JPS5916823A - トリプトファン・ピロラーゼ阻害用治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｌｌ、ｌ際的に共通な名称５（）′ノ゛す１
〜（’ｒｉ；＋ρｒｉｄｅ　）をイｊりるＮ−（シ１チ
ルノ′ミノーＪ−デル）−２−メトキシ−５−メヂルス
ル小ニルｌ＼ンスアミドの新規適Ｊｌに関りる。

薬理学的研究により、ブイアプリ）への１−−バミン作
用性受容体（ｄｏｐａ＋ｎ１ｒｏ！ｒＩ）ｉｃ　　ｒｆ
ＩＣｉ！１ｌＩＯｒ）にλ・ｊする親和力（よ、これら
受容体が感応されている場合に増Ｊことがわかっている
（　１”　ｏｒｌ旧ＩＣ０Ｌ　　ａｌ、　　１９８０年
）。６−Ｌ：Ｉミ［］−］１−シ１−−バミン　６−Ｏ
ｌ−ｌ　Ｌ）　Ａ　＞により誘光された病変と組合わけ
た線条体（Ｓｔｒｉａｌｌｌｆｆｌ）の゛電解的病変に
Ｊ、つ乙、マウスに引起こされた回転ｉｊ動をモアルど
しＣ用いた生体内実験によるど、ｊイノ７ブリトはこの
ような行動に非゛１＋ｉｊ、に強力に拮抗りることか１
つかつＩこ。

６−ＯＬｌ　ｌ）八は受容体の感応性を増づのて゛、こ
の結果は過敏性（ｈｙｐｃｒｓｅ＋＋５ｉｌｉｖｉｌｙ
）の条ｉ′ＩＦにＪ５　するライアブリドの最も顕著な
効果を示唆した。まＩＣ］Ｃフタルの長門にわたる投′
うは、ドーパミン作用性受容体の過敏封合引起こりこと
ｂ証明された。

２７０日間漸増り゛る濃度（１６へ一２／Ｉ％）で役！
ｊされたエタノールで慢性的中汚になった若いラッ１〜
をノノルニ１−ル禁断しＩこイングルら（「１１ＱＯＩ
　　ｅｔ　　ａｔ、　）とりルジＪ−１′ストら（ｆｉ
ｌ、ｊｅｑ　Ｌｌ　！　Ｓ　ｌ　　０１　　ａｌ　、　
）の行なった実験にＪ、ると、側座核（＋ＩＢｌｅｕｓ
　　ａｃｃｕｍｂｅｎｓ　）中に１〜−バミンを両側（
ｂｉｌａｔｅｒａｌ　）から投勺した後、運動能力（ｍ
ｏｔｏｒ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ＞の顕著な増加がみられ
　ｌこ　。

これらの調査結果にＪ、れば、アル−：Ｊ−ル中１１ｊ
のヒ１−に見られる激昂（ａｇｉｔａｔｉｏｎ　）　、
攻撃性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）ならびに振せ
ん（ｔｒｅｍｏｒｓ　）のような種々の行動障害に苅り
るノイノ？ブリドの治療効果を研究することが誤りＣな
いことがわが一ンた。

続いてｔｊなった臨床的観察は、この領域にＪ３【プる
ティアブリドの作用を確認しＩＣ０また同様に不眠症（
１ｎｓｏ＋ｎｎ１ａ）　、不安症（旧＋ｘｉｅｌｙ　）
おＪζび被刺激性（１ｒｒｉｔａｂｉｌ目ｙ）にｄ３　
イ”’Ｃイｊ刊な効果が見られた。同様に嘔吐が減少し
、良欲も回復した。アルコール性多発性神経炎ににる痛
みも２した和らいだ。全体の効果として（Ｊ患者の側が
、アルコール中毒を治療Ｊることを受入れるようになる
ことである。

