JPS59501378A - 血液粘度の測定装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血液粘度を直接かつ迅速に測定するためのプロセス及び装置 発明の背景 本発明は微細循環血管にほぼ近い状態下における患者の血の流れに対する抵抗を 測定するためのプロセス及び装置に関するものである。血液の流れに対する抵抗 は当該流れが多孔質層床中に発生するものとして、見掛は上の粘度として測定さ れろ。血液の見掛は粘度はゼロ流量近くにおける無限大の直から５　ｄｙｎ／ｃ ｍ２のオーダの壁せん断応力以上における３〜５センチポアズのオーダの漸近値 へと減少する。

大量の患者に対して患者血液のせん断速度依存性粘度を決定するふるい分は試験 を行ない、当該血液粘度に影響を与える血中因子を史圧分析すべきか否かを決定 することが重要である。血液粘度の非ニユートン流体的挙動はへマドクリット特 性（赤血球体積パーセント）並びに主としてフィブリノーゲン線維素原であると ころの巨大分子濃度とによって決定される。ここに前記フィブリノーゲンは身体 の微細脈管系中における血流の容易さを決定するものであり、これは患者によっ て広範囲に変化する。通常の受動的及び能動的血液コントロール中において血液 の流れが減少した時には、赤血球及びフィブリノーゲンが作用して赤血球クラ− １夕乃至リボンが形成され、これは微細血管流の望ましくない停止を誘起せしめ る可能性がある。このリボンをうちやふるのにはあるレベルの流体せん断応力が 必要とされる。血中のフィブリノーゲンが高い場合には前述の赤面Ｒｌ）ボンを うちやふるか又は微細脈管系中止をうちやふるのに必要とされる流体せん断（乃 至ずれ）応力は比例してＸ＜なり、通常の身体幹流からは十分なエネルギーが得 られなくなってしまう。これらの凝集現象は局所的組織酸欠、大脳、心筋又は他 の血管の梗塞及び／又は深部血栓をひきおこすか又はこれらを促進する可能性が ある。凝集現象は又外科手術によってもたらされる血管の血行停止によって発生 し得る。赤血球の凝集傾向はそれらの表面間に吸引力が存在していることを証明 するものであり、この傾向は又当該赤血球が互いにゆっくりと行き違い運動をさ せられた時の滑り摩擦としても検出することが出来る。叙上の運動状態は微細循 環血管、即ち細小動脈、毛細血管、細静脈に２げる、特に細小動脈回路の細分導 管及び細静脈の集合導管における流れの中で容易に実現する状態である。これら の血管の典型的内径は２００μｍ〜８μｍであり、多分動−静脈血圧低下のほと んどは５０μｍより小さな直径を備えた細小動脈及び毛細血管において発生する 。従って、患者の見掛は上の血液粘度をその微細循環血管内の流れに相当する条 件下で決定する手段であって、しかも正確で再現性に富み、操作が単純であるよ うな手段を提供し、患者を適正に診断し、処置することで血栓による生理的危険 を少なくするか又は防止出来るよ５ＩＣすることは極めて望ましく・。

血液の粘度を測定するための多くの現行の技法は実際には人血から生ずる血球凝 集の端部点即ちゲル点を測定することをねらっており、−力木発明においては凝 集を発生させるという面倒は意識的に避けている。

例えば米国特許第３，５８７，２９５号においては、血液の凝集特性を測定する のに、当該血液に機械的エネルヤを与えて、血液に伝達されるエネルギ強度を測 定した後当該エネルギを血液の凝集特性と関連付けるという方法が開示されてい る。米国特許第３，０５３，０７８号も又間接的方法を用いており、この方法に おいては回転可能装置が血液中に挿入され、一定速度で回転されるが、この回転 に対する抵抗が測定され、当該血液の凝集特性と関連付けが行なわれる。米国特 許第６，９１１，７２８号は血液サンプル及び封入ガスを小さな横断面を備えた チューブ内に配置し、血液を前記横断面で往復移動させることにより血液粘度を 測定するプロセスを開示している。ガスの圧縮によるガス圧力変化が測定され、 粘度との関連付けが行なわれる。

血液の物理的特性を測定するための他の間接的装置は米国特許第３，９１８，９ ０８号、第３ｉ９６７，９３４号、第４，１８７，４６２号及び第４．２０２， ２０４号に示されている。これらの特許において開示された血液粘度測定のため の手段装置は間接的なものであるので、得られる結果の誤差は大きく、当該結果 は直接的血液粘度測定によって得られる結果とくらべてはるかに信頼性の低いも のとなる。

