〔I〕等の塩として前記したような酸がそれぞれ用いられる。
【００１６】
（Ｃ）グアニジン誘導体〔I〕は化合物〔VI〕とアミン類とを反応させることにより製造される。
【化１５】

（式中の記号は前記と同意義を示す。）
上記アミン類とは、前記と同意義を有する。化合物〔VI〕に対しアミン類は約0.8〜10当量、好ましくは約1〜4当量用いられるが、反応に支障がない場合には大過剰量用いてもよい。本反応は、例えば方法（Ａ）で述べたような塩基の存在下で行って反応を有利に進行させることができる場合もあるが、通常は塩基なしで反応は進行する。反応は通常、例えば方法（Ａ）で述べたような溶媒中で行われる。反応混合物が均一相でない場合は、方法（Ａ）で述べたような相間移動触媒を用いてもよい。本反応は特に水もしくは水と上記した有機溶媒との混合溶媒を用いることにより高収率でグアニジン誘導体〔I〕が製造できる。混合溶媒中の有機溶媒としては中でも上記したジクロロメタン，クロロホルム，1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が好ましい。反応温度は通常、約-20〜200℃、好ましくは約-10〜50℃の範囲である。反応時間は通常、約10分〜50時間、好ましくは約10分〜10時間の範囲である。本反応の原料化合物〔VI〕は上記方法（Ｂ）の方法または該方法に準じた方法で製造し、一度単離したものを用いることももちろんできるが、単離精製していない化合物〔VI〕を用いることも可能である。例えば１）水または水と上記した有機溶媒との混合溶媒中で、方法（Ｂ）の条件で反応させた後、そのままアミン類を加えて反応させる方法、２）有機溶媒中で方法（Ｂ）の条件で反応させた後、反応液に水を加えて二相系としたのちアミン類を加えて反応させる方法等が可能である。後者２）の場合は前半の反応後、副生物の化合物〔VII〕が析出することがあるので、これをろ過して取り除いてもよい。もちろん、取り除かずにそのまま反応させることもできる。このようにして得られた化合物〔IV〕、〔VI〕及びグアニジン誘導体〔I〕またはそれらの塩は公知の手段、例えば濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、溶媒抽出、液性変換、転溶、クロマトグラフィ−、結晶化、再結晶等により単離精製することができる。グアニジン誘導体〔I〕、化合物〔II〕、〔IV〕及び〔VI〕またはそれらの塩は置換基Ｘの位置に関してシス体及びトランス体の立体異性体を生じ、またグアニジン誘導体〔I〕、化合物〔II〕及び〔VI〕はその置換基によっては理論的に互変異性体を生じるが、その全ての異性体も相当するグアニジン誘導体〔I〕、化合物〔II〕、〔IV〕及び〔VI〕またはそれらの塩に含まれる。
【００１７】
上記の化合物〔II〕またはその塩は、一部公知化合物（例えば Rec. Trav. Chim., 81巻 69頁 (1962) 参照）であるが、Ｘがニトロ基の場合、例えば式
【化１６】

（式中、Ｒ^１は前記と同意義を示す。）に示すように、イソ尿素誘導体〔VIII〕またはその塩をニトロ化することによって製造することができる。ニトロ化剤としては60〜100%硝酸が汎用されるが、例えば硝酸ナトリウム，硝酸カリウム等の硝酸アルカリ金属塩、例えば硝酸エチル，硝酸アミル等の硝酸アルキルエステル、ニトロニウムテトラフルオロボレ−ト(ＮＯ_２ＢＦ_４)、ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナ−ト（ＮＯ_２ＣＦ_３ＳＯ_３)等を用いてもよい。ニトロ化剤は、化合物〔VIII〕に対して約1.0〜20等量程度用いることができるが、好ましくは硝酸を用いた場合で約1.5〜10等量である。本反応は無溶媒で行なってもよいが、通常は硫酸、酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を溶媒として行なわれる。場合によっては上記方法（Ａ）で述べたような溶媒あるいはこれらの混合物を用いてもよい。特に好ましい溶媒は硫酸である。本反応の反応温度は通常約-50〜100℃、好ましくは約-20〜30℃の範囲である。反応時間は約10分〜10時間、好ましくは約30分〜3時間の範囲である。
化合物〔III〕は市販されているか自体公知の方法または該方法に類似の方法により製造することができる。該方法としたは、例えばザ・ケミストリー・オブ・アシッド・デリバティブス・パート１(The Chemistry of acid derivatives,Part 1), John Willey ＆ Sons (1979), 第７章；ザ・ケミストリー・オブ・アシッド・デリバティブス・パート２(The Chemistry of acid derivatives, Part2), John Willey ＆ Sons (1979), 第１１章；ザ・ケミストリー・オブ・アシル・ハライズ(The Chemistry of acyl halides), John Wiley ＆ Sons (1972),第２章に記載の方法が挙げられる。
【００１８】
化合物〔V〕またはその塩は、自体公知方法またはそれと類似の方法に従って製造することができる。該方法としては、例えばオルガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ(Organic Functional Group Preparations),Academic Press, 第１巻，第１３章 (1968年)；同第３巻，第１０章 (1972年)；特開平２−１７１号に記載の方法が挙げられる。化合物〔V〕またはその塩は単離せず、反応混合物のまま用いることができる。アミン類またはその塩は、市販されているか自体公知方法またはそれと類似の方法に従って製造することができる。該方法としては、例えばサーベイ・オブ・オルガニック・シンセシス(Survey of Organic Syntheses), Wiley-Interscience (1970), 第８章記載の方法が挙げられる。
【００１９】
本願の製造法により製造されたグアニジン誘導体〔I〕およびその塩は特開平3-157308に記載されている如く、優れた殺虫効果を有し、殺虫組成物として用いることができる。
【００２０】
【実施例】
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定解釈されるべきものではない。実施例及び参考例のプロトンＮＭＲスペクトルはブルカーＡＣ−２００Ｐ型スペクトロメーターで測定し、テトラメチルシランを内部基準として用い、全δ値をppmで示した。なお、下記参考例及び実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。s：シングレット、br：ブロ−ド（幅広い）、d：ダブレット、t：トリプレット、m：マルチプレット、dd：ダブルダブレット、J：結合定数、Hz：ヘルツ、DMSO-d6：重ＤＭＳＯ、％：重量％、Ｍｐ．：融点。また室温とあるのは約15〜25℃を意味する。
参考例１硫酸 O-メチルイソ尿素 (5.00 g, 29.0 mmol) を 97％硫酸 (15.2 ml、10当量)に溶解させた混合物に、室温で 61％硝酸 (15.2 ml, 7当量) を10分間で滴下した。1時間撹拌後反応液を氷 (100 g) に加えた。40％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル (300 ml) で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して 2.80 g のO-メチル-N-ニトロイソ尿素を収率82.4％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): 3.76 (3H, s), 8.60〜9.20 (2H, br. s)。Ｍｐ．107〜109℃。
【００２１】
参考例２〜５
参考例１と同様の反応操作で以下の参考例２〜５を行い、O-メチル-N-ニトロイソ尿素を製造した。
【表１】