従ってディアブリドはアルコール中毒患者に対し、行動
障害（被刺激性、激昂）、振せん、胃股障害の治療用に
用いられた。この症候ｆｌＹの全部が、１−−パミン作
用性受容体の過敏性と結びつい（いることかありうるか
らＣ′ある。

本発明名ににる補足ω１究の際、ライアブリドはある条
（’Ｉ−ＦにＪ３いて、１１１臓の酵素Ｊなわち１〜リ
ブト〕１ン・ピロラーＬ’（１丙１１　ｔ　０１１　Ｉ
Ｉ　ａ　ＩＩ　　１１　Ｖｒｒｏｌａｓｃ　）の活性を
１′４１害しうることが明らかにな　つ　／、：。

八り素の阻害は、ドーパミンのＪ、うイ「神経調停体（
ｎｃｕｒｏｍｅｄｉａｌｏｒ　）の受容体のレベルでの
Ｊｉ’ｉ抗作川どは用何の共通ＩＡｊら４にいことに留
意りｌ＼きである。さらに前記拮抗作用の結果Ｊ＞　Ｊ
：び／′または特性から出発しく、この醇Ｚり阻害の作
用機序がどのよう％’ｂのＣあるかを考察りることは不
可能である。

下記の表Ｊ３よび図面ｔｉｔ、１〜す１トフアン・ピロ
ラーぜ阻害剤としＣのディアブリドの作用をよく示して
いる。

トリプｌ〜ファン・ビＩ」ラーげ活ｉ’Ｌ　（ｔＪｉ鼾
なｎ］臓１ｇにつぎ′１時間当りで形成しＩζキメレニ
ンのμ七ル） （以下余白） 表　　１ ティアブリド投与吊：塩水２ｍ／中１０ｍｇ／ｋ（＋（
腹腔内掛り） 〃１のウィスター・ラッｉ−・・・・・・１グループ当
りのクツ１〜数：４匹 ：１；印の意味：；１；はＰ（：０．０２、］；＊はＰ
、０．００５、 ＊＊＊ｌにＰ＜０．００１ この結果を第１図にまとめる。

量の効果 ｉ〜リプ１〜ファン・ピロラーＵ活性（新鮮な肝ｒｙｉ
１りにつき１時間当りで形成されるキヌレニンのμモル
） （以下余白） 表　　２ 腹腔内注射後の時間：２時間 各グループはウィスター株のＭのシラ＋−４１！！！を
含む。

＝１＝印の意味：＊＊はＰ＜０１００５、−４：　：ｌ
：　＊はＰ＜０．００１ この結果を第２図にまとめる。

上記のことｉｐ　Ｉら、ティアブリドは２．５１１１０
／１（すの有効投与量で、確かに１−リブ１−ツノ・ン
・ビロラーぜ活性の田舎をもたらりことが明らかになる
。この役、！−７徂１．Ｊ、、Ｉ成人の場合Ｉ　Ｅ５０
へ一１７５ｍｇの投与量に相当づる。

次に木光明者は、ティアブリドがこの１１１１藏醇素１
′４１害に基いた治療的適用をどの程度、Ｊ、Ｃイｊし
うるのか調べた。文献を調べると、ノフル１−ル中毒患
者はアルコール禁断時に抑うつ状態を生じることが記さ
れている。ヒ１−の気分を変えること（Ｊ、特に神経調
停体としてし１−Ｊ１〜ニンを含ｌむ脳のｆ’ｌ用１幾
序（ｃＯｒｅｂｒａｌ　　ｍｅｃｂａ旧５ｍ５）ど関係
しＣいることか２．１１ら１′ＩＣいる。この−Ｌノ）
）−ミンの有効１１（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）　Ｌ
Ｊ、しＩＴＪ　ｌ−ニスの血漿先％メ物貿り／、１わｌ
う強固１トリ１１〜ノ１ンの含イｊ平　（、二　Ｊ、　
る　。

