JPS5921878B2 - ペナム化合物および抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、動物飼料の補足物質として価値ある新規な抗
菌剤に関する。

さらに詳しくは、本発明の抗菌化合物はある種の６＝ア
シルアミノー２・２−ジメチルー３−ホスホノペナム類
、対応する６−ァシルアミノー２ ・２−ジメチルー
３−ホスホノペナム類、対応する６−アシルアミノー２
・２−ジメチルー ３−（Ｏ−メチルホスホノ）ペナム
類および６−アシルアミノー２ ・２−ジメチルー ３
−（Ｏ−Ｏ−ジメチルホスホノ）ペナム類ならびにそれ
らの製薬上許容される塩類であり、さらに本発明はこれ
らから選択された化合物を含有する動物飼料組成物に関
する。抗菌剤としての使用に多数のペナム誘導体が提案
されてきたにもかかわらず、まだ新らしい抗菌剤が必要
とされている。

先行技術に開示されたペナム化合物のほとんどは、３一
位置に結合するカルボン酸基（またはその塩）を有する
。

しかしながら、Ｃ−３位置に他のカルボン酸誘導体をも
つペナム化合物も知られている。ペナム一３−カルボン
酸エステル類は、たとえば、次の文献に開示されている
。Ｋｉｒｃｈｎｅｒｅｔａｌ．、ＪＯｕｒｎａｌＯｆＯ
ｒｇ＆ＮｉｃＣｈｅｒｒｌｉｓｔｒｙ．ＩＡ、３８８（
１９４９）；Ｃａｒ′Ｐｅｎｔｅｒ．．ＪＯｕｒｎａｌ
ＯｆｔｈｅＡｍｅｒｉＣ８ＸＬＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃ
ｉｅｔｙ，．Ｌ立、２９６４（１９４８）ＪＯｈｎｓＯ
ｎｌＪＯｕｒｎａｌＯｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅ
ｍｉｃａｌＳＯｃｉｅｔｙ，．７！．、３６３６（１９
５３）Ｂａｒｎｄｅｎｅｔａｌ．、ＪＯｕｒｎａｌＯｆ
ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉｅｔｙ（ＬＯｎｄＯｎ
）、３７３３（１９５３）およびＪａｎｓｅｎおよびＲ
ｕｓｓｅｌｌｌＪＯｕＩ−ＮａｌＯｆｔｈｅＣｈｅｍｉ
ｃａｌＳＯｃｉｅｔｙ（ＬＯｎｄＯｎ）、２１２７（１
９６５）。

そして、ペナム一３−カルボキシアミド類は、たとえば
、ＨＯｌｙｓｚおよびＳｔａｖｅｌｙ、ＪＯｕｒｎａｌ
ＱｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃ８ｎＣｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉ
ｅｔｙ一Ｌ峠４７６０（１９５０）およびＨｕａｍｇｅ
ｔａｌ．ＡｎｔｉｍｉｃｒＯｄｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎ
ｄＣｈｅｍＯｔｈｅｒａｐｙｌ４９３（１９６３）に報
告された。ＰｅｒＯｎｅｔａｌ．（ＪＯｕｒｎａｌＯｆ
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，．ヱ、４８３
〔１９６４〕）は、いくつかの６−（置換アミノ）−２
・２−ジメチルーペナム一３−カルボン酸アジド類を製
造し、ついでこれらを対応する３−イソシアネート類と
３−ベンジルカルバメート類に変えた。また、ＰｅｒＯ
ｎｅｔａｌ．（１０ｃ．Ｃｉｔ．）はある種の３−（ヒ
ドロキシメチル）ベナム誘導体を報告した。ベンジルペ
ニシリンの簡単なアミドを脱水すると、対応するニトリ
ルが得られる（ＫｈＯｌｄｌｌＯｖｅｔａｌ．、ＤＯｋ
ｌａｂｙＡｌｃａｄ、Ｓｃｉ．ＮａｕｋＳ．Ｓ．Ｓ．Ｒ
．、１３５、３７５〔１９６０〕）。３−（５−テトラ
ゾリノリペナム類は、ペルキー国特許８２１１６３に開
示された。

それぞれ対応する３−カルボン酸または４−カルボン酸
とハロゲン化リンとを反応させて製造したホスホリル化
ペニシラン酸とセフアロスポラン酸は、米国特許３８７
５１５２に報告されている。

リン含有基が７ーアシル側鎖に含まれるα−（ホスホノ
）−およびα一（ホスホノアルキル）−セフアロスポリ
ンは、米国特許３８７０７１３の主題である。西ドイツ
特許明細書２３６４７３５は、ホスホノ基、スルホ基ま
たはスルホンアミド基がセフエム核の４位置に全合成に
より結合しているセフアロスポリン類を開示している。

本発朋の化合物の製造のための開示された中間体に関連
する先行技術に関すると、ＨｅｕｓｌｅｒｌＨｅｌｖｅ
ｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ，．足旦、３８８（１
９７２）は溶媒としてアセトニトリル中の６−フエノキ
シアセトアミド一２・２−ジメチル−３−ヒドロキシペ
ナムとピペリジンベンゾエートとの反応によるα−フエ
ノキシアセトアミド一５・５−ジメチル−３−チアゾリ
ン−２一酢酸ピベリジドの合成を報告した。

Ｈｅｕｓｌｅｒ（１０ｃ．ｃｉｔ．）、およびＢａｒｔ
Ｏｎｅｔａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、Ｐｅｒｋｉ
ｎｌｌ５９９（１９７３）は、６−フエニルアセトアミ
ド部分と６−フエノキシアセトアミド部分を含む３−ヒ
ドロキシーペナム誘導体の合成法を報告した。また、Ｂ
ａｒｔＯｎ（１０ｃ．ｃｉｔ．およびその中の引用文献
）ｌζ対応するＳ−オキシドを報告した。しかしながら
、６−．トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル
−３−アセトキシペナムは従来開示されておらず、そし
て３−アセトキシペナム類の製造の四酢酸鉛法も従来開
示されていない。便宜上ここに記載する化合物はペナム
の誘導体として確認する。

「ペナム」という語は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｌｌｅｍ．ＳＯｃ
．、Ｌ旦、３２９３（１９５３）において、構造を呼ぶ
ものとして、定義された。

この用語を用いると、よく知られた抗菌性ペニシリンＧ
は６−（２−フエニルアセトアミド）−２・２−ジメチ
ルペナム一３−カルボン酸と呼ばれる。下記式（Ｉｂ）
で表わされ、Ｒ１がフエニルでありそしてＱが水素であ
るペニシリンＧの水素メチルホスホネート類似体は、６
−（２−フエニルアセトアミド）−２・２−ジメチル−
３−（０−メチルホスホノ）ペナムと称される。対応す
るジメチルホスホネートは６−（２−フエニルアセトア
ミド）２・２−ジメチル−３−（０・Ｏ−ジメチルホス
ホノ）ペナムと呼ばれ、そして対応する二塩基性リン酸
は６−（２−フエニルアセトアミド）２・２−ジメチル
−３−ホスホノペナムと呼ばれる〜 本発明の目的は、動物飼料の補足物質として有用な価値
ある新規な抗菌剤である新規なペナム一３−ホスホネー
トを提供することである。

前記新規なペナムは、式（１）（式中Ｒ２およびＲ３は
、同一であるかまたは異なり、水素およびメチルからな
る群よりえらばれ、Ｒ１はフエニル又はフエノキシであ
り、Ｑは水素またはアミノであるが、ただし、Ｒ１がフ
エニルであるときはＱは水素又はアミノであり、Ｒ１が
フエノキシであるときはＱは水素である。

）の化合物および製薬上許容されるその塩である。式（
１）の前記化合物の製造の新規な中間体は、６−トリフ
エニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３−アセトキ
シペナム、６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジ
メチル−３−ヒドロキシペナム、式（）の化合物および
その塩、式（） の化合物およびその塩、式（） （式中Ｒ２は水素またはメチルである） の化合物およびその塩、ならびに式（Ｘ）（式中Ｒ２は
水素またはメチルである） の化合物およびその塩である。

また、前記中間体および式（Ｉｂ） は水素またはアミノであるが、ただし、Ｒ１がフエニル
であるときはＱは水素又はアミノであり、Ｒ１がフエノ
キシであるときはＱは水素である。

）の化合物およびその塩または官能性誘導体を製造する
にあたり、（ａ）式（） （式中Ｒ２は水素またはメチルである） の化合物を適当な酸性条件下で反応させてトリフエニル
メチルアミノ保護基を除去して式（Ｘ）（式中Ｒ２は上
に定義したとおりである）の化合物またはその塩を形成
し、 （ｂ）前記式（Ｘ）の化合物を６−アミノ基に基（Ｒ１
）′ＣＨＣ− を導入する適当な有機アシルＮ）１１″ 化剤と反応させて式（ＸＩ） （式中Ｒ２は上に定義したとおりであり、（Ｒ１）′は
上に定義したＲ１であるか、または保護されたアミノメ
チルおよびアジドメチルからなる群よりえらばれた１員
によつてモノ置換されたフエニルであり、そして（Ｑ）
′は上に定義したＱであるか、または保護されたアミノ
およびアジドからなる群の１員であり、ただし（Ｒｌｙ
がフエノキシまたはアミノメチル、保護されたアミノメ
チルおよびアジドメチルからなる群よりえらばれた１員
によつてモノ置換されたフエニルであるとき、Ｑは水素
である）の化合物またはその塩を生成し、（Ｃ）前記保
護されたアミノ基、保護されたアミノメチルまたはアジ
ドを含む前記式（ＸＩ）の化合物を反応させて前記式（
Ｉｂ）の化合物または式（１ａ）の化合物を生成し、 （ｄ）さらに前記（１ａ）の化合物を反応させて前記式
（Ｉｂ）の化合物を得る。

さらに、式（Ｘ） （式中Ｒ５は水素およびトリフエニルメチルからなる群
よりえらばれた１員である）の化合物およびその塩を製
造するにあたり、式（ＸＶ）の化合物を適当な条件下で
反応させることを特徴とする方法がある。

この方法は、有機溶媒の存在で前記化合物（Ｘ）とヨウ
化リチウムとを反応させることによつて実施することが
好ましい。さらに、式（Ｉｃ）（式中Ｒ１およびＱは上
に定義したとおりである〕の化合物または塩を製造する
にあたり、（ω式（） （式中Ｒ２は水素またはメチルである） の化合物をモル過剰の第三アミンの存在でヨウ化メチル
およびシリル化剤と反応させ、（ｂ）水と処理する、 ことを特徴とする方法がある。

本発明の新規な価値ある化合物は、式（１）（式中Ｒ２
およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、水素および
メチルからなる群よりえらばれ、Ｒ１はフエニル又はフ
エノキシであり、Ｑは水素またはアミノであるが、ただ
し、Ｒ１がフエニルであるときはＱは水素又はアミノで
あり、Ｒ１がフエノキシであるときはＱは水素である。

）の化合物および製薬上許容されるその塩である。Ｒ２
およびＲ３がメチルである式（１）の化合物民ここで式
（１ａ）の化合物とも呼んでい右。Ｒ２がＨでありＲ３
がメチルである式（１）の化合物はここでは式（Ｉｂ）
の化合物と呼び、そしてＲ２およびＲ３が水素である化
合物は式（Ｉｃ）の化合物と呼ぶ。式（１ａ）の化合物
は前記（Ｉｂ）および（１ｃ）の化合物の工業的製造の
中間体として価値があり、そしてホスホネートエステル
基の加水分解を起こす適当な生物学的系において、式（
Ｉｂ）の一塩基性ホスホネートおよび対応する式（Ｉｃ
）の二塩基性ホスホネートの前駆物質として作用できる
。

適当な生物学的系は、リン含有エステル基を加水分解で
きる酵素、たとえば多くのバクテリアおよび人間を含む
動物中に存在する酵素を有する系である。式（１ａ）の
化合物を式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の業的製造
の中間体として使用するとき、式（１ａ）の化合物の製
薬上許容される塩以外の塩ならびに溶媒和物、たとえば
式（１ａ）の化合牧の水和物は、たとえば、式（１ａ）
、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の精製および単離に
有用である。

当業者が認識するように、アシル基ＲｌＣＨＣＯ−は不
整中心を含有でき、２つの形、いわゆるＤ形およびＬ形
の１つで存在できる。

不整中心の両方の形およびこれらの形のおのおののすべ
ての組み合わせは、本発明の範囲内にあると考えられる
。本発明の新規な化合物は、出発物質としてよく知られ
た６−アミノベニシラン酸（６−ＡＰＡ）を用いて製造
される。次のフローシートは、いくつかの方法を例示し
、それらの方法により本発明の好ましい化合物を製造で
きる。フローシートＩネ七において、式（）、（Ｘ）、
（ＸＩ）および（）で表わされる化合物を形成する→の
反応が一般的な方法で概略的に示されている。化合物（
）から出発する式（１ａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の
化合物を生成する一連の反応は、フローシートに描かれ
ている。前述の本発明の化合物の合成は、よく知られた
中間体６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）から出発
する。

６−ＡＰＡは当分野でよく知られている方法、たとえば
ジクロロトリフエニルメタンなどとの反応により、６−
トリフエニルメチルアミノペニシラン酸に転化される。

６−トリフエニルメチルアミノペニシラン酸中の６−ト
リフエニルメチル基は、上に概略的に示すように、引き
続く反応工程において、６−アミノ保護基としてはたら
き、そして上でまた示すように適当な工程において除去
されて６−アミノペナム一３−ホスホネートのアシル化
が起こる。

本発明によれば、６−トリフエニルメチルアミノペニシ
ラ潔は四酢酸鉛の存在で新規な反応を行なつて新規な中
間体６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル
−３−アセトキシペナム（Ｘ）を生成することがわかつ
た。

四酢酸鉛を用いるこの新規な反応は、反応に不活性な有
機溶媒中で任意に第三アミン、たとえばピリジンの存在
で、そして約−３０〜８０℃の範囲の温度において実施
する。この新規な反応を実施するのに使用できる反応に
不活性な溶媒の例は、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、ベンゼン トルエン、
キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム
、ジクロロメタンなどである。新規な四酢酸鉛の反応に
好ましい反応に不活性な溶媒は、Ｎ−Ｎ−ジメチルホル
ムアミドとベンゼンである。この四酢酸鉛の反応と無水
条件下で実施することは有利であるが、少量の水は四酢
酸鉛により消費されるであろうから、湿気をまつたく排
除することは本質的ではない。

