JPS59148743A - ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３’−クロロプロピオフエノンマレエ−ト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−皿−ジチルアミ７−６′−りロロビオフ
ェノンの新規な塩に関する。

本発明はまた、２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−３’−
クロロゾロビオフエノンマレエート、その製造、それを
含有する医薬組成物、その製造、そして治療、たとえば
人間のうつ状態の治療におけるその使用に関する。

２−　ｔａｒｔ−ブチルアミノ−６′−クロロプロピオ
フェノンおよび対応の６′−フルオロ同族体ハ英国特許
明細置薬１，３４０．０３２号中に記載されており、そ
れはまたそれら塩基の医薬的に受容しうる塩を広範に開
示しておシ、次の酸、即ち塩酸、硫酸、リン酸およびト
ルエンスルホン酸の塩が特定的に示されている。明細書
中で指示されている如く、上記化合物は、抗うつ活性を
決定するためのこの技術分野において使用される標準技
術、たとえばデツ歯類におけるテトラベナジン誘導鎮静
試験によシ試験したとき価値ある抗うつ性質を所有して
いる。本化合物は、抗うつ作用よシも刺激作用でより大
量を必要とすることが見出された。

本化合物はまたモノアミンオキシダーゼの阻害剤でもな
くまたプレツサ〒効果も有しない。上記の２つの遊離塩
基およびそれらの塩のうち、クロロ同族体およびその医
薬的に受容しうる塩は特に有利な抗うつ活性を有するこ
とが認められている。

明細書中に示されている如（、２−ｔｅｒｔ−グチルア
ミノ−６′−クロロプロピオフェノンおよびその６′−
フルオロ同族体は中程度の弱塩基（ｐＫａ約８．５〜９
）であシ、そして望ましくは明細書中にこの目的で示さ
れている医薬的に受容しうる塩、無機酸塩、そして特定
的には塩酸塩として貯蔵されそして投与される。

しかしながら、大量に製造しそして貯蔵するとき、およ
び（または）医薬製剤の製造に使用するとき、低い安定
性の故に、治療剤としての使用に適当な塩の選択におい
て問題の生じることが今や見出された。即ち、たとえば
、我々の行った実験から、我々は２−？図−プチルアミ
ノー６′−クロロゾロビオフェノンの次の塩、即ちギ酸
、７マール酸、クエン酸、フタール酸およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸の塩、そしてまたリン酸塩モ／ヒト
レート、ヘミ硫酸塩セスキヒトレート、メタンスルホン
酸塩セスキヒトレート、ｐ−トルエンスルホン酸塩モノ
ヒトレートおよびす７タレンスルホン酸塩モノヒトレー
トが貯蔵に際し不安定であることを見出した。プロピオ
フェノン部分が、ヒドロキシケトン、ジクトンおよびｍ
ｅｔａ−クロロ安息香酸に開裂する。それが、その合成
および最終用量形の製剤化におけるその使用の間の期間
活性部分の分解から生じる損失を回避または減少するた
めにかなシよい大量安定性を有しなければならないこと
は、もちろん重要な要求である。

更に他の問題は、本塩基の上記塩そしてまた塩酸塩が通
常の医薬担体または賦形薬で固体組成物に製剤化すると
き、限定された安定性を有することである。塩を医療に
１使用するためには、それらを患者に対する投与に適当
な医薬組成物に製剤化することが必要であることは認め
うるであろう。

そのような組成物の製剤は塩と各種の医薬担体または賦
形薬との混合または接触を課する。英国特許明細医薬１
，３４０．０３２号中に示されている固体の医薬組成物
の例は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤および坐剤である
。それら各種型の組成物のうちで、錠剤およびカプセル
剤は、それが活性化合物を経口経路による投与に一般に
望ましいので特に好ましい形である。しかしながら、我
々の行った実験から、我々は２−とローグチルアミノ−
６′−クロロプロピオフェノンの塩酸塩が通常の錠剤化
賦形薬、特に錠剤製剤における滑沢剤として普通に使用
されるステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸の
存在において限定された安定性を有することを見出した
。カプセル剤における遊離塩基の塩の製剤はまた、カプ
セル殻の製造に普通に使用されるゼラチンが親水性であ
）、従ってカプセル内に湿った環境を作シ出し、それが
カプセル中に存在する２−υソ配−ブチルアミノ−６′
−クロロプロピオフェノン塩に対し有害な効果を有する
故に問題を提供する。従って、医薬組成物に製剤化する
とき充分な安定性を有する２−ｔａｒｔ−ダテルアミノ
ー６′−クロロプロピオフェノンを見出すのにかなシの
困難性のあることは認めうるであろう。

我々は、Ｑ　−ｔｅｒｔ−ジチルアミノ−６′−クロロ
プロピオフエノンのマレイン酸塩）１１通常の医薬担体
および賦形薬、特に錠剤およびカプセル剤のような固体
組成物の製剤化において普通に使用される担体または賦
形薬との組合せにおいて有利な安定性特徴を有すること
を今や見出した。更に、マレイン酸塩の利点は、その製
造および製剤化に使用する装置を腐蝕する傾向のあるた
とえば塩酸塩に比し腐蝕性がよシ低いことにある。塩酸
塩での特定の問題は、それがかなシの経済的不利益を生
Ｂる錠剤プレスダイチーゾルを腐蝕する傾向があること
である。

従って、本発明の１つの特徴に従えば、我々は２−　ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ−３′−クロロプロぎオフエメン
マレエートを提供する。