凝血防止された血液の粘度を慣用の毛細管粘度計、円錐及びプレート式粘度計又 は円筒粘度計によって決定する時には、流量（速）又はすれ量（速度）が通常き わめて高くなるので、すへり摩擦及び凝集効果が不明瞭となり、そのような条件 下で決定された血液の粘度はニュートン流体（流速とは独立）かつ赤血球体積パ ーセント（ヘマトクリット）にのみ依存という性質を備えているように見える。

従って、治療者はしばしばヘマトクリット読取り値をもつともらしい血液粘度レ ベルを与える指針として尊重してさたが、当該治療者は特にフィブリノーゲンの 大分子血漿集合物が微細血流に関係のある見掛は上の粘度レベルを多いに増大さ せ得るという事に気付かなかった。

本発明の要約 本発明によれば、血液の見掛は粘度は微細循環血管内の低速流と類似の条件のも とで、多孔質層床により測定される。この層比は前記微細循環血管の内径と同程 度の孔寸法を備えているので、生体の微細循環血管内に見られるすべり摩擦の効 果や血流の分岐及び再結合の現象はほぼ再現されており、それと同時に前記層成 中の流量は小さな孔寸法の場合平均壁せん断応力が１ｄｙｐ　７ｃｍ”以下とな るよう制限される。

本機器は多孔質層床を含むチャンバと流体導通した中空の透明コラムを含んでい る。多孔質は種々の方法で実現可能であり、例えば微細球状ビード（玉）をコラ ム内につめるとか、ヂビニル・ベンゼンのような反応剤から巨視的網目ネットワ ークを合成するとか、ポリオレフィンを相分離するとかによって実現可能である 。必要なのは前記多孔質を層成中で適度に一様にだもち溝形成を最小に押えるこ とと、孔直径を約１００μｍから２００μｍの範囲、好ましくは１０μｍから５ ０μｍの範囲に入るようにすることである。更には、層比の再現性があることが もちろん望ましい。

使用に際して、血液が患者から採取され、本発明の機器内に注入されると、血液 は前記多孔質層床中を浸透し、中空コラムの少なくとも一部分を充満せしめる。

血液サンプルは次に多孔質層床中を通過させられ、コラム内の血液の流量が測定 される。流量が少なくなればなる程前記血液サンプルの粘度は高くなる。本発明 の機器によって生ずる流れ条件は多孔質層床中の流量を測足することで、ダルシ イ（Ｄａｒｃｙ　）の法則を適用することにより、ある粘度の値を与えることが 出来る。

Ｑ／Ａ＝（Ｂｏ／μ）（ΔＰ／Ｌ） ここにＱ一体積流量、備３／５ｅｃ Ａ＝流れに垂直な床面積計、Ｃｍ２（従ってＱ／Ａは層比に対しての接近速度、 −／８ｅｃ） Ｂｏ＝Ｄａｒｃｙの透過能、傭２ μ＝液体の粘度、ポアズ（１ポアズ＝　１ｄｙｅ−ｓｅｅ／ｃｍ”）Ｌ＝流れの 方向における層比の全長、傭ΔＰ二層比を横切っての圧力差、ｄｙＨ／ｃｍ２本 発明の装置においては、前記圧力差はコラム出口上方に平均り傭の高さを占める 血液のコラムによって誘起されており、 ΔＰ−ρｇ百 ここにρ＝液体（血液）の密度、ｇ　７ｃｍ３（約１．０）ｇ＝重力の加速度、 ９８０　Ｃｍ／！ａ２慣用の如く、体積流量Ｑは血液の上側メニスカス部が高さ ｈｏから最終高さｈｆへと落下するのを経時することでめるのが便利である。か くて、ｈ＝（ｈｏ＋ｈｆ）／２ 前記メニスカスは内径約１鵬の毛細管（横断面積ａ　ｃａｐ＋帆０１　Ｃｍ”） 内を下向きに移動するので、Ｑ　＝　（ｈｏ　−ｈｆ　）　ａ　ｃａｐ　／Δｔ ここにΔｔ＝メニスカスがｈＯかもｈｆへと落下する時間間隔（秒）であり、ｈ ｏ　−ｈｆは典型的には約１傭。

前記層比の透過能は６　Ｄａｒｃｙに相当する約６Ｘ１０−８傭２であることが わかっている。

（１Ｄａｒｃｙ　＝　１Ｃｔｍ”　＞Ｃセ７チポアズ）　（ｃｍ−１）（ｓｅｅ −１）　（ａｔｍ−’）　）同一の圧力勾配ΔＰ／Ｌのもとに同一のＱ　／　Ａ を備えた毛細管ｒｅの等価半径は次の等式で与えられる。

