JPS5885898A - ネプラノシンａリン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なネプラノシンＡリン酸エステル誘導体
に関する。さらに詳しくは、本発明は、一般式 （式中、Ｒは水素原子捷たけ低級アルキル基を示す）で
表わされるネブラノシンＡ誘導体またはその塩である。

ネプラノシン（Ｎｅｐ］ａｎｏｃｉｎ）　Ａ　（抗生物
質Ａ１１０７９−　Ｂｌｂと呼称した）は、アンプラリ
エーラ・スピーシーズ（Ａｍｐｕｌｌａｒｉｅｌｌａ　
ｓｐ、）　Ａ　１１０７９　（ＦＥｌｌ、Ｍ−Ｐ４４９
４　）の産生ずる制癌作用および植物病原糸状菌生育阻
害作用を有する一抗生物質である（特開昭５４−１５４
７９２号）。本抗生物質の機器分析の結果ならびに化学
的にアリステロマイシン〔Ｊ。

’Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、　８５
２〜８５３　　（１９６７）、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ、、　２０　（５）　、　９４０−９４６　（
１９７２）’］に誘導されることから、シクロペンテン
環をもつ核酸関連物質であって、式 ％式％ （） ２’　（Ｓ）、３’（Ｒ）の絶対配置をもつことが確認
されている［Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ日Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ、　ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｅＮｎ８．８６
５〜８６７（１９８０））。

本発明の目的化合物〔夏〕はＬ５１７８Ｙ細胞生育阻害
作用を有し、ネプラノシンＡと同等ないし、それ以上の
活性を有しており、制癌剤として有用である。

上記の塩としては、硫酸、塩酸、リン酸ｔ〔どの無機酸
との塩、酢酸、プロピオン酸、リンゴ酸、油石酸、クエ
ン酸、各種アミノ酸などの有機酸ａシー の塩あるいはナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩すどのアルカリ
土類金属塩などが挙げられる。

次に、本目的化合物［１１の製造法につしくで述べる。

（１）Ｒが水素原子である目的化合物〔Ｉ〕、即ちネブ
ラノシンＡ−５′−ホスフェートは、２　／　、　３Ｌ
−〇−保護−ネプラノシンＡを有機溶媒中縮合剤の存在
下でシアノエチルリン酸と反応させ、得られた２′、、
３′−〇−保護−ネプラノシンＡ−５′−シアノエチル
ホスフェートの２；、３′−〇−保護基を脱離し、次い
でアルカリで処理してシアノエチル基を除去することに
より得られる。

上記の２′２．ａ’−ｏ−保護−ネプラノシンＡは、ネ
プラノシンＡの２′位および３′位の水酸基を核酸化学
において使用される公知の保護基で保護されたものであ
る。このような保護基としては、隣接する２個の酸素原
子と共にアセタールを形成するケトン化合物残基を用い
ることができる。例えばインプロピリデン、メトキシメ
チレン、エトキシメチレン、エトキシエチリデン、ベン
ジリデン基などを挙げることができる。これらの保護基
は酸触媒の存在下に相当するアルデヒドまたはケトンを
反応させることにより導入される。インプロピリデン基
はルイス酸、例えば塩酸、塩化水素ガス、臭化水素ガス
、過塩素酸、塩化亜鉛、ｐ−１ルエンスルホン酸、ジ−
ｐ−ニトロフェニルリン酸すどの存在下アセトンまたは
２，２−ジメトキシプロパン中で反応させることにより
導入される。メトキシメチレン、エトキシメチレン、エ
トキシエチリデン基はジメチルホルムアミド中塩化水素
ガスまたはｐ−）ルエンスルホン酸の存在下過剰の正ギ
酸または正酢酸エステルを反応させることにより導入さ
れる。ベンジリデン基は酸触震、例えば塩化亜鉛、塩化
水素、ＢＦ３−エセレートなどの存在下ベンズアルデヒ
ドを反応させることにより導入される。

上記の縮合剤としては、公知のカルボジイミド例えばＮ
、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ
−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピル−カルボ
ジイミドなどが挙げられる。

上記のリン酸化反応は有機溶媒中で行われるが、有機溶
媒としては通常ピリジンなどが用いられる。

反応は通常室温ないしそれ以下の温度で進行する。

２’、３’−０−保護基の脱離は、公知の２’、３’　
−〇−保護を脱離する方法により行われる。例えば、ギ
酸水、酢酸水などの酸性溶液で処理することにより行わ
れる。