２−　ｔｅｒｔ−グチルアミノ−５′−クキロプロピオ
フェノンのマレイン酸塩の使用は、比較的容易に製造で
き、ついでかな夛の時間大量に貯蔵でき、および（また
は）医薬組成物、特にたとえば錠剤およびカプセル剤の
ような固体組成物に製剤化できるかな多安定な形におけ
る塩基を提供することを可能とし、それによシ上記の如
き他の塩と結びついている安定性の問題は回避される。

本マレイン酸塩は、デツ歯類におけるテトラベナジン−
誘導鎮静試験で試験したとき、よい抗うつ活性を有する
ことが見出された。

本発明の更に他の特徴に従えば、我々は哺乳動物の治療
における使用、たとえば人間を含む哺乳動物のうつ状態
の治療における使用のための２−ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ−６フークロロゾロビオフエメンマレエートを提供す
る。

本発明はまた、２−　ｔｅｒｔ−グチルアミノ−３′−
クロロゾロビオフェノンマレエートの有効量を、たとえ
ば以後に記載するが如き医薬組成物の形において、哺乳
動物に投与することからなる、人間を含む哺乳動物にお
けるうつ状態の治療法を提供する。

本発明は更に、２−　ｔａｒｔ−ブチルアミノ−６′−
クロロゾロビオフェノンの下記状態を治療するための有
効量を、以後に記載するが如き医薬組成物の形において
、哺乳動物に投与することからなる、人間を含む哺乳動
物における下記状態の１つもし／ くけそれ以上の治療法を提供する：１）最小脳機能不全
（ｍｉｎｉｍａｌ　ｂｒａｉｎ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏ
ｎ　）　；　　２）遅発性ジスキネシア；３）繰病（−
ｍａｎｉａ　）　：　　４）高コレステロール血症；５
）高ゾロラクチン血症、および減少したプロラクチン分
泌が望まれる他の状態、たとえばプロラクチン感受性乳
癌、乳汁分泌過多等；６）アルコール消費によシ生じる
精神機能障害；および７）ベンゾジアゼピン類の使用に
よシ生じる機能障害および眠気。

本発明の更に他の特徴に従えば、我々は、活性成分とし
て２−　ｔｅｒｔ−グチルアきノー３７−クロロプロピ
オフェノンを少なく、とも１種の医薬担体または賦形薬
との組合せにおいて包含する医薬組成物を提供する。便
宜には、該活性成分は組成物の５から９５重量％までか
らなる。

本発明に従う上記組成物は、好ましくは、経口または腸
内経路による投与のための固体単位用量形、たとえば錠
剤、カシェ剤、カプセル剤または坐剤の形で提供される
。それらはゼた、経口投与のだめの溶液または懸濁液に
おいて、あるいは非経口投与のための溶液において提供
しうる。

本発明に従うマレイン酸塩は、たとえば、乳糖、デンプ
ンたとえばトウモロコシ、バレイショマタはコメデンプ
ン、微結晶セルロースのような固体の充填剤または稀釈
剤を形成しうる１種もしくはそれ以上の医薬的に受容し
うる担体、そしてまた結合剤、濃化剤、滑沢剤、崩壊剤
、界面活性剤、バッファー、甘味料および他の賦香料、
着色剤、被覆および防腐剤を包含する、この目的のため
の゛薬学分野において通常に知られている他の賦形薬を
含有する経口用量単位製剤（たとえばカシェ剤、錠剤ま
たはカプセル剤）で提供するのが特に好ましい。上記に
示した如く、マレイン酸塩の投与のための特に好ましい
型の医薬組成物は、活性成分に加えて、錠剤製剤化に適
当な１種もしくはそれ以上の上記医薬担体または賦形薬
、たとえば、乳糖およびコーンスターチのような下布性
希釈剤、および（または）タルク、水素化植物油、ステ
アリン酸、ルゾリタ−ｆ　（１ｕｂｒｉｔａｂ　）およ
びステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤゛を包含す
る錠剤である。他の好ましい屋の医薬組成物は、随意に
、たとえば上記のものから選択される１種もしくはそれ
以上の適当な医薬担体または賦形系との混合における活
性成分がたとえばゼラチンのカプセル殻中において提供
されるカプセル剤である。

ゼラチンカプセルは好ましくは不透明であシ、そして着
色しえ、一般に軟ゼラチンよシはむしろ硬ゼラチンであ
る。

腸内投与のための坐剤としての活畦成分の製剤は、この
目的のためのたとえばカカオ脂のような通常の医薬的に
受容しうる担体を使用して行いうる。

経口または腸内経路の投与のための活性成分の好ましい
用量（塩基として計算）は、約０．２５■／ｋｌ？から
５〜／ゆ哺乳動物体重までであるが、最屯好ましい用量
（塩基として計算）は、約０．７５ダ／ゆから６．５ダ
／ゆ哺乳動物体重まででおる。

活性成分は好ましくは１日６回投与されるが、１日の医
薬投与の回数は治療される対象（哺乳動物）、製剤の性
質および医師の裁量権の行使に従い変更しうる。

′人間の治療のための経口投与または坐剤としての投与
での活性成分の好ましい単位用量（塩基として計算）は
約１５から５００〜までであって、よシ好ましい単位用
量は約６５から２５０　ｍ９まででアシ、そして最も好
ましい単位用量は約４０から１５０ｒｎｇまでである。

