JPS5854159B2 - ニトロソニヨウソユウドウタイノ シンキセイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なニトロソ尿素誘導体の製造法に関する。

さらに詳細に述べれば本発明は次の一般式（式中（Ａ、
ｌはリボスタマイシン分子から４個のアミノ基を除いた
残りのリボスタマイシン残基を示し、Ｒは炭素数１〜４
の低級アルキル基又は炭素数１〜４のハロゲノアルキル
基を示す）で表わされるリボスタマイシンのウレイド誘
導体をニトロソ化することを特徴とする、次の一般式（
式中（Ａ）及びＲは上記と同様な意義を有する）で表わ
されるニトロソ尿素誘導体の製造方法を要旨とする。

リボスタマイシン（例えば特許第５９５１４６号明細書
参照）は抗菌性抗生物質として広く使用されている薬剤
であるが、この化合物が抗腫瘍作用、抗白血病作用を示
すことは末だ知られていない。

本発明者等は、上記リボスタマイシンのア、ミノ基を（
Ｉ）式で示される如くウレイド体となし、すなわちリボ
スタマイシンから（Ｉ）式のテトラＮ−低級アルキル置
換又は低級ノ・ロゲノアルキル置換ウレイド誘導体を調
製し、さらにこれをニトロソ化することによって（ＩＩ
）式で示されるリボスタマイシンのニトロソ尿素酸導体
を合成することに成功し、この新規誘導体が強力な拡腫
瘍作用、拡白血病作用を示すという事実を発見し本発明
を完成させた。

本発明によって出発物質として使用される（Ｉ）式で表
わされるリボスタマイシンのテトラ−Ｎ低級アルキル置
換又は低級ハロゲノアルキル置換誘導体は、これも新規
物質であって、例えばリボスタマイシンをメタノール等
の有機溶媒に溶解し低級アルキルインシアネート又は低
級ハロゲノアルキルインシアネートを作用させることに
よって調製することができる。

ここで出発物質の調製に使用できる上記の低級アルキル
イソシアネート又は低級ハロゲノアルキルイソシアネー
トとしては、・例えばメチルイソシアネート、エチルイ
ソシアネート、プロピルイソシアネート、インブチルイ
ソシアネート、ブチルイソシアネート、インブチルイソ
シアネート、５ｅｅ−ブチルイソシアネート、ｔｅｒｔ
−ブチルイソシアネート、クロロメチルイソシアネー
ト、βクロロエチルイソシアネート、γ−クロロプロピ
ルイソシアネート、β−クロロプロピルイソシアネート
、δ−クロロブチルイソシアネート、β−ブロモエチル
イソシアネートなどの化合物が挙げられる。

さらに本発明の方法を実施するに当ってニトロソ化反応
は常法で行うことができ、このためのニトロソ化剤とし
てはアルカリ金属亜硝酸塩、三酸化窒素、四酸化窒素を
使用するのがよい。

アルカリ金属亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜
硝酸カリウムなどが適当である。

反応は一１０〜３０℃の温度で行われ、反応は、酸性（
ｐＨ１〜３）で行うのが好ましい。

反応時間は１〜１２時間が適当である。

反応溶媒は、水、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などから選
ばれた低級脂肪族カルボン酸が好ましい。

反応終了後、必要に応じて陽イオン交換樹脂を使用して
精製し、凍結乾燥等を行った後に適当な有機溶媒を使用
して再結晶を行い純品を得る。

以上の如き方法で製造せられた式（ｎ）で示されるリボ
スタマイシンの低級アルキル置換又は低級ハロゲノアル
キル置換ニトロソウレイド化合物は、文献未収載の新規
物質であって抗白血病、抗腫瘍作用などを示すほか、他
の医薬品の製造中間体として重要である。

次に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

宋施例 １ １．０１のテトラ−Ｎ−（カルバモイル−Ｎ−メチル）
−リボスタマイシンを３０ｍｚの氷冷水に溶解し、亜硝
酸ナトリウム０．６１を加える。

この溶液を水冷下に攪拌しながら、氷酢酸２． Ｏｒｎ
ｌを滴下する。

約２時間攪拌をつづけた後に、反応液を一夜０℃に保つ
。

つづいてこの溶液を真空下に２５℃以下にて蒸発し、残
渣をメタノールに溶かし、再び蒸発を（つかえず。

得られた残渣を無水エタノール約２００１ｎｌに溶解し
、少量の不溶部を沢別する。

Ｐ液を約１／４量にまで減圧下に濃縮する。この溶液を
一２０℃に冷却すると結晶が析出する。

このものに約２倍量のエーテルを加えてさらに冷却し、
析出した結晶なｒ過により集めると、淡黄色、吸湿性の
無定形固体として式（ｎ）でＲがメチル基に相当するリ
ボスタマイシン ニトロソ尿素誘導体（０，６８５ｉ’
）を得た。

〔α）’、； ： ＋３５°（Ｃ１，Ｏ，メタノール）
融点：８８℃（発泡分解） 元素分析値： Ｃ２５Ｈ＋２Ｎｔ□０１．として計算値
：Ｃ３７，５９；Ｎ５．３０ ；Ｎ２１．０５％実測値
：Ｃ３６，６１；Ｎ５．４０ ；Ｎ１９．８７％実施例
２ −ｒトラーＮ−（カルバモイル＝Ｒ−β−クロロエチル
）−リボスタマイシン１．９？を３０ｗＬｌの冷水に溶
解し、同量（３０ｍＪ）の氷酢酸（３Ｑｍｌ）を加える
。

水冷下に攪拌しつ匁１．ＩＳ’の亜硝酸ソーダを徐々に
加える。

２時間後、反応液をアンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋
）にて処理してＮａ＋イオンを除去した後に、溶液を減
圧下に濃縮する（２５°℃以下）。

残渣にメタノールおよびエタノールを加え、再び濃縮を
くり返えす。

得られた残渣を少量のエタノールに溶かした溶液に、エ
ーテルを加え目的物を沈澱させる。

目的物を沢過して集め、エーテルで洗滌、デシケータ中
で乾燥する。

式（Ｉｔ）でＲがβ−クロロエチル基に相当するりボス
タマイシン・ニトロソ尿素誘導体を得た。

収量：０．９グ ｍｐ：１０５℃で発泡分解。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （式中（Ａ）はリボスタマイシンの残基を示し、Ｒは炭
   素数１〜４の低級アルキル基又は炭素数１〜４のハロゲ
   ノアルキル基を示す）で表わされるリボスタマイシンの
   ウレイド誘導体をニトロソ化することを特徴とする、次
   の一般式 （式中（Ａ、ｌ及びＲは上記と同様な意義を有する）で
   表わされるニトロソ尿素誘導体の製造方法。