シアノエチル基の脱離は通常低級アルカノール中で行わ
れる。アルカリとしては水酸化アルカリ水溶液、アンモ
ニアなどが用いられ、水酸化アルカリ水溶液を用いる場
合には通常室温下で行われる。反応後、反応液を酸で中
和し、得られたネブラノシ／−５′−ホスフェートを後
述の方法により分離精製することができる。

また、別法としてネブラノシンＡを有機溶媒中オキシ塩
化リンと反応させることによっても得られる。有機溶媒
としては、酢酸とピリジンの混液が通常用いられる。上
記の反応は通常室温ないしそれ以下の温度で進行する。

反応液からネプラノシンＡ−５′−ホスフェートを採取
子るには、活性炭、セルロース系、セファデックス系な
どの担体を用いるクロマトグラフィーにより分離精製す
ることができるっ さらに別法として、ネプラノシンＡにアデノシンキナー
ゼを作用させることによっても得られる。

（２）Ｒが低級アルキル基である目的化合物［１’ｌｌ
、即ちネプラノシンー５′−低級アルキルホスフエート
は、２１．３’−０−保護−ネプラノシンＡを有機溶媒
中縮合剤の存在下で低級アルキルリン酸と反応させ、得
られた２’、３’−０−保護−ネプラノシンー５′−低
級アルキルホスフエートの２’、３’−０−保、護基を
脱離することにより得られる。

上記のリン酸化ならびに２’　、　３．’　−０−保護
基の脱離は前項（１）で述べた方法により行われる。

次に本目的化合物ＣＩ）のＬ５１７８Ｙ細胞に対する生
育阻害作用について述べる。

■試験方法 マウスリンパ腫由来の浮遊培養株Ｌ５１７８Ｙ細胞約５
Ｘ１０／ｍ／の細胞液２．７ｍｌにフィッシャー培地に
牛血清を１０％添加した培地に溶解した被検試料０，３
−を加え、３７℃で２２時間培養、する。

増殖の程度を培地中に添加しであるフェノール・レッド
の色調の変化で観察し、対照の増殖より明らかに抑制が
認められる薬剤の終濃度を細胞増殖最少阻止ｉ度として
算定する。

■試験結果 ネプラノシンＡ−５′−ホスフェ−）　　０．１６γ／
ｍｌネフラノシンＡ−５′−ブチルホスフェート０．１
６γ／　ｍｅ 次に、本目的化合物〔■〕のＬ　１２１０白血病細胞を
移植したマウスに対する延命効果を試験した結果につい
て述べる。

■試験方法 動物はＢＤＦ系生後５週令の雄マウスを用い、薬剤投与
群は１群５匹、対照群は７匹である。Ｌ１２１０白血病
細胞１０６個を腹腔内に移植し、薬剤は細胞移植後２４
時間後から１日１回５日間連続的に腹腔内投与した。対
照群の平均生存日数を１００％として薬剤投与群の生存
日数と比較して判定した。

■試験結果 ネプラノシンＡ　　　　　　　　　　２　　　　２３８
．９上記の通り本目的化合物ＣＩ］は顕著な抗腫瘍性活
性を有するものである。

次に、実施例を挙げて本発明の目的化合物〔１〕の製造
例について具体的に述べる。

尚、実施例中で使用した薄層クロマトグラフィー（Ｔ”
ＬＣ）’は特記しない限り次の担体および展開溶媒を用
いた。

担体；シリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ５７１５）展開
溶媒： Ａ：プロピルアルコール−水−濃アンモニア水（６：３
：１） Ｂ：アセトン−水（１０：３） 実施例　１　− Ｎ　−ヘンシイルー２’、３’−０−エトキシメチレン
ネブラノシンＡ １）ネプラノシンＡ２６３■をジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）５−に懸濁し、これにトリ°エチルオルソホル
メ−）　０．３３ゴを加え、さらに１８．５％Ｗ／Ｖ塩
化水素ガス／ＤＭＦ溶液０．３コを加え、室温で１２時
間攪拌した。反応液に水冷下トリエチルアミン０．２５
ｍ／を加え、析出したトリエチルアミン塩酸塩を淀去し
、ｐ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、析出した２’
、ａ’、−０＝工、トキシメチレンネプラノシンＡの結
晶を得た。収量２７５　＋１１９　（収率８６．２％）
。