参考例６
硫酸 O-メチルイソ尿素 (1031 g, 5.99 mol) を 97％硫酸 (940 ml、3当量)に溶解させた混合物に、氷冷下 98％硝酸 (760 ml, 3当量) を2時間で滴下した。
室温で2時間撹拌後、反応液を氷 (5000 g) に加えた。-15℃に冷却して0.5時間静置し、生じた結晶をろ取した。この結晶を水 (1000 ml) に懸濁させ、40％水酸化ナトリウム水溶液 (160 ml) を加えてｐＨを８として0.5時間室温で撹拌した。氷冷下でさらに0.5時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。乾燥後 542.7g のO-メチル-N-ニトロイソ尿素を収率76.1％で得た。
【００２２】
参考例７
O-メチルイソ尿素 1/2 硫酸塩 60.0 g (0.49 mol)を 98％硫酸 176.5 g (1.76mol) に溶解させた混合物に、発煙硝酸 (98％) 54.5 g (0.85 mol, 1.7 当量)を4〜８℃で1時間かけて滴下した。25℃で2.5時間撹拌後反応液を氷 400 g、水440 mlの混合物に加えた。-12℃に冷却して1.5時間静置後、析出した結晶をろ取した。水 168 mlに加えて30％水酸化ナトリウム水溶液 8.0 gを加えて pH を 8とし、10℃で1時間撹拌した。結晶をろ取、乾燥して目的のO-メチル-N-ニトロイソ尿素を 38.4g（収率66.2％）得た。
【００２３】
参考例８
O-メチル-N-ニトロイソ尿素 (46.2 g, 0.388 mol)をジクロロメタン（４６０ｍｌ）及びピリジン（92 g, 1.16 mol）の混合物に溶解させた。氷−メタノール浴中で-15℃に冷却した混合物に塩化フタロイル (95.0 g, 0.468 mol) を10分間で滴下した。2時間撹拌後反応液にメタノール (12.5 g) を加えて15分間撹拌した。反応液を濃塩酸 (80 ml) 及び氷水 (400 ml) の混合物に加え、有機層を分液した。減圧濃縮して得た粗生成物をメタノール200mlに加えて室温で30分間、氷冷下で30分間撹拌した。結晶をろ取して 71.8 g の O-メチル-N-ニトロ-N'-フタロイルイソ尿素を収率 74.3％で得た。1H-NMR (CDCl3): 4.15 (3H, s), 7.80〜8.15(4H, m)。Ｍｐ．137〜138.5℃。
【００２４】
参考例９
O-メチル-N-ニトロ-N'-フタロイルイソ尿素 (2.00 g, 8.03 mmol) をメタノール (10 ml) に懸濁させ、0℃で 5-（アミノメチル）-2-クロロチアゾール (1.20g, 8.07 mmol) を15分間で滴下した。室温で30分間撹拌後、氷冷下で水 (20 ml)を加えた。生じた結晶をろ取し、10％水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml) に溶解して30分間撹拌した。塩酸を加えてｐＨを４とした。析出した結晶をろ取し、乾燥後 O-メチル-N-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-N'-ニトロイソ尿素を 1.70g（収率85.0％）得た。1H-NMR (DMSO-d6): 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=5.5Hz), 7.61 (1H, s), 9.90 (1H, br. t, J=5.5 Hz)。Ｍｐ．133〜135℃。
【００２５】
参考例１０
反応溶媒をアセトンとした以外は参考例９と同様に反応を行い、収率74.0％で目的物を得た。
参考例１１
反応溶媒をアセトニトリルとした以外は参考例９と同様に反応を行い、収率78.0％で目的物を得た。
実施例１
O-メチル-N-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-N'-ニトロイソ尿素 (1.00g, 4.00 mmol) を水 (10 ml) に懸濁させ、40％メチルアミン水溶液 (0.77 g, 9.92mmol) を滴下した。14時間室温で撹拌後、析出した結晶をろ取した。水 (10 ml)で洗浄して乾燥後、0.92 g の 1-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-3-メチル-2-ニトログアニジンを収率92.0％で得た。
【００２６】
実施例２
O-メチル-N-ニトロ-N'-フタロイルイソ尿素 (4.57 g, 18.3 mmol) とメタノール (54 ml) の混合物に3℃で撹拌しながら 5-（アミノメチル）-2-クロロチアゾール (2.96 g, 19.9 mmol) を30分間で滴下した。室温で1時間撹拌して、50 gの氷水に反応混合物をあけた。10分間撹拌後、析出した結晶をろ取し、結晶を水で洗浄した。結晶を10％水酸化ナトリウム溶液 (60 ml) に溶解して、室温で0.5時間撹拌した。この溶液をクロロホルム (100 ml) で洗浄した。濃塩酸を加えてpH4にして析出した結晶をろ取した。水洗後、結晶と水 (40 ml) の混合物に室温で撹拌しながら、40％メチルアミン水溶液 (3.78 g, 48.8 mmol) を加えた。室温で1時間撹拌し、析出した結晶をろ取した。水洗、乾燥後、1-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-3-メチル-2-ニトログアニジンを 2.56 g (56.0％) 得た。Ｍｐ．173.5〜176.5℃。
【００２７】
実施例３
O-メチル-N-ニトロ-N'-フタロイルイソ尿素 (2.90 g, 11.6 mmol) とジクロロメタン (30 ml) の混合物に3℃で撹拌しながら 5-（アミノメチル）-2-クロロチアゾール (1.90 g, 12.8 mmol) のジクロロメタン (15 ml) 溶液を25分間で滴下した。室温で1時間撹拌して、析出した結晶をろ別した。結晶をジクロロメタン12mlで洗浄した。ろ液、洗液及び水 (30 ml) の混合物に室温で撹拌しながら、40％メチルアミン水溶液 (1.89 g, 24.3 mmol) を5分間で加えた。室温で1時間撹拌して、析出した結晶をろ取した。水洗、乾燥後、1-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-3-メチル-2-ニトログアニジンを 2.15 g (74.0％) 得た。
【００２８】
実施例４
O-メチル-N-ニトロ-N'-フタロイルイソ尿素 (2.89 g, 11.6 mmol) と水 (20 ml)の混合物に3℃で撹拌しながら 5-（アミノメチル）-2-クロロチアゾール (1.79 g, 12.0 mmol) を一度に滴下した。アセトニトリル (1 ml) で滴下ロートを洗浄して洗液を反応液に加えた。室温で2時間撹拌した後、40％メチルアミン水溶液 (3.97 g, 5.11 mmol) を加え、室温で40分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶をアセトニトリル (10 ml) 中で15分間撹拌後、ろ取し、1-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-3-メチル-2-ニトログアニジンを 1.50g (51.8％) 得た。
【００２９】
実施例５
O-メチル-N-ニトロ-N'-フタロイルイソ尿素 (4.70 g, 18.9 mmol)、ジクロロメタン (25 ml) の混合物に室温で撹拌しながら 5-（アミノメチル）-2-クロロチアゾール (2.80 g, 18.9 mmol) の 2 ml ジクロロメタン溶液を5分間で滴下した。室温で30分間撹拌後、75 mlの水を加えた反応混合物に、40％メチルアミン水溶液 (6.49 g, 83.6 mmol) を2分間で加えた。室温で1.5時間撹拌して、析出した結晶をろ取し、結晶を水で洗浄した。乾燥後、1-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-3-メチル-2-ニトログアニジンを 3.49 g (73.5％) 得た。
【００３０】
実施例６
O-メチル-N-ニトロ-N'-フタロイルイソ尿素 5.0 g (19.46 mmol) をジクロロメタン (10 ml) 及び水 (15 ml) の混合物に懸濁させ、10℃で撹拌しながら 5-（アミノメチル）-2-クロロチアゾール 3.25 g (20.69 mmol, 1.06 当量) のジクロロメタン (5 ml) 溶液を 5 分間で滴下した。室温で 30 分間撹拌した。水(60 ml) を加えて、次にメチルアミン 6.7 ml (77.84 mmol, 4.00 当量) を加えた。室温で 1.5 時間撹拌した。結晶をろ取し、水、メタノールの順で洗浄した。結晶を乾燥して 1-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-3-メチル-2-ニトログアニジンを白色結晶として 3.83 g (78.8％) 得た。
【００３１】
実施例７
O-メチル-N-ニトロ-N'-フタロイルイソ尿素 5.0 g (20.0 mmol) をジクロロメタン (10 ml)、水 (15 ml) に懸濁させ、10℃で撹拌しながら 5-(アミノメチル)-2-クロロピリジン 3.0 g (21.0 mmol, 1.05 当量) のジクロロメタン (5 ml)溶液を 5 分間で滴下した。室温で 30 分間撹拌した。水 (60 ml) を加えて、次にメチルアミン 6.7 ml (77.84 mmol, 4.0 当量) を加えた。室温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に 20％水酸化ナトリウム水溶液 30 ml を加えて分層し、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて中和し pH 3.0 とした。析出した結晶をろ取し、水、メタノールの順で洗浄した。結晶を乾燥して1-（6-クロロ-3-ピリジルメチル）-3-メチル-2-ニトログアニジンを白色結晶として 3.12 g (収率 64.0％) 得た。融点 159〜160℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (3H,d, J=4.4 Hz), 4.44 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (1H,dd, J=8.2 Hz, 2.6 Hz), 7.90 (1H, br), 8.37 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.10 (1H,br)。IR (nujol) : 3300, 1620, 1570, 1380, 1340, 1240 (cm-1）。
【００３２】
実施例８
O-メチル-N-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-N'-ニトロイソ尿素 (純度 87%) 47.2 g (0.164 mol)を水 410 ml に懸濁した。40％メチルアミン水溶液 25.5g (0.328 mol, 2.0 当量)を23℃で滴下した。室温下 2時間撹拌後、氷冷下に置き 36％塩酸 14.3 ml (0.168 mol)を13〜20℃で滴下した。結晶をろ取して 1-（2-クロロ-5-チアゾリルメチル）-3-メチル-2-ニトログアニジンを 39.1 g (収率95.6％）得た。
【００３３】
参考例８〜１１および実施例１〜８で製造される化合物の化学構造式と収率を表２に示す。