本発明の組成物は、薬学の任意の方法により製造しうる
が、すべての方法は活性成分を担体または賦形系を組合
せる工程を包含している。一般に、本組成物は成分を均
一にそして緊密に混合することによシ製造される。これ
は単なる混合によシ達成しうるが、好ましくは、乾季ま
たは湿潤の、後者の場合には容易に入手しうる液体たと
えば水またはアルコールでの顆粒化を含む。詰め込み（
ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ　）　Ｌまたはしない顆粒をつい
で錠剤または坐剤に圧縮または成型し、あるいはカプセ
ルまたはカシェ中に充填する。坐剤はまた、必要な基剤
たとえばカカオ脂を熔融し、活性成分中に混合し、そ′
して混合物を成型することによシ、あるいはそれを固化
させ、これを粉末化または顆粒化し、ついで粉末または
顆粒を坐剤に圧縮することにより製造しうる。

経口投与に適当な他の製剤は、粉末および顆粒；大丸剤
（ｂｏｌｕ８　）、砥削（ｅｌｅｃｔｕａｒｙ　）また
はペースト剤；水性液体または非水性液体中の溶液また
は懸濁液；そして水中油または油中水液体乳剤を包含す
る。

活性成分はまた、非経口（皮下、皮肉、筋肉内および静
脈内）経路により投与しうる。

非経口投与のための製剤は、抗酸化剤、バッファー、静
菌剤および製剤を意図される受容者の血液と等張にする
溶質を含有しりろ水性および非水性の滅菌注射溶液；そ
して懸濁化剤および濃化剤を包含しりろ水性および非水
性の滅菌懸濁液を包含する。製剤は単位用量または多数
回用量容器、たとえに密封アンプルおよびバイアル中で
提供しえ、そして使用の直前に滅菌液体担体たとえば注
射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵しう
る。即席注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の
滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造しうる。

経口経路によ）投与するとき、活性成分の所望の用量（
塩基として計算）は、一般に経口投与に適当な上記に示
した量の半量であシうる。

好ましい単位用量製剤は、活性成分の上記に示した用量
またはその分割量を含有するものである。

上記の如き本発明の組成物は、マレイン酸塩の活性を補
充および（または）増強するために他の治療剤を随意に
含有してもよい。

２−　ｔｅｒｔ−ジチルアミノ−６′−クロロプロピオ
フエノンマレエートは、通常の方法で、たとえば英国特
許明細置薬１，３４０，０３２号中に記載されたと同様
の方法によりｓ造しうる。原則として、マレエートを製
造する２つの好ましい方法は次のものである： （ａ）　　溶液または懸濁液中における塩基の他の塩の
マレイン酸またはその機能的均等物での変換；または、 （ｂ）　　溶液または懸濁液中における遊離塩基のマレ
イン酸またはその機能的均等物での処理。

ａ）法に関し、これは塩基の他の塩を溶媒媒質、好まし
くは水性媒質中でマレイン酸と反応させることによシ便
宜に行いうる。反応は好ましくは約２５〜６０℃の温度
で行われる。

塩基の最初の塩は、好ましくは英国特許明細書第１，３
４０．０３２号中に記載されている如くその製造の容易
さの見地において、塩酸塩である。この方法に使用され
るマレイン酸は、好ましくは幾例異性体フマール酸の夾
雑を避けるために無水マレイン酸の加水分解によシ得ら
れる。この方法において遊離する塩酸は、たとえば反応
混合物の−を約２に調節するために、、反応混合物に適
当量の塩基たとえば水酸化ナトリウムのような水酸化ア
ルカリ金属を添加することによシ中和しうる。

ｂ）法に関し、これは塩基をマレイン酸と、溶媒媒質、
たとえば水性溶媒媒質、あるいけよシ好ましくけたとえ
ばトルエンのような芳香族炭化水素またはエタノールの
ようなアルカノールから選択される１種もしくはそれ以
上の有機溶媒からなる有機溶媒媒質中において反応させ
ることによシ便宜に行いうる。上記ａ）法における如く
、無水マレイン酸の加水分解によシマレイン酸を得るの
が好ましい。

方法ａ）およびｂ）の両者において、マレイン酸は塩基
に関して約当モル量で有利に使用される。

方法ａ）およびｂ）において出発物質として使用される
塩基またはその塩は、英国特許明細書第１，３４０，０
３２号中に記載された如くに製造しえ、そしてもしも所
望ならば、本発明に従うマレイン酸塩の形成は中間体塩
基または塩の単゛離および（または）精製なしに行いう
る。

塩基またはその塩の製造のための該英国特許明細書中に
記載された特に好ましい方法は、式（Ｉ）〔式中、Ｈａ
／はクロロ、ゾロモまたはヨウドである〕の化合物をｔ
ｅｒｔ−グチルアミンと反応させ、そしてもしも所望な
らば生成物をその酸付加塩に変換することからなる。上
記反応は、ｔｅｒｔ−グチルアミンが通常２−ハロプロ
ピオフェノン類と非常にゆつくシ反応するので、溶媒の
不存在においてはゆるやかである。反応混合物中に有機
溶媒を包含させることが望ましく、そしてこの目的には
アセトニトリルが著しい便宜を提供する。それは反応の
速度を改善し、使用する条件下に未反応性であシ、そし
て比較的低沸点である。他のプロチックまたはアプロチ
ックの極性溶媒たとえば低級脂肪族ケトン（即ち、各ア
ルキル基に炭素原子１から４個までを有するもの）また
はエーテル類が使用しうるが、反応はそれら溶媒中にお
いてはゆるやかである。使用しうる他のものは、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ニトロメタン
、ジメチルスルホキサイドおよびヘキサメチルホスホラ
ミＰを包含する。