融点；１９６〜２０１℃ ＮＭＲ（ＪＥＯＬ　　ＦＸ　−１００−ＦＴ　　ｉｎ　
ＤＭＳＯ−ｄ６、標準ＴＭＳ　）；　１．１０．１．１
２（各ｔ、、計３Ｈ。

ＩＨ，Ｈ−２’）、５．０８　（ｂｒｓ、、　　Ｉ　Ｈ
、’ＯＨ−６’　）、５．４８　　（ｅ、、　　Ｉ　Ｈ
、免旦−０Ｅｔ　）　、５．３６．５．６６　　（各ｄ
、、　Ｉ　Ｈ、Ｈ−３’）、５．７６　（ｄ、、　ＩＨ
、Ｈ−１’）、５．９４　、５．９８　（各９．．計Ｉ
Ｈ，Ｉ（−５’）、７．２７　（ｂｒｓ、。

２Ｈ，ＮＨ２６）、７９８（θ、、ＩＨ，Ｈ−２）、８
．１４　（ｓ、、　　Ｉ　Ｈ、Ｈ−８）ＭＳ　　；　　
３１９（Ｍ　　−）、２７４（Ｍ　　−０Ｅｔ）、２４
５．１３５（Ｂ＋　１　） 元素分析Ｃ０１４ＨＩ３　Ｎ５０番・／！ｌ−１２０と
して〕０％　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値　　　　５１．２１　５．５２　２１３３測定値
　　　　５１．７１　５．３８　２１．５２２　）　２
’、３’　−０−エトキシメチレンネプラノシンＡ１６
０　’９を乾燥ピリジン２−に溶かし、これに水冷下ベ
ンゾイルクロライド０．３　ｓｆｆを加え、室温でｐ時
間攪拌しが。反后液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで３
回抽した。クロロホルム層を水洗し、ワットマンＩＰＳ
Ｐ紙を通した後、減圧濃縮ｌまた。

シロップ状の残渣をクロロホルム−メタノール（５０：
１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製してＮ　　、Ｎ　　、６−０−トリベンゾイル−
２’、３’−０−エトキシメチレンネブラノシンＡを得
た。収量２９０■。

ＮＭＲ（ＪＥＯＬ　　ＦＸ　−１００−ＦＴ　　ｉｎ　
ＣＴ）ＣＡ３、標準ＴＭＳ）；　１．２１（ｔ、、３Ｈ
，−０ＣＨ２リハ）、３，６２ｓ、、ＩＨ，−隻几−０
Ｅｔ）、５，５２．５．７２（各ｄ、。

計ＩＨ、Ｈ−３’）、５．９０　（ｃｌ、、　ＩＨ、Ｈ
−１’）、５．９７．６．００（各８０．計ＩＨ，Ｈ−
５’）、７．２〜８．１（１６１１゜智ｈｏＯ−ｘ３　
、Ｈ−２）、８．５８　、８．５９　（各θ、、計ＩＨ
Ｈ−８） ＭＳ；６３１（Ｍ　　）、５８−６　（Ｍ　　−０Ｅｔ
）３　）　Ｎ’　、Ｎ６，６’−０−）リインブイルー
２’、３’−０−エトキシメチレンネ′プラノシンＡ　
Ｉ６０　ｍ９をエタノール１ゴ、ピリジン０．５　ｍｌ
の混液に溶かし、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１
−とエタノール１−の混液を一気に加えた。１０分後、
反応液にＤｏｗθｘ　−５０（ピリジニウム型）を加え
て中和した。樹脂を戸別し、エタノールおよびピリジン
で洗浄後、ｐ液を減圧濃縮した：残渣をクロロホルム−
メタノール（５：１）を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して粉末状のＮ−へ７ゾイルー
２’、３’−０−エトキシメチレンネプラノシンＡを得
た。収量８０■（収率７４％）。

ｔＯＨ ＵＶ；λ　　　２８１ｎｍ ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＪＥＯＬ　　ＦＸ　−”’１００−　ＦＴ
　ｉｎ　ＣＤＣｊ３、標準ＴＭＳ　）　；　１．２０　
（ｔ、、　３Ｈ、−０ＣＲ２９圏）、（ｄ、、　ＩＨ，
Ｈ−３’）、５．６４　（ｓ、、　ＩＨ、一旦且一０Ｅ
ｔ）、５．８５　（ａ、、　ＩＨ、Ｈ−１’）、５．９
５．５．９８（各８１計ＩＨ，Ｈ−５’）、７，４〜８
．１（６Ｈ，旦ＣＯ−，Ｈ−２）、８．７６　（θ、、
　Ｉ　Ｈ、Ｈ−８）、９．２６　（ｂｒ。