慢１４＋的ｊ／ル」−ル中ｍはＮへ１．）　（＋’）　
＞　１−１の増ハ１１　ｔ、ｌＪ、−）で１へす１１−
ノ？ン・ビＩ］ラーＵ活性をＩＭＩ害Ｊる。−ｌノアル
ー１−ルを禁ＦＪｉりるど一１ルヂｌスｊロンの３カ離
に関係した小ルしノの作用１幾序により、１ヘリ−１１
〜ツノ・ン・ビ［１ラ−ｌｆ話竹かｎ１Ｊ、る、、従っ
て）２ルコール禁断中に、抑うつ症１’ｘ　ＩＣＹの原
因どなるＬｌｌｔ〜ニンのイＪ効Ｕか人さく（１（トす
るという結果になる。

従って本発明者は、ｊ−イノノブリ１〜か［ヘリシトフ
ッ・ン・ピロシーげ活性をＮ］害して、アルコール禁断
時の抑うつ症候群に０効性をイｊしうるかどうか調査し
た。

この研究は英国において、ティアプリ１〜と、アルコー
ル禁断において、酋通使用されている物質′Ｃあるり【
］メチアゾール（ＣＩ　＋１１１１（≧（１ｆ１１ハ１
１（りとの効果を比較づる二重盲検法という形（，１〕
Ｊ　、ムルフィ−（ＭＵＩ’＜Ｉ）ＩＩＹ）と０．１＜
シー１つ（Ｓ　ｌ−Ｉ　Ａ　Ｗ　）ににって行われＩＣ
６これらの化合物を１・記の投！−ｊＦＴ′！−Ｃ投！
ｊした。

（以下余白） 表　　３ ｊト古を１１齢、性別およＯ・入院１１″１の血中アル
：１−ル）０３度にＪ：つ（分１．）た後１，１ｇ４作
為にどちらかの治療グループに入れた１、調査期間は５
０間Ｃあ−〕た。

ＺＵＮＧ　（７ＵＮＧ、１９６５（ｌ　）の抑う゛つ自
己品１′価スｌ）−ルの改ｈＪ要杓版（あるつＩイクフ
　ィ　−　ル　ト　（Ｗ△　）（１三　Ｆ　　Ｉ　　Ｆ
　　Ｉ　　Ｄ　　）　　８土　１曲）人　（５ＰＡ１１
１１　　ａｔ　　ａｌ、１９７１イ１）を用い（抑うつ
状態を毎日判定した。つ］］イクノｒ−ル１〜評価はＯ
へ・３点の１２Ｊ貝１」を含み、したか・）でＯ・〜・
３６点の総ｊｑ点になる。この計１１Ｉｌｉ法（Ｊ繰返
し行な−）だＩｔ；’に１８頼度が高い。

中毒のために、患古の全一（が第１旧」からイの評１曲
ス／７　　）しに円き込むことがＣさたわイノ（′はな
い。）−イノ７ブリトにＪ、つて治療さ１′シｌど１６
人の患者の中（、第１１１目の平均点は２３３点Ｃあり
（最大最小値間の開さ０−・３　！３　ｆ：’ａ　）　
ｔり［」メチアゾールによって治療された１５５人中、
平均点は２／１点であった（最大最小値間の聞き３・〜
３Ｇ点）。５１−１目の各々の点数は１／１点（最大最
小値間の聞き０〜３０点）と１９点く最大１１３、小賄
間の開さ０−・３１点）−（あつＩこ。