【００３４】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、優れた殺虫作用を有するグアニジン誘導体〔I〕およびその塩を容易かつ高収率で工業的に有利に大量生産できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a guanidine derivative useful as an insecticide.
[0002]
[Prior art]
JP-A-3-157308 discloses a guanidine derivative having insecticidal activity and a method for producing the same. As an improved production method of the guanidine derivative, as shown in the following scheme 1, a method via an isothiourea derivative having an imide group is disclosed in JP-A-5-9173.
Scheme 1
[Chemical 3]

(Wherein R ¹ , R ² , R ^4a And R ^5a Are the same or different and represent hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group, A ′ represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group, Q ′ represents an optionally substituted heterocyclic group, X ′ represents an electron withdrawing group, Y ₁ And Y ₂ Are the same or different and each represents a leaving group, and n ′ represents 0 or 1. )
JP-A-2-288860 discloses a guanidine derivative having insecticidal activity, and its production method is disclosed as follows.
[Formula 4]

(Wherein R ^{1 '} And R ^{2 '} Is hydrogen or C _1-4 An alkyl group R ^{4 '} Is C _1-4 An alkyl group, Z is halogen or C _1-4 A 5- or 6-membered heterocyclic group having at least one nitrogen atom optionally substituted with an alkyl group, R ^{5 '} And R ^{6 '} Is hydrogen or C _1-4 An alkyl group is shown. )
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In these production methods of guanidine derivatives, thioisourea derivatives are specifically used as raw material compounds, and in the production process of the final target compound guanidine derivative, it has a bad odor, and RSH (wherein R is substituted) The mercaptan compound represented by (2) is a by-product. Under such circumstances, development of an industrially advantageous method for producing a guanidine derivative that is simple in reaction operation, has a higher yield, and does not generate bad odor is required.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve the above object, the present inventors have used a formula.
[Chemical formula 5]

(Wherein R ² Is hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group, R ³ Represents an optionally substituted amino group, Q represents an optionally substituted heterocyclic group, X represents an electron withdrawing group, and n represents 0 or 1. The production route of the guanidine derivative [I] represented by As a result, the expression
[Chemical 6]

(Wherein R ¹ Represents an optionally substituted hydrocarbon group, and X represents the same meaning as described above. N-substituted-isourea derivative [II] or a salt thereof represented by the formula:
[Chemical 7]

(In the formula, A represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group, Y ₁ And Y ₂ Are the same or different and each represents a leaving group. Is reacted with a compound [III] represented by the formula:
[Chemical 8]

(The symbols in the formula are as defined above.) The N-cyclic diacyl-N′-substituted-isourea derivative [IV] represented by the formula [Q] can be produced in high yield, and the compound [IV] and the formula Q- (CH ₂ ) _n -NH-R ² [V]
(The symbols in the formula are as defined above.) By reacting with the compound [V] or a salt thereof represented by the formula,
[Chemical 9]