反応体は、たとえば反応混合物の還流温度に加熱するの
が望ましい。アミノは好ましくは式（Ｉ）の化合物に関
し過剰に存在しえ；当モル量の５倍までを使用しうる。

もしも式（Ｉ）においてＨａｌ！がクロロであるならば
、触媒量のヨウ素塩たとえばヨウ化ナトリウムを便宜に
反応混合物中に包含しうる。

以下の実施例で本発明を説明するが、本発明の限定を構
成するものとはいかようにも考えられるべきでない。

例１ ２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６′−クロロノロビオ
フェノン塩酸塩（８６ｇ、０．６モル）を水０．５ノに
溶かし、そして当モル量の水性水酸化ナトリウムを加え
た。α−アミノケトンの遊離塩基をトルエン（２００７
１１／）で洗滌することにより抽出した。有機抽出液を
等容量のトルエンで希釈し、そしてエタノール（ｉ　５
０ｍＪ）中のマレイン酸（３５１１，０，３モル）の溶
液で滴下処理した。

６０分後に、沈澱したマレイン酸塩を濾取し、冷トルエ
ンで洗滌し、そして真空中５０℃で乾燥して、２−　ｔ
ｅｒｔ−グチルアミノ−６′−クロロゾロビオフェノン
マレエートを白色固体として得た：９９．７　、Ｆ　（
９３’、２％）、融点１８０〜１８６°Ｃ；ＮＭＲ（６
０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−（１６）δ８．６〜７．６　（ｍ
、　４　Ｈ，芳香族）、６．０（ｓ、２Ｈ、ビニールＬ
　ｓ、３　（１１％　　Ｉ　Ｈ％メチン）、１．５（ｄ
、３Ｈ，メチル）、１．３　（ｓ、　９　Ｈ，ｔｅｒｔ
−グチル）。

元素分析値：　０１７Ｈ２□Ｎ０５ＣＬとして計算値：
　０５７．３８；Ｈ６，２３；Ｎ３．９４；（４９，９
４測定値：　０５７．４７　；　Ｈ６，２５；　Ｎ３．
９１　；（４９，８７例２ アセトニトリル（６０ｍ／）中の２−ブロモ−６フーク
ロロプロビオフエノン（４８ｇ、０．１９モル）をと止
−グチルアミン（６５ｇ、０．４８モル）で、６０℃以
下の温度を保ち１時間かかつて滴下処理した。更に１時
間の後に、混合物を真空中でストリップ除去し、そして
トルエン（１００ｍ７）中に取った。不溶性のｔｅｒｔ
−グチルアミン臭化水素酸塩を濾去し、そしてトルエン
で洗滌した。

合せた有機層を過剰の冷水性塩酸で２回抽出し、そして
水性抽出液をダルコ（Ｄａｒｃｏ　）　Ｇ　−６０で室
温において２時間処理し；ついで濾過し、そして水４０
０ｒｎｌ！で希釈した。この溶液をマレイン酸（２２，
６，９，０，１９モル）の水溶液で、よく攪拌しつつ処
理した。混合物を４０チ水性水酸化ナトリウムの滴下に
よ！Ｉｐ）４２に中和し、そして沈澱したマレエートを
濾過し、そして水で洗滌した。残留イオン性クロライド
を除去するために水で泥状化した後、ケーキを真空中５
０℃で乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３′−
クロロゾロビオフェノンマレエートを白色粉末として得
た；４８．６　Ｎ　（７０，４％）、融点１７９へ・１
８１℃；ＮＭＲ（１００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−（１６）δ
８．６５〜７．６０　（ｍ、４Ｈ１芳香族）、６．０５
　（ｓ、　２ａ、ビニール）、５．３０（ｑ％　　ＩＨ
％　メチン）、１．４５（ａ、３Ｈ，メチル）、１．３
０　（θ、９Ｈ，ｔａｒｔ−グチル〕。

元素分析値：　０１７Ｈ２２ＮＯ５ＣＬとして計算値：
　ａ５７．３８　；　Ｈ６，２３；　Ｎ３．９４　；ｃ
ｚ９．９４測定値：　０５７．４５　；Ｈ６，２６：Ｎ
３．９２　：ｃｔ９．９４例６ 次の組成を有する錠剤を製造した： 成分　　　　　　ｍｙ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　７４．２１１乳糖　　
　　　１８０．７９ コーンスターチ　　　　　　　　　３０．００メチルセ
ル四−ス（４００ｃｐｓ　）　　　３．００ステアリン
酸マグネシウム　　　　３．００総重量　　　　　　　
　　　　２９１．００”塩基５０Ｉｎ９に相当 結合剤としてメチルセルロースを使用する湿式顆粒製剤
を用いて、単一パンチ錠剤プレス上で理論圧縮重量２９
１１ｖの錠剤を製造した。生成した錠剤は、９．４ｍｍ
円型両凸であった。