４（う人の患者を５１’ｌ　［ｌに５’ｌ’　１ｌＴｌ
＋　した３、ＩＩ）られた最終の点数にＪ３ける差ｒ＜
、　ｉ；Ｌマン・小イツ１−二一（ＭＡＮＮ　　Ｗ１１
１ＴＮ１１’）の２２）１−ス１〜（、二よると、統ｈ
１土イｊｆｉ、なもので（，１ない１．シかしながらつ
■−イクノイールトの計１曲法（よ内因１（１抑うつ症
を測定りることを企図したものＣあるの（、Ｉ」々の評
価に必・ノ“し−０完全に適合しＣいるわ（ノー（（よ
ない。　ウ　）−イ　り　−ノ　イ　−ル用・　計１油
法の１負目　′１の答えＴＪ、抑うつ的気分の徴候どじ
（分（１１さ４′ンだ。

このｉｎ　［ｆ＋　１に（１３い（，１みしめ（悲しい
気’ｔ＞Ｃある」という詔句は、［全く、イうである（
Ｙ［Ｓ）ｊ、Ｉ　ｌｉ′１ノア、で）（ある０’　Ｅ　
Ｓ　）　ｊ、［それ（、Ｌどてちない１．１仝くぞう（
゛はない１という４つの答えから患ａ　（Ｊｉ！！：は
１．！（いる。２つのグループにａ３い（「そうである
（Ｙｌｓ）Ｊど答えた患りの割合を第３図に示ｉｊ。

患者が１イうではイｔい」と答えた場合にλ・１して「
そうである」と答えた場合の割合は、−ｉイアプリ１〜
のグループの場合、４８・〜・５５０（ある。

この同じ割合がり１」メチノアゾールグループの場合は
６８〜３Ｇになる。このために、 χ　（カイ）２乗検定（＋１　（ｃｈｉ　　ｓ＋１ｕａ
ｒｅｔｌ　）−６，５８２，１〕〈・０．０２ がＩＩＶられるので、非常に有意イ１差異が／１じる。

従−）で結論としでは、フイノ？グリｌ’　４；Ｌ明ら
かにアルー］−ル禁断の抑うつ症候群に４５いてイ１効
である。

【図面の簡単な説明】

第１図は肋間と酵素活性の関係を小すグラノ、第２図は
投り邑と酵素活性の関係を示づクラン、第３図は１１数
・ヒ患古の割合を示弓グラノである。 以　　−１ 特￥［出願人　ソシＪ］・ラブ１−トつ・シＡノンノｒ
ノイツク・−トノ′ンｊＩス１〜 リニル・トウ・リール１〜ウノラン ス 外４名 ２、発明の名称　トリプトファン ３．補＋１４・するＫ ・１１件との関係　　　　持１，′１出願人住　　　　
所　大阪市南ＩＸ鰻谷西之町５７番地の６　イリーパビ
ル６１＋’７５　桶川命令の）１１」　　　　昭和　　
年　　月　　　１１６、　　７＋Ｉｉｉｌ”（二より増
加する発明の数（１）明細書の発明の名称を「トリプト
ファン・ピロラーゼ阻害用治療薬」に訂正する。 （２、特許請求の範囲を別紙のとおりに訂正する。 特許請求の範囲 ｆｌｌＮ−（ジエチルアミノエチル−２−メトキシ−５
−メチルスルホニルベンズつ°ミドおよびその薬学的に
許容しうる塩類よりなりかー）トリプトファン拳ピロラ
ーゼの１（Ｉ［害に適用さＪする治療薬。 適用ｆｖる特許ｎＩ’ｆ求の範囲第１項記・１＆の治療
薬。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　Ｎ−（ジ土ブールアミノ−１（ル）−２−メ
   ト１シー５−メｆ−ルスルホニルベンスノノミｉ・おＪ
   、ひその桑学的に６’ｌ容しうる１２．Ｙ類を１−リゾ
   １−フ？ン・ビ１］ラーゼの阻害に適用する治療薬。
2. （２）　　Ｑ！ｊ　ニア　ルー、：＋　−ル禁断の抑う
   −）　ｌｉ’ｌ’、　ＩＩ５′、Ｉ！Ｙ　Ｏ）治療（こ
   適用りる１）浩♂ｉ求の範囲第１項記載の治療３ｔ、。