ｓ、、ＩＨ，ＮＨ−６） ＭＳ；４２３（Ｍ）、３７９　（Ｍ　−０Ｅｔ　）実施
例　２ ネプラノシンＡ−５′−ホスフェート シアンエチルリン酸バリウム塩１．１２を水１〇−に懸
濁し、これに攪拌上酸性になる捷でアンバーライトｌＲ
１２０（Ｈ）を加えた。樹脂を戸別し、ｐ液を減圧濃縮
した。残渣に乾燥ピリジンを加え、再度減圧濃縮した。

残渣にＮ６−ベンゾイル−２′。

３′−〇−エトキシメチレンネブラノシンＡ１５０ｍ９
を加え、これを乾燥ピリジンに溶かし、減圧上濃縮乾固
した。これにＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．５２を加え、再び乾燥ピリジン１０ゴを加え
て溶かし、水冷下で２時間、室温で１６時間攪拌した。

反応液に水１ｍ／を加え、室温で１時間攪拌した後、減
圧濃縮した。残渣に再び水１−を加え、減圧濃縮した。

残渣をメタノールに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でＰＨ１２に調節した後、４時間攪拌した。反応液を
希塩酸でＰ　Ｈ６，６に調節し、これに溶液のＵＶ吸収
が消失するまでクロマト用活性炭を加え一１吸着させた
。

充分水洗して脱塩した後、５０％エタノール水で溶出し
、溶出区分を低温で減圧濃縮した。残渣をＤＥＡＥ−セ
ルロースのカラムにチャージし、水５００−と０．２　
Ｍ　）リエチルアンモニウムビカーボネート水溶液５０
（）−の濃度勾配にｊるカラムクロマトグラフィーを行
って、ネブラノシンＡ−５’−ホスフェートを含む溶出
区分を得た。この区分を低温で減圧濃縮してネプラノシ
ンＡ−５′−ポスフェートを採取した。収量　全吸光度
１２１４゜Ｕ　Ｖ　；　Ｊ　Ｈ２Ｏ２５２ｎｍ ａｘ ｐ紙電気泳′動（Ｐ紙’Ｉ’ＯＹＯＮｎ５１Ａ、７００
Ｖ、４０分、トリエチルアンモニウムピカーボネート水
溶液（５０ｍＭ　、　Ｐ　Ｈ７，７）　；移動度１０．
７　ａｍ　（参考；　５’　−Ａ　Ｍ　Ｐ　１０．７　
ｃｍ　）実施例　３ ネプラノシンＡ−５′−ホスフェート 、酢酸２．．５Ｉ１１／とピリジン０，５−の混液に５
℃に冷却下攪拌しつつネプラノシンＡ３００”９を加え
、次いでオキシ塩化リン１．　ＯｗＩｌを加え、水冷上
反応液さらに、水冷下４時間放置した後、反応液に氷が
２０−を加え、１５分間攪拌した。次いで５０％水酸化
ナトリウム水溶液でＰＨを１．６に調節しながら２０分
間攪拌した。反応終了液をクロマト用活性炭５９に吸着
させ、水洗して脱塩した後、メタノール−水−濃アンモ
ニア水（５０：５０＋３　）で溶出した。溶出区分を凍
結乾燥し、乾燥物をセファデックスＧ−１５（１７０ｍ
／）のカラムにチャージし、水で溶出した。ネプラノシ
ンＡ−５”−ホスフェートを含む溶出区分を集め凍結乾
燥してネプラノシンＡ−５′−ホスフェートの粉末を得
た。