例４ ステアリン酸マグネシウムをタルク１２Ｉｖに置換した
ことを除いては例３に記載した如くに錠剤を製造し、生
成した錠剤の理論圧縮重量は３００ダであった。

例５ 次の組成を有する錠剤を製造した： Ａ　　　　　　　　Ｂ 活性成分　　　　　　　　　　　　６５”　１９５−微
結晶セルロース　　　　　　　　２８１　　１５１コー
ンスターチ　　　　　　　　　　３０　６０メチルセル
ロース　　　　　　　　　８８タルク　　　　　　　　
　　　　　　　８８１塩基４４Ｉｎｇに相当 １塩基１６１１ｎｇに相当 方法 活性成分、希釈剤およびデンプンを一緒に混合し、つい
でメチルセルロースの水溶液で顆粒化した。顆粒を乾燥
した後、タルクとステアリン酸を混合し、そして錠剤を
平均重量４００ｍｇで圧縮した。

例６ 次の組成を有するカプセル剤を製造した：成分　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　■／カプセル活性成分
　　　　　　　　　　　　　９７・５″乳糖　　　　　
　　　　　　　　　１１１．５メチルセルロース４００
　ｃｐθ　　　　　６．０デンプン　　　　　　　　　
　　　　　２４．０タルク　　　　　　　　　　　　　
　　　４．０総重量　　　　　　　　　　　　　２４０
．０“塩基６６ダに相当 活性成分、乳糖およびデンプンを一緒に混合し、ついで
メチルセルロースの水溶液で顆粒化した。

顆粒を乾燥した後、タルクを混合し、そして硬不透明ゼ
ラチンカプセルに平均充填重量’２４０Ｉｎｇで充填し
た。

例７ 次の組成を有す。カプセル剤を製造した：成分　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ｍｙ／カプセル活性成分
　　　　　　　　　　　　　１３０”噴霧乾燥乳糖　　
　　　　　　　　　　９９ナトリウムデンプングリコレ
ート　　　　　７タルク　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４総重量　　　　　　　　　　　　　　２４０
１塩基８８ｒｎ９に相当 活性成分、噴霧乾燥乳糖、ナトリウムデンプングリコレ
ートおよびタルクを一緒に混合し、そして硬不透明ゼラ
チンカプセルに平均充填重量２４０ダで充填した 例８ 硬不透明ゼラチンカプセルに指示した成分を充填した（
ｒｒｕｉ／カプセル）： 成分　　　　　　　　　処　　方 活性成分　　　　６４Ａ１　９６Ｊ１１２８８０　１９
に２０（塩基に相当）　（４３，４０Ｘ６５．０９Ｘ８
６．７８Ｘ１３０．１７）コーンスターチＮＦ　　４団
０　３９Ｊ］０　５２Ω０　　６２Ｊ］０乳糖、水和Ｕ
ＳＰ　　３４３５９１９４３９２５９２０　３２５８０
タルクＵ　ｅ　ｐ　　　２４．００　２１Ｊ］０　２８
ｊ１０　３４Ｊ）０総重量　　　　４８０．００３５１
ｆｆ０４６８Ｊ］０　６１５Ｊ］Ｏカプセルサイズ　　
　　１　　１　　１　　　０例９ 少量の２−　ｔｅｒｔ−グチルアミノ−６′−クロロプ
ロピオフェノンの各種塩を、各々清浄なボロシリケート
ガラスバイアルに入れ、それをテフロン張シゴム栓で密
封した。検体をついで７０℃に維持した炉内に入れ（７
５℃で貯蔵したホルメートを除き）、そして肉眼観察を
１〜３日間行った。

観察を次表Ｉに記録する： 表　　■ 塩酸塩　　　　　可視の分解は６日間観察されなかった
。

マレエート　　　可視の分解は６日間観察されなかった
。

フマレート　　　強い着色および若干の融解によシ示さ
れる、６日後の著しい分解。

サイ□ト°レート　　強い着色および若干の融解によシ
示される６日後の著しい分解。

メタンスルホネート著しい分解が数時間後に観察さセス
キヒトレート　れた。

トリフルオロメタン　強い着色および若干の融解によス
ルホネートシ示される、３日後の著しい分解。

ホスフェート　　強い着色および若干の融解によモノヒ
トレート　シ示される、６日後の著しい分解。

ホルメート　　　強い着色によシ示される、１日後の著
しい分解。

例１０ 例６および４の錠剤の比較安定性 例３および４０錠剤の貯蔵安定性を、２−ｔｅｒｔ−グ
チルアミノ−６′−クロロノロビオフェノンの塩酸塩を
含有する同様の錠剤と比較するために、次の組成を有す
る錠剤を例６および４に記載したと同様の方法で製造し
た： ２−ｔｅｒｔ−グチルアミノ−６′−クロロプロビオフ
ェノーン塩酸塩　　　　　　５０．０　　５０．０乳糖
　　　　　２０５．００２０５．００コーンスターチ　
　　　　　　　３０．００　３０．００メチルセルロー
ス（４００ｃｐｓ）　　　　３．００　　３．００ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　６．ＯＯ−タルク　
　　　　　　　　　　　　　　−　　１２．００総重量
　　　　　　　　　　　２９１．００３００．００４組
の錠剤（３１４，１ＯＡおよび１０Ｂ）の安定性を試験
した。試験は錠剤に対し次の如く行った： （ａ）　　密封ビン中５０℃で貯蔵し；そして、（１）
）　　開放ビン中、相対湿度７５％下に６７℃で貯蔵す
る。