ｒｅ２＝　８　Ｂ。

Ｂｏ　＝＝　７５　Ｘ　１Ｑ　”　Ｃｍ２に対してはｒｅ＝７　Ｘ　１Ｑ　’ｃ ｍ＝　７　μｍ 等価毛細管内の等価せん断応力τｅは次式で定義される。

τｅ＝（ΔＰ／Ｌ　）　（ｒｗ／２　）　ｄＹｎ／Ｃｍ２好ましい条件（Ｈ＝５ 、Ｌ＝５、ＴＷは７Ｘ１０−’と仮定）下ではτｅ＋０−６　ｄｙｎ　７ｃｍ２ 　となる。

ニュートン流体が等価毛細管中を通過する時の流れ血漿に対しては前述の例の場 合はμ中０．０１ポアズであり、′ｒ＋６０！］ｅｃ−１となる。しかじな力； ら血液の場合低流量においてはその非ニユートン流体特性の故に実際のμが０． １０又はそれ以上になり、γｅ　’ＩｔまはＯ１６カー１以下となる。

例えばコラム直径を１語、暦法直径を１ｃｍとする如く中空コラム径を多孔質層 床中の１／、。以下とするのが特に好適である。面積の差が１００倍となること で、多孔質層に対する接近速度は極めて低い値とな腫反柵？ｒｔｈ四１→人由の 疏引凍庁ば１ｎＯ倍となるためメニスカスの運動はｃ１ｎ／分の範囲で測定可能 となる。

患者から採取したばかりの血液を使用することは不可欠ではない。血液は凝血防 止サンプルチューブ内に採取しておき、後に本発明の装置内で試験することも可 能である。しかしながら、血液が患者の血管から直接採取され直ちに本装置内に 導入された時に最も良い精度が得られるｇ考えられる。装置は本装置内に入れて 予め熱めておくのが好ましい。装置は３７℃の身体温度に予熱されるのが好まし い。著しい利点は迅速【決定を行ない得るということである。端末点の読取りは 凝集が始まる以前において静脈穿刺から１８０秒以内で容易に行なうことが出来 る。試験をこのように迅速に行ない得るということは血ν＼板凝集の問題、貯蔵 又はぶどう糖欠除のため赤血球の剛性が変化するかも知れな（・問題、及び他の 潜在的人工物生成の問題が防止され得るという事を意味している。更には、血液 の温度は必然的に身体の温度（３７℃）に近いので、測定された粘度は微細脈管 系の通常の生理的温度に対応しているであろう。

図面の簡単な説明 第１図は排気キャップを含んな本発明の機器の側面図、 第２図は真空チューブを含んだ本発明の機器の１つの実施例の側面図、 第３図は本発明に従って血液の流量を測定する態様を示す部分的横断面図である 。

特定実施例の説明 第１図を参照すると、本発明の装置１ｏは中空のコラム１２と、チャンバ１４を 含んでおり、該チャンバは多孔質層床１６を有している。コラム１２の頂部には 血液サンプル取入口１８が設けられており、チャンバ１４の下側端部における血 液取出口２２上には難吸水性の排気用キャップ２ｏが装着されている。必要不可 欠という訳ではないが、好ましくは直前に患者から静脈穿刺によって注射器内に 採取された血液サンプルが取入口１８から導入され、コラム１２中を流れること によってチャンバ１４は徐々に充満され、一方空気は難吸水性排気キャップ２ｏ を通って放出される。前記難吸水性キャップ２０はその中を血液が通過するのを 防止するので、チャンバ１４及びコラム１２が血液で充満された後には、前記排 気キャップ２ｏは血液が前記チャンバ１６及びコラム１２中を流れるのを容易な らしめるために除去してやることが出来る。

第２図を参照すると、別の代替的実施例が図示されており、当該実施例は血液サ ンプルを直接患者から採取して、これを本発明の機器内へと導入するため２手段 装置を含んでいる。本機器はコラム１２、チャンバ１４及び多穿質層比を含んで いる。第２図に示した装置については、前記多穿質層比１６の上部表面２４がコ ラム出口２６から隔置されており、暦法１６の水平方向横断面を横切っての均− 的流れを促進するようになっているのが好ましい。加えるに、装入層床１６が例 工ばスクリーン２８によってチャンバ出口２２から隔置され、前記暦法１６の水 平方向横断面を横切っての均−的流れを促進するようにされているのが好ましい 。コラム１２の頂部に取付げられて静脈穿刺装置３０が設けられており、該装置 はホルダ３２と針３４を含んでいる。