It has been found that the compound [VI] represented by the formula (wherein the symbols are as defined above) or a salt thereof can be produced in high yield. As a result of further investigation based on this finding, surprisingly, the compound [VI] or a salt thereof and an amine or a salt thereof were reacted in water or in a mixed solvent of water and an organic solvent, thereby obtaining guanidine. It has been found that the derivative [I] or a salt thereof can be produced in high yield. Furthermore, the present invention was completed as a result of intensive studies based on these.
[0005]
That is, the present invention
(1) Formula
[Chemical Formula 10]

(Wherein R ¹ Is C _1-3 An alkyl group R ² Is hydrogen or C _1-4 Q represents an optionally substituted heterocyclic group, X represents an electron-withdrawing group, and n represents 0 or 1. Or a salt thereof and C _1-4 Formula for reacting an alkylamine or a salt thereof in water or a mixed solvent of water and an organic solvent
Embedded image

(Wherein R ³ Is C _1-4 The alkylamino group and other symbols are as defined above. ) Or a salt thereof;
(2) Reaction of O-methyl-N- (6-chloro-3-pyridylmethyl) -N′-nitroisourea or a salt thereof with methylamine or a salt thereof in water or a mixed solvent of water and an organic solvent. A process for producing 1- (6-chloro-3-pyridylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine or a salt thereof, characterized in that:
(3) O-methyl-N- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -N′-nitroisourea or a salt thereof and methylamine or a salt thereof are reacted in water or a mixed solvent of water and an organic solvent. A process for producing 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine or a salt thereof, and the like.
[0006]
In the above formula, R ¹ And R ² As the hydrocarbon group of the optionally substituted hydrocarbon group, for example, a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group can be mentioned. Preferred examples of the saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl. , Undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, etc. _1-15 Alkyl groups such as C, such as vinyl, allyl, 2-methylallyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-octenyl _2-10 Alkenyl groups, for example C such as ethynyl, 2-propynyl, 3-hexynyl, etc. _2-10 Alkynyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like _3-10 Cycloalkyl groups such as cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like _3-10 And cycloalkenyl groups. Preferable specific examples of the aromatic hydrocarbon group include C, such as phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl and the like. _6-14 Aryl groups such as C such as benzyl, phenethyl, benzohydryl, etc. _7-13 And aralkyl groups. As the heterocyclic group of the optionally substituted heterocyclic group represented by Q, for example, a 3- to 8-membered cyclic group containing 1 to 5 heteroatoms such as an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, or a condensed ring group thereof Specific examples thereof include 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4 -Or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5- Isoxazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3- or 5- (1,2,4-oxadiazolyl), 2- or 5- (1,3,4-oxadiazolyl), 3- or 5- (1, 2,4-thiadiazolyl), 2- Or 5- (1,3,4-thiadiazolyl), 4- or 5- (1,2,3-thiadiazolyl), 3- or 4- (1,2,5-thiadiazolyl), 1-, 4- or 5- (1,2,3-triazolyl), 1-, 3- or 5- (1,2,4-triazolyl), 1- or 5- (1H-tetrazolyl), 2- or 5- (2H-tetrazolyl) ), N-oxide-2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, N -Oxide-3- or 4-pyridazinyl, triazinyl, oxotriazinyl, oxoimidazolinyl, dioxotriazinyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pipepe Heterocyclic groups such as dino, pyranyl, thiopyranyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, morpholino, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, piperazino, indolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, imidazo [ 1,2-a] pyridinyl, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, triazolo [4,5-b] pyridazinyl, chromanyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolidinyl, 1, A condensed heterocyclic group such as 8-naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl and the like are used. It is.
[0007]
These hydrocarbon groups and heterocyclic groups may have 1 to 5, preferably 1 to 3 identical or different substituents at substitutable positions. When the substituent is a halogen atom, the hydrocarbon group and heterocyclic group may be substituted up to the maximum possible number. Preferred examples of the substituent include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl. , Pentadecyl and other C _1-15 Alkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. _3-10 A cycloalkyl group such as vinyl, allyl, 2-methylallyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-octenyl, etc. _2-10 Alkenyl groups, for example C such as ethynyl, 2-propynyl, 3-hexynyl, etc. _2-10 Alkynyl groups such as cyclopropenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like _3-10 Cycloalkenyl groups such as phenyl, naphthyl, etc. _6-10 Aryl groups such as benzyl, phenylethyl, etc. _7-11 Mono- or di-C such as aralkyl group, nitro group, nitroso group, hydroxyl group, mercapto group, cyano group, oxo group, thioxo group, carbamoyl group such as methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl _1-6 Alkyl-carbamoyl groups, for example C such as phenylcarbamoyl _6-14 Aryl-carbamoyl group, carboxyl group, for example C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc. _1-4 An alkoxy-carbonyl group, for example C such as phenoxycarbonyl _6-14 Aryloxy-carbonyl groups, sulfo groups, halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, etc. _1-4 An alkoxy group, for example C such as phenoxy _6-10 Aryloxy groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio and the like _1-4 An alkylthio group, for example C such as phenylthio _6-10 Arylthio groups such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, s-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl, etc. _1-4 Alkylsulfinyl groups such as phenylsulfinyl and the like _6-10 Arylsulfinyl groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl and the like _1-4 An alkylsulfonyl group such as phenylsulfonyl _6-10 Arylsulfonyl groups such as methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, propoxysulfonyl, isopropyloxysulfonyl, butoxysulfonyl, isobutyloxysulfonyl, s-butoxysulfonyl, t-butoxysulfonyl and the like _1-4 Alkoxysulfonyl groups, for example C such as phenoxylsulfonyl _6-10 Aryloxysulfonyl group, amino group such as acetylamino, propionylamino, benzoylamino, etc. _1-11 Carboxylic acylamino groups such as mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino _1-4 Alkylamino groups, for example C such as cyclohexylamino _3-6 A cycloalkylamino group, for example a C such as anilino _6-10 Arylamino groups, for example, trisubstituted silyl groups such as trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triphenylsilyl, t-butylmethoxyphenylsilyl, etc., for example C such as formyl, acetyl, benzoyl, etc. _1-11 Carboxylate groups such as 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3-, 4 -Or 5-isothiazolyl, 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, triazinyl, oxiranyl, aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, 