JPS60100513A - 生物活性物質を調節して開放するための微小相の分離されたヒドロゲル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ）産業上の利用分野 本発明は、ポリマーに関する。

本発明は、また、ヒドロゲルおよび水不溶性であるが、
水膨潤性であり、架橋されたポ１ツマ一に関する。

本発明は、さらに、微小相の分離されたポリマー配合物
ヒドロゲルに関する。

本発明は、最も特定的には、生物学的に活性な物質を調
節して開放するための、本出願人に係る国特許第４．３
００．８２０号に記載されてｌ、Ｘるような、微小相の
分離されたポリマー配合物ヒドロゲルの使用に関する。

薬物または生物学的に活性な薬剤を調節して開放する供
給系の目的は、薬物または薬剤を、適用部位、すなわち
、標的の器官または組織に、治療上有効なレベルで延長
された期間にわたって存在させることである。

対照的に、従来の経口的または静脈内の薬物投与は、頻
繁な反復した投与を必要とし、その結果、血漿の薬物レ
ベルは初期には高ｌ、ｚが、その後全身的希釈１代謝的
分解および分泌の過程のために急速に減少する。さらに
、このパターンは所望の効果と望ましくない効果との時
間依存性の混合を生成する。従来の薬物投与のモードに
関連するこれらの固有の問題は、本発明の調節された開
放の薬物または薬剤供給系において大きく軽減されうる
。

調節された開放の薬物供給系は、一般に、薬物およびポ
リマーから構成され、ポリマーは拡散膜として作用する
ことにより薬物の解放を調節する。大抵の調節された薬
物開放系は、モノリシック（マトリックス）、溜（デボ
−）、または組み合わされたモノリシック−薄型装置に
分類することができる。

マトリックス解放系において、薬物はポリマー中に均一
の分布または溶解される。

薄型装置は、薬物が充填されたポリマーのカプセルから
成る。マトリックス系からの薬物の解放速度は、ポリマ
ー中の薬物の濃度に比例し、したがって、一定ではなく
、−次の動力学に従う。他方において、溜系はほぼ一定
の、すなわち、ゼロ次の解放速度を生成することができ
る。しかしながら、装置の欠陥または小さい孔による突
然の急激な解放の可能性は、薄型系の主要な欠点である
。

一般に架橋した親水性ポリマーの水膨潤三次元網状構造
であるヒドロゲルは、きわめてすぐれた生物学的適合性
、柔らかい弾性の特性、および小さい分子の高い透過性
をもつため、薬物を調節して解放するための膜および／
またはマトリックスとしてことに適する。

（従来の技術） 安定なあるいは永久的なヒドロゲル中の架橋の性質は一
般に共有結合型であるが、高分子電解質の錯体中のイオ
ン性架橋も存在する。疎水性−親水性の微小相の構造（
ｍｉｃｒｏｐｈａｓｅ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇＶ）を有す
る、ある種のブロックおよびグラフトコポリマーのヒド
ロゲルは、次の文献に報告された：米国特許第４，０８
５，１６８号（Ｍｉ　Ｉｋｏｖｆｃｈ）、米国特許第４
゜０９５．８７７号（Ｗｉ　ｃｈｔ　ｅ　ｒ　ｌ　ｅ）
　、　Ｎｋａｓｈｉｍａ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｂｉｏｍ
ｅｄ、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｒｅｓ、、１１，７８７（
１９７７）、および０ｋａｎｏ　、ｅ　ｔａｌ　、　、
Ｊ、Ａｐｐｌ、Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓ　Ｃｉ　、、２２．
３６９　（１９７８）　にれらのヒドロゲルにおいて、
疎水性および親水性の相は、共有結合により互いに結合
されている。

モノリシック装置からの避妊薬プロゲステロンの調節さ
れた開放は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メ
トキシエチルメタクリレート、およびメトキシエトキシ
エチルメタクリレートのホモポリマーおよびコポリマー
を使用して、ニス争ソング（Ｓ、Ｓｏｎｇ、”Ｈｙｄｒ
ｏｇｅｌ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄＤｒｕｇ　Ｒｅ１ｅａｓｅ”、Ｐｈ、Ｄ、Ｄｉｓｓ
ｅｒｔｉｏｎ、Ｕ、ｏｆ　Ｕｔａｈ、Ｕｔａｈ、１９８
０．”）により研究された。これらのヒドロゲルからの
プロゲステロンの解放は期待された一次の動力学に従う
ことが示された。