静脈穿刺は針３４を患者の静脈内に導入せしめるよう片３２を杷持することで通 常の如く行なわれる。針３６がンール３８を経て真空下に維持されているチュー ブ４ｏ内に挿入されると、血液は急速にコラム１２及びチャンバ１６内に導入さ れる。チューブ４ｏ内の真空により血液は難吸水性排気キャンプ２ｏが挿設され ていない限り、コラム１２、チャンバ１６及び真空チューブ４０内へと流れ込む 。キャップ２ｏが存在する場合には血液は当該キャップの地点で停止させられる 。

第６図を参照すると、血液粘度計１０はチャンバ１６及びコラム１２が患者の血 液で充満された後クランプ５０及び５２を介して取付具４８内に定置される。

好ましくは、取付具４８は前記粘度計及びその内部に納められた血液を一定温度 に維持するために、好ましぐは６７°Ｇのようなある一定の温度においてサーモ スタット的にコントロールされている。前記難吸水性キャップ（図示せずンはチ ャンバ出口２２から取外されているので、血液は重力によりコラム１２及びチャ ンバ１６中を落下し、空気と血液の界面は最初光放出ダイオード５４及び受光ダ イオード５６の間を通過する。

前記ダイオード５６は関連するタイム読取り装置５８を備えた（図示せぬ）慣用 のクロック機構を起動せしめる。前記空気−面ｉｆ界面がコラム１２中を下向き に通過するにつれて、当該界面は光放出ダイオ−「６０及び受光ダイオード６２ からなる第２のダイオードセントを通過する。この通過作用によってクロック機 構は停止させられる。かくしてオペレータは頂部ダイオードセット５４及び５６ と、底部ダイオードセット６０及び６２間における経過時間をタイム読取り装置 ５８から容易に読取る事が出来る。コラム１２及びチャンバ１６中を通過した血 液は容器６４内へと流入する。コラム１２中の血液流量は当該血液の粘度に依存 するので、オペレータは該当する読取りタイムを予め決定しである標準タイム値 と比較することにより特定の患者が異常な血液循環の傾向を有しているかどうか を容易に決定することが出来る。

前記多孔質層床に用いられる物′直は溶血現象を促゛′進するものであってはな らないが、血液浸透は許容するべきものであり、血液との平均壁せん断応力は約 １ｄｙｎ／ｃｍ”　７秒又はそれ以下となる。適当な平均孔寸法は約１０μｍか ら約２００μｍの間、好ましくは約１０μｍから約５０μｍの間にある。前記暦 法は５０　Ｄａｒｃｙユニット（５０Ｘ　１（］’ｃｍ２）を超えなイＤａｒＣ ’ｙ　ａ　ａ　率、好ましくは１０　Ｄａｒｃｙユニット以下の透過翠を儂えて いるべきである。典型的な好適粒子と七では、好ましくは５ｉｌａｎｅ処理され たガラス玉、ポリエチレン玉、ポリエチレン粒子を挙げることり・出来、又暁結 乃至関連プロセスによって形成された暦法、例えば焼結された多孔質ガラスロッ ド及びポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニール等の粒状プラスチック を焼結して得られる類似の製品からなる暦法も好適な暦法である。

一般的にいって、適当な床厚味は約１ｃｒａｆ）・ら約１０ｃｍ、好亘しく）ま 約２　ｒ、ｍから約４　ｃｍの間にあり、床径は０．４〜２　ｃｍ、好ましくは ０．７５〜１．５　Ｃｍである。

本発明の機器はそれを用いて試験を行なう際患者がら過度に大量の血液サノフ０ ルを取る必要のないことが望ましい。従って、好ましい暦法寸法は斜上の通りて あり、一方好まし−・、コラム寸法は約１ｃｍから約５　ｃｍ、好ましくは約２ 　ｃｍから約３　ｃｍの高さであり、約０．５　ｍから約２間、好ましぐは約１ 肌前後で、多孔質層床の直径の　／１０を超えない内径である。

第１図又は第２図の装置は図示とは逆の順序で、即ち難吸水性の排気キャップ２ ｏを開口１８上に載置し、血液を開口２２中に導入することによって最初血液を 充滴させ得ることは明白である。