3-6 membered complex containing 1-5 heteroatoms such as oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom such as benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl And a group selected from the group or its condensed ring group are used. When two or more substituents are used, two of these are combined to give, for example, C _1-6 Alkylene (eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propenylene), 3-oxapentamethylene, vinylene, benzylidene, methylenedioxy, 2-thiatrimethylene, oxalyl, malonyl, succinyl, maleoyl, phthaloyl, oxygen, sulfur, A divalent group such as imino, azo, hydrazo and the like may be formed. These substituents are, for example, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, arylsulfonyl, arylcarbamoyl, aryloxycarbonyl, aryloxysulfonyl, arylamino, cycloalkylamino, acyl carboxylate, In the case of acylamino carboxylate, tri-substituted silyl, heterocyclic group, divalent group, etc., further, for example, halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., hydroxyl group, nitro group, cyano group, eg methyl, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, etc. _1-4 Alkyl groups such as C, such as vinyl and allyl _2-4 Alkenyl groups, for example C such as ethynyl, 2-propynyl, etc. _2-4 Alkynyl group, phenyl group, for example C such as methoxy, ethoxy _1-4 Alkoxy group, phenoxy group, for example, C such as methylthio, ethylthio, etc. _1-4 1 to 5 substituents may be substituted with an alkylthio group, a phenylthio group, or the like. In the case of a halogen atom, the substituent may be substituted up to the maximum possible number. Further, when the substituent is alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, alkoxysulfonyl, amino, alkylamino, etc., the above halogen atom, hydroxyl group, nitro Group, cyano group, C _1-4 Alkoxy group, C _1-4 1 to 5 may be substituted with an alkylthio group or the like, and in the case of a halogen atom, the substituent may be substituted to the maximum possible number. As the electron withdrawing group represented by X, for example, nitro group, cyano group, halogen such as acetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, pentafluoropropionyl, benzoyl (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) 1-5 C optionally substituted _1-10 Carboxylic acid acyl groups, such as nicotinoyl, furoyl, thenoyl, etc. 3-6 membered heterocyclic carbonyl groups containing 1 to 4 heteroatoms such as oxygen, sulfur and nitrogen atoms, carboxyl groups such as methoxycarbonyl C such as ethoxycarbonyl _1-4 An alkoxy-carbonyl group, for example C such as phenoxycarbonyl _6-10 Aryloxy-carbonyl group, for example, 3- to 6-membered heterocyclic oxycarbonyl group containing 1 to 4 heteroatoms such as oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom as ring-constituting atoms such as pyridyloxycarbonyl and thienyloxycarbonyl, carbamoyl group C, such as, for example, methylsulfonyl-thiocarbamoyl _1-4 Alkylsulfonyl-thiocarbamoyl group, for example, C which may be substituted with 1 to 5 halogens such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl (fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) _1-4 Alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, for example, C such as diethoxyphosphoryl _1-4 A dialkoxyphosphoryl group or the like is used.
[0008]
Examples of the divalent hydrocarbon group of the optionally substituted divalent hydrocarbon group represented by A include C such as ethylene, propylene, and trimethylene. _1-4 Alkylene groups, for example C such as vinylene, propenylene, etc. _2-4 Alkenylene groups, for example C such as 1,2-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene _3-10 A cycloalkylene group such as 1-cyclopropene-1,2-ylene, 1-cyclohexene-1,2-ylene, 4-cyclohexene-1,2-ylene, etc. _3-10 Cycloalkenylene groups, for example C such as O-phenylene _6-10 An arylene group or the like is used. Examples of the substituent for the divalent hydrocarbon group include R ¹ The above-described substituents for the optionally substituted hydrocarbon group represented by
[0009]
Y ₁ And Y ₂ As the leaving group represented by, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1-3 which may be substituted with halogen _1-4 Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), halogen and C _1-4 C which may be substituted with 1 to 4 groups selected from alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.) _6-10 Arylsulfonyloxy (eg, benzenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy, mesitylenesulfonyloxy, etc.), C which may be substituted by 1 to 3 with halogen _1-6 Acyloxy carboxylates (eg, acetyloxy, trifluoroacetyloxy, etc.), C _6-10 Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, etc.), C _1-4 Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, etc.), C optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms _6-10 Arylthio (e.g., phenylthio, pentachlorophenylthio, etc.), 3-6 membered heterocyclic thio (e.g., 2-pyridylthio, 2-) containing 1 to 4 heteroatoms such as oxygen, sulfur and nitrogen atoms as ring constituent atoms Benzothiazolylthio etc.) are used. Y ₁ And Y ₂ And may represent an oxygen atom or a sulfur atom.
[0010]
Examples of the amines include ammonia, primary amines, and secondary amines. Preferable specific examples of the amines include, for example, formula R ⁴ R ⁵ NH (wherein R ⁴ And R ⁵ Are the same or different hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group, or R ⁴ And R ⁵ Together represent a cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom. ) Is used. R ⁴ And R ⁵ Examples of the optionally substituted hydrocarbon group represented by the above R ¹ And R ² The above-mentioned hydrocarbon groups which may be substituted are used including those substituents. R ⁴ And R ⁵ Examples of the cyclic amino group shown together with the adjacent nitrogen atom include an aziridino, azetidino, pyrrolidino, morpholino, and thiomonorphorino group. R ³ Examples of the amino group which may be substituted include an amino group, a secondary or tertiary amino group. The amino group is represented by the formula R ⁴ R ⁵ N- (wherein R ⁴ And R ⁵ Has the same meaning as described above. ) Is represented.
[0011]
R ¹ Is preferably a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, and further C _1-15 Alkyl groups are preferred. C in particular _1-3 An alkyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable among them. R ² Is preferably hydrogen or a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, and more preferably hydrogen or C _1-15 Alkyl groups are preferred. Especially hydrogen or C _1-4 Alkyl groups are preferred, with hydrogen being particularly preferred. R ³ Is preferably a secondary amino group, and further C _1-4 Alkyl-amino groups are preferred. Of these, a methylamino group is particularly preferred. Primary amines are preferred as the amines, and C _1-4 Alkyl-amines are preferred. Of these, methylamine is particularly preferred. A as C _1-4 Alkylene, C _2-4 Alkenylene and C _6-14 Arylene is preferred, and C _6-14 Arylene is preferred. In particular, ethylene, trimethylene, vinylene or O-phenylene is preferable, and an O-phenylene group is particularly preferable. Q is preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom or sulfur atom which may be halogenated. In particular, a halogenated pyridyl group and a halogenated thiazolyl group are preferable, and among them, a 6-chloro-3-pyridyl group and a 2-chloro-5-thiazolyl group are particularly preferable. n is preferably 1. X is preferably nitro or cyano, and particularly preferably nitro. Y ₁ And Y ₂ Both are preferably halogen, with chlorine being particularly preferred.