コウサーら（Ｃｏｗｓａｒ、ｅｔ　ａｌ、、ＡＣ３’５
ｙｎｎｐ、５ｅｒｉｅｓ　３１．Ａｍ、Ｃｈｅｍ、ｓｏ
ｃ、、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ。

Ｃ，ｐ、１８０　（１９７６））は、礪触の処置のなめ
のポリ（？−ヒドロキシエチルメタク１ル−ト）ヒドロ
ゲルを通るフッ化物の調節された開放を報告した。

ホサカら（Ｈｏｓａｋａ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

Ａｐｐｌ、Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉ、、２３．２０８９
（１９７９））は、コポリマー組成物の機能として、Ｎ
−ピロリドンコポリマーのヒドロゲルマトリックスから
のエリスロマイシンおよびエリスルマイシンエストレー
トの解放速度を報告した。

米国特許第４．２７７．５８２号（ＧｏｏｄおよびＭｕ
ｅｌｌｅｒ）は、反応性末端ビニル基を有するモノマー
、例えば、ポリアルキレンオキシドの架橋ポリマーと、
親木性モノマー、例えば、ヒドロキシメタクリレート、
ビニルピロリドンなどのコポリマーとから構成された２
成分ヒドロゲル系を開示している。前記米国特許第４．
２７７．５８２号には、製薬学的に活性な薬物または薬
剤の調節された開放のための担体として、これらの２成
分ヒドロゲルの使用が記載されている。

米国特許第３，９６８，２０１号（ＲｙｄｅおよびＥｋ
ｓｔｅｄｔ）は、眼における薬物の持続した解放のため
の固体の造形された物体の形態の組成物をフレイムして
いる。この組成物は、次の成分から構成されている：ａ
）親油性物質１例えば、パラフィンワックス；ｂ）水溶
性または水膨潤性のポリマー、例えば、ポリビニルピロ
リドン、デキストランなど；Ｃ）水不溶性親油性ポリマ
ー、例えば、ポリエチレン、エチレンおよヒ酢酸ビニル
のコポリマー、ポリ（ブチルメタクリレート）：および
ｄ）水。

薬物を８時間までの調節された速度で解放する錠剤の調
製は、米国特許第３，４５８，６２２号（Ｈｉ　ｌ　Ｉ
）に記載されている。この開示において、薬物はポリマ
ーのビニルピロリドンと親水性カルボキシビニルポリマ
ーとの配合物中に混合される。

調節された薬物の開放に使用される先行技術の大部分は
単−相の構造により特徴づけられ、そしてこれらのヒド
ロゲルのマトリックスからの溶解した溶質（活性剤）の
解放速度は維持の動力学に従う、すなわち、時間ととも
に連続的に減少することが期待されるであろう。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、微小相の分離されたポリマー配合物ヒ
ドロゲルを提供することである。

本発明の他の目的は、生物学的に活性な物質などを調節
して開放する微小相の分離されたポリマー配合物ヒドロ
ゲルを提供することである。

本発明の追加の目的は、ヒドロゲル配合物を構成するポ
リマー成分の化学的組成および比率を適当に変化させる
ことにより、延長された期間にわたって薬剤の解放速度
を調節することである。

本発明のなお他の目的は、溜装置の解放速度に類似する
ほぼ一様な解放速度に近づくと同時に、マトリックス系
の利益を保持する、すなわち、装置の機械的破裂または
小さい孔による調節されないあるいは急激な解放を回避
することである。

（問題を解決しようとするための手段）本発明は、生物
学的に活性な物質、例えば、治療用薬物、抗微生物剤、
避妊剤、殺昆虫剤、殺菌剤、香味剤、香料などを調節し
て開放するための系として、親水性および疎水性の微小
相の領域を組み込んだ熱可塑性ポリマー配合物のヒドロ
ゲルを使用することを開示する。調節された開放組成物
は活性剤を取入れている。活性剤自体は、その分配計数
に依存して２種類のポリマー相中に分布する。