この反応を不活性ふん囲気たとえば窒素、アルゴンまた
はヘリウムの存在で実施することも好ましいが、このよ
うな不活性ふＸ囲気の使用は本質的な条件ではない。通
常、四酢酸鉛は理論的に要求される量よりは過剰量で使
用して、反応混合物に残留するか副生物として生成する
ことがある水を除去し、そして反応を実質的に完全に終
了させることを確保する。新規な四酢酸鉛反応の３−ア
セトキシペナム生成物は、当業者によく知られている標
準法によつて単離する。たとえば、反応混合物をろ過し
て不溶性物質を除去し、ろ液を炭酸水素ナトリウムのよ
うな中和剤の水溶液で洗う。過剰の中和剤を水洗により
除去し、有機層を乾燥し、溶媒を蒸発により除去する。
ついで、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフイ
一または当分野で知られた他の方法によつてさらに精製
できる。このようにして得られた中間体６−トリフエニ
ルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３−アセトキシペ
ナム（）は、約２当量のアルカリ、たとえば水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムと水性媒体中で反応させる
ことによつて、α一トリフエニルメチルアミノ一５・５
−ジメチル−３ーチアゾリン−２一酢酸（）またはその
塩に直接転化できる。

この工程１１ζアルカリ加水分解条件下に約０〜１００
℃の範囲の温度において実施することが好ましい。この
方法に有機溶媒を用いることも有利であるが、本質的で
はない。使用できる共溶媒へ水と相溶性でありかつ出発
ペナム化合物（Ｘ）を溶かすものである。使用でき？共
溶媒の典型的な例は、アセトン、低級アルカノール、た
とえばメタノールおよびエタノール、エチレングリコー
ル、エチレングリコールのモノ（低級アルキル）エーテ
ルおよびジ（低級アルキル）エーテル、たとえば２−メ
トキシエタノールおよび１・２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセトニトリルで
ある。この反応は、次に示す新規な中間体（Ｘ［Ｖ）を
経て直行して前記中間体（）を生成することがわかつた
。別法として、前記中間体（′ＸＩＶ）を単離し、さら
に反応させて化合物（）を生成できることはもちろんで
ある。

所望中間体、α一トリフエニルメチルアミノ一５・５−
ジメチル−３−チアゾリン−２一酢酸の単離は、当業者
によく知られている方法によつて容易に実施される。

たとえば、この反応を共溶媒のテトラヒドロフランを含
有する水性媒体中で央施するとき、この共溶媒を蒸発に
より除去し、水性濃縮物をエーテルで洗つて非酢酸副生
物を除去する。水性層を冷却し、形成した沈澱をろ過し
、よく洗つてカルボン酸塩を得る。これを水に溶かし、
酸性にして所望の酸（）を沈澱させ、ついでこれをろ過
により単離できる。本発明の好ましい化合物の合成の次
の工程は、前記の所望の３−チアゾリン（）またはその
塩に市販化合物の亜リン酸ジメチルを加えて、新規な中
間体α一トリフエニルメチルアミノ一５・５−ジメチル
−４−（０−０−ジメチルホスホノ）チアゾリジン一２
一酢酸（）またはその塩を製造する工程である。

化合物（）を生成する反応仄反応に不活性な溶媒の存在
下に実施でき、あるいは溶媒として過剰の亜リン酸ジメ
チル試薬を使用できる。過剰の亜リン酸ジメチルを使用
することは、反応に不活性な溶媒を使用するときでさえ
、より価値ある中間体（）との反応を完結するために望
ましい。新規な中間体（）を生成するこの方法は、約２
５〜８０℃の範囲の温度において実施することが好まし
い。使用できる反応に不活性な溶媒は、ジクロロメタン
、クロロホルム、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ベンゼントルエン、酢酸エチルなどである。中間体（
）の単離は、技術分野でよく知られている方法によつて
、容易に行なわれる。本発明の新規化合物の合成におけ
る基本工程は、上のフローシートおよびに示すように、
β−ラクタム環を形成して新規な６−トリフエニルメチ
ルアミノ−２・２−ジメチルペナム一３−ホスホネート
を得る工程である。

前記の中間体（）を用いて、好ましい新規な中間体（）
、６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−
３一（０−０−ジメチルホスホノ）ペナムを得る。この
反応は適当な環化剤の存在で中間体（）またはその塩を
反応させることによつて、起こることがわかつた。「適
当な環化剤」とは、中間体（）またはその塩と反応して
中間体（）を生成する技術分野でよく知られた環化剤の
いずれをも意味する。適当な環化剤の例は、次のとおり
である。

１・３−ジ置換カーボジィミド、たとえば１・３−ジイ
ソプロピルカーボジイミド、１・３−ジシクロヘキシル
カーボジイミドおよび１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカーボジイミド塩酸塩、アルコキシア
セチレン、たとえばメトキシアセチレンおよびエトキシ
アセチレン、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１・２−ジヒドロキノリン、ジ（低級アルキノリクロロ
ホスホネート（各低級アルキルは炭素数が１〜４である
）、トリクロロアセトニトリノレ、トリフルオロアセト
ニトリルなど。

好ましい環化剤は１・３−ジィソプロピルカーボジイミ
ド、１●３−ジシクロヘキノ シルカルボジイミドおよ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ーボジイミド塩酸塩である。とくに好ましいものは、１
・３−ジイソプロピルカーボジィミドである。この環化
反応は、通常、反応に不活性な溶媒、たとえばジクロロ
メタン、クロロホルム、ｌ・２−ジクロロエタン、ベン
ゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、エチルエーテル、″゛エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ−
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、水などの存在で実施する。

この反応は、多少広い範囲の温度、すなわち−５０℃か
ら８０℃またはこれより高い温度において起こる。この
反応工程を実施するための最適温度範囲を考えるとき、
この反応は前記温度範囲の上限においていつそう急速に
進行するが、同時により高い温度においては副反応が起
こりやすいことを考慮しなければならない。これらの理
由から、β−ラクタム環を閉じて中間体（）を得るため
には、約０〜４０゜Ｃの温度範囲が好ましい。フローシ
ートに示すように、式（１）の化合物の合成は化合物（
）から出発する別の方法によつて進行できる。

６−アミノ−２・２−ジメチル−６−（０・０−ジメチ
ルホスホノ）ペナム（Ｖ）の生成の前に、式（）の化合
物を酸で処理してトリフエニルメチル６−アミノ保護基
を除去する。

この処理において、トリフエニルメチル基の除去に技術
分野で知られている多くの種類の酸と条件を用いること
ができる。たとえば、スルホン酸、たとえばメタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸、無水ハロゲン化水素酸、たとえば塩化水素または
臭化水素、あるいはアルカノン酸、たとえば酢酸、プロ
ピオン酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などを使用で
きる。この反応は、通常、周囲温度以上の温度において
、出発物質を適当な溶媒に溶かし、そして約２モル当量
の酸試薬を加えることによつて実施する。反応は約１時
間以内に完結し、生成物は使用する酸に対応する酸付加
塩の形で反応媒体中に存在する。出発ペナムを溶かす溶
媒を選ぶべきであり、使用できる溶媒の例は次のとおり
である。エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンおよび１・２−ジメトキシエ
タン、塩素化炭化水素、たとえばクロロホルム、塩化メ
チレンおよび１・２−ジクロロエタン、低級脂肪族ケト
ン、たとえばアセトンメチルエチルケトンおよびメチル
イソブチルケトン、エステル、たとえば酢酸エチルおよ
び酢酸ブチル、炭化水素、たとえばヘキサン、シクロヘ
キサンおよびベンゼン、ならびに低級アルカノール、た
とえばメタノール、エタノールおよびブタノール。この
方法において約２モル当量の酸を使用することがふつう
であるが、この反応を１モル当量の水の存在で実施する
か、あるいは酸を１水和物として導入するとき、１モル
当量だけが必要である。しかしながら、当業者は認識す
るように、この反応からの生成物は過剰の酸に長期間暴
露してはならない。なぜならば、この場合β−ラクタム
系が破壊されるおそれがあるからである。この方法のと
くに便利な操作方式は、出発物質を溶かすが、反応中生
成する酸付加塩がその生成につれて沈澱するような酸一
溶媒系を選ぶことである。ついで、反応の終りにおいて
酸付加塩をろ過により回収できる。アセトン中のｐ−ト
ルエンスルホン酸の組合わせを用いるとき、生成物のｐ
−トルエンスルホン酸塩は沈澱することがしばしばある
。別法として、化合物（）は式（）の化合物、６−トリ
フエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３−（０−
メチルホスホノ）ペナムおよびその塩の製造法に使用で
き、この方法において、化合物（）を適当な加水分解ま
たは脱アルキル化条件下に反応させる。ついで、式（）
の化合物を前記化合物（Ｖ）を得る前記方法の１つによ
り、適当な酸性条件下に反応させてトリフエニルメチル
アミノ保護基を除去して、化合物（）またはその塩を生
成できる。（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物のおのおの
は、式（式中Ｒ２は水素またはメチルである） で表わさられる。

式（Ｘ）の化合物またはその塩は、６−ＡＰＡ、そのカ
ルボン酸塩または官能性誘導体、たとえばエステルのア
シル化に技術分野で知られている方法のいずれによつて
も、アシル化できる。

このアシル化は、化合物（Ｘ）を適当な有機アシル化剤
と適当な溶媒系中で反応させて、フローシートＩおよび
に示されている式（１ａ）、（Ｉｂ）、（）、（Ｍ）お
よび（）の化合物を得ることによつて、実施する。化合
物（Ｘ）の６−アミノ基に基 （ＲｌｙＣＨＣ− を導入するアシル化剤はいずれｌ
＼も、本発明の目的に適当である。

この基において（ＲｌｙはＲ１であるか、または保護さ
れたアミノメチルおよびアジドメチルからなる群よりえ
らばれた１員によつてモノ置換されたフエニルであり；
（Ｑ）′はＱであるか、または保護されたアミノおよび
アジドからなる群の１員であり；ただし（Ｒｌｙがフエ
ノキシまたはアミノメチル、保護されたアミノメチルお
よびアジドメチルからなる群よりえらばれた１員によつ
てモノ置換されたフエニルであるとき、（Ｑ）′は水素
であり；Ｒ１はフエニル、フエノキシ １・４−シクロ
ヘキサジエニルおよびチエニル、ならびにヒドロキシお
よびアミノメチルからなる群よりえらばれた１員によつ
てモノ置換されたフエニルからなる群よりえらばれ、そ
してＱは水素、アミノ、カルボキシおよびスルホからな
る群よりえらばれ；ただし、Ｒ１がフエノキシおよびア
ミノメチルでモノ置換されたフエニルであるとき、Ｑは
水素であり、Ｑがカルボキシであるとき、Ｒ１はフエニ
ルおよびチエニルからなる群よりえらばれ、そしてＱが
スルホであるとき、Ｒ１はフエニルである。

ふつうに使用されているこのような適当な有機アシル化
剤の１つの群＆く酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物で
ある。

典型的なアシル化法において、溶媒、たとえば塩素化炭
化水素、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン エ
ーテル、たとえばテトラヒドロフランまたは１・２−ジ
メトキシエタン、エステル、たとえば酢酸エチルまたは
酢酸ブチル、低級脂肪族ケトン、たとえば、アセトンま
たはメチルエチルケトン、あるいは第三アミド、たとえ
ばＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロ
リドン中の式（Ｘ）の化合物またはその塩の溶液に、約
−４０〜約３０℃、好ましくは約−１０〜約１０℃の範
囲の温度において、必要に応じて酸結合剤、たとえばト
リエチルアミン、ピリジンまたは炭酸水素ナトリウムの
存在下に、ほぼ１モル当量の酸塩化物を加える。この反
応は短期間、すなわちほぼ１時間以内に完結し、生成物
はそのペナム部分の感受性によく考慮をはらいながら技
術分野でよく知られている技術によつて単離する。たと
えば、反応混合物を蒸発乾固し、水と相溶性の有機溶媒
と水を加える。生成物が沈澱する場合、それをろ過する
。生成物が沈澱しない場合、水相のＰＨを適当な値に調
節し、生成物を含有する相を蒸発する。このようにして
得られた粗生成物は、必要に応じて精製できる。Ｒ２が
水素であるとき、Ｒ２が水素である式（Ｘ）の化合物の
第三アミン塩、たとえばトリエチルアミン塩を使用する
ことが有利である。式（Ｘ）の化合物の酸・・ロゲン化
物によるアシル化に有用な別の方法は、水性溶媒系を用
いる方法である。この方法はシヨツテン・バウマン（Ｓ
ｃｈＯｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）法に近似し、この方
法において水または水と他の不活性溶媒との混合物中の
出発物質の溶液に、周囲温度またはこれより多少低い温
度において酸ハロゲン化物を加え、その添加中または添
加前後に、溶媒のＰＨを約６．０〜約９．０に維持する
。この反応の終りにおいて、生成物はＰＨの調節により
しばしば沈澱を誘発されうる。別法として、生成物を水
と相溶しない溶媒中に抽出でき、ついでこの溶媒を蒸発
する。使用できるこのような適当なアシル化剤の他の群
１１ζ所望の６−アシル基を含むカルボン酸またはその
塩と低級アルキルクロロホルメートまたは塩化ピバロイ
ルとの反応によつて生成したもののような混合無水物で
ある。

たとえば、前者の場合において、適当なカルボン酸のカ
ルボキシレート塩を反応に不活性な非プロトン有機溶媒
中で約−２０〜約２０℃の範囲の温度、好ましくは約０
℃において、約１モル当量の低級アルキルクロロホルメ
ートで処理する。この方法に適当な塩は、次のとおりで
ある。アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカ
リウム塩、ならびに第三アミン塩、たとえばトリエチル
アミン塩、トリブチルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン
塩、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン塩、Ｎ−メチルモルホリ
ン塩およびピリジン塩。適当な溶媒は、たとえばクロロ
ホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよびＮ−Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。このように生成した混合カルボン
酸一炭酸無水物は、通常その場で使用して式（Ｘ）の化
合物をアシル化する。このアシル化は、通常、予備生成
した混合無水物の溶液と式（Ｘ）の化合物の溶液とを混
合することによつて実施する。Ｒ２が水素であるとき、
式（Ｘ）の化合物の第三アミン塩、たとえばトリエチル
アミン塩を使用することがとくに便利である。このアシ
ル化は通常約−３０〜約２０℃、好ましくは−１０℃の
温度において行ない、ふつう数時間で完了する。ほとん
どの場合、混合無水物と式（Ｘ）の化合物は実質的に１
：１モル比において接触する。生成物は、通常、反応混
合物を蒸発乾固し、ついで水不混合性溶媒と水とを加え
ることによつて単離する。ＰＨを注意して調節すること
により、生成物は沈澱することがある。他の場合におい
て、相を分離し、生成物を含有する相を蒸発乾固する。
このようにして得られた粗生成物は、必要に応じてさら
に精製できる。式（Ｘ）の化合物のアシル化に適当なさ
らに他の変法は、式（Ｘ）の化合物をペプチド結合の生
成の技術分野で知られているある種の剤の存在で適当な
カルボン酸と接触する方法である。