[0012]
As salts of guanidine derivatives [I], compounds [II], [V], [VI] and amines, any salt that is acceptable in agrochemical chemistry, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Inorganic acids such as phosphoric acid, sulfuric acid, perchloric acid, or for example, formic acid, acetic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, picric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. Organic acids may be used. In addition, the guanidine derivative [I], the compounds [II], [V], [VI] and amines may form a salt with a base when having an acidic group such as a carboxyl group, for example. For example, inorganic bases such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, and ammonia, and organic bases such as pyridine, collidine, dimethylamine, triethylamine, and triethanolamine are used. When the compounds [III] and [IV] have a basic group such as an amino group, they may form a salt with the above inorganic acid or organic acid. Further, when the compounds [III] and [IV] have an acidic group such as a carboxyl group, they may form a salt with the above inorganic base or organic base.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The production method of the present invention can be carried out, for example, according to the reaction conditions described below.
When the product is obtained as a free compound by the following production method, it can be converted into a salt as described above, and when obtained in the form of a salt, it can be converted into a free compound according to a conventional method. Further, when the raw material compound can be a salt as described above, it can be used not only as a free salt but also as a salt. Accordingly, the raw material compounds and products used in the following production method include salts thereof (for example, salts with acids or bases as described in the above guanidine derivative [I]).
[0014]
(A) Compound [IV] is produced by reacting compound [II] with compound [III].
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(The symbols in the formula are as defined above.)
Compound [III] is used in an amount of about 0.8 to 5 equivalents, preferably about 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [II], but may be used in a large excess if the reaction is not hindered. This reaction can be carried out in the presence of a base to favorably proceed the reaction. Examples of such bases include alkali metal hydrogen carbonate (eg, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, Potassium hydroxide), alkaline earth metal hydroxide (eg, calcium hydroxide), alkyl lithium (eg, butyl lithium), aryl lithium (eg, phenyl lithium), alkali metal amides (eg, sodium amide) , Lithium diisopropylamide), alkali metal hydrides (eg, sodium hydride, potassium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), alkali metals (eg, sodium metal, potassium metal, etc.) ) And other inorganic bases such as triethylamine, tributy Amine, N, N-dimethylaniline, pyridine, picoline, lutidine, collidine, 5-ethyl-2-methylpyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undecene-7 ( Hereinafter, an organic base such as DBU) is used. The organic base can itself be used as a solvent. The base is used in an amount of about 0.5 to 20 equivalents, preferably about 1.8 to 4 equivalents, relative to compound [III]. The reaction may be carried out without a solvent, but is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of such solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride, and saturated hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane. Hydrogen, diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), ethers such as dioxane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) ), Sulfoxides such as N, N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), acid amides such as N, N-dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, methanol, ethanol, Alcohols such as propanol and isopropanol, and water Etc. is used. These solvents can be used singly, or two or more of them can be mixed at an appropriate ratio, for example, about 1: 1 to 1:10 (volume ratio) if necessary. . If the reaction mixture is not homogeneous, there may be an interphase such as quaternary ammonium salts such as triethylbenzylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium chloride, trimethyldecylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, cetylpyridinium bromide, and crown ethers. The reaction may be carried out in the presence of a transfer catalyst. The reaction temperature is usually about −20 to 250 ° C., preferably about −10 to 50 ° C. The reaction time is usually in the range of about 10 minutes to 50 hours, preferably about 10 minutes to 10 hours. In this reaction, after the reaction, for example, a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as methanol or ethanol is added to decompose the remaining compound [III] into the corresponding ester, thereby making the post-treatment operation easier. In some cases, compound [IV] having a high purity may be obtained. As such lower alcohols, it is particularly preferable to use methanol. The lower alcohol is preferably used in an amount of about 0.1 to 5.0 equivalents relative to compound [III]. The decomposition time is preferably about 10 minutes to 5 hours. The decomposition temperature is preferably about 0 to 50 ° C.
[0015]
(B) Compound [VI] is produced by reacting compound [IV] with compound [V].
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(The symbols in the formula are as defined above.)
Compound [V] is used in an amount of about 0.8 to 5 equivalents, preferably about 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [IV], but may be used in a large excess if the reaction is not hindered. This reaction is usually carried out without a base, but it may be carried out in the presence of a base used in the above method (A), for example, so that the reaction can proceed advantageously. The reaction is usually carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction. As this solvent, the solvent used by the said method (A) is mentioned, for example. When the reaction mixture is not a homogeneous phase, the phase transfer catalyst used in the above method (A) may be used. The reaction temperature is usually in the range of about -20 to 200 ° C, preferably about -10 to 50 ° C. The reaction time is usually in the range of about 10 minutes to 50 hours, preferably about 10 minutes to 10 hours. In this reaction, the formula
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The cyclic imide compound [VII] represented by the formula (A is as defined above) is by-produced. Compound [VII] can often be separated by using a known means such as a difference in solubility in a solvent or column chromatography. In some cases, 1) the reaction mixture is dissolved in a basic aqueous solution and little by little with an acid. A method of fractionally precipitating compound [VI] and compound [VII] while neutralizing, and 2) stirring in a basic aqueous solution at about 0 to 50 ° C. for about 30 minutes to 5 hours to give compound [VII Can be separated by a method in which the compound [VI] is precipitated by decomposing it into a substance (dicarboxylic acid monoamide or the like) that is more difficult to precipitate and then neutralizing with an acid. As a base used in such a separation method, for example, a base as described in the method (A) is used, and as an acid, for example, an acid as described above as a salt of a guanidine derivative [I] or the like is used.