結果を次表Ｈに要約し、その中でデーターは活性塩の表
示した強度のパーセントとして表現した分析値であシ、
そして“ｍｏ　”は月を示す二表■ １１ｎＯ／３７℃、７５％ 相対湿度　　　　　９７，１　９９．３　　畳　８６．
６１ｍｏ１５Ｑ℃　９７．４１００．１１８６６．４３
ｍｏ１５０℃　９０．０　’１００．５斧　斧“検体は
、錠剤の物理的状態が極度の化学分解の総体的徴候を示
していたので分析しなかった。

衣■に与えたデーターは、塩酸塩が製剤化した錠剤（例
１０Ａおよび１０Ｂ）中で限定された安定性を有するこ
とを示し、不安定性は滑沢剤としてステアリン酸マグネ
シウムを含有する錠剤において特に顕著である。対照的
に、マレイン酸塩は比較的安定であり、ステアリン酸マ
グネシウムを滑沢剤として使用した場合において比較的
僅かな分解しか認められなかった。

例１１ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｎ９７錠活性
成分　　　　　　　　　　　　　７４．２１１コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　３７．００エチルセ、ｚ
ｏ−ス、１０　ｃｐｓ　　　　　１２・００乳糖、水和
　　　　　　　　　　　５００．００タルク　　　　　
　　　　　　　　　　１５．００アルコール、ｓ　Ｄ　
３　Ａ　ｓ無水　　　　　適量総重量　　　　　　　　
　　　　　６３８．２１〜”遊離塩基５０〜に相当 活性成分、スターチおよび乳糖を一緒に混合し、ついで
エチルセルロースのアルコール溶液で顆粒化した。顆粒
を乾燥した後、タルクを混合し、そして錠剤に平均重量
６６８．２１　タで圧縮′した。

例１２ 成分　　　　　　　　　　　　　　　ｒｖ／錠活成分分
　　　　　　　　　　　　　７４．２１”微結晶セルロ
ース　　　　　　　　５００．００タルク　　　　　　
　　　　　　　　　１２．００総重量　　　　　　　　
　　　　　５８６．２１〜遊離塩基５０■に相当 活性成分、微結晶セルロースおよびタルクを一緒に混合
した。錠剤に平均重量５８６．２１１ｎ９で圧縮した。

例１３ 成分　　　　　　　　　　　　　　　ｍ９／錠活性成分
　　　　　　　　　　　　１９３．２”ゼラチン化前処
理デンプン　　　　３８７．８水素化植物油　　　　　
　　　　　　１２．０総重量　　　　　　　　　　　　
　５９．３．０／１ｌｌｉ’１遊離塩基１３Ｌ］ダに相
当 活性成分、ゼラチン化前処理デンプンおよび水素化植物
油を一緒に混合した。錠剤に平均重量５９３ダで圧縮し
た。

例１４ 成分　　　　　　　　　　　　　　　■／錠活性成分　
　　　　　　　　　　　　１２８．８”乳糖、水利　　
　　　　　　　　　　２５９．２コーンスターチ　　　
　　　　　　　　５２．０タルク　　　　　　　　　　
　　　　　　２８．０総重量　　　　　　　　　　　　
　　４６８．０η１遊離塩基８６．８■に相当 活性成分、乳糖、コーンスターチおよびタルクを一緒に
混合し、そして不透明硬殻ゼラチンカプセル中に平均充
填重量４６８Ｉｎｇで充填した。

例１５ タルクをステアリン酸１０ダに置換したことを除き、例
１４に記載した如くにカプセル剤を製造した。生成した
理論カプセル充填重量は４５０〜である。

例１６ タルクを水素化植物油９ダに置換したことを除き、例１
４に記載した如くにカプセル剤を製造した。生成した理
論カプセル充填重量は４４９ｒｖである。

例１７ 成分　　　　　　　　　　　　　　　ダ／成分性成分　
　　　　　　　　　　　　１９３．２　”ゼラチン化前
処理デンプン　　　　　３８７．８タルク　　　　　　
　　　　　　　　　　６４．０総重量　　　　　　　　
　　　　　　６１５．０　Ｉｎ９”遊離塩基１６０■に
相当 活性成分、ゼラチン化前処理デンプンおよびタルクを一
緒に混合し、そして不透明硬殻ゼラチンカプセルに平均
充填重量６１５■で充填した。

例１８ 成分　　　　　　　　　　　　　　　ダ／成分性成分　
　　　　　　　　　　　　１９６゜２”微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　３１３．８コーンスターチ　　　
　　　　　　　　　６０．０タルク　　　　　　　　　
　　　　　　・６６、Ｏａ充填ｉ量　　　　　　　　　
　　　６００．Ｕ　Ｉｎ９”遊離塩基１３０　ｎｖに相
当 活性成分、微結晶セルロース、コーン不ターテおよびタ
ルクを一緒に混合し、そして不透明硬殻ゼラチンカプセ
ル中に平均充填重量６００Ｉｎ９で充填した。