本発明のヒドロゲル組成物は、薬物および他の生物学的
に活性な物質または解放可能な物質を調節して開放する
装置として適する。それらは水溶性のＮ−ビニルラクタ
ムのホモポリマーまたは水溶性のＮ−ビニルラクタムお
よび１〜９０モル％のエチレン系不飽和を含有する共重
合ｏｆ能なモノマーのコポリマーと、水不溶性コポリマ
ーとの配合物である。水不溶性コポリマーは、そのコー
ポリマーの合計重量に基づいて、約５０〜９０重量％の
疎水性水不溶性エチレン系不飽和モノマー、２〜１２重
量％の酸基を含有するエチレン系不飽和モノマー、およ
び０〜５０　’ｉｆｒ、　ＦＨ”１％の酸基を含有しな
い親水性エチレン系不飽和モノマーかもなる。

上の配合物は、主要なポリマー成分が連続相を形成し、
そして小袖のポリマー成分が分散相を形成する微小相の
分離された構造によりさらに特徴づけられる。

第１図は、本発明のポリマー配合物の構造の略図である
。

ポリマー配合物（全体的に１０で示す）は光学的に透明
であり、実質的にくもりを含まず、Ｎ−ビニルラクタム
のホモポリマーまたはコポリマーが水溶性でありかつ他
方のコポリマーが水不溶性であるにもかかわらず、この
配合物が均質であることを示す。電子顕微鏡で高倍率に
おいて配合物の構造を検査すると、水溶性ビニルラクタ
ムのホモポリマーまたはコポリマーの連続相（１４で示
す）中に分散した水不溶性物質の微小相の領域（直径４
．０００オングストローム以下）（１２で示す）の存在
が明らかにされる。

水不溶性コポリマー成分のこれらの微小相の領域の存在
は、水中の連続相のポリマーの溶解を防止するが、ポリ
マーの共有結合と異り、ヒドロゲル配合物を非熱可塑性
としない。その代わり、ヒドロゲルの配合物は、ｌ　５
０　’Ｃ程度に低い温度において、あるいはある場合に
おいてこれよりさらに低い温度においてさえ、反復して
造型または成形されうる能力を有する。造型または成形
されたヒドロゲル組成物は、水で膨潤したとき変形にさ
らされる室温において、その形状を保持する。

本発明の調節された開放の生物活性剤供給系の原理は、
分散したポリマー相の微小相の領域を、薬物または他の
開放すべき物質のためのデポ−または溜として利用する
ことである。水性の環境において、水和された連続相は
、実際に、ヒドロゲル配合物物質を取囲む媒質中への活
性剤の拡散速度を調節する膜としてはたらく。こうして
、水和された２相のポリマー配合物は、「デポ−・膜（
ｄｅｐｏｔ−ｍｅｍｂｒａｎｅ）Ｊ系としてはたらく。

活性剤または薬物が高度に水溶性である場合、連続相と
して疎水性ポリマー成分を有するヒドロゲル配合物は活
性剤または薬物を延長した期間にわたって調節して開放
するために好ましいであろう。しかしながら、ある場合
において、供給すべき開放口ｆ能な活性剤または薬物の
特性に依存して、いずれのポリマーも連続相であること
ができる。逆に、活性剤または薬物が水に難溶性である
場合、連続相として親水性ポリマー成分を有するヒドロ
ゲル配合物は活性剤または薬物を延長した期間にわたっ
て調節して開放するために好ましいであろう。

こり２相の親木性−疎水性ヒドロゲルポリマー配合物が
最適なデポー−Ｍ系を構成するためには、すなわち、ゼ
ロ次の動力学を達成するためには、配合物のポリマー成
分の化学的性質は、２相中の生物学的に活性な薬剤また
は薬物の分配係数が最適化されるようにすべきである。

すなわち、分散相中の薬剤の濃度は連続相中のその濃度
よりも非常に大きくなくてはならない。

さらに、活性剤または薬物または他の開放（ｔｆ能な組
成物または物質の化学的性質に依存して、ポリマー成分
の疎水性または親水性の特性および配合物中のそれらの
相対的比率を適当に選択することにより、その開放速度
を調節することができ、そしてゼロ次の動力学に近づけ
ることができる。

本発明において使用できるＮ−ビニルラクタムのホモポ
リマーまたはコポリマーは、次の構造式 （式中、Ｘは３〜５個の炭素原子を有するアルキレン架
橋を表わす）を有するもの、例えば、ｌ−ビニル−２−
ピロリドン、ｌ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン
、ｌ−ビニル−２−ピペリドン、およびＮ−ビニル−ε
−カプロラクタムのホモポリマーまたはコポリマーを包
含する。