[0016]
(C) Guanidine derivative [I] is produced by reacting compound [VI] with amines.
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(The symbols in the formula are as defined above.)
The amines have the same meaning as described above. The amine is used in an amount of about 0.8 to 10 equivalents, preferably about 1 to 4 equivalents, relative to compound [VI], but may be used in a large excess if the reaction is not hindered. Although this reaction may be carried out in the presence of a base as described in, for example, the method (A), the reaction may proceed advantageously, but the reaction usually proceeds without a base. The reaction is usually carried out in a solvent as described, for example, in method (A). If the reaction mixture is not a homogeneous phase, a phase transfer catalyst as described in method (A) may be used. In this reaction, guanidine derivative [I] can be produced in a high yield, particularly by using water or a mixed solvent of water and the above organic solvent. Among the organic solvents in the mixed solvent, the above-mentioned halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane are preferable. The reaction temperature is usually in the range of about -20 to 200 ° C, preferably about -10 to 50 ° C. The reaction time is usually in the range of about 10 minutes to 50 hours, preferably about 10 minutes to 10 hours. The starting compound [VI] of this reaction can be produced by the method of the above-mentioned method (B) or a method according to the method and isolated once, but of course the compound [VI] not isolated and purified It is also possible to use. For example, 1) a method of reacting in water or a mixed solvent of water and the above-described organic solvent under the conditions of method (B), followed by adding an amine as it is, and 2) method (B) in an organic solvent. After reacting under the above conditions, a method of adding water to the reaction solution to make a two-phase system and then adding amines to react is possible. In the case of the latter 2), the by-product compound [VII] may precipitate after the first half of the reaction, and this may be removed by filtration. Of course, you can react without removing it. The thus obtained compounds [IV], [VI] and guanidine derivatives [I] or salts thereof are obtained by known means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, distillation, fractional distillation, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer. , Chromatography, crystallization, recrystallization and the like. Guanidine derivatives [I], compounds [II], [IV] and [VI] or salts thereof give cis and trans stereoisomers with respect to the position of substituent X, and guanidine derivatives [I], compounds [ II] and [VI] theoretically give rise to tautomers depending on their substituents, but all isomers thereof also correspond to the corresponding guanidine derivatives [I], compounds [II], [IV] and [VI] or Included in their salts.
[0017]
The above-mentioned compound [II] or a salt thereof is partially a known compound (see, for example, Rec. Trav. Chim., 81, 69 (1962)).
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(Wherein R ¹ Is as defined above. As shown in (1), it can be produced by nitration of an isourea derivative [VIII] or a salt thereof. As the nitrating agent, 60 to 100% nitric acid is widely used. For example, alkali metal nitrates such as sodium nitrate and potassium nitrate, alkyl esters such as ethyl nitrate and amyl nitrate, nitronium tetrafluoroborate (NO ₂ BF ₄ ), Nitronium trifluoromethanesulfonate (NO ₂ CF ₃ SO ₃ ) Etc. may be used. The nitrating agent can be used in an amount of about 1.0 to 20 equivalents relative to compound [VIII], but preferably about 1.5 to 10 equivalents when nitric acid is used. Although this reaction may be carried out without solvent, it is usually carried out using sulfuric acid, acetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, trifluoromethanesulfonic acid or the like as a solvent. In some cases, a solvent as described in the above method (A) or a mixture thereof may be used. A particularly preferred solvent is sulfuric acid. The reaction temperature for this reaction is usually in the range of about -50 to 100 ° C, preferably about -20 to 30 ° C. The reaction time ranges from about 10 minutes to 10 hours, preferably from about 30 minutes to 3 hours.
Compound [III] is commercially available, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. The method is, for example, The Chemistry of Acid Derivatives, Part 1, John Willey & Sons (1979), Chapter 7; The Chemistry of Acid. The Chemistry of acid derivatives, Part 2, John Willey & Sons (1979), Chapter 11; The Chemistry of acyl halides, John Wiley & Sons ( 1972), Chapter 2.
[0018]
Compound [V] or a salt thereof can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. Such methods include, for example, Organic Functional Group Preparations, Academic Press, Volume 1, Chapter 13 (1968); Volume 3, Chapter 10 (1972) A method described in JP-A-2-171. Compound [V] or a salt thereof can be used as it is without isolation. The amines or salts thereof are commercially available, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. Examples of the method include the method described in Chapter 8 of Survey of Organic Syntheses, Wiley-Interscience (1970).
[0019]
The guanidine derivative [I] produced by the production method of the present application and a salt thereof have an excellent insecticidal effect as described in JP-A-3-157308 and can be used as an insecticidal composition.
[0020]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention should not be limitedly interpreted to these Examples. Proton NMR spectra of Examples and Reference Examples were measured with a Bruker AC-200P spectrometer, and tetramethylsilane was used as an internal standard, and all δ values were shown in ppm. The abbreviations used in the following reference examples and examples have the following significance. s: singlet, br: broad (broad), d: doublet, t: triplet, m: multiplet, dd: double doublet, J: coupling constant, Hz: hertz, DMSO-d6: heavy DMSO,%: weight %, Mp. : Melting point. The room temperature means about 15 to 25 ° C.
Reference Example 1 To a mixture of sulfuric acid O-methylisourea (5.00 g, 29.0 mmol) dissolved in 97% sulfuric acid (15.2 ml, 10 equivalents), 61% nitric acid (15.2 ml, 7 equivalents) was added dropwise at room temperature over 10 minutes. did. After stirring for 1 hour, the reaction solution was added to ice (100 g). The mixture was neutralized with 40% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate (300 ml). It was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2.80 g of O-methyl-N-nitroisourea in a yield of 82.4%. 1H-NMR (DMSO-d6): 3.76 (3H, s), 8.60-9.20 (2H, br. S). Mp. 107-109 ° C.
[0021]
Reference Examples 2-5
The following Reference Examples 2 to 5 were carried out in the same reaction procedure as in Reference Example 1 to produce O-methyl-N-nitroisourea.
[Table 1]