収量１１３■ Ｕｖ；λＨＨ２Ｏ２６２ｎ ａｘ Ｔ　ＬＣ；　ＲｆＡ＝　０１３９ ＲｆＢ＝０．２５ 実施例　４ ネプラノシンＡ−５′−ブチルホスフェートブチルリン
酸シクロヘキシルアミン塩１．Ｏｇを水１０Ｉ１１／に
溶かしＪこれをアンバーライトＩＩ’Ｌ１２０＋ （Ｈ）でＰ　Ｈ１，５に調節した。樹脂をＰ別し、水洗
−→。ｐ液と洗液を合わせ減圧濃縮し、残渣喚Ｌｔ（ 乾燥ピリジンを加え減圧濃縮した。この操作を３回繰り
返し、残渣にＮ−ベンゾイル−２’　、　３’　−０−
エトキシメチレンネプラノシンＡ４２３■を加え、乾燥
ピリジンに溶かし、再度減圧下゛濃縮乾固Ｍ残渣にＤＣ
０３ｇを加え、乾燥ピリジン１０ｍ１に溶かし、水冷下
２時間、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水１−を加
え、一時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトＩＪウム水溶液
で中和し、減圧濃縮した。残渣に再度水を加えて減圧濃
縮した。この操作を２回繰り返し、残渣をメタノール−
水で抽出ｐ液を減圧濃縮し、次いで０．０１　Ｎ塩酸５
〇−加え、室温にて２０分間攪拌した。ＩＮ水酸化す）
　ＩＪウム水溶液で中和して減圧濃縮し、残渣に０．２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ加え、室温で攪拌した
。ＵＶで反応を追跡し、２６２ｎｍの吸収が増大し、２
８２　ｎｍの吸収が消失するまで反応を続行した。こ６
．７に中和し、これに溶液のＵＶ吸収が消失するまでク
ロマト用活性炭（和光紬薬社製）を加え吸着させた。充
分水洗して脱塩し、次いで５％、１０％、２０％、３０
％、４０％含水エタノール各々５００ｍ１づつ、５０％
含水エタノールではＵＶ吸収が消失するまで溶出した。

５０％での溶出区分を集め、約１２ｍ１．迄減圧濃縮し
た。濃縮物にジエチルエーテルを加え、粉末状のネプラ
ノシンＡ−５′−ブチルホスフェートを得た。収量　全
吸光度０６０ Ｕｖ：λＨ２０２Ｈ２Ｏ２ ６２ｎ　　　６ ｐ紙電気永動（Ｐ紙ＴＯＹＯＮｏ　５１Ａ、７００Ｖ。

４０分、トリエチルアンモニウムビカーボネート水溶液
（５０ｍＭ　、　、Ｐ　Ｈ７，７）　、移動度６．８　
ｃｍ　（参考５’−ＡＭＰＩＯ８１ｃｍ　） 実施例　５ ネプラノシンＡ−５′−ホスフエート ネプラノシンＡ　５２０１１９を水１００ｍ／に溶かし
、これに後記のパン酵母アデノシンキナーゼ溶液１０〇
−１ＡＴＰ２ｘｌＯ−２Ｍ水溶液１００−および５×゛
＋＋１ １０’ＭＭｆ　　含有　７□５Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ５
、９）　７００−を加え３７℃、６０分間インキュベ炭
３００−に通し、水洗後、メタノール−水−濃アンモニ
ア水（７０：３：３）で溶出した。溶出区分を減圧濃縮
し、残渣をｌ）ｏｗｅｘ　１　（’ギ酸アンモニウム水
溶液処理）１００−にチャージし、水５０〇−と２Ｍギ
酸アンモニウム水溶液５００−の濃度勾配によるクロマ
トグラフィーを行った。ネプラノシンＡ−５′−ホスフ
ェートを含む溶出区分を集め、クロマト用活性炭に吸着
させた後、水洗した。“次いでメタノール−水−濃アン
モニア水（７０：３：　３　）　５００−で溶出し、溶
出区分を減圧濃縮した後、凍結乾燥してネプラノシンＡ
−５′−ホスフェートの粉末１００　ｍｙを得た。

ＴＬＣ；　ＲｆＡ＝０．３９ Ｒｆｕ＝０．２５ 前記のアデノシンキナーゼ、溶液は、パ！酵母η的に水
８．８！を加えて破砕し、遠心分離（１０００σｒ、ｐ
、ｍ）Ｌ、た上清液に対し硫安５０〜７０％飽和での塩
析を行い、その沈澱物を５　Ｘ　１０”’　ＭＭｆ”＋
含有１／１５Ｍリン酸緩衝液（Ｐ　１１５．９　）８０
０　ｍ／’を−溶かしたものである。