Ｎ−ビニルラクタムと共重合可能な七ツマ−は、共重合
して、１０〜９９モル％、好ましくは２５〜９９モル％
のＮ−ビニルラクタムおよび相応して１〜９０モル％、
好ましくは１〜７５モル％の七ツマ−を含有するコポリ
マーを形成することができ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリル
アミド、グリセリルメタクリレート、ジエチレンもしく
はトリエチレングリコールモノメタクリレートまたは他
の親水性上ツマ−１ならびに酢酸ビニル、アルキルアク
リレートもしくはメタクリレート、ビニルアルキルエー
テル、アクリロニトリル、塩化ビニル、または他の疎水
性上ツマ−を包含する。

それ自体水不溶性ホモポリマーを形成するモノマー、例
えば、酢酸ビニルの場合において、所望の水溶性コポリ
マーを形成するために使用することができるこのような
七ツマ−の量の上限は水溶性ホモポリマーを形成するモ
ノマー、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルアミドの場
合におけるようりも非常に低い、これらのホモポリマー
およびコポリマーはｔｏ　、ｏｏｏ〜１，０００，００
０以上の分子量を有することができるが、１０ｏ、ｏｏ
ｏ〜ｉ　、ｏｏｏ　、ｏｏｏの分子量を有するものは好
ましい。ｌ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマーお
よびコポリマーも好ましい。

本発明の組成物中においてビニルラクタムのポリマーま
たはコポリマーとの配合物として使用することができる
水不溶性コポリマーは、疎水性水不溶エチレン系不飽和
モノマー、例えば、アルキル基が１−１６個の炭素原子
を有するアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエス
テル、スチレン、アクリロニトリル、酢酸ビニル、酪酸
ビニル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、ブタジェンおよび他の重合可能なア
ルカジエン、アルキル基が３個以上の炭素原子を有する
ビニルアルキルエーテルおよびビニルアルキルケトンな
どを包含する。

また、コポリマーは、他の必須モノマーとして、酸基、
例えば、カルボン酸基、スルホン酸基またはリン酸基を
含有するエチレン系不飽和上ツマ−を含む；適当な酸性
モノマーの例はアクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸
、マレイン酸、２−スルホエチルメタクリレート、ｌ−
フェニルビニルリン酸などである。第３モノマーは、酸
基を７２ 含有せず、ｌｌ［カロリー／ｃｍ”ｌ　を超える溶解パ
ラメーターを有する、親水性エチレン系不飽和上ツマ−
１例えば、メタクリルアミド、アクリルアミド、ヒドロ
キシエチルメタクリレート、ジエチレンもしくはトリエ
チレングリコールモノメタクリレート、グリセリルメタ
クリレートなどの群から選択される。

３つの型のモノマーの各々の場合において、同一の型の
２種以上の個々の七ツマ−を使用することができる。

水不溶性コポリマー中の異る七ツマ−の相対的比率は広
く変化することができる；コポリマーの合計重量に基づ
いて、疎水性水不溶性エチレン系不飽和モノマーは５０
〜９０重量％の量であることができるが、酸基を含有す
るエチレン系不飽和上ツマ−は２〜１２重量％の量であ
ることができる；親水性エチレン系不飽和モノマー伏Ｏ
〜５０重量％の量であることができる。３つの型のモノ
マーの正確な比率は、各場合に要求される疎水性−親水
性バランスにより決定される。多くの場合において、こ
のバランスを達成するためには、１５〜４５％の親木性
七ツマー混入を必要とする。

こうして、水不溶性コポリマーの１つの好ましイ場合に
おいて、合計ｔｉｔに基づいて、メチルメタクリレート
（または２−エチルへキシルアクリレート）の量は５５
〜７０重量％であり、アクリル酸の酸は２〜１２重量％
であり、そしてメタクリルアミドの量は２５〜４３重量
％である。

他の好ましい水不溶性コポリマーの場合において、コポ
リマーの合計重量に基づいて、ｎ−ブチルメタクリレー
トの量は５５〜８０ｆｉ量％であり、アクリル酸の量は
２〜１２１１Ｊｉ１％であり、そしてメタクリルアミド
の引よ１５〜３５重量％である。