このような剤の例は、カーボジイミド、たとえばシンク
ロヘキシルカーポジイミドおよび１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カーボジイミド塩酸塩、ア
ルコキシアセチレン、たとえばメトキシアセチレンおよ
びエトキシアセチレン ならびにＮ−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１・２−ジヒドロキノリンである。
この反応は、適当な溶媒、すなわち、反応成分を溶かし
、かつ出発物質または生成物に悪影響を及ぼさない溶媒
、たとえばアセトニトリル、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびＮ−メチルピロリドン中で実施する。Ｒ２が
水素である化合物（Ｘ）を用いてアシル化を実施すると
き、Ｒ２に位置する水素置換基はトリアルキルシリル置
換で効果的に置換できる。ついで、このトリアルキルシ
リル置換基は、アシル化の終りにおいて、生成物をプロ
トン溶媒系、たとえば水または低級アルカノール、たと
えばメタノールまたはエタノールに単に暴露することに
よつて、トリアルキルシリル置換基は除去されかつ水素
と置換される。出発物質の入手容易性のため、．トリメ
チルシリル基は好ましい。トリメチルシリル基はＲ２が
水素である式（Ｘ）の出発ペナムに、当分野でよく知ら
れている方法、たとえばＢｉｒｋＯｆｅｒおよびＲｉｔ
ｔｅｒ，．ＡＩｌｇｅＷａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ（Ｎｔ
ｅｒｎａｔｉＯｎａｌＥｄｉｔｉＯｎｉｎＥｎｇｌｌｓ
ｈ）、Ｊ、４１７−４１８および４２６（１９６５）に
記載されているように、トリメチルクロロシランまたは
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドを用いる方法によつ
て、導入できる。しかしながら、ペナム核のβ−ラクタ
ムに適合する条件を選択しなければならない。また、Ｒ
２が水素である式（Ｘ）の化合物とジクロロジ（低級ア
ルキル）シランとの相互作用によつて生成したシリル誘
導体も使用できる。このシリル化工程は、当分野で知ら
れている方法（たとえば、ドイツ国特許第１９３３１８
７号）によつて実施する。アシル化反応後、水または低
級アルカノール、たとえばメタノールまたはエタノール
のようなプロトン溶媒の処理によつて、このシリル基を
除去する。さらに、ＱがカルボキシでありそしてＲ１が
フエニルおよびチエニルからなる群よりえらばれる式（
１ａ）、（Ｉｂ）および（）の化合物の製造において、
適当な２一置換マロン酸前駆物質のモノ酸塩化物は適当
なアシル化剤である。このモノ酸塩化物の製造および使
用は、ペルキー国特許第７８８９２８号に教示されてい
る。Ｒ１がフエニルでありそしてＱがスルホである式（
１ａ）（Ｉｂ）、（）および（）の化合物の製造におい
て、適当なアシル化剤仄たとえば、２−スルホ−２−フ
エニル酢酸の第三アミン塩、たとえばビス−トリエチル
アミン塩と低級アルキルクロロホルメート、たとえばエ
チルクロロホルメートとを反応させて混合炭酸一カルボ
ン酸無水物を得ることによつて得られる（ＮｉｃＯｌａ
ｕｓｌｅｔａｌ．、ＡＩｌｎ，ｄｉＣｈｉｍ．（ＲＯｍ
ｅ）、ケＪｌｌ４（１９６３）参照）。

ついで、この混合無水物を前記式（Ｘ）の化合物と反応
させる。Ｑがアミノである式（１ａ）、（ｂ）、（）お
よび（）の化合物そしてＲ１がアミノメチルフエニルで
あるそれらの化合物の製造において、出発カルボン酸中
に存在する前記アミノ基とアミノメチル基はアシル化前
に保持しなくてはならない。

とくに価値あるアシル化法は、前駆酸（ハ）陵塩化物塩
酸塩を使用する方法である。２−アミノ−２−フエニル
アセチル塩化物塩酸塩の製造、および引き続く６−アミ
ノーペニシラン酸のアシル化について米国特許３１４０
２８２に記載されている方法によつて、酸塩化物塩酸塩
を製造し、そしてアシル化を行なう。

Ｑがアミノである式（１ａ）、（Ｉｂ）、（）および（
）の化合物ならびにＲ１がアミノフエニルであるそれら
の化合物を製造する他の方法は、出発カルボン酸のカル
ボキシ基のアシル化前に、そのカルボン酸中のアミノ基
またはアミノメチルフエニル基を保護することである。

アミノ基を保護したのち、カルボキシル基を活性化し、
前述の方法の１つによつてアシル化を行なつて式（ＸＩ
）の中間体化合物またはその塩を得る。前記保護された
アミノ基または保護されたアミノメチル基を含む式（Ｘ
Ｉ）の化合物をさらに反応させると、式（１ａ）、（Ｉ
ｂ）、（）および（）の化合物が得られる。式（１ａ）
の化合物工以下に説明する適当な加水分解または脱アル
キル化の条件化でさらに反応させると、式（Ｉｂ）の対
応する化合物を生成する。ついで、式（１ａ）、（Ｉｂ
）および（）の化合物は、以下に説明する方法により式
（Ｉｃ）の対応する３−ホスホノペナムに転化できる。
ペプチド合成中アミノ基を保護するのに当分野で知られ
ている広範囲の保護基を、前述のアミノ基およびアミノ
メチル基の保護に使用できる。

たとえば、ＳｃｈｒＯｄｅｒおよびＬｕｂｋｅ，Ｔｈ８
Ｐｅｐｔｉｄｅｓｌ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，．
ＮｅｗＹＯｒｋ，Ｎ．Ｙ．、ＶＯｌｕｍｅＩ，ｌ９６５
、Ｐｐ．３−５１ならびに１Ｐｅｐｔｉｄｅｓ１１．Ｚ
ｅｒｖａｓ編、ＰｅｒｇａｍＯｎＰｒｅｓｓ，．Ｎｅｗ
ＹＯｒｋ，．Ｎ．Ｙ．、１９６６、Ｐｐ３−１１８参照
。導入できるアミノ保護基の例は、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ト
ルエンスルホニル、トリチル ベンジル、ジベンジル、
ベンジルスルホニル、トリフルオロアセチル、クロロア
セチル、ホルミル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル
ｏ−ニトロフエノキシアセチノレ、，および出発アミノ
酸とβ−ジカルボニル化合物との相互作用によつて生成
するエナミン類である。とくに適当であることがわかつ
た基は、ＤＯｙｌｅｅｔａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ
．、１４４０（１９６２）にその使用が教示されている
ベンジルオキシカルボニル基、ならびにＤａｎｅおよび
ＤＯｃｌａｌｅｒ，．ＡｎｇｅｗａｎｔｅＣｈｅｍｉｅ
（ＩｎｔｅｒｎａｔｌＯｎａｌＥｄｉｔｉＯｎｉｎＥｍ
ｇｌｌｓｈ）、纂、４３９（１９６４）およびＣ？Ｍｉ
ｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ，．？上、７８９（１９６５
）に教示されているような出発アミノ酸とβ−ジカルボ
ニル化合物との相互作用によつて生成したエナミン類で
ある。有用なβ−ジカルボニル化合物の例は、アセト酢
酸のエステルおよびアミドである。好ましいアミノ保護
基は、前記のアミノ基またはアミノフエニル基と容易に
反応して式（式中Ｒ４はメチルまたはエチルである）の
エナミン類を生成するアセト酢酸のメチルエステルおよ
びエチルエステルを用いて得られたものである。

アミノ基が前記エナミン部分で保護されたアミノ基は、
前述のように容易に活性化されて、式（Ｘ）の化合物ま
たはその塩と反応して式（ＸＩ）の化合物を生成する適
当なアシル化剤を生成しうる。この保護基は、引き続い
ておだやかな加水分解条件下に除去して、式（１ａ）、
（Ｉｂ）、（）および（）の化合物を得る。式（ＸＩ）
の前記化合物を得るのに有用なさらに他Ｏ適当な有機ア
シル化剤は、α−アジドカルボン酸および２−（アジド
メチルフエニル）、酢酸、たとえば２−アジド−２−フ
エニル酢酸および２ト一（２−アジドメチルフエニル）
酢酸によつて提供される。

これらのアジド酸を前述のように活性化し、そして式（
Ｘ）の化合物またはその塩と反応させると、（Ｒｌｙが
フエニルでありカリ（Ｑｙがアジドであるか、あるいは
（Ｒｌｙがアジドメチル置換フエニルでありかつ（Ｑｙ
が水素である式（ＸＩ）の対応する中間体が得られる。
前記アジドまたはアジドメチル基を含む式（ＸＩ）の前
記化合物を、たとえば貴金属触媒の存在で水素と反応さ
せると、式（１ａ）、（Ｉｂ）および（）の対応するア
ミノ化合物またはアミノメチル化合物が得られる。当業
者は認めるように、前述の適当な有機アシル化剤のすべ
てが式（Ｘ）の化合物のアシル化にすべての場合におい
て等く有効または便利であるわけではない。

特定の変更の相対的有効性は、多くの因子、たとえば式
（Ｘ）の化合物の正確な構造、出発物質の入手容易性、
反応の規模、とくに導入するアシル基の構造および反応
性に従つて変化するであろう。実際には、当業者は相関
連する因子を考慮して各場合において最も適当な変更を
選択するであろう。−３−（０・０−ジメチルホスホノ
）基を含む式（１ａ）、（）、（）、（Ｘ［ａ）および
（ＸＶ）のペナム化合物屯反応してそれぞれ式（ｂ）、
（）、（）、（ＸＩｂ）および（ＸＶＩ）の対応する３
−（０−メチルホスホノ）ペナムを生成することがわか
つた。

所望の３−（０−メチルホスホノ）ペナムを得”るのに
使用できる方法は、技術分野で知られてい加水分解法お
よび種々の脱アルキル化法、たとえばアルカリ金属のハ
ロゲン化物、たとえば塩化ナトリウム、臭化リチウム、
臭化カリウム、ヨウ化ナ．トリウム、ヨウ化リチウムな
どを利用する方法である。

ヨウ化メチル試薬（Ｆｉｅｓｅｒｅｔ．ａｌ．、１１Ｒ
ｅａｇｅｎｔｓｆ０ｒ０ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ−ＪＯｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳＯｎｓＩｎｃ．、Ｎｅ
ｗＹＯｒｋ，．ＶＯｌ．ｌ、１９６７、Ｐ．６ｌ５ｆｆ
．およびその中に引用されている文献参照）、およびト
リメチルハロシラン、たとえばトリメチルシロシランお
よびトリメチルブロモシランとの反応、引き続く生成し
たシリルホスホネートの加水分解（ＲａｂｉｎＯｗｉｔ
ｚ，ＪａｒｎａｌＯｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｎｌｉＳｔ
ｒｙｌｚ旦、２９７５（１９６３）：Ｂａｅｒ．ｅｔａ
ｌｌＣａｎａｄｉａｎＪＯｕｒｎａｌＯｆＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）ＬＬｌＯ４（１９７３）およびＰａｕｌｓｅｎ
．ｅｔａｌ．、ＣｈｅｍｉｓｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ．↓
仄？、１７３２（１９７５）に記載されているような反
応）はことに有用である。トリメチルハロシラン一加水
分解法は、対応するリン酸化合物を与えることが知られ
ているが、たとえばＯ−メチルホスホノ化合物を与える
ことは報告されてきていない。

したがつて、−３一（ホスホノ）ペナムが生成すること
が予測されたであろう。また、この方法は３−（０−メ
チルホスホノ）ペナムまたはその塩を対応する−３−（
ホスホノ）ペナムに転化するのにも使用できる。ヨウ化
リチウム試薬の使用は、式（１ａ）、（）、（Ｖ）、（
ＸＩａ）および（Ｘ）の化合物およびそれらの塩をそれ
ぞれ式（Ｉｂ）、（）、０１、（ｂ）および（Ｘ）の対
応する３一（０−メチルホスホノ）ペナムおよびそれら
の塩に転化する場合に好ましい。

適当なヨウ化リチウム試薬を用いる反応は、無水条件下
に有機溶媒の 二存在で実施する。使用できる溶媒の例
は、ピリジン、ピコリン、たとえば２−メチルピリジン
、ルチジン、たとえば２・６−ジメチルピリジン、コリ
シン、たとえば２・４・６−トリメチルピリジン、Ｎ−
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどである。この反応に対す
る溶媒として、ピリジンが好ましい。この反応は約−３
０〜１００℃の範囲の温度において実施して、満足な結
果を得ることができる。上の反応を実施するとき、過剰
量のヨウ化リチウム試薬を使用することが好ましく、３
−（０・０−ジメチルホスホノ）ペナム１モル当り４モ
ルのヨウ化リチウムを使用してことによい結果が得られ
る。

反応が実質的に完全に進行したのち、所望生成物は当業
者に自明の種々の方法によつて単離できる。たとえば、
反応溶媒を減圧蒸留により除去し、ついで残留物を水と
水不混和性溶媒、たとえばエーテルとに分配できる。溶
媒を廃棄し、必要に応じて溶媒の洗浄を繰り返して、最
後のこん跡量の反応溶媒、たとえばピリジンを除去する
。ついで、水相を酸性にして、所望の−３−（０ーメチ
ルホスホノ）ペナムを沈澱し、これはさらに精製できる
。また、ヨウ化リチウム試薬は、対応する３−（０−メ
チルホスホノ）ペナム（Ｉｂ）、（、Ｒ２一水素）から
−３−（ホスホノ）ペナム（Ｉｃ）を得るために使用で
きる。

この反応を実施するとき、出発−３−（０−メチルホス
ホノ）ペナム中に存在する酸性水素は第三アミンの存在
下にシリル化剤と反応させることによつて保護し、生じ
た３−（０−トリメチルシリル−０−メチルホスホノ）
ペナムを前述のようにヨウ化リチウムと反応させて、中
間体の−３−（０−トリメチルシリルホスホノ）ペナム
を得ることができる。ついで、この中間体を加水分解し
てシリル基を除去し、式（ｃ）の３−ホスホノペナムを
得ることができる。別法として、後者の化合物は式（１
ａ）および（、Ｒ２＝メチル）の−３−（０−０−ジメ
チルホスホノ）ペナムを第三アミンの存在下にヨウ化リ
チウムおよびシリル化剤と反応させ、ついで水で処理す
ることによつて得ることができる。したがつて、式（Ｉ
ｃ）の化合物を得る好ましい方法において、Ｒ２が水素
またはメチルである式（）の化合物を、酸結合剤として
作用する第三アミンの存在でヨウ化リチウムおよびシリ
ル化剤と反応させ、引き続いて水と処理する。