Reference Example 6
To a mixture of sulfuric acid O-methylisourea (1031 g, 5.99 mol) dissolved in 97% sulfuric acid (940 ml, 3 equivalents), 98% nitric acid (760 ml, 3 equivalents) was added dropwise over 2 hours under ice cooling.
After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was added to ice (5000 g). The mixture was cooled to -15 ° C and allowed to stand for 0.5 hour, and the resulting crystals were collected by filtration. The crystals were suspended in water (1000 ml), 40% aqueous sodium hydroxide solution (160 ml) was added to adjust the pH to 8, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hr. The mixture was further stirred for 0.5 hours under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration. After drying, 542.7 g of O-methyl-N-nitroisourea was obtained with a yield of 76.1%.
[0022]
Reference Example 7
To a mixture of O-methylisourea 1/2 sulfate 60.0 g (0.49 mol) dissolved in 98% sulfuric acid 176.5 g (1.76 mol), fuming nitric acid (98%) 54.5 g (0.85 mol, 1.7 equivalents) The solution was added dropwise at 8 ° C over 1 hour. After stirring at 25 ° C. for 2.5 hours, the reaction solution was added to a mixture of 400 g of ice and 440 ml of water. After cooling to -12 ° C and allowing to stand for 1.5 hours, the precipitated crystals were collected by filtration. In addition to 168 ml of water, 8.0 g of 30% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 8, followed by stirring at 10 ° C. for 1 hour. The crystals were collected by filtration and dried to obtain 38.4 g (yield 66.2%) of the desired O-methyl-N-nitroisourea.
[0023]
Reference Example 8
O-methyl-N-nitroisourea (46.2 g, 0.388 mol) was dissolved in a mixture of dichloromethane (460 ml) and pyridine (92 g, 1.16 mol). To the mixture cooled to −15 ° C. in an ice-methanol bath, phthaloyl chloride (95.0 g, 0.468 mol) was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 2 hours, methanol (12.5 g) was added to the reaction solution and stirred for 15 minutes. The reaction solution was added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (80 ml) and ice water (400 ml), and the organic layer was separated. The crude product obtained by concentration under reduced pressure was added to 200 ml of methanol and stirred for 30 minutes at room temperature and 30 minutes under ice cooling. The crystals were collected by filtration to obtain 71.8 g of O-methyl-N-nitro-N′-phthaloylisourea in a yield of 74.3%. 1H-NMR (CDCl3): 4.15 (3H, s), 7.80-8.15 (4H, m). Mp. 137-138.5 ° C.
[0024]
Reference Example 9
O-methyl-N-nitro-N'-phthaloylisourea (2.00 g, 8.03 mmol) was suspended in methanol (10 ml), and 5- (aminomethyl) -2-chlorothiazole (1.20 g, 8.07) was suspended at 0 ° C. mmol) was added dropwise over 15 minutes. After stirring at room temperature for 30 minutes, water (20 ml) was added under ice cooling. The resulting crystals were collected by filtration, dissolved in 10% aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), and stirred for 30 minutes. Hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 1.70 g (yield: 85.0%) of O-methyl-N- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -N′-nitroisourea. 1H-NMR (DMSO-d6): 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.61 (1H, s), 9.90 (1H, br. T, J = 5.5 Hz). Mp. 133-135 ° C.
[0025]
Reference Example 10
The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 9 except that the reaction solvent was acetone, and the target product was obtained in a yield of 74.0%.
Reference Example 11
The reaction was conducted in the same manner as in Reference Example 9 except that the reaction solvent was acetonitrile, and the target product was obtained in a yield of 78.0%.
Example 1
O-methyl-N- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -N'-nitroisourea (1.00 g, 4.00 mmol) was suspended in water (10 ml) and 40% aqueous methylamine (0.77 g, 9.92 mmol) was suspended. ) Was added dropwise. After stirring for 14 hours at room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with water (10 ml) and drying, 0.92 g of 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine was obtained in 92.0% yield.
[0026]
Example 2
A mixture of O-methyl-N-nitro-N'-phthaloylisourea (4.57 g, 18.3 mmol) and methanol (54 ml) was stirred at 3 ° C with 5- (aminomethyl) -2-chlorothiazole (2.96 g, 19.9 mmol) was added dropwise over 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the reaction mixture was poured into 50 g of ice water. After stirring for 10 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with water. The crystals were dissolved in 10% sodium hydroxide solution (60 ml) and stirred at room temperature for 0.5 hour. This solution was washed with chloroform (100 ml). Concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with water, a 40% aqueous methylamine solution (3.78 g, 48.8 mmol) was added to the mixture of crystals and water (40 ml) with stirring at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with water and drying, 2.56 g (56.0%) of 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine was obtained. Mp. 173.5-176.5 ° C.
[0027]
Example 3
To a mixture of O-methyl-N-nitro-N'-phthaloylisourea (2.90 g, 11.6 mmol) and dichloromethane (30 ml) with stirring at 3 ° C, 5- (aminomethyl) -2-chlorothiazole (1.90 g, A solution of 12.8 mmol) in dichloromethane (15 ml) was added dropwise over 25 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were separated by filtration. The crystals were washed with 12 ml dichloromethane. A 40% aqueous methylamine solution (1.89 g, 24.3 mmol) was added to the mixture of the filtrate, washing solution and water (30 ml) at room temperature over 5 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with water and drying, 2.15 g (74.0%) of 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine was obtained.
[0028]
Example 4
To a mixture of O-methyl-N-nitro-N'-phthaloylisourea (2.89 g, 11.6 mmol) and water (20 ml) with stirring at 3 ° C, 5- (aminomethyl) -2-chlorothiazole (1.79 g, 12.0 mmol) was added dropwise at once. The dropping funnel was washed with acetonitrile (1 ml), and the washing solution was added to the reaction solution. After stirring at room temperature for 2 hours, 40% aqueous methylamine solution (3.97 g, 5.11 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals were stirred in acetonitrile (10 ml) for 15 minutes and then collected by filtration to obtain 1.50 g (51.8%) of 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine.
[0029]
Example 5
A mixture of O-methyl-N-nitro-N'-phthaloylisourea (4.70 g, 18.9 mmol) and dichloromethane (25 ml) was stirred at room temperature with 5- (aminomethyl) -2-chlorothiazole (2.80 g, 18.9 mmol) in 2 ml dichloromethane was added dropwise over 5 minutes. After stirring at room temperature for 30 minutes, 40% aqueous methylamine (6.49 g, 83.6 mmol) was added to the reaction mixture to which 75 ml of water was added over 2 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, the precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with water. After drying, 3.49 g (73.5%) of 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine was obtained.
[0030]
Example 6
O-methyl-N-nitro-N'-phthaloylisourea (5.0 g, 19.46 mmol) was suspended in a mixture of dichloromethane (10 ml) and water (15 ml) and stirred at 10 ° C with 5- (aminomethyl) A solution of 2-chlorothiazole 3.25 g (20.69 mmol, 1.06 equiv) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise over 5 minutes. Stir at room temperature for 30 minutes. Water (60 ml) was added followed by 6.7 ml of methylamine (77.84 mmol, 4.00 equiv). Stir at room temperature for 1.5 hours. The crystals were collected by filtration and washed with water and methanol in this order. The crystals were dried to obtain 1.83 g (78.8%) of 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine as white crystals.
[0031]
Example 7
O-methyl-N-nitro-N'-phthaloylisourea (5.0 g, 20.0 mmol) was suspended in dichloromethane (10 ml) and water (15 ml) and stirred at 10 ° C with 5- (aminomethyl) -2 -A solution of 3.0 g (21.0 mmol, 1.05 eq) of chloropyridine in dichloromethane (5 ml) was added dropwise over 5 minutes. Stir at room temperature for 30 minutes. Water (60 ml) was added followed by methylamine 6.7 ml (77.84 mmol, 4.0 equiv). Stir at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added 30 ml of a 20% aqueous sodium hydroxide solution, the layers were separated, and the aqueous layer was washed with dichloromethane. The aqueous layer was neutralized by adding concentrated hydrochloric acid to pH 3.0. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and methanol in this order. The crystals were dried to obtain 3.12 g (yield 64.0%) of 1- (6-chloro-3-pyridylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine as white crystals. Melting point 159-160 ° C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.6 Hz), 7.90 (1H, br), 8.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.10 (1H, br). IR (nujol): 3300, 1620, 1570, 1380, 1340, 1240 (cm-1).
[0032]
Example 8
47.2 g (0.164 mol) of O-methyl-N- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -N′-nitroisourea (purity 87%) was suspended in 410 ml of water. 25.5 g (0.328 mol, 2.0 equivalent) of 40% aqueous methylamine solution was added dropwise at 23 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the solution was placed under ice-cooling, and 36% hydrochloric acid (14.3 ml, 0.168 mol) was added dropwise at 13 to 20 ° C. The crystals were collected by filtration to give 39.1 g (yield 95.6%) of 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine.
[0033]
Table 2 shows the chemical structural formulas and yields of the compounds produced in Reference Examples 8 to 11 and Examples 1 to 8.

[0034]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, guanidine derivative [I] having excellent insecticidal action and a salt thereof can be easily and mass-produced industrially with a high yield.

Claims

It is characterized by reacting 1 equivalent of O-methyl-N- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -N′-nitroisourea or a salt thereof with 0.8 to 10 equivalents of methylamine or a salt thereof in water. A process for producing 1- (2-chloro-5-thiazolylmethyl) -3-methyl-2-nitroguanidine or a salt thereof .