なお他の好ましい水不溶性コポリマーの場合において、
メチルメタクリレートの量は合計のコポリマーの８８〜
９０重量％であるが、２−アクリルアミド−２−メチル
プロノぐンスルホン酸、ｐｔｔ　−の他のモノマー構成
成分、は１０〜１２重欧％である。この場合において、
非酸性親水性コモノマーの存在は必須ではない・ なお他の好ましい水不溶性コポリマーの場合において、
コポリマーの合計重量に基づいて、ｎ　−ブチルメタク
リレートの量は５０〜７８重量％であり、アクリル酸の
量は２〜１２重量％であり、そして親木性ｐ−スチレン
スルホンアンミドの量は２０〜３５重量％である。他の
好ましい水不溶性コポリマーの場合において、コポリマ
ーの合計重量に基づいて、ｎ−ブチルメタクリレートの
量は５５〜７０重量％であり、アクリル酸の量は２〜１
２重量％であり、そしてヒドロキシエチルメタクリレー
トの量は２５〜４３重量％である。

配合物中の水溶性ポリマーおよびコポリマーおよび水不
溶性コポリマーの相対的比率は、広い範囲にわたって、
すなわち、配合物の合計重量に基づいて、約１０〜９０
％の前者またはＳ者のポリマー成分の範囲にわたって変
化することができる。上の範囲内の各成分の最適比率は
、薬物または薬剤の分配係数；所望の開放速度；配合物
中の薬剤の全体の溶解度；および環境の水性流体中の薬
剤の溶解度に依存して、変化するであろう。

２相、すなわち、連続相および分散相、中の薬剤または
薬物の分配係数は、２つのポリマー成分の化学的組成ば
かりでなく、かつまた相溶性の水溶性液状可塑剤、例え
ば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリ
セリンまたは液状ポリ（エチレンオキシド）のポリマー
配合物中の酸的な包含により影響を受けうる。

さらに、最適な水溶性可塑剤の量は、ポリマー成分の合
計重量の１００部当り０〜５０部、好ましくは０〜４０
部の間で変化することができる。

さらに、開放のために混入することができる活性成分組
成物および物質は好ましくはポリマーではなく、かつ強
く酸性または塩基性ではない、ヒドロゲル配合物のポリ
マー成分と強く相互作用することができる活性剤は、容
易に開放されず、ヒドロゲル配合物中の所ψの微小相の
構造の形成を妨害することさえある。

ヒドロゲル配合物中に混入された開放可能な活性剤は、
特定の薬剤、所望の生物学的活性、および薬剤を開放す
べき時間に依存して、広く変化する。ヒドロゲル配合物
中の活性剤の濃度は、好ましくはヒドロゲル配合物の３
０重量％より小であろう。薬剤の高い配合レベルは、ヒ
ドロゲル配合物の所望の、微小相の構造およびその得ら
れる開放速度に悪影響を及ぼすであろう。

（作用） 調節された解放に適当な薬物の多くは、米国特許第４，
２７７．５８２号（第１Ｏ欄および第１１欄）および米
国特許第３，７３２，８６５号（第１０欄および第１１
欄）に記載されている。さらに、産児調節剤、例えば、
抗受精薬物（例えば、プロゲステロン、レポノルゲステ
レル、エチニルエストラジオールなど）および殺精子剤
、例えば、ノノキシノール−９、尿素、およびゴシボル
（Ｇｏｓｓｙｐｏｌ）（綿植物から抽出したポリフェノ
ール系顔料）、抗微生物剤、香料、香味剤、フッ化物、
ならびに殺菌剤、殺昆虫剤、除草剤および有害生物抑制
剤を、本発明のヒドロゲル組成物中に適当に混入するこ
ともできる。本発明における使用に適する生物学的に活
性な薬剤の他の例は、米国特許第３．６６０．５６３号
（第３〜７欄）に記載されている。

本発明は非生物学的用途および／または工業的用途にお
ける生物学的に活性でない化学物質または他の物質の調
節された開放に適当に利用することができることがまた
考えられる。考えられる場合は、反応混合物中への触媒
剤の調節された開放組である。

さらに、活性剤を含有するヒドロゲル配合物は薬剤を配
合物のポリマー成分と一緒に適当な溶媒、例えば、２−
メトキシエタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
またはメタノール中部こ溶解し、次いで溶媒を、好まし
くは減圧下に６０〜１００°Ｃにおいて、蒸発させるこ
とにより調製することができる。