「第三アミン］という用語は、よく知られている化合物
のいずれによつても例示され、その例はトリエチルアミ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−エチルピロリジン、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン、ピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、キノリンおよびインキノリ
ンであつて、アミン塩を形成できることが技術分野で知
られているものである。好ましい第三アミン＆ζ反応の
溶媒としても作用することができるものである。ことに
好ましい第三アミンは、経済性および効率性の理由でピ
リジンである。「シリル化剤」という用語は、１１Ｓｉ
１ｙ１ａｔｉ０ｎ０ｆ０ｒｇａｎｉｃＣ０ｍｐ０ｕｎｄ
１１、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣＯｍｐａｎｙ，
．ＲＯｃｋｆＯｒｄｌｌｌｌｌｎＯｉｓおよび米国特許
３４９９９０９に記載されているようなよく知られた化
合物であり、無水条件下でカルボソ酸基およびスルホン
酸基と反応してシリスエステルを生成し、第一アミンお
よび第二アミンと反応してシリル化アミンを生成できる
いかなる化合物をも意味し、このようなシリスエステル
およびシリル化アミンは水と処理するとカルボン酸とス
ルホン酸ならびにアミンを再生できる。このようなシリ
ル化剤の例は、次のとおりである。トリアルキルハロシ
ラン、トリメチルクロロシラン、．トリエチルクロロシ
ラン、トリ一ｎ−プロピルブロモシラン、トリ−ｎ−ブ
チルクロロシラン、メチルジエチルクロロシランおよび
ジメチルエチルクロロシラン、ならびにヘキサメチルジ
シラザン、ジメチルジクロロシラン、ブロモメチルジメ
チルクロロシラン、フエニルジメチルプロモシラン、ベ
ンジルメチルエチルクロロシラン、フエニルエチルメチ
ルクロロシラン、トリフエニルクロロシラン、トリフエ
ニルフルオロシラン、トリ−０−トリルクロロシラン、
トリ−ｐ−ジメチルアミノフエニルクロロシラン、Ｎ−
エチルトリエチルシリルアミン、ヘキサエチルジシラザ
ン、トリフエニルシリルアミン、トリ−ｎ−プロピルシ
リルアミン、テトラエチルジメチルジシラザン、テトラ
メチルジエチルジシラザン、テトラメチルジフエニルジ
シラザン、ヘキサフエニルジシラザン、ヘキサ−ｐ−ト
リルシラザンなど、ならびにそれらの混合物。ヘキサア
ルキルシクロトリシラザンまたはオクタアルキルシクロ
テトラシラザンによつて同じ効果が得られる。他の適当
なシリル化剤は、シリルアミドおよびシリルウレイド、
たとえば米国特許３４９９９０９に開示されているよう
なトリアルキルシリルアセトアミドおよびビス−トリア
ルキルシリルアセトアミドである。しかしながら、低級
トリアルキルクロロシランが好ましく、そして入手容易
性、効率性および経済性の理由でトリメチルクロロシラ
ンがことに好ましい〜 式（Ｉｃ）の化合物を製造する好ましい方法において、
式（）の出発物質に関して大過剰量の両者のヨウ化リチ
ウムおよびシリル化剤を使用することが好ましく、４′
−８モルのヨウ化リチウムおよび３〜８モノレのシリノ
レ化剤を使用すると、ことによい結果が得られる。

第三アミン、たとえばピリジンの量はシリル化剤より過
剰であるべきであり、式（）の化合物１モル当り約４〜
２０モルまたはこれより大であることが好ましい。この
反応は広い範囲の温度において実施して式（Ｉｃ）の化
合物を生成できるが、約−３０〜１００℃の範囲の温度
が好ましい。ヨウ化リチウム試薬を用いる上記反応のい
ずれも、室温において数時間以内で実質的に完結する。

もちろん、好ましい温度範囲の下限の温度を用いると、
より長Ｘ．峙間がかかり、上限の温度を用いると、時間
はより短かくなる。たとえば、−３０℃において反応は
数日間を要することがあり、一方１００℃において反応
は通常数分間で完結するであろう。第三アミンの存在下
のヨウ化リチウムとシリル化剤を含む前述の反応におい
て、反応混合物を引き続いて水で処即すると、式（Ｉｃ
）の化合物が得られる。

水を用いるこの処理は、モル過剰量の水に暴露すると、
わずかに数分間を要するだけであり、そしてこの水が酸
匣、アルカリ性または中性であるとき匹敵しうる結果が
得られる。通常、たとえば、水と水不混和性溶媒、たと
えばクロロホルム、二塩化メチレン、酢酸エチルなどと
の間の分配を行なう間に、反応混合物を水に暴露するこ
とで十分である。式（Ｉｅ）の化合物は、遊離−３−ホ
スホノペナムの形、または塩、たとえばナトリウム塩、
カリウム塩もしくはカルシウム塩の形で単離できる。

別法として、式（Ｉｃ）の化合物のＲ１またはＱ置換基
に結合するアミノ基が存在する場合、生成物は酸付加塩
、たとえば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩の形で、または
等電点における沈澱による両性イオンとして単離できる
。核磁気共鳴（１Ｈ−Ｎｍｒ）は、本発明の化合物の普
通の異性体の立体化学が天然に産出するペニシリン、た
とえばよく知られているペニシリンＧ（たとえば、Ｍａ
ｎｈａｓおよびＢＯｓｅ、１Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ０ｆＰ
ｅｎｉｃｉ１１ｉｎ１ＣｅＰｈａ１０ＳＰ０ｒｉｎＣａ
ｎｄＡｎａ１０ｇｓ−ＭａｒｃｅｌＤｅｋｉｃｅｒｌｌ
ｎｃ．、ＮｅｗＹＯｒｋ．Ｎ．Ｙ．、１９６９、Ｐｐ．
２６−３５、および引用文献参照）のそれと同じである
ことを示す。

しかしながら、本発明の化合物のすべての異性体は本発
明の範囲内にはいる。式（）、（）および（ＸＩｂ）の
化合物、ならびに式（）のほとんどの化合物の特性は、
塩を形成する能力である。

式（１ａ）のものを除くそれらの化合物のすべては酸性
であるため、塩基と塩を形成する能力をもち、これらの
塩はこの明細書中で「ホスホネート」と呼び、本発明の
範囲にはいるものと考えられる。これらの塩は、標準法
、たとえば、適宜、水性、非水性または部分的に水性の
媒体中で、酸性成分と塩基性成分とを、通常１：１のモ
ル比で接触させる方法によつて調製できる。ついで、こ
れらはろ過により、非溶媒を用いる沈澱、引き続くろ過
により、溶媒の蒸発により、または水溶液の場合凍結真
空乾燥により回収される。塩の形成に使用するのに適当
な塩基は、有機および無機の両者に属し、アンモニア、
有機アミン、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩、水素化物およびアルコキシド、ならびにアルカリ土
類金属の水素化物、炭酸塩、水素化物およびアルコキシ
ドを含む。このような塩基の代表例は、次のとおりであ
る。第一アミン、たとえばｎ−プロピルアミン、ｎ−ブ
チルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジ
ルアミンｐ−トルイジンおよびオクチルアミン、第二ア
ミン、たとえばジエチルアミン、Ｎ−メチルアニリン、
モルホリン、ピロリジンおよびピペリジン、第三アミン
、たとえばトリエチルアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ一メチルモルホリンおよ
び１・５−ジアザビシクロ〔４・３・０〕ノン−５−エ
ン、水酸化物、たとえば水酸化ナ．トリウム、水酸化カ
リウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化バリウム、ア
ルコキシド、たとえば、ナトリウムエトキシドおよびカ
リウムエトキシド、水素化物、たとえば、水素化カルシ
ウムおよび水素化ナトリウム、炭酸塩、たとえば、炭酸
カリウムおよび炭酸ナトリウム、ならびに重炭酸颯たと
えば、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、２−エ
チルヘキサン酸ナトリウムおよび２−エチルヘキサン酸
カリウムｏさらに、式（１）および（）の化合物のおの
おののＱがカルボキシおよびスルホからなる群よりえら
ばれるとき、それらの化合物はそれぞれカルボン酸塩お
よびスルホン酸塩を形成する能力をもつ。これらの塩は
、ホスホネート塩について前述したのと正確に同じ方法
および同じ塩基を用いて製造でき、また本発明の範囲に
はいる。明らかなように、式（１）の化合物のあるもの
は、モノ塩、ジ塩またはトリ塩を形成できる。ジ塩とト
リ塩を考えるとき、カチオン部分は同一であるか、異な
ることができる。また、式（）および（）の中間体＆ζ
カルボン塩を形成でき、これらの塩は中間体の単離およ
び精製に使用できる。

またこれらの塩は、ホスホネート塩について前述したの
と同じ方法および同じ塩基を用いて調製でき、本発明の
範囲にはいる。アミノ基を含む式（１）および（）の化
合物ならびに式（Ｘ）の中間体へ酸付加塩を形成できる
能力をもつ。

また、これらの酸付加塩は本発明の範囲にはいるものと
考えられる。とくに価値ある酸付加塩の例は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、くえん酸塩、酒
石酸塩、パモ１−ト（ＰａｍＯａｔｅ）、グルタル酸塩
、安息香酸塩、硫酸塩、乳酸塩およびアリールスルホン
酸塩である。本発明の化合物の塩についてほ乳動物にお
ける治療学的使用を考えるとき、製薬上許容される塩を
使用することがもちろん本質的である。

しかしながら、他の塩は種々の他の目的、たとえば、個
個の化合物の単離および製薬、個々の化合物の溶解特性
の変更、ならびに製薬上許容される塩とその非塩対応物
との相互変換に有用である。式（１）の化合物およびそ
の製薬上許容される塩は、種々のバクテリア、ことにグ
ラム陽性バクテリア、たとえばＳｔａｐｈｌＯｃＯｃｃ
ｕｓａｕｒｅｕｓＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓＰｙＯｇ
ｅｎｅｓ，．ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓｅｑｕｉＳａ
ｒ［ＩＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓｚＯＯｂａｃｔｅｒ
に対して活性である。

これらの化合物は、動物の飼料補足物質として使用して
動物の成長を促進するのに有用である。この目的に、こ
れらの化合物の１種または２種以上を反すう動物または
不反すう動物の両者の健康な動物の飼料に低いレベルで
加えて、動物が長期にわたつて約５〜約５００ワ／Ｋｇ
体重の毎日の投与量で受け入れるようにする。しかしな
がら、一般に、約１０〜約１００η／Ｋｇ体重の範囲の
投与量が十分であることがわかつた。このような方法で
使用するとき、ことに動物の活動的成長期間の主要部分
にわたつて、成長速度が促進されそして飼料効率（体重
１ポンド（４５４ｙ）を増加するのに要する飼料のポン
ド数）が改良される。動物のこれらの２つＱ類には、家
きん、たとえば、にわとり、しちめんちようおよびあひ
る、うし、ひつじ、いぬ、ねこ、ぶた、ねずみ、はつか
ねずみ、うま、やぎ、らば、うさぎ、ミンクなどが含ま
れる。成長および飼料効率における有益な効果は、栄養
素、ビタミン、ミネラルおよびこのような動物の最高の
健康的成長に要求されることが知られている他の成分の
すべてを含有する完全栄養飼料を与えたときに通常得ら
れる効果よりも大きい。したがつて、動物は市場に出せ
る大きさになる時期がよりはやく、そして飼料の必要量
がより少ない。このような目的に使用するとき、これら
の新規な化合物は経口投与する。

好ましい投与方法は、動物飼料との混合、飼料濃厚物お
よび補足物質ならびに飲料物としての希薄溶液またはけ
ん濁液、たとえば０．２％溶液の調製である。ある場合
において、応答の程度は動物の性に関して変化すること
がある。

もちろん、式（１）の化合物および塩は、飼料の一成分
に投与でき、または混合飼料に均一に配合でき、別法と
して、前述のように、動物がとる水を経て相当量で投与
できる。飼料成分の種々のものは、栄養的にバランスの
とれた飼料に使用されるものであることができることに
注意すべきである。動物飼料組成物は、いずれも、通常
の栄養的にバランスのとれたエネルギー、たんばく質、
ミネラルおよびビタミンと式（１）の化合物および塩の
１種または２種以上とから構成されるように調製できる
。いろいろな成分のあるものは、通常穀類および穀類副
製品、動物性たんばく質、たとえば肉類および魚肉類の
副製品、ビタミ７混合物、たとえばビタミンＡおよびＤ
め混合物、リボフラビン補足物質および他のビタミンＢ
コンプレツクス、ならびに骨粉、石灰ならびにミネラル
を提供する他の無機化合物である。飼料および飼料濃縮
物中の本発明の化合物の相対的比率は、化合物、化合物
といつしよに使用する飼料および飼料を与える動物に依
存して多少変化しうる。

これらの物質へ標準の栄養的にバランスのとれた飼料と
配合しやすいか、またはそれ自体ふつうの飼料の助剤と
して使用できる予備混合物または濃厚物を形成するよう
な相対的比率で、食べることができる担体と組み合わせ
ることが有利である。濃厚物の調製において、広い範囲
の担体を使用でき、その例として次のものが挙げられる
。