例１９ 顆粒流動性を改善するために、例６から８までに示した
顆粒製剤を乾燥するためにコンパクタ−（ｃｏｍｐａｃ
ｔｏｒ　）を使用しうる。

例２０ ２−　ｔａｒｔ−ジチルアミノ−６′−クロロプロぎオ
フエノンのマレイン酸塩および塩酸塩の貯蔵安定性を比
較するために、次のカプセル製剤を製造した。

成分　　　　　　　　Ａ　　　　Ｂ　　　　０２−ｔｅ
ｒｔ−グチルアミノ− ６′−クロロプロピオフェノ ン　マレイン酸塩　　　　　　１３０’−−２−ｔａｒ
ｔ−ブチルアミノ− ６′−クロロプロピオフェノ ン塩酸垣　　　　　　　　　　１３０　　１００゜９”
乳糖　　　　　２６０　２６０　２６０コーンスターチ
　　　　５２　　５２　　５２タルク　　　　　　　　
　２６　　２６　　２６総充填重量　　　　　４６８　
４６８　４３８．９簑マレイン酸塩１３０〜のモル当量 適当な塩を６０メツシユの篩に通し、′そして各各予め
６０メツシユの篩に通した乳糖およびコーンスターチと
混合した。タルクの半量を６０メツシユの篩に通し、そ
して混合した粉末と混合した。

最終混合物を詰め込み、そして６ｏメツシユの篩に通し
て粉砕した。残シのタルクを粉砕した粉末上で篩過（６
０メツシユ）シ、混合し、そしてＡ１不透明白色硬ゼラ
チンカプセル中に充填した。

安定性試験をカプセルにっｂて行った＝（ａ）　　密封
ポリエチレンビン中、４０　’Ｃおよび５０℃で貯蔵し
；および、 （ｂ）　　開放ポリエチレンビン中、相対湿度”７５チ
下に貯蔵した。

結果を表■に要約し、その中でデーターは活性塩の底水
した強度のパーセントとして表現した分析値である。

表■ 貯蔵条件　　　　　　　　２０Ａ　　２０Ｂ　　２００
最初　　　　　　　　　　９８．６’９９，７　９７．
９５０℃、３週間　　　　　９９．４　６０．５　７１
．４５０℃、６週間　　　　　９９，２　４９．２　６
６．１４０℃、３ケ月　　　　　９８．２　８４，６　
８２．３５０℃、６ケ月　　　　　９６．８　４１，１
　　６４．４４０℃７７５％相対湿度、６週間　９７，
９　　１９，３　　１３．２４０℃／７５チ相対湿匹、
３ケ月　９５．０　　　斧斧　　　　ロロ分析に不適当 例２１ 抗テトラベナゾン活性 テトラベナジン誘導鎮静の拮抗を、ペルニエ（Ｖθｒｎ
ｉｅｒ　）等の方法〔ファーストーハーネマン中および
モイヤー（Ｍａｙｅｒ　）編、レア（Ｌｅａ　）および
フエビガー（Ｆｅｂｉｇθｒ）刊、フィラデルフィア、
１９６２）の変法を使用して測定した。

６群の１２０ＤＩ雄マウスの各々に、２−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ−６フークロロプロピオフエノン塩酸塩（化
合物Ａ）または２−腹圧−ゾチルア安ノー６フークロロ
プロピオフエノンマレエート（化合物Ｂ）の溶液、ある
いは食塩水を腹腔内注射（ｉ−ｐ　）　した、６０分後
に、マウスの各々に、テトラベナジン塩酸塩３５ｍ９／
ｋｇを含有する溶液を腹腔内注射した。テトラベナジン
の注射の６０分後に、各マウスを、ペルニエ等によシ限
定された任意の（ｏｒｂｉｌｒａｒｙ　５ｃａ１ｅ　）
尺度の変形で評価されるその探索挙動（ｅｘｐｌｏｒａ
ｔｏｒｙ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　）につき試験した。使用
したテトラベナジンの量は、９０から１００％までのマ
ウスが新らしい環境においたときででえも静止したまま
に留るのを生じさせるのに充分なものであった。報告さ
れた試験結果において、１ｐＯ％はトラベナジン効果の
総逆転を示す。

試験結果 テトラベナジン誘導 化合物ｐ、　　　　１２，５　　　　　　１７．５２５
　　　　　　　　　　５０ ５０　　　　　　　　　　　６２．５ 化合物Ｂ　　　　１６．１　　　　　　　２７．５６２
・２　　　　　　　　　６２．５ ６４．４　　　　　　　　　６０ 食塩水　　　　０　　　　　　　１０ 化合物Ｂの用量は、モル基準で化合物Ａの対応用量と等
価である。

例２２ 毒性データ ０．５チカルボキシメチルセルロース中の２−ｔｅｒｔ
−ジチルアミノ−６′−クロロプロピオフエノンマレエ
ートヲ、チャールズ・リバーＣＤエマウス（雄４匹およ
び雌４匹）に１日当シ２６０Ｉｎ９／に９の用量で１４
日間強制投与した。すべてのマウスはこの規制飼育で生
存した。