さらに、解放剤を含有するヒドロゲル配合物は、溶融押
出し、成形または溶液注型により所望の形状または装置
（例えば、フィルム、管、棒など）に製作することがで
きる。

さらに、組成物は所望の形状または構造を有する種々の
基体上へ被覆することもできる。

薬物の場合において、調節された開放のヒドロゲル組成
物および／またはは体の空洞、例えば、口、眼および直
腸への適用に理想的に適する。さらに、ある種の薬物、
例えば、ニトログリセリンを含有するヒドロゲル配合物
のフィルムは、口の粘膜、例えば、口腔の粘膜を通す経
皮的供給または吸収に適するであろう。

第２図は、本発明の変化するヒドロゲル組成物からのヒ
ドロコーチシンの比較の解放速度のグラフである。

第３図は、本発明の典型的な実施態様からのプロゲステ
ロンの開放速度のグラフである。

研究した特定の薬剤において、ヒドロゲル配合物中の水
溶性コポリマーの比率が５０％から３０％へ減少すると
き、最も劇的な変化、すなわち、ヒドロコーチシンの開
放速度の減少が観測された。これらの結果配合物の微小
相の構造、および相対的溶解度、すなわち、配合物のポ
リマー組成物中のヒドロコーチシンの分配係数により解
釈することができる。

ヒドロコーチシンは水溶性であるので、水不溶性コポリ
マー中よりも水溶性コポリマー中で比較的可溶性である
ことが期待される。

研究した３つの組成物のうちで、３０％の水溶性コポリ
マーを含有するもののみは分散した相としてコポリマー
を有することができる。結局、ヒドロコーチシンの微小
相の「デポ−」はこの組成物中にのみ存在するように思
われ、ここで水不溶性コポリマーの連続相は速度調ｆ！
１ｌＰＪとして存在する。他の２つの組成物において、
ヒドロコーチシンは連続相を形成する水溶性コポリマー
のマトリックスから開放される。したがって、ヒドロコ
ーチシンの開放速度は前者の場合において後者の２つの
場合よりもかなり遅かった。

本発明の好ましい実施態様に従ういくつかの実施例によ
り、本発明を下にさらに例示する。しかしながら、本発
明は含まれる実施例に限定されず、同等なものは当業者
にとって明らかであることを理解すべきである。

文痙翳 過剰の水中で平衡化したとき、ポリマー配合物のヒドロ
ゲルから２種類のステロイド、すなわち、ヒドロコーチ
シンおよびプロゲステロンが開放される速度を時間の関
数として研究した。各場合において、ステロイドの比率
はステロイドおよびポリマー成分の合計重量に基づいて
１０％であった。ポリマー成分は（ｉ）それぞれ３０モ
ル％および７０モル％のＮ−ビニル−２−ピロリドンお
よびＮ、Ｎ−ジメチルアクリルアミドを含有する水溶性
コポリマー；そして（ｉ　ｉ）水不溶性コポリマーの合
計重量に基づいて、７３重量％のｎ−ブチルメタクリレ
ート、２２重量％のメタクリルアミド、および５重量％
のアクリル酸の水不溶性コポリマーであった。これは第
２図および第３図に示されている。

ステロイドを含有するヒドロゲルポリマー配合物は、前
述の方法で、かつ米国特許第４，３゜Ｏ，８２０号に開
示されているように、溶媒として２−メトキシエタノー
ルを用いて調製した。直径１　、９１　ｃｍ　（３７４
インチ）および厚さ０゜００７ｃｍ　（０，０２６イン
チ）の円形のディスクを、１７７°Ｃ（３５０″Ｆ）に
おける普通の圧縮成形法により製造した。

各場合において、ディスクを２２°Ｃにおいてほぼ５０
０ｍ　ｌの蒸留水中に連続的におだやかにかきまぜなが
ら入れた。取り囲む水性媒質中で、紫外線分光分析法に
より監視して、ステロイドの濃度変化を決定することに
より、ステロイドの開放速度を追跡した。

ハ）発明の効果 支振掬」−ヒドロコーチシン 比較的水溶性の薬物、例えば、ヒドロコーチシンの開放
速度（第２図参照）は、より大きい親水性の配合物（７
０％の水溶性コポリマー）の場合における数時間から、
より小さい親水性の配合物（３０％の水溶性コポリマー
）の場合における２週間へ変化した。