大豆油かす粉末、とうもろこしグルテンかす粉末、綿実
油かす粉末、ひまわり実粉末、あまに油かす粉末、ひき
わり穀粉、石灰粉末およびとうもろこし穂軸粉末。これ
らの担体は、濃厚物を配合した完成飼料中の活性物質の
均一な分配を促進する。濃厚物は、必要に応じて、種々
のたんぱく質含有物質または食用ワツクス、たとえばゼ
イン、ゼラチン、微結晶質ワツクスなどで表面被覆して
、活性成分をシールする保護被膜を形成できる。完成飼
料中の活性物質の量は適当比率の濃厚物を飼料に配合し
て所望度の補足を行なうことができるので、このような
濃厚物中の薬剤配合物の比率は広い範囲で変化できるこ
とがわかるであろう。飼料製造者により配合されて効力
のより低い完成飼料または濃厚物の調製に適当な効沫の
高い濃厚物、すなわち予備混合物の調製において、薬剤
の含量は濃厚物１ポンド（４５４ｙ）当り約０３５〜５
０ｔの範囲であることができる。この効力の高い濃厚物
は、飼料製造者によりタンパク質含有担体、たとえば大
豆油かす粉末と配合されて、動物に直接与えるのに適し
た濃厚補足材料を生成できる。これらの補足材料中の薬
剤の比率は、補足材料１ポンド（４５４ｆ７）当り約０
．２〜１０ｆの範囲で変化できる。とくに有用な濃厚物
は、５７の薬剤を１ポンド（４５４ｒ）の石灰または石
灰一大豆油かす粉末（１：１）と配合することによつて
得られる。他の飼料補足物質、たとえばビタミン、ミネ
ネルなどを適当な場合に濃厚物に加えることができる。
また、前述の濃厚物は動物飼料に加えて、完成飼料１ト
ン当り約５０〜約１０００ｆのここに記載する化合物を
含有する栄養のバランスされた完成飼料を生成できる。

反すう動物の場合において、完成飼料はたんぱ慣、油脂
、繊維質炭水化物、ビタミンおよびミネラルを、その飼
料を与える動物の栄養条件に合致するに十分な量で含有
すべきである。これらの物質のほとんどは天然に産出す
る飼料材料、たとえば、むらさきうまごやしの干し草ま
たは粉末、くだいたとうもろこし、まるごとのオート麦
、大豆油かす粉末、生穀草、粉砕したとうもろこし穂軸
、小麦のふすまおよび乾燥糖みつ中に存在する。骨粉、
石灰、ヨウ素化塩およびこん跡量のミラネルを加えて必
要なシネラルを供給し、そして尿素を加えて追加Ｑ窒素
を与えることがしばしばある。当業者にはよく知られて
いるように、飼料の種類は目的、飼料を与える方法、種
族などに依存してきわめて変化する。

種々の目的に対する特定の飼料はＭＯｒｒｉｓＯｎ，．
″ＦｅｅｄｓａｎｄＦｅｅｄｉｒｌｇ―ＴｈｅＭＯｒｒ
ｉｓＯｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣＯｍｐａｎｙｌＣｌｌ
ｎｔＯｎ，．ＩＯｗａｌｌ９５９のＡＰＰｅＩｌｄｉＸ
に記載されている。不反すう動物、たとえば、ぶたの場
合において、適当な飼料は約５０〜８０％の穀粒、３〜
１０％の動物性たんぱく質、５〜３０％の植物肚たんぱ
く質、２〜４％のミネラルと補足のビタミン源を含有で
きる。

試験管内の活性は、次のようにして無気性条件のもとで
決定する。

化合物の適当な連続の２倍の希釈液を滅菌ペトリ皿中で
溶融した脳一心臓冷浸寒天と混合し、放置してこれを固
化する。

バクテリアの細胞（ほぼ１０５〜１０６個の細胞を、Ｓ
ｔｅｅｒｓ（ステイーアズ）レプリケイテイング装置で
寒天板の頂部に置く。

寒天板をＧａｓＰａｋ（ガス・パツク）（ＢＢＬ．ＣＯ
ｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ、Ｉｎｄ，）により達成される無
気性条件のもとで３７℃において培養する。ＭＩＣ（最
小阻止濃度）を、バクテリアの生長を完全に抑制する薬
剤の最小濃度として取る。前記ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃ
ｕｓ種およびＳｔａｐｌＯｃＯｃｃｕｓ種に対する６−
（２−フエノキシアセトアミド）一０２・２−ジメチル
−３−（０−メチルホスホノ）ペナムのナトリウム塩お
よび６−（２−フエノキシアセトアミド）−２・２−ジ
メチル−３−ホスホノペナムのナトリウム塩の試験管内
活性を、下表１に要約する。

本発明のある種の化合物は溶媒和物（たとえば、水和物
）を形成する能力をもち、そしてすべてのこのような溶
媒和物は本発明の範囲にはいると考えられる。

次の実施例は、本発明をさらに説明する目的でのみ記載
したものである。

特記しないかぎり、赤外（ＩＲ）スペクトルは臭化カリ
ウムのデイスク（ＫＢｒｄｉｓｃｓ）として測定し、そ
して特性吸収バンドは波数（（Ｖ７！−１ ）として報
告する。核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−Ｎｍｒ）はジユ
ーテロクロ口ホルム（ＣＤＣｌ，）、パージユーテロジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−Ｄ６）または重水（Ｄ
２Ｏ）中の溶液について６０ＭＨｚにおいて測定し、そ
してピーク位置はテトラメチルシランまたは２・２−ジ
メチル−２−シラペンタン一５−スルホン酸ナトリウム
からのダウンフイールド（ＤＯｗｎｆｉｅｌｄ）でＰｐ
ｍで表わす。ピークの型について、次の略号を使用する
。ｓ・・・・・・一重、ｄ・・・・・・二重、ｔ・・・
・・・三重、ｑ・・・・・・四重、ｍ・・・・・・多重
。参考例 １６−（トリフエニルメチルアミノ）ペニシ
ラン酸５００ｍ１のクロロホルム（エタノールを含まず
）中の５４ｆ７（０．２５モル）の６−アミノペニシラ
ン酸および７０ｍ１（０．５０モル）のトリエチルアミ
ンのけん濁液に、７０ｙ（０．２５モル）のクロロトリ
フエニルメタンを室温においてかきまぜながら数分間に
わたつて少しづつ加えた。

かきまぜを２日間つづけた。揮発性成分を減圧下に蒸発
させ、あわ状残留物を４００ｍｔの水中に取つた。この
水性混合物を３００ｄのジエチルエーテルで２回洗ぃ、
ついで４Ｎの塩酸を監視しながら加えてＰＨ４．Ｏにし
た。有機物質を３００ＴｒＬ１のジエチルエーテルで２
回抽出した。抽出液を合同し、２００ｍ１の水で２回、
２００１の飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗い、つい
で無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発すると
、６−（トリフエニルメチルアミノ）ペニシラン酸が黄
色のあわ状物質として得られた。収量；９５ｆ（８３％
）；１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ（δ）：１．４
（ｓ、３、α−ＣＨ３）、１．６（Ｓ、３、β−ＣＨ３
）４．４（ｍ、３、ｃ−３、Ｃ−５、Ｃ−６プロトン）
、７．４（Ｍｌｌ５、Ｃ６Ｈ５）。

参考例 ２ ６−トリフエニルアミノ−２・２−ジメチル−３−アセ
トキシペナム４６７（０．１０モル）の６−（トリフエ
ニルメチルアミノ）ペニシラン酸と４２５ｍｔのベンゼ
ンとの溶液を、ディーン・スターク湿分トラツプを含む
装置内で還流加熱した。

トラツプに水がもはや集められなくなつたとき、乾燥窒
素流をこの溶液に通し、その間溶液は室温に冷却した。
四酢酸鉛−１０％酢酸（６４７、０．１３モル）を一度
で加え、この混合物を窒素ふん囲気中で１５時間かきま
ぜ、ついでケイソウ±（Ｃｅｌｌｔｅ）のパツドを通し
てろ過した。このろ液を３００ｍ１の炭酸水素ナトリウ
ムの半飽和水溶液で２回、水で２回洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。揮発性成分を蒸発すると、１５１
のかつ色のあわ状物質が得られた。この残留物のクロマ
トグラフイ一を、３５０ｒのシリカゲルを含有するカラ
ムを用いて行つた。このカラムをクロロホルムで溶出す
ると、いくらかの初期の望まない物質が得られ、これに
引き続いて６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジ
メチル−３−アセトキシペナムを含有する留分が得られ
た。これらのフラクシヨンを合同して蒸発すると、ほぼ
６５％の純度の物質が得られた。収量１１７（１５％）
；１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ（δ）：１．３（
ｓ、３、α−ＣＨ３）、１．５（Ｓ、３、β−ＣＨ３）
、２．０（ｓ、３、ＣＯＣＨ３）、３．３（Ｄｌｌ、Ｎ
Ｈ）、４．４（Ｍｌ２．．Ｃ−５、Ｃ−６プロトン）、
６．２（ｓ、１、Ｃ−３）、７．４（Ｍｌｌ５、Ｃ６Ｈ
５）。この生成物は、工ーテルーメタノール混合物から
結晶化できる。前記反応を実施するが、ベンゼンの代わ
りに溶媒としてＮ／−Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用
し、前述の単離操作を適当に変更すると、標記の化合物
が得られる。溶媒としてベンゼンを用いて８０℃におい
て１５分間、またはジクロロメタン中で−３０℃におい
て１２０時間反応を行うと、また標記の化合物が得られ
る。１当量のピリジン（出発の６−〔トリフエニルメチ
ルアミノ〕ペニシラン酸に基づいて）を前記操作におい
て用いると、同様に標記の化合物が得られる。

参考例 ３ α一トリフエニルメチルアミノ一５・５−ジメチル−３
−チアゾリン−２一酢酸６．３７７（０．０１３５モル
）の６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル
−３−アセトキシペナム、６５ｍ１のテトラヒドロフラ
ン、１３．５ｍ２の水、および１３．５ａの２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液の溶液を、室温で６０時間かきまぜ
た。

この反応混合物を減圧下に濃縮してもとの体積の約３分
の１にし、そしてこの水性濃縮物を５０ｄのジエチルエ
ーテルで３回洗つた。この洗浄過程中に、沈澱が起こつ
た。この混合物を０℃で３０分間静置したのち、固体を
ろ過し、少量の氷水で１回、２０ｍ１のジエチルエーテ
ルで２回洗つた。このようにして得られた結晶のナトリ
ウム塩を３０ｍ１の水と５０ｍ１のジクロロメタンとの
かきまぜられた混合物に溶かし、ＰＨを４．０に調整し
た。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧蒸発すると、標記化合物のほとんど無色の結晶が得
られる。収量３．４５７（５９％）；Ｍｐ．ｌ８Ｏ−１
８２℃；１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ（δ）：１
．４２〔ｓ、３ＣＨ３）、１．５２（。、３ＣＨ３）、
３．９６（Ｄ．．Ｊ５．６−５ｃｐｓ１１、Ｃ−６）８
、５．９３（Ｑ．Ｊ３．５−２．７、Ｊ５．６一５、１
、Ｃ−５）※ ６．９８（Ｄ．Ｊ＝２．７、１、Ｃ−３
）※、７．３６（ｍ、１５、Ｃ６Ｈ５）。共溶媒として
テトラヒドロフランの代わりにアセトンを使用し、Ｏ℃
において２００時間上記反応を繰り返すと、標記化合物
が同様に得られる。同様に、共溶媒として２−メトキシ
エタノール（メチルセロソルブ）を使用して反応を１０
０℃において１時間行なうと、標記化合物が得られる。
※ペナムの番号参考例 ４ ６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３
−ヒドロキシペナムを経るα一トリフエニルメチルアミ
ノ一５・５−ジメチル−３−チアゾリン−２一酢酸Ａ．
６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３
−ヒドロキシペナム１０ｍ１のテトラヒドロフラン中の
１．７７（０．００３６モル）の６−トリフエニルメチ
ルアミノ−２・２−ジメチル−３−アセトキシペナムの
溶液に２．０ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、
生じた混合物を２５℃において３０分間急速にかきまぜ
た。

ついで、エチルエーテル（５０ｍ１）をかきまぜながら
加え、層を分離させた。水層を廃棄し、有機層を２ｍ１
Ｑ水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮すると、１．６
ｙの半固体状のあわが得られた。このあわを３ｍ１のク
ロロホルムに溶かし、４０７のシリカゲルのクロマトグ
ラフイ一を行ない、クロロホルムで溶離した。各５ｍ１
の７０のフラクシヨンを集めた。フラクシヨン５〜５０
は出発物質を含有することがわかり、そしてフラクシヨ
ン５３〜７０は薄層クロマトグラフィ一による出発物質
より極性である１種のみの化合物を含有することがわか
つた。フラクシヨン５３〜７０を合同し、真空蒸発する
と、２５０ηの６−トリフエニルメチルアミノ一２・２
−ジメチル−３−ヒドロキシペナムが得られた。１Ｈ− Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ（δ）：１．４０（Ｓｌ３
、ＣＨ３）、１．４４（Ｓｌ３、ＣＨ３）、３．２３（
Ｄ，ｌ、ＮＨ）、４．３（ｍ、２、Ｃ−５ａｎｄＣ−６
）、５．１３（Ｓｌｌ、Ｃ−３）、７．１７−７．６６
（Ｍｌｌ５、Ｃ６Ｈ５）。

Ｂ．α一トリフエニルメチルアミノ一５・５−ジメチル
−３−チアゾリン−２一酢酸ナトリウム塩１ｍ１のテト
ラヒドロフラン中の２１０η（０．４９ミリモル）の６
−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３−
ヒドロキシペナムの溶液に、０．２５ｍ１の２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を加えた。

生じた混合物を室温で１時間かきまぜ、ついで５ｍ１の
エーテルと０．３ｍ１の重水を加えた。下の水層を除去
し、真空濃縮して結晶性残留物を得た。これに０．５ｍ
１のＤ２Ｏを加え、ついで滴の希塩酸を加えてＰＨを約
７に調整した。生じた混合物を数分間かきまぜ、ついで
固体物質を沈降させ、液体をマィクロピペツトで吸い出
した。生じた結晶を真空乾燥し、ついでパーデユーテロ
ージメチルスルホキシドに溶かした。その１Ｈ−Ｎｍｒ
スペクトルは、α一トリフエニルメチルアミノ一５・５
−ジメチル−３−チアゾリン−２一酢酸ナトリウム塩の
真正標本のそれと同一であつた。１Ｈ ｎｍｒ（ＤＮＳＯ−Ｄ６）Ｐｐｍ（δ）：１．２２（Ｓ
ｌ３、ＣＨ３）、１．３２（ｓ、３、ＣＨ３）、３．４
５（Ｄｌｌ、Ｃ−６８）４．６８（Ｍｌｌ、Ｃ−５※）
、６．６８（ｄ、１、Ｃ−３８）、７．０７−７．４８
（ｍ、１５、Ｃ６Ｈ５）。

※ペナムの番号参考例 ５ α一トリフエニルメチルアミノ一５・５−ジメチル−４
−（０−０−ジメチルホスホノ）チアゾリジン一２一酢
酸６．４９７（０．０１５１モル）のα一トリフエニル
メチルアミノ一５・５−ジメチル−３−チアゾリン−２
一酢酸および３３ｍ１の亜リン酸ジメチルの溶液を、５
０℃に３日間加熱した。