特許出願人 東・洋醸造株式会社 代表者伊東富士馬 手続補正書 昭和５７年Ｓ月ｃ２６日 昭和５乙年特許願第１ｇ５ｉｏｏ号 コ　発明の名称 ネブラノシンＡリン酸エステル誘導体 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 自　　　発 第ｇ行のｒエトキシメチレンネプラノシンＡｌｔ［エト
キンメチ＼デンネプラノシンＡ］とｇｌ−＋１する〇 明細書Ｗ、／／頁第３行第３行書第７２頁第１０行、第
１３頁第１ｑ行のｒ　　（ｂｒ、ｓ、、２Ｈ。

Ｈ−６′）、」をｒ　　（ｂｒ＊ｓ、、２Ｈ，Ｈ−５ワ
、」と訂正する。

明細書第１／頁第７行、明細書第１２頁第７３行、第１
３頁第１７行の［（各ｓ、、計／Ｈ。

Ｈ−５’）Ｊを［（各８．．計／Ｈ，Ｈ−６′）−１と
訂正する。

明細書第１２頁第７３行〜ｌｑ行の「７２〜ｌ／　　（
／４Ｈ，ｐｈｃｏ−）ｌ、Ｈ−１）　、Ｊ’ｔｒ７．．
２〜ｌ／　（／４Ｈ，ＰｈＣ０）１．Ｈ−２）、」と訂
正する。

明細書第１３頁第７７行〜１ｇ行の［７ｑ〜ｆ、／（Ａ
Ｈ，コル０　＋、　Ｈ−，２）　、Ｊを［７１〜ｆ、／
＋乙Ｈ，ＰｈＣ０，Ｈ，りＪと訂正する。

明細書第１ｑ頁第１乙行の「ＰＨ／２」をｒｐＨ／２Ｊ
と訂正する。

明細書第１５頁第を行、明細書第１９頁第６行の「５０
０ｍ１の濃度勾配」を［５００ｍｔの直線濃度勾配］と
訂正する。

明細書第１乙頁第２行、第１７頁第１ｇ行、第７ｇ頁第
７２行、第７９行、第２０頁第１行のｒＰＨＪをｒｐＨ
Ｊと訂正する０ 手　　枡　　楠　　１１−　　・１１ 昭和ｓｇ年２月３１１ 特許庁長官　若杉和夫　殿 ２　発明の名称 ネプラノンンＡリン酸エステル誘導体 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　静岡Ｖ、田方郡大仁町三智乙３２σ）／自　　　
発 、５．ｆＩ１１正の内容 明細書第１乙負が７行〜ｇ行、第１／白、ｆ／乙行、単
／２頁−１１１，５行、／ｇイー？、　ｊＪ’、’　／
　３自が１ｇ行、第１ｑ頁第ｇ行σＩ「エトキシメチレ
７ネブラノシンＡ」を「エトキシメチリデンネプラノシ
ノＡ」と訂正する。

明細書；Ｊ３．　／　／　ｐｒ９．３行、第１２百ｈ・
７０行、第１３貞第１グ行の「［１−６′」をｒ　Ｈ−
５’Ｊと訂正する。

明細＃＃１．／／頁筆７行、第１２頁第１３行、第１３
頁第７７行の［Ｈ−５’Ｊをｒ　Ｈ−，４’Ｊと訂正す
る。

明ｓ１ｉ　−Ｎ、　／　、２頁第７０付の「ｂｒｓ、、
　Ｊを［ｂｒ、ｓ＠、Ｊと訂ＩＦする。

同第１１１を行の「ｐｈｃｏ−ｘ３Ｊを「ｐｈｃＯ×３
」と訂正する〇 明細書第１３頁第７７行〜１ｇ行の「６Ｈ０ＰｈＣＯ−
、Ｈ−ＪＪを［乙Ｈ，ＰｈＣ０，Ｈ−２Ｊと訂正する０ 明細香草１を頁Ｆ／乙何、第７６頁第２行、第１７頁第
１ｇ行、第１ｇ頁第７２行、／り行第２０頁弔／行のｒ
Ｐｌ−（ＪをｒｐＨＪと訂正する。

明ｉｌｌ俳ａ”：　／　Ｉ１頁ポ２０行の「５０係エタ
ノール水」を「５０％エタノール−水」と訂正する。

明細書第１Ｓ頁！、＜ｚ行、Ｗ、７７頁第６何の「５０
０ｍ１の濃度勾配」を［ｓｏｏｍｅの１１線濃度勾配」
と訂正する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）、一般式 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す）で
   表わされるネプラノシンＡ誘導体またはその塩。