支庭涜」−プロゲステロン ３０％の水溶性コポリマーを含有するヒドロゲルからの
ヒドロコーチシンより水溶性に劣るプロゲステロンの開
放速度（第３図）を２週間追跡し、その間その中に含有
されるステロイドのほぼ３０％が徐々に開放された。

【図面の簡単な説明】 第１図は、本発明のポリマー配合物の構造の略図である
。 第２図は、本発明の変化するヒドロゲル組成物からのヒ
ドロコーチシンの比較解放速度のグラフである。 第３図は、本発明の典型的な実施態様からのプロゲステ
ロンの解放速度のグラフである。 １０　ポリマー配合物 １２　微小相の領域 １４　連続相 手　続　補　正　書 昭和１−７年１１月み２日 特許庁長官志　賀　学　殿 ’ｌ　’７ｉ　＋６’ｆ　、’　＋ｌ、１：　に　ｌ”
ｔｔ　ｔ′ｔシろ、補正なする者 事件との関係　特ｌ［出願人 住所 名　り・′ｔ・−１７１）ｌｌ−’−＋１　カッへ〇ニ
ー４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、水溶性非架橋ポリマー成分５水不溶性非架橋コポリ
   マー；および開放可能な薬剤からなり、前記水溶性非架
   橋ポリマー成分および水不溶性非架橋コポリマー成分お
   よび前記開放可能な薬剤は、微小相の領域構造でポリマ
   ー配合物中に分散されていることを特徴とする薬物、生
   物活性剤などを調節して一様に開放するための組成物。 ２、開放可能な薬剤は生物活性剤であり、そして水溶性
   非架橋ポリマー成分はＮ−ビニルラクタムのホモポリマ
   ーである特許請求の範囲第１項記載の１Ａｆｌｉされた
   開放組成物。 ３、開放可能な薬剤は生物活性剤であり、そして水溶性
   非架橋ポリマー成分はＮ−ビニルラクタムのコポリマー
   である特許請求の範囲第１項記載の調節された開放、Ｉ
   ｌ成物。 ４、水溶性非架橋ポリマー成分はさらに１〜９０モル％
   のエチレン系不飽和を含む共重合可能なモノマーから構
   成されている特許請求の範囲第１．２または３項記載の
   調節された開放組成物。 ５、前記開放可能な薬剤はデボー―膜系中に取入れられ
   ており、かつそこから開放される特許請求の範囲第１項
   記載の調節された開放組成物。 ６、水不溶性非架橋コポリマーは、前記コポリマーの合
   計重量に基づいて、約５０〜９０重量％の疎水性水不溶
   性エチレン系不飽和モノマー、２〜１２重量％の酸基を
   含有するエチレン系不飽和モノマー、および０〜５０重
   量％の酸基を含有しない親木性エチレン系不飽和モノマ
   ーからなる特許請求の範囲第１．２または３項記載の調
   節された開放組成物。 ７、水溶性Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー；水不溶
   性コポリマー、前記水不溶性コポリマーは、前記コポリ
   マーの合計重量に基づいて、約５０〜９０重量％の疎水
   性水不溶性エチレン系不飽和モノマー、２〜１２重量％
   の酸基を含有するエチレン系不飽和モノマー、およびＯ
   〜５０ｉ量％の酸基を“含有しない親水性エチレン系不
   飽和モノブーからなる；および生物活性剤からなり、前
   記水溶性ポリマー成分および水不溶性コポリマー成分お
   よび前記生物活性剤は、微小相の領域構造で全体に分散
   されていることを特徴とする薬物、生物活性剤などを調
   節して一様に開放するための組成物。 ８、水溶性Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー；水不溶性
   コポリマー、前記水不溶性コポリマーは、前記コポリマ
   ーの合計重量に基づいて、約５０〜９０重量％の疎水性
   水不溶性エチレン系不飽和モノマー、２〜１２重量％の
   酸基を含有するエチレン系不飽和モノマー、および０〜
   ５０重量％の酸基を含有しない親水性エチレン系不飽和
   モノマーからなる；および生物活性剤からなり、前記水
   溶性コポリマー成分および水不溶性コポリマーおよび前
   記生物活性剤は、微小相の領域構造で全体に分散されて
   いることを特徴とする薬物、生物活性剤などを調節して
   一様に開放するための組成物。 ９、水溶性非架橋ポリマー成分；水不溶性非架橋コポリ