室温に冷却したのち、反応溶液を３００ｍ１の酢酸エチ
ル中にとり、７００ｍ１の水で４回洗つた。有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して粗
生成物をあわ状物質として得た。収量７．２ｙ（８８％
）：１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ，）Ｐｐｍ（δ）：１．４
０（Ｓｌ３、ＣＨ３）、１．４８（Ｓ，３、ＣＨ３）、
３．０（Ｄ，．Ｊ＝１７．１、Ｃ−３）※ ３．６４（
ＤｌＪ＝１１．２、６、０ＣＨ３）、など。上の操作を
８０℃において６時間実施すると、標記化合物が同様に
得られる。

５０ｍ１，のクロロホルム中に溶かした上記反応生分を
２５℃に１０日間保持し、ついで反応混合物を水洗し、
生成物を前述のように単離すると、標記化合物がまた得
られる。

※ペナムの番号 参雅 ６ ６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３
−（０・Ｏ−ジメチルホスホノ）ペナムＡ．７．２ｙ（
０．０１３３モル）の粗α一トリフエ ２ニルメチル一
５・５−ジメチル−４−（０・０−ジメチルホスホノ）
チアゾリジン一２一酢酸および９５ｄのジクロロメタン
の溶液を氷浴で冷却しかつかきまぜながら、これに１０
ＴｆＬＩ！，のジクロロメタン中の１．６８ｒ（０．０
１３３モル） ２の１・３−ジイソプロピルカーボジイ
ミドの溶液を加えた。

生じた溶液を室温に２日間放置し、ついで暉発性成分を
減圧蒸発し、２０ｍ１のジエチルエーテルを残留物に加
えた。生じた無色の沈澱物をろ過し、５ＴＩＬＩのジエ
チルエーテルで洗 ３つた。一緒にしたろ液を蒸発して
７．３１のあわ状物質を得て、ついでこれを２００ｆの
シリカゲルを含むカラムのクロマトグラフィ一に付した
。ジクロロメタン−クロロホルムの１：１混合物でカラ
ムを溶離すると、いくらかの初期の ３望まない物質を
廃棄したのち標記化合物が得られた。収量５．４ｆ（粗
）；ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｌｎ−１：１０２２、１０６３、
１１８３、（Ｐ−０−Ｃ）；１２５０（Ｐ＝Ｏ）：１７
８５（β−ラクタム）：他のもの。１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤ
Ｃｌ３）Ｐｐｍ（δ）： ４１．５７（８、３、α−Ｃ
Ｈ３）、１．６０（Ｓｌ３、β−ＣＨ３）、３．０８（
Ｄｌｌ、ＮＨ）、３．７４（Ｄ，．Ｊ＝１１、３、０Ｃ
Ｈ３）、３，７７（Ｄ，．Ｊ＝１１、３、０ＣＨ３）、
３．８９（Ｄ，．Ｊ＝１１、２、１、Ｃ−３）、４．４
７（Ｍｌ２、Ｃ−５およびＣ−６）、７．１７−７．６
３（Ｍｌｌ５、Ｃ６Ｈ５）。

Ｂ．上記反応を０℃において１２０時間実施すると、標
記化合物が同様に得られる。Ｃ．参考例６Ａの操作を繰
り返すが、溶媒としてジクロロメタンの代わりにトルエ
ンを使用し、８０℃において反応を実施すると、標記化
合物がまた得られる。

Ｄ．ｌ・３−ジイソプロピルカーボジイミドの代わりに
１・３−ジシクロヘキシルカーボジイミドまたは１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーボジィ
ミドを使用して参考例６Ａの操作を変更すると、６−ト
リフェニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３−（０
・０−ジメチルホスホノ）ペナムが同様に得られる。

参考例 ７６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジ
メチル−３−（０−メチルホスホノ）ペナム７ｍｌの乾
燥ピリジン中の８２３ワ（１．５８ミリモル）の６−ト
リフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３−（０
−０−ジメチルホスホノ）ペナムの溶液を窒素流中で約
５分間かきまぜ、ついで８４５η（６．３ミリモル）の
無水ヨウ化リチウムを加え、この混合物を４５分間４０
℃に加熱した。

等しい容積のクロロホルムを加え、この混合物を真空で
蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルにとり、再び蒸発乾
固した。ついで留物を水中にとり、ＰＨ９．Ｏに調節し
、エチルエーテルで抽出した。水相をＰＨ２．５に調整
し、酢酸エチル／エチルエーテルの３：１混合物で抽出
した。抽出液を水で逆洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発乾固すると、２９３Ｗ１ｆの標記化合物が
無色固体として得られた。１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）
Ｐｐｍ（δ）：１．４２（ｓ、３、ＣＨ３）、１．４７
（ｓ、３、ＣＨ３）、３．５７（Ｄ，．Ｊ＝１１、３、
０ＣＨ，）、３．７３（Ｄ．Ｊ＝１２、１、Ｃ−３）、
４．１８（ｄ、１、Ｊ−４、Ｃ−５）、４．３２（Ｍｌ
ｌ、Ｃ−６）、７．１２−７．７０（Ｍ，ｌ５、Ｃ６Ｈ
５−）、ＩＲ（フイルム ピリジン塩について）：１７
７００−１ （β−ラクタム）。

上記方法を繰り返すが、反応を−３０℃で４８時間また
は１００℃で１５分間実施すると、標記化合物が同様に
得られる。

参考例 ８ ６−アミノ−２・２−ジメチル−３−（０−メチルホス
ホノ）ペナムｐ〜トルエンスルホネート５０ｍ１の乾燥
アセトン中の４．７２ｙ（０．０１０モル）の６−トリ
フエニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３−（０−
メチルホスホノ）ペナムのかきまぜられたスラリーに、
周囲温度で１．９０７（０．０１０モル）のｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物を加えた。

固体はゆつくり溶けて、透明な溶液が得られた。約１５
分間かきまぜたのち、生成物は沈澱しはじめた。約１時
間かきまぜたのち、生成物をろ過により取り出し、アセ
トンで洗つた。１Ｈ−Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）Ｐｐｍ
（δ）：１．６２（Ｓｌ３、ＣＨ３）、１．７０（Ｓ、
３、ＣＨ３）、３．６２（ｄ、Ｊ−１１、３、０ＣＨ３
）、３．８８（Ｄ．Ｊ−１１１、Ｃ−３）、５．０５（
Ｍｌｌ、Ｃ−６）、５．３７（Ｄ．Ｊ＝４、１、Ｃ−５
）． ＩＲ（ＮｕｊＯｌｍｕｌｌ）：１７６５ＣＩｒＬ
−１（β−ラクタム）。

実施例 １６−アミノ−２・２−ジメチル−３−（０・
０−ジメチルホスホノ）ベナムＡ．ｌＯｍｌの乾燥アセ
トン中の４８．７η（０．００１モル）の６−トリフエ
ニルメチルアミノ−２・２−ジメチル−３−（０・０−
ジメチルホスホノ）ペナムのかきまぜられたスラリーに
、２５℃において１９０ヮ（０．００１モル）のｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和牧な加える。

固体はゆつくり溶け、透明な溶液が形成する。２５℃に
おいて１５分間かきまぜたのち、生成物は沈澱しはじめ
る。

生成物が現われはじめたのち、かきまぜをさらに４５分
間続ける。ついで、最初に得られた生成物をろ過し、ア
セトンで洗い、乾燥すると、標記化合物がｐ−トルエン
スルホン酸塩として得られる。１Ｈ−Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ６）Ｐｐｍ（δ）： １．６５（ｓ、３、ＣＨ３）、
１．７０（ｓ、３ＣＨ３）、２．３２（ｓ、３、ＣＨ３
）、３．７７（Ｄ，．Ｊ＝１１、６、０ＣＨ３）、４．
１１（Ｄ，．Ｊ−１１、１、Ｃ−３）、５．１（Ｍｌｌ
）一および５．４５（Ｄ，．Ｊ＝４．１）一Ｃ−５およ
びＣ−６プロトン、７．３（Ｑｌ４、芳香族プロトン）
収率は理論値の８３％であり、融点は１４９〜１５１℃
である。

Ｂ．ｌＯｗＬ２のジクロロメタン中の３００ｍ′の上記
ｐ−トルエンスルホン酸塩の溶液に、６７Ｗ！ｆのトリ
エチルアミンを加える。

この溶液を数分間はげしくかきまぜたのち、有機層を分
離し、エーテルで希釈し、ろ過する。ろ液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、真空蒸発乾固する。残留物は６
−アミノ−２・２−ジメチル−３一（０・Ｏ−ジメチル
ホスホノ）ペナムである。実施例 ２６−（２−フエニ
ルアセトアミド）−２・２−ジメチル−３−（０・Ｏ−
ジメチルホスホノ）ペナム１０ｍ１のクロロホルム中の
３３８▼（０．７５ミリモル）の６−アミノ−２・２−
ジメチル−３一（０・０−ジメチルホスホノ）ペナムの
ｐ−トルエンスルホン酸塩の溶液に、等量の水を加えた
。

ＰＨを７．５に調整し、よく混合したのち、層を分離し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥したあわ
状物質に濃縮すると、１６３Ｗ９（７８％）の遊離塩基
が得られた。この遊離塩基を５ｍ１のジクロロメタンに
溶かし、この溶液を氷／メタノール浴中で冷却し、０．
１ｍ１のトリエチルアミンを加え、ついで５ｍ１の溶媒
中の９０η（０．５８ミリモル）の塩化フエニルアセチ
ルの溶液を滴々加えた。

添加が完了したのち混合物を１０分間かきまぜ、冷却浴
を除去し、２０分間かきまぜを続けた。ついで、反応混
合物を連続して水、ＰＨ３．Ｏに調整した水および飽和
ブラィン溶液で洗つた。有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮乾燥すると、２００Ｔｆ１９の標記化合
物が固体のあわ状物質として得られた。１Ｈｎｍｒ（Ｃ
ＤＣｌ３）Ｐｐｍ（り：１．５３（ｓ、３、ＣＨ３）、
１．７３（ｓ、３、ＣＨ３）、３．６０（Ｓｌ２、−Ｃ
Ｈ２−）、３．８３（Ｄ．Ｊ＝１１、６、０ＣＨ３）、
３，８８（Ｄ，．Ｊ＝１１．５、１、Ｃ−３）、５．３
５（Ｄ．Ｊ＝４、１、Ｃ−５）、５．６５（ｍ、１、Ｃ
−６）、７．３２（Ｓｌ５、Ｃ６Ｈ５−）。

ＩＲ（フイルム）礪−１ ：１７８５（β−ラクタム）
、１６６５（アミド）、１２４０（−Ｐ＝Ｏ）、１０４
０（ＰＯＣＨ３）。実施例 ３ ６〜（２−フエノキシアセトアミド）−２・２ジメチル
−３−（０・０−ジメチルホスホノ）ペナム５０ｍ１の
ジクロロメタン中の０．６８１ｙ（１．５ミリモル）の
６−アミノ−２・２−ジメチル−３−（０・０−ジメチ
ルホスホノ）ペナムｐ−トルエンスルホン酸塩の溶液に
、０・ｃで０．４４ｍｔ（４ミリモル）のＮ−メチルモ
ルホリンを加えた。

この溶液に、１０ｍ１の溶媒中の０．２１ｍ１（１．５
ミリモル）のフエノキシアセチルクロライドの溶液を１
０分間にわたつて滴々加えた。ついで、この混合物を２
時間かきまぜ、ＰＨ６．６の水、ＰＨ３．Ｏの水、最後
にＰＨ８．５の水で洗つた。有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固すると、０．６５１の標記化合
物が黄かつ色粉末として得られた。１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤ
Ｃｌ３）Ｐｉｍ（δ）：１．６７（８、３、ＣＨ３）、
１．８０（８、３、ＣＨ３）３．８７（Ｄ，．Ｊ−１１
、６、０ＣＨ３）、３．９７（ＤｌＪ＝１２、１、Ｃ−
３）、４．５５（Ｓ，２、一ＣＨ２−）、５．４３（Ｄ
，．Ｊ＝４、１、Ｃ−５）、５．７８（Ｍｌｌ、Ｃ−６
）、７．１３（Ｍｌ５、Ｃ６Ｈ５）。

参考例 ９ ６−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトアミド）−
２・２−ジメチル−３−（０−メチルホスホノ）ペナム
６０ｍ１のアセトン中の２。

３８ｍ１（２．７１ｔ１０．０２５モル）エチルクロロ
ホルメートのかきまぜられた溶液に、２．５ｍ１のアセ
トン中のＮ−メチルホルホリンの３％溶液を加える。

生じた溶液を一４０℃に冷却し、ついで７．５２ｆ７（
０．０２８モル）のＤ−２−（１−メトキシカルボニル
−１−プロペン−２−イルアミノ）−２−フエニル酢酸
ナトリウムを加える。温度を−２０℃に調節し、かきま
ぜを３０分間続ける。溶液を−４０℃に再び冷却し、２
５ｍｉの水中に６．６５ｆ（０．０２５モル）の６−ア
ミノ−２・２−ジメチル−３−（０メチルホスホノ）ペ
ナムをけん濁し、ついでＰＨを７．０に調整してつくつ
た氷冷溶液を加える。．生じた溶液をそれ以上冷却しな
いで３０分間かきまぜ、ついで減圧蒸発によりアセトン
を除去する。この水性残留物に等しい体積のテトラヒド
ロフランを加え、ついで５℃においてＰＨを希塩酸で１
．５に調整する。この混合物をこの温度とＰＨに３０分
間維持し、ついでテトラヒドロフランを減圧蒸発により
除去する。水性残留物を酢酸エチルで１回、エーテルで
１回洗い、洗液を廃棄する。残留水相のＰＨを４．５に
上げ、生成物をＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０クロマトグ
ラフイ一により単離する。

アセト酢酸メチルとＤ−アミノ−２−フエニル酢酸から
、対応するｐ−ヒドロキシーフエニル化合物の製造に対
してＬＯｎｇｅｔａｌ．〔ＪＯｕｒｎａｌＯｆｔｈｅＣ
ｈｅｍｉｃａｌＳＯｃｉｅｔｙ（ＬＯｎｄＯｎ）、Ｐａ
ｒｔＣ、１９２０（１９７１）〕に使用されている操作
に類似する操作によつて、Ｄ−２−（１−メトキシカル
ボニル−１−プロペン−２−イルアミノ）一２−フエニ
ル酢酸ナトリウムを調製する。

実施例 ４６−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセト
アミド）−２・２−ジメチル−３−（０・０−ジメチル
ホスホノ）ペナム実施例１５の操作を繰り返すが、対応
する−３−（０−メチルホスホノ）ペナムの代わりに６
−アミノ−２・２−ジメチル−３−（０・０−ジメチル
ホスホノ）ペナムを用いると、標記化合物が６５％の収
率で得られた。