この場合には、館ろ図の読取り装置はダイオード対６０〜６２よりわずか下方に 回転軸を備えたフレーム上にクラン７′′５０及び５２を固定するよう修整され ることになる。

前記フレームは適当なテ゛イテント機構を設けることにより１８０°互いに異な る２つの垂直位置、即ち負荷位置（クランプ５２かクランプ５０上方にあり、両 クランプか回転軸上方にくる）と、第３図に示すような読取り位置（クランプ５ ２がクランプ５０下方にあり、両クランプが回転軸下にくる）のいづれかの位置 を占めろことになる。

前記機器は逆方向に充填された後、前記クランプが前述の負荷位置にある時に当 該クランプ内に負荷され、かくてチャンバ１４はコラム１２上方にあり、難吸水 性排気部材２０は下方にくる。

オペレータは単にフレームを読取り位置に装着することにより読取りを開始する が、この際コラム１２はチャンバ１４の上方にある。かくて血液は空気がキャッ プ２０を経てコラム１２内へと吸出されるに従し・チャンバ１４から受皿６４へ と排出される。

本発明においては直接血液流量を測定する以外の他の粘度測定手段を利用し得る 事は明白である。例えｂｉ、容器６４内の血液の体積を時間の関数として測定し 、これを予め設定した体積と粘度の相関率に関連付けることも可能である。通常 これらの機器は例えば生理的食塩水のような標準流体を用いて予め較正されてお り、例えばダイオ−１間の経過時間が６秒となることが判明している。もしも血 液のサンプルが６０秒の経過時間を要する事が判明したとすれば、その粘度は生 理的食塩水の粘度の３０／６倍即ち５倍となる。明白なことであるが、前記標準 流体は血液サンプルと同一の温度即ち前述したように殆んどの患者の場合には６ ７°Ｃ又はその付近の温度において装置中を処理される。

本装置は又特に患者に白血病のような異常血液状態が疑われる場合には例えば２ ０°Ｇのような低い温度において作動させろ事が出来る。もしも前述の異常血液 状態か存在する場合には、６７°Ｃで測定した時とくらべて２０℃で測定した時 には見掛は上の血液粘度は大幅に増大する筈である。そのような場合には患者か ら十分な量の血液を採取し、２つの測定機器を充填し、一方は６７℃で作動させ 、他方は２０℃で作動させるのが望ましいであろう。

浄書ぐ内容）こ変更なし） 第１図 手続補正書（方式） ３．補正をする者 事件との関係　持ｒ「出願人 ５、補正命令の日付

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）血液粘度測定のための装置であって、多孔質層床を含むチャンバと流体導 通した中空のコラムを有し、当該層比の透過能（Ｂｏ）及び前記層比を横切って の圧力勾配（ΔＰ／Ｌ）は（ＪＰ／Ｌ　＞　ｆΣ口として定義される平均の壁せ ん断応力が約１６−ｙｎ　／　ｃｍ又はそれ以下となる様選ばれてる・す、更に 血液サンプルを前記中空コラム及びチャンバ中に通過させるための装置と、前記 チャンバ中の血液の流量をホ１］定するための装置とを有する血液粘度測定装置 。 （２）請求の範囲第１項に記載の装置であって、その出口には出口中を液体か通 過するのを防止するも、空気が＋ｉｊｌ過することは許容する装置が取付けられ ていることを特徴とする血液粘度ｉｊ！ＩＩ定装置。 （ｊ３）　請求の範囲第１項又は第２項のいづれか１つの項に記載の装置に２い て、静脈穿刺装置が含まれており、該穿刺装置は前記装置の入口に取付けられる とともに、患者から直接血液サンフ０ルを採取し前記測定装置内に入れるよう如 されていることを特徴とする血液粘度測定装置。 （４）請求の範囲第１項又は第２項のいづれか１つの項に記載の装置において、 針装置が含まれており、該釦装置は前記装置の出口に取付けられるとともに、真 仝長置内に挿入されて前記」１１定装置中へと血液サンプ（５）　請求の範囲第 １項に記載の装置において、前記チャンバ中の血液の流量を測定するための前記 装置は前記コラム内の空気／血液界面の移動を検出するようにされた光学装置を ｎしていることぞ特徴とする血液粘度測定装置。 （６）請求の範囲第１項に記載の装置において、前記チャンバ中の血液の流量を 測定するための前記装置は粘度測定装置の出口に配置された容器を有しており、 該容器は採集された血液の体積を時間の関数として測定するようにされているこ とを特徴とする血液粘度測定装置。