   マー；および開放ｒ＋７能な薬剤からなり、前記水溶性
   非架橋ポリマー成分および水不溶性非架橋コポリマーお
   よび前記開放回部な薬剤は、微小相の領域構造で水和さ
   れた状態のポリマー配合物中に分散されていることを特
   徴とする薬物、生物活性剤などを調節して一様に開放す
   るための組成物。 １０、水溶性非架橋ポリマー成分；水不溶性非架橋コポ
   リマー；および開放ｉｉ）能な薬剤からなり、前記水溶
   性非架橋ポリマー成分および水不溶性非架橋コポリマー
   成分および前記開放可能な薬剤は、微小相の領域構造で
   全体に分散されていることを特徴とする薬物、生物活性
   剤などを調節して一様に開放するための装置。 １１、開放可能な薬剤は生物活性剤であり、そして水溶
   性非架橋ポリマー成分はＮ−ビニルラクタムのホモポリ
   マーである特許請求の範囲第８項記載のｔｌ１節された
   開放装置。 １２、開放可能な薬剤は生物活性剤であり、そして水溶
   性非架橋ポリマー成分はＮ−ビニルラクタムのコポリマ
   ーである特許請求の範囲第８項記載の調節された開放装
   置。 １３、水溶性非架橋ポリマー成分はさらに１〜９０モル
   ％のエチレン系不飽和を含む共重合可能なモノマーから
   構成されている特許請求の範囲第８、ｌｌまたは１２項
   記載の調節された開放装置。 １４、水不溶性非架橋コポリマーは、前記コポリマーの
   合計重量に基づいて、約５０〜９０重量％の疎水性水不
   溶性エチレン系不飽和モノマー、２〜１２重是％の酸基
   を含有するエチレン系不飽和モノマ−１およびＯ〜５０
   重社％の酸基を含有しない親水性エチレン系不飽和モノ
   マーからなる特許請求の範囲第８．１１または１２項記
   載の調節された開放装置。 １５、水溶性Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー；水不
   溶性コポリマー、前記水不溶性コポリマーは、前記コポ
   リマーの合計重量に基づいて、約５０〜９０重量％の疎
   水性水不溶性エチレン系不飽和モノマ−１２〜１２重量
   ％の酸基を含有するエチレン系不飽和モノマ−１および
   ０〜５０重量％の酸基を含有しない親水性エチレン系不
   飽和モノマーからなる；および生物活性剤からなり、前
   記水溶性ポリマー成分および水不溶性コポリマー成分お
   よび前記生物活性剤は、微小相の領域構造で全体に分散
   されていることを特徴とする薬物、生物活性剤などを調
   節して一様に開放するための装置。 １６、水溶性Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー；水不溶
   性コポリマー、前記水不溶性コポリマーは、前記コポリ
   マーの合計重量に基づいて、約５０〜９０重量％の疎水
   性水不溶性エチレン系不飽和モノマー、２〜１２重量％
   の酸基を含有するエチレン系不飽和モノマー、および０
   〜５０重量％の酸基を含有しない親木性エチレン系不飽
   和モノマーからなる：および生物活性剤からなり、前記
   水溶性ポリマー成分および水不溶性コポリマー成分およ
   びｎカ記生物活性剤は、微小相の領域構造で全体に分散
   されていることを特徴とする薬物、生物活性剤などを調
   節して一様に開放するための装置。 １７、水溶性Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー；水不溶
   性コポリマー、前記水不溶性コポリマーは、前記コポリ
   マーの合計重星に基づいて、約５０〜９０重量％の疎水
   性水不溶性エチレン系不飽和モノマ−１２〜１２重量％
   の酸基を含有するエチレン系不飽和モノマー、および０
   〜５０重量％の酸基を含有しない親水性エチレン系不飽
   和モノマーからなる；および生物活性剤からなり、前記
   水溶性コポリマー成分および水不溶性コポリマー成分お
   よび前記生物活性剤は、微小相の領域構造で全体に分散
   されおり、かつ前記生物活性剤はデポ−・膜系中に取入
   れらておりかつそこから開放可能であることを特徴とす
   る薬物、生物活性剤などを調節して一様に開放するため
   の装置。