１Ｈ−Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ（δ）：１．６７（
Ｓｌ３、ＣＨｌ３）、１．８０（８、３、ＣＨ３）、３
．８５（Ｄ，．Ｊ−１０．５、６、０ＣＨ３）、３．９
７（Ｄ．Ｊ＝１２、１、Ｃ−３）、４．５８（８、１、
Ｃ旦−ＮＨ２）、５．４１（Ｄ．．Ｊ＝４、１、Ｃ−５
）、５．６８（Ｍｌｌ、Ｃ−６）、７．３８（ｓ、５、
Ｃ６Ｈ５）。

ＩＲ（フイルム）？−１ ：１７８５（β−ラクタム）
、１２３５（Ｐ＝Ｏ）、１０３５（Ｐ−０ＣＨ３）。実
施例 ３０ ６−アミノ−２・２−ジメチル−３−（０−０−ジメチ
ルホスホノ）ペナムを、下表に示す操作を適当に変更し
てアシル化すると、式（１ａ）の次の化合物が得られる
。

実施例 ３１ ６−アミノ−２・２−ジメチル−３−（０−メチルホス
ホノ）ペナム２０ｍ１の乾燥ピリジン中の５３５〜（０
．００４モル）の無水ヨウ化リチウムの溶液に、４５２
１Ｔ１９（０．００１モル）の６−アミノ−２・２−ジ
メチル−３−（０・Ｏ−ジメチルホスホノ）ペナムｐト
ルエンスルホネートを加える。

生じた混合物を４０℃で４５分間かきまぜ、ついでピリ
ジンを減圧蒸発により除去する。残留物を各２５ｍｅの
水とエチルエーテルに分配する。エーテル層を廃棄し、
水層を再びエーテルで抽出する。ついで、水層をＰＨ３
．５に調整し、濃縮する。標記化合物は濃縮溶液からし
ばしば結晶化し、あるいはＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０
のクロマトグラフイ一および水による溶離によつて精製
できる。実施例 ５ ６−（２−フエニルアセトアミド）−２・２−ジメチル
−３−（０−メチルホスホノ）ペナムナトリウム塩６−
（２−フエニルアセトアミド）−２・２−ジメチノし−
３−（０・０−ジメチルホスホノ）ペナム（１７１ワ、
０．４３ミリモル）を２ｍ１の乾燥ピリジンに溶かし、
無水ヨウ化リチウム（２３０η、１．７２ミリモル）を
加えた。

生じた混合物をノブ 室温で４時間かきまぜ、ピリジンを減圧蒸発し、３ｍ１
の酢酸エチルを加えた。

この混合物をかきまぜ、ついで第２回の蒸発乾固をした
。残留物をＰＨ８．Ｏの水とエチルエーテルに分配した
。水相を再びエーテルで洗い、ついでＰＨ２．８に調整
し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を廃棄し、水相
を希水酸化ナトリウム溶液の添加によりＰＨ６．５に調
整した。凍結真空乾燥により、標記化合物が得られた。
ナトリウム塩の１Ｈ−Ｎｍｒ（Ｄρ）Ｐｐｍ（δ）：１
．５７（ｓ、３、ＣＨ３）、１．７３（ｓ、３、ＣＨ３
）、３．７０（Ｄ，．Ｊ−１０．５、３、０ＣＨ３）、
３．７３（Ｓｌ２、ＣＨ２）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１２
、１、Ｃ−３）、５．５０（Ｍｌ２、Ｃ−５およびＣ−
６）、７．３８（Ｓｌ５、Ｃ６Ｈ５）０ＩＲ（ＫＢｒ）
ＣＴｆＬ−１ ：１７７０（β−ラクタム）、１１９０
（Ｐ−０）、１０３５（Ｐ−０ＣＨ３）。実施例 ６６
−（２−フエノキシアセトアミド）−２・２−ジメチル
−３−（０−メチルホスホノ）ペナム、ナトリウム塩６
−（２−フエノキシアセトアミド）−２・２ジメチル−
３−（０・０−ジメチルホスホノ）ペナム（０．６５ｙ
１１．５７ミリモノ（へ）、６ｍ１のピリジンおよびヨ
ウ化リチウム（０．８４ｙ、６．２９ミリモル）を実施
例５の操作に従つて反応させた。

生じた−３−（０−メチルホスホノ）ペナムを、２−エ
チルヘキサンナトリウムでこの酸の酢酸エチル溶液を処
理することによつて、ナトリウム塩に変えた（収率４５
％）１Ｈ−Ｎｍｒ（Ｄ２Ｏ）Ｐｐｍ（δ）：１．５５（
ｓ、３、ＣＨ３）、１．８０（Ｓｌ３、ＣＨ３）、３．
７３（Ｄ．Ｊ＝１０、３、０Ｃ１Ｉ３）、３．９７（Ｄ
，．Ｊ−１１、１、Ｃ−３）、４．４８（Ｓｌ２、ＣＨ
２）、５．５７（ｍ、２、Ｃ−５およびＣ一６）、６．
９３（Ｍｌ５、Ｃ６Ｈ５）。実施例 ７ ６−（２−アミノ−２−フエニルアセトアミド）−２・
２−ジメチル−３−７（０−メチルホスホノ）ペナム２
．８ｍ１の乾燥ピリジン中の３００η（０．７２６ミリ
モル）の６−（２−アミノ−２−フエニルアセトアミド
）−２・２−ジメチル−３−（０・０−ジメチルホスホ
ノ）ペナムの溶液に、３８８ｙ（２．９ミリモル）の無
水ヨウ化リチウムを加えた。

生じた混合物を室温で一夜かきまぜた。ピリジンを約３
５℃で真空蒸発した。５ｍ１のクロロホルムを２回加え
、これを追い出して最後のこん跡量のピリジンを除去し
た。

残留物をＰＨ３．Ｏの水５ｍ１とともにかきまぜ、水相
をＰＨ３．Ｏに維持しながら１０ｍ１のクロロホルムで
３回抽出した。ついで、水相をＰＨ６．Ｏに調整し、２
０分間透析し、５分の間隔で水を変えた。透析した水相
をＰＨ６．５に調整し、凍結真空乾燥し、最後に五酸化
リン上で乾燥して０．２９４１の標記化合物が得られた
。試料の２４０即をＳｅＩｔｌａｄｅＸＬＨ−２０の２
０ｍ１のベツドに通し、水で溶離することによつて、さ
らに精製した。所望生成物を含有するフラクシヨン（各
１０ｍ１）３〜６を一緒にし、凍結真空乾燥した。一部
分をＮｍｒのため、ナトリウム塩に変えた。１Ｈ−Ｎｍ
ｒ（Ｄ２Ｏ）Ｐｐｍ（δ）：１．３７（ｓ、３、ＣＨ３
）、１．６０（ｓ、３、ＣＨ３）、３．５８（Ｄ．．Ｊ
＝１０、３、０ＣＨ３）、３８０（ＤｌＪ＝１、１、Ｃ
−３）、５．０７（Ｓｌｌ、Ｃ１［ＮＨ２）、５．３８
（ｍ、２、Ｃ−５およびＣ６）、７．４３（Ｓ、５、Ｃ
６Ｈ５）。

ＩＲ（ＮｕｊＯｌｍｕｌｌ）０ｆ！Ｌ−１：１７６８（
β−ラクタム）、１２１０（Ｐ＝０）、１０６５（Ｐ−
０ＣＨ３）。実施例 ３５６−（Ｄ−２−アミノ−２−
フエニルアセトアミド）−２・２−ジメチル−３−（０
−メチルホスホノ）ペナムＡ．実施例１２の操作を適当
に変更してＤ−２−アジド−２−フエニルアセチルクロ
ライドと６一アミノ一２・２−ジメチル−３−（０−０
−ジメチルホスホノ）ペナムとを反応させてつくつた６
−（Ｄ−２−アジド−２−フエニルアセトアミド）−２
・２−ジメチル−３−（０・０ジメチルホスホノ）ペナ
ム（４３９〜、０．００１モル）および５３５Ｗ９（０
．００４モル）の無水ヨウ化リチウムを２５ｍＩ１の乾
燥ピリジン中で室温において３時間かきまぜ、ついでピ
リジンを真空蒸発する。

残留物を水に溶かし、エーテルで洗つてこん跡量の残留
ピリジンを除去する。水相をＰＨ２．５に調整し、ジク
ロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空蒸発乾固すると、６−（Ｄ−２一アジド
一２−フエニルアセトアミド）−２・２−ジメチル−３
−（０−メチルホスホノ）ペナムが得られる。Ｂ．つい
で、部ＡからＱ主成物を、実施例１３に記載するように
、接触水素化して標どヒ合物を得る。

実施例 ３６ ６−（２−〔２−（アミノメチル）フエニル〕アセトア
ミド−２・２−ジメチル−３−（０一メチルホスホノ）
ペナム出発物質として６−（２−〔２−アジドメチル）
フエニル〕アセトアミド−２・２−ジメチル−３−（０
・０−ジメチルホスホノ）ペナムを用いて実施例３５の
操作を繰り返すと、標記化合物が得られる。

実施例２０の操作を適当に変更し、対応する−３−（０
−メチルホスホノ）ペナムの代わりに６−アミノ−２・
２−ジメチル−３−（０−０−ジメチルホスホノ）ペナ
ムを用いると、６−（２−〔２−アジドメチル）フエニ
ル〕アセトアミド２・２−ジメチル−３−（０・０−ジ
メチルホスホノ）ペナムが得られる。

実施例 ３７ 実施例３２〜３４の操作を繰り返すが、６−アミノ−２
・２−ジメチル−３−（０−０−ジメチルホスホノ）ペ
ナムｐ−トルエンスルホン酸塩の代わりに、実施例３０
の生成物から選んだ適当な出発物質を用いると、式（Ｉ
ｂ）の次の化合物が得られる。

実施例 ３８ ６−（２−フエノキシアセトアミド）−２・２−ジメチ
ル−３−ホスホノペナム、ナトリウム塩６−（２−フエ
ノキシアセトアミド）−２・２ジメチル−３−（０・Ｏ
−ジメチルホスホノ）ペナム（８３３即、２．０ミリモ
ル）を８ｍ１の乾燥ピリジンに溶かし、無水ヨウ化リチ
ウム（１，０７ｙ、８．０ミリモル）を加えた。

この混合物を５分間かきまぜ、ついで１．５３ｍ１（１
２ミリモル）のトリメチルクロロシランを加え、反応混
合物を窒素ふん囲気中で４５℃において４．２５時間か
きまぜた。−７０℃において一夜貯蔵したのち、反応
ト混合物を４０℃に温め、ピリジンを真空蒸発した。残
留物を水にとり、ＰＨ８．Ｏに調整し、クロロホルムで
３回抽出した。ついで、水層をＰＨｌ．５に調整し、酢
酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、酢酸エチル中の３ミリモ トルの２−エチルヘキ
サン酸ナトリウムの溶液に加えた。この混合物を１５分
間かきまぜ、ついで１５分間静置した。油を分離し、酢
酸エチルで２回洗い、ついで同じ溶媒で摩砕して固体を
形成した。固体をろ過し、酢酸エチル／エチルエーテル
の混合物で洗い、ついで真空乾燥して０．２８７ｙの標
記化合物を得た。Ｒ（ＫＢｒ）ＣＴｎ−１ ：１７５４
（β−ラクタム）、１２４０（Ｐ−０）。試料をＰＨｌ
．５の酸性にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発乾固すると、遊離酸が得られる。１Ｈ
−Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ（δ）：１．５７（ｓ、
３、ＣＨ３）、１．７５（ｓ、３、ＣＨ３）、４．０８
（Ｄ．Ｊ−１４、１、Ｃ−３）、４．５３（ｓ、２、Ｃ
Ｈ！）、５、６０（ｍ、２、Ｃ５およびＣ−６）、７．
１３（ｍ、５、Ｃ６Ｈ５）。

ＩＲ（ＣＤＣｌ３）Ｃ７ｒＬ−１ ：１７７８（β−ラ
クタム）。上記反応を繰り返すが、反応を−３０℃にお
いて５４時間あるいは１００℃においで王力反応器内で
２０分間実施すると、標記化合物がまた鞠られる。

６−（２−フエノキシアセトアミド）−２・２−ジメチ
ル−３−ホスホノペナムの試料をエーテルに溶かし、過
剰のジアゾメタンで処理すると、６−（２−フエノキシ
アセトアミド一２・２−ジメチル−３−（０・Ｏ−ジメ
チルホスホノ）ペナムが得られ、これはＮＭＲおよび赤
外スペクトルを真正試料のそれらとを比較することによ
つて確認された。

実施例 ３９ ６−（２−フエニルアセトアミド）−２・２−ジメチル
−３−ホスホノペナム６−（２−フエニルアセトアミド
）−２・２−ジメチル−３−（０−メチルホスホノ）ペ
ナム（３８４牧、１．０ミリモル）を４ｍ１の乾燥ピリ
ジンに溶かし、ついでトリメチルクロロシラン（０．３
８１ｍ１、３．０ミリモル）およびヨウ化リチウム（５
３６ワ、４．０ミリモル）を加える。

反応混合物を窒素ふん囲気中で２５℃において５時間か
きまぜ、ついで２ｍ１の水を加える。この混合物を１０
分間かきまぜ、ついで揮発性物質を真空蒸発によつて除
去する。残留物を水に取り、ＰＨ８．Ｏに調整し、３×
１０ｍ１のクロロホルムで抽出した。ついで、水相をＰ
Ｈｌ．５に酸性化し、３Ｘ１０ｍ１の酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ついで蒸発乾固すると、標記化合物が得られた。上記操
作を繰返すが、反応混合物を−３０℃に２日間保持する
か、あるいは１００℃において密閉ガラス管内に１５分
間保持すると、標記化合物が同様に得られる。

実施例 ４０ 式（）の適当な化合物を、Ｒ２がメチルであるとき実施
例３８の操作により、あるいはＲ２が水素であるとき実
施例３９の操作により処理すると、式（Ｉｃ）の次の３
−ホスホノペナムが得られる。

実施例 ４１ ６−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトアミド）−
２・２−ジメチル−３−（０−メチルホスホノ）ペナム
塩酸塩４ｍ１の脱イオン水中の１００７ｎｆ！の６−（
Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトアミド）−２・２
−ジメチル−３−（０−メチルホスホノ）ペナムのスラ
リーを、室温で５分間かきまぜる。