上記例６〜８および例１１〜１９において６活性成分”
は、２−　ｔａｒｔ−グチルアミノ−６フークロロプロ
ピオフエノンマレエートである。

代理人　浅　　村　　　皓 （ＧＢ）［有］８３３０４７９ ０発　明　者　デビット・アーサー・イエオウエル アメリカ合衆国ノースカロライ ナ州チャペルヒル・コンコープ イア・コート６０８ ０発　明　者　ジョン・ニブリン・ワーナー・ピリング
バースト イギリス国ゲント・ニア・セブ ンオークス・バステッド・レー ン・クラクチ１フエアメドウ２ （番地なし） −２４６゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　２−　ｔｅｒｔ−ジチルアミノ−６′−クロ
   ロプロピオフエノンマレエート。 （２）　　２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−６′−クロ
   ロプロビオフェノンマレエート（１：１）。 （３）、人間または動物医薬における使用のだめの、特
   許請求の範囲第１項および第２項のいずれか一つに従う
   化合物。 （４ン　　人間のうつ状態の治療における使用のための
   、特許請求の範囲第１項および第２項のいずれか一つに
   従う化合物。 （５）次のものから選択される状態の人間の治療におけ
   る使用のための、特許請求の範囲第１項および第２項の
   いずれか一つに従う化合物ニー最小脳機能不全、 一遅発性ジスキネシア、 −繰病、 一高コレスチロール血症、 一高プロラクチン血症および減少したプロラクチン分泌
   が望まれる他の状態、 一エタノール消費によシ生じる精神機能障害、および、 −ベンゾジアゼピン類の使用によシ生じる機能障害およ
   び眠気。 （６）　　２−　ｔｅｒｔ−グチルアミ７−３７−クロ
   ロプロピオフェノンマレエートを、そのだめの受容しう
   る担体と一緒で包含する医薬組成物。 （７）　　２−　ｔａｒｔ−グチルアミノ−６′−クロ
   ロプロビオフェノンマレエート（１：１）を、そのだめ
   の受容しうる担体と一緒で包含する、医薬組成物。 （８）　　経口投与に適当な、特許請求の範囲第６項お
   よび第７項のいずれか一つに従う組成物。 （９）非経口投与に適当な、特許請求の範囲第６項およ
   び第７項のいずれか一つに従う組成物。 αＱ　腸内投与に適当な、特許請求の範囲第６項および
   第７項のいずれか一つに従う組成物。 α■　水性媒質中の溶液におけるマレエートを特徴する
   特許請求の範囲第６項および第７項のいずれか一つに従
   う組成物。 （ロ）　マレエートの無毒性量を含有する単位用量形に
   おける、特許請求の範囲第６項から第１１項までのいず
   れか一つに従う組成物。 （２）経口投与に適当な錠剤の形における、特許請求の
   範囲第１２項に従う組成物。 α→　経口投与に適当なカプセル剤の形における、特許
   請求の範囲第１２項に従う組成物。 ａｏ　　非経口投与に適当な滅菌注射溶液の形における
   、特許請求の範囲第１２項に従う組成物。 α０　腸内投与に適当な坐剤の形における、特許請求の
   範囲第１２項に従う組成、物。 ａη　マレエート１５ダから５００■（塩基として計算
   ）までを含有する、経口または腸内投与に適当な、特許
   請求の範囲第１２項に従う単位用量組成物。 （至）　マレエート４０ｒｎ９から１５０１＃（塩基と
   して計算）までを特徴する特許請求の範囲第１７項に従
   う単位用量組成物。 （２）　マレエート７．５ＦＦ＃９から２５０り（塩基
   として計算）までを含有する、非経口投与に適当な、特
   許請求の範囲第１２項に従う単位用量組成物。 翰　マレエート２０■から７５９（塩基として計算）ま
   でを特徴する特許請求の範囲第１９項に従う単位用量組
   成物。 Ｑ］）その成分の混合からなる、特許請求の範囲第６項
   から第２０項までのいずれか一つに従う組成物の製造法
   。 （財）　２−阻法一グチルアミノー３′−クロロプロピ
   オフェノンまたはその他の塩をマレイン酸またはその機
   能性均等物と反応させることからなる、特許請求の範囲
   第１項および第２項のいずれか一つに従う２−　ｔｅｒ
   ｔ−グチルアミノ−６′−プロピオ７エメンマレエート
   の製造法。 に）　２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６フークロロゾ
   ロビオフェノンの該他の塩が塩酸塩である、特許請求の
   範囲第２２項に従う方法。 （ハ）本プロピオフェノンまだはその塩をマレイン酸と
   反応させる、特許請求の範囲第２２項および第２６項の
   いずれか一つに従う方法。 （ハ）特許請求の範囲第２２項から第２４項までのいず
   れか一つに従う方法によシ製造される、特許請求の範囲
   第１項および第２項のい伊れか一つに従う２−　ｔｅｒ
   ｔ−ジチルアミノ−３′−クロロプロピオフエノンマレ
   エート。 （ハ）添付の実施例に特定的に関連して実質的に記載さ
   れた如き、２−匹一ゾチルアミノ−６′−り日ロゾロピ
   オフェノンマレエート。 に）活性成分として２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６
   フークロロプロピオフエノンを包含し、添付の実施例に
   特定的に関連して実質的に記載された如き、医薬組成物
   。 ＠）　　２−　ｔａｒｔ−グチルアミノ−６′−クロロ
   プロピオ７エメンマレエートの製造のための、添付の実
   施例に特定的に関連して実質的に記載された如き方法。 四　特許請求の範囲第１項および第２項のいずれか一つ
   に従う２−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６′−クロロプ
   ロピオ７エメンマレエートの無毒性の有効な抗うつ量を
   人間に投与することからなる、人間におけるうつ病の治
   療法。 （１）特許請求の範囲第１項および第２項のいずれか一
   つに従う２−と■−ゾチルアミノー６′−クロロゾロピ
   オフエメンマレエートの無毒性の治療有効量を人間に投
   与することからなる、次のものから選択される状態の人
   間における治療法ニー最小脳機能不全、 一連発生ジスキネジア、 一繰病、 一高コレスチロール血症、 一高プロラクチン血症、および減少したプロラクチン分
   泌が望まれる他の状態、 −エタノール消費によシ生じる精神機能障害、および、 一ベンゾジアゼピン類の使用によシ生じる機能障害およ
   び眠気。