希塩酸によりＰＨを２．０に調整し、生じた溶液を直ち
に凍結真空乾燥すると、標記化合物が得られる。実施例
４２６−（Ｄ−２−アミノ−２−〔４−ヒドロキシフ
エニル〕アセトアミド）−２・２−ジメチル−３−（０
−メチルホスホノ）ペナム、カリウム塩１００ｍ１のメ
タノール中の２．０Ｖの６−（Ｄ一２−アミノ−２−〔
４−ヒドロキシフエニル〕−アセトアミド−２・２−ジ
メチル−３−（０−メチルホスホノ）ベナムの溶液を−
３０℃に冷却し、かきまぜながらメタノール中の１．０
Ｎ水酸化カリウムの溶液を滴々加える。

この混合物を０℃に温め、ついでこれをかきまぜながら
７００ｍ１のエ一テルに滴々加える。沈澱をろ過により
集め、真空乾燥すると、標記のカリウム塩が得られる。
前記操作を繰り返すが、そこで使用する水酸化カリウム
の代わりに等モル量の水酸化ナトリウムを使用すると、
生成物は６−Ｄ−２−アミノ−２一〔４−ヒドロキシフ
エニル〕アセトアミド）−２・２−ジメチル−３−（０
−メチルホスホノ）ペナムである。実施例 ４３ ６−〔Ｄ−２−アミノ−２−〔４−ヒドロキシフエニル
〕アセトアミド）−２・２−ジメチル−３−（０−メチ
ルホスホノ）ペナム カルシウム塩４０ｍ１のジメチル
ホルムアミド沖の４．０７の６−（Ｄ−２−アミノ−２
−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセトアミド−２・２−
ジメチル−３一（０−メチルホスホノ）ペナムのかきま
ぜられた溶液に、０．３７７の水酸化カルシウムの濁つ
た溶液を５分間にわたつて加える。

この混合物を３５〜４０℃に１時間かきまぜ、ついでさ
らに５０ｍ１のジメチルホルムアミドを加える。３５〜
４０゜Ｃの加熱をさらに３０分間かきまぜ、ついでこの
溶液を１０００ｍ１のエーテルに滴々加える。

沈澱を沈降し、溶媒をデカントする。残留物に２００ｍ
１のエタノール、ついで８００ｍ１のエーテルを加える
。沈澱した固体をろ過により回収し、高真空下に乾燥し
て標記カリウム塩が得られる。実施例 ４４ ６−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトアミド）−
２・２−ジメチル−３−（０・０−ジメチルホスホノ）
ペナム塩酸塩１０ｍｊのエタノール中の３９９〜（０．
００１モル）の６−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルア
セトアミド）−２・２−ジメチル−３−（０−０−ジメ
チルホスホノ）ペナムの溶液に、１．０ｍ１の１．０Ｎ
塩化水素エタノール溶液を加える。

生じた溶液を氷冷すると、結晶性の標記塩酸塩が沈澱し
、ろ過により集め、ついで真空乾燥する。実施例 ４５ ６−（２−カルボキシ−２−フエニルアセトアミド）−
２・２−ジメチル−３−（０−０−ジメチルホスホノ）
ペナムカリウム塩７５ｍ１のメタノール中の１２８４η
の６−（２カルボキシ一２−フエニルアセトアミド）−
２・２−ジメチル−３−（０・Ｏ−ジメチルホスホノ）
ペナムの溶液をかきまぜ、−３０℃に冷却し、これにメ
タノール中の１．０Ｎ水酸化カリウム溶液３．０ｍ１を
滴々加える。

生じた混合物を実施例３３に記載されるように処理する
と、標記カリウム塩が得られる。上記操作を繰り返すが
、そこに使用する水酸化カリウムの代わりに等モル量の
水酸化ナトリウムを使用すると、対応するナトリウム塩
が得られる。

本発明の態様は、次のとおりである。１．式（１） （式中Ｒ２およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、
水素およびメチルからなる群よりえらばれ、Ｒ１ぱフエ
ニル、フエノキシ、１・４−シクロヘキサジエニルおよ
びチエニル、ならびにヒドロキシおよびアミノメチルか
らなる群よりえらばれた１員によつてモノ置換されたフ
エニルからなる群よりえらばれ、そしてＱは水素、アミ
ノ、カルボキシおよびスルホからなる群よりえらばれ、
ただし、Ｒ１がフエノキシおよびアミノメチルでモノ置
換されたフエニルからなる群よりえらばれるとき、Ｑは
水素であり、Ｑがカルボキシであるとき、Ｒ１はフエニ
ルおよびチエニルからなる群よりえらばれ、そしてＱが
スルホであるとき、Ｒ１はフエニルである）の化合物お
よび製薬上許容されるその塩。

２．Ｒ１はフエニル、１・４−シクロヘキサジエニル、
４−ヒドロキシフエニル、２−チエニルおよび３−チエ
ニルからなる群よりえらばれる第１項記載の化合物。

３．Ｒ１はフエニル、フエノキシおよび２−アミノメチ
フエニルからなる群よりえらばれ、そしてＱは水素であ
る第１項記載の化合物。

４．Ｑはアミノである第２項記載の化合物。

５．Ｑはカルボキシであり、そしてＲ１はフエニルであ
る第１項記載の化合物。

６．Ｑはカルボキシであり、そしてＲ１はチエニルであ
る第１項記載の化合物。

７．式 （式中Ｒ２およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、
水素またはメチルであり、Ｒ１はフエニル、フエノキシ
、１・４−シクロヘキサジエニル、チエニルまたはヒド
ロキシＳもしくはアミノメチルによつてモノ置換された
フエニルであり、そしてＱは水素、アミ人カルボキシま
たはスルホであり、ただしＲ１がフエノキシおよびアミ
ノメチルでモノ置換されたフエニルからなる群よりえら
二ばれるとき、Ｑは水素であり、Ｑがカルボキシであ
るとき、Ｒ１はフエニルまたはチエニルであり、そして
Ｑがスルホであるとき、Ｒ１はフエニルである）
Ｊの化合物および製薬上許
容されるその塩を製造するにあたり、（１）式Ｘ （式中（Ｒ２）／は水素またはメチルである）の化合物
またはその塩のＮＨ２基をアシル化してＲｌＣＨ−ＣＯ
ＮＨ一基または式（Ｒ１γ−ＣＨ−ＣＯＮＨ（式中（Ｒ
ｌｙぱＩＲｌのような基からえらばれるか、または保護
されたアミノメチルもしくはアジドメチルでモノ置換さ
れたクエニルであり、そして（ＱｙはＱと同じ基よりえ
らばれるか、または保護されたアミノもしくはアジドで
あり、ただし（Ｒｌｙがフエノキシまたはアミノメチル
、保護されたアミノメチルもしくはアジドメチルでモノ
置換されたフエニルであるとき、（Ｑ１）は水素である
）のその前駆基を生成し、そして２）必要に応じて、い
ずれかの順序で、 （ａ） （Ｒ１） ＣＨ−ＣＯＮＨ一基をＩ ＼〜ノ ＲｌＣＨ−ＣＯＮＨ一基に変え、そして （ｂ） ０ＣＨ３基を所望の−Ｐ−０Ｒ２ 基 に変え、ただし、 （Ｒ１）！ＣＨ−ＣＯＮＨ一基を ― ＲｌＣＨ−ＣＨ ＣＯＮＨ 基に変えるとき、 少なくとも１つのメトキシ基はリン原子に結合して残つ
ていることを特徴とする方法。

式（Ｉｂ）（式中Ｒ１はフエニル、フエノキシ、１・４
シクロヘキサジエニルおよびチエニル、ならびにヒドロ
キシおよびアミノメチルからなる群よりえらばれた１員
によつてモノ置換されたフエニルからなる群よりえらば
れ、そしてＱは水素、アミノ、カルボキシおよびスルホ
からなる群よりえらばれ、ただしＲ１がフエノキシおよ
びアミノメチルによりモノ置換されたフエニルからなる
群よりえらばれるとき、Ｑは水素であり、Ｑがカルボキ
シであるとき、Ｒ１はフエニルおよびチエニルからなる
群よりえらばれ、そしてＱがスルホであるとき、Ｒ１は
フエニルである）の化合物およびその塩または官能性誘
導体を製造するにあたり、（ａ）式（） （式中Ｒ２は水素またはメチルである） の化合吻を適当な酸性条件下で反応させてトリフエニル
メチルアミノ保護基を除去して式（Ｘ）する第７項記載
の方法。

９．前記工程（ｄ）において前記式（１ａ）の化合物を
有機溶媒の存在下にヨウ化リチウムと反応させて前記式
（Ｉｂ）の化合物を得る第８項記載の方法。

１０，前記溶媒はピリジンである第９項記載の方法。

１１．前記式（１ａ）の化合物を約−３０〜１００℃の
温度において反応させる第８、９または１０項記載の方
法。

１２．式（Ｘ） （式中Ｒ５は水素およびトリフエニルメチルからなる群
よりえらばれた１員である）の化合物およびその塩を製
造するにあたり、式（Ｘ）の化合物を適当な条件下で反
応させることを特徴とする方法。

１３．前記式（ＸＶ）の化合物を有機溶媒の存在でヨウ
化リチウムと反応させる第１２項記載の方法。

５１４．前記
溶媒はピリジンである第１３項記載の方法。１５．前記
式（Ｘ）の化合物を約−３０〜１００゜Ｃの温度におい
て反応させる第１２、１３または１４項記載の方法。

４１６．式（Ｉｅ）（式中Ｒ１
はフエニル、フエノキシ、１・４シクロヘキサジエニル
およびチエニル、ならびにヒドロキシおよびアミノメチ
ルからなる群よりえらばれた１員によりモノ置換された
フエニルからなる群よりえらばれ、そしてＱは水素、ア
ミノ、カルボキシおよびスルホからなる群よりえらばれ
た、ただしＲ１がフエノキシおよびアミノメチルにより
モノ置換されたフエニルからなる群よりえらばれるとき
、Ｑは水素であり、Ｑがカルボキシであるとき、Ｒ１は
フエニルおよびチエニルからなる群からえらばれ、そし
てＱがスルホであるとき、Ｒ１はフエニルである）の化
合物または塩を製造するにあたり、 （ａ）式（） （式中Ｒ２は水素またはメチルである） の化合物を第三アミンの存在でヨウ化リチウムおよびシ
リル化剤と反応させ、（ｂ）水と処理する、 ことを特徴とする方法。

１７．前記シリル化剤はトリメチルクロロシランであり
、そして前記第三アミンはピリジンである第１６項記載
の方法。

１８．前記反応は約−３０〜１００℃の温度で実施する
第１６または１７項記載の方法。

１９．Ｒ２はメチルである第７〜１１および１６〜１８
項のいずれかに記載の方法。

２０．（Ｒ１）′は２−アジドメチルフエニルであり、
そして（Ｑｙは水素である第７〜１１項のいずれかに記
載の方法。

２１．（Ｒｌｙはフエニルであり、そして（Ｑ）′はア
ジドである第７一１１項のいずれかに記載の方法。

２２．（Ｑｙは式 の基であり、式中Ｒ４はメチルまたはエチルである第７
〜１１項のいずれかに記載の方法。

２３．（Ｒｌｙはフエニルまたは４−ヒドロキシフエニ
ルである第２２項記載の方法。

２４．Ｑはアミノである第７〜１１および１６〜１９項
のいずれかに記載の方法。

２５．Ｒ１はフエニルである第２４項記載の方法。

２６．Ｒ１は４−ヒドロキシフエニルである第２４項記
載の方法。

２７．Ｑはカルボキシであり、そしてＲ１はフエニルま
たはチエニルである第７〜１１および１６〜１９項のい
ずれかに記載の方法。

２８．６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチ
ルペナム一３−カルボン酸またはその塩を反応に不活性
な有機溶媒中で約−３０〜８０℃の範囲の温度において
四酢酸鉛と反応させることを特徴とする６−トリフエニ
ルメチルアミノ２・２−ジメチル−３−アセトキシペナ
ムの製造法。

２９．前記反応に不活性な有機溶媒はＮ−Ｎ−ジメチル
ホルムアミドおよびベンゼンからなる群の１員である第
２８項記載の方法。

３０．式（） の化合物およびその塩を製造するにあたり、６一トリフ
エニルメチルアミノ一２・２−ジメチル−３−アセトキ
シペナムをアルカリ性加水分解条件下に約０〜１００℃
の範囲の温度において反応させることを特徴とする方法
。

３１．式（） の化合物および塩を製造するにあたり、式（）の化合物
またはその塩を約２５〜８０℃の範囲の温度においてリ
ン酸ジメチルと反応させることを特徴とする方法。

３２．式（） の化合物を製造するにあたり、式（） の化合物またはその塩を適当な環化剤の存在で約０〜４
０℃の範囲の温度において反応させることを特徴とする
方法。

３３．前記環化剤は１・３−ジイソプロピルカルボジイ
ミド、１・３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび
１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩からなる群よりえらばれる第３２項記載
の方法。

３４．６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチ
ル−３−アセトキシペナム。

３５．６−トリフエニルメチルアミノ−２・２−ジメチ
ルアミノ−２・２−ジメチル−３−ヒドロキシペナム。

３６．式（） の化合物およびその塩。

３７．式（） の化合物およびその塩。

３８．式（） （式中Ｒ２は水素またはメチルである の化合物およびその塩。

３９．式（Ｘ） ） （式中Ｒ２は水素またはメチルである） の化合物およびその塩。

４０．第１項記載の化合物を含有する動物の飼料組成物
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…… I （式中Ｒ＾
   ２およびＲ＾３は、同一であるかまたは異なり、水素お
   よびメチルからなる群よりえらばれ、Ｒ＾１はフェニル
   またはフェノキシであり、Ｑは水素またはアミノである
   が、ただしＲ＾１がフェニルであるときはＱは水素また
   はアミノであり、Ｒ＾１がフェノキシであるときはＱは
   水素である。 ）の化合物および製薬上許容されるその塩。２ Ｒ＾１
   がフェニルまたはフェノキシであり、Ｑが水素である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ＾１がフェニルでありＱがアミノである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…… I （式中Ｒ＾
   ２およびＲ＾３は、同一であるかまたは異なり、水素お
   よびメチルからなる群よりえらばれ、Ｒ＾１はフェニル
   またはフェノキシであり、Ｑは水素またはアミノである
   が、Ｒ＾１がフェニルであるときはＱは水素またはアミ
   ノであり、Ｒ＾１がフェノキシであるときはＱは水素で
   ある。 ）の化合物または製薬上許容されるその塩を有効成分と
   する動物飼料補足用抗菌剤。