JPS58222017A - 抑うつ治療用組成物 - Google Patents
抑うつ治療用組成物Info
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- JPS58222017A JPS58222017A JP58078878A JP7887883A JPS58222017A JP S58222017 A JPS58222017 A JP S58222017A JP 58078878 A JP58078878 A JP 58078878A JP 7887883 A JP7887883 A JP 7887883A JP S58222017 A JPS58222017 A JP S58222017A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
- C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はトランス−４−フェニル−１，２，３，４−
テ）ラヒドロー１−ナフタレンアミンの抗抑’）つ性誘
導体を含有する抗うつ治療用組成物に関する。
テ）ラヒドロー１−ナフタレンアミンの抗抑’）つ性誘
導体を含有する抗うつ治療用組成物に関する。
セロトニンおよびノルエピネフリンは脳内の神経インパ
ルスの伝達に関する重要な伝達物質であることが知られ
ている。これらの伝達物質はシナプスの前の細胞の特異
的部位で遊離され、シナプスの後の細胞の特異的部位に
受は取られてインパルスの伝達を完了する。これらの化
合物の作用は代謝またはシナプスの前の細胞へのとり込
みによって終了する。脳内のシナプスの前でのノルエピ
ネフリンのとり込みをブロックすることができる薬物は
隣接するシナプスの後の受容体部位におけるノルエピネ
フリンの異常性を軽減することができるので抗抑うつ剤
の大きなカテゴリーを構成する。又脳内のセロトニンの
シナプス前でのとり込みをブロックすることができる薬
物は抗抑うつ削のもう１つの大きなカテゴリーを構成す
ることが医薬化学の分野で広く認められるようになった
。
ルスの伝達に関する重要な伝達物質であることが知られ
ている。これらの伝達物質はシナプスの前の細胞の特異
的部位で遊離され、シナプスの後の細胞の特異的部位に
受は取られてインパルスの伝達を完了する。これらの化
合物の作用は代謝またはシナプスの前の細胞へのとり込
みによって終了する。脳内のシナプスの前でのノルエピ
ネフリンのとり込みをブロックすることができる薬物は
隣接するシナプスの後の受容体部位におけるノルエピネ
フリンの異常性を軽減することができるので抗抑うつ剤
の大きなカテゴリーを構成する。又脳内のセロトニンの
シナプス前でのとり込みをブロックすることができる薬
物は抗抑うつ削のもう１つの大きなカテゴリーを構成す
ることが医薬化学の分野で広く認められるようになった
。
米国％ｆｆ第４，０２９，７３１号および４，０４５゜
４８８号は一連の４−フェニル−１，２，ろ、４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−１−アミンおよび抗抑つつ剤と
して有用な置換アミンを開示している。これらの特許に
おいて好ま【−い具体例として示されているのはエナン
チオマートランス−（ＩＩＬ）−Ｎ−メチル−４−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレン
アミンおよびその医薬として適当な酸付加塩であるっ 本発明者等は驚くべきことに４−フェニル−１，２，３
，４−−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの特定の
新規なトランス−異性体誘導体は抗抑うつ剤と［７て有
用であること＆Ｕ出した。この発明の新規な活性成分は
下記式のトランス異性体塩基およびその医薬として適当
な酸付加塩である。
４８８号は一連の４−フェニル−１，２，ろ、４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−１−アミンおよび抗抑つつ剤と
して有用な置換アミンを開示している。これらの特許に
おいて好ま【−い具体例として示されているのはエナン
チオマートランス−（ＩＩＬ）−Ｎ−メチル−４−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレン
アミンおよびその医薬として適当な酸付加塩であるっ 本発明者等は驚くべきことに４−フェニル−１，２，３
，４−−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの特定の
新規なトランス−異性体誘導体は抗抑うつ剤と［７て有
用であること＆Ｕ出した。この発明の新規な活性成分は
下記式のトランス異性体塩基およびその医薬として適当
な酸付加塩である。
トランス異性体とはシクロヘキサン環上のＮ）（Ｃ）Ｉ
３ および６．４−ジクロルフェニルの相対的方向を示
す。（ｆなわちこれらの基がシクロヘキサン環に対して
互いに反対側へ向いている。）式■の１−位および４−
位の炭素原子は不斉中心なので各トランス−化合物は各
々２つの光学活性エナンチオマーを有し、１位の炭素原
子についていえばトランス−（Ｉ）Ｌ）−エナンチオマ
ーおよびトランス−（Ｉｓ）−エナンチオマーと称され
ろ。
３ および６．４−ジクロルフェニルの相対的方向を示
す。（ｆなわちこれらの基がシクロヘキサン環に対して
互いに反対側へ向いている。）式■の１−位および４−
位の炭素原子は不斉中心なので各トランス−化合物は各
々２つの光学活性エナンチオマーを有し、１位の炭素原
子についていえばトランス−（Ｉ）Ｌ）−エナンチオマ
ーおよびトランス−（Ｉｓ）−エナンチオマーと称され
ろ。
好ましい化合物はエナンチオマートランス−（Ｉ ＩＬ
）−Ｎ’−メチル−４′□−（３，４−ジクロルフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレン
アミンおよびその医薬として適当な酸付加塩である。
）−Ｎ’−メチル−４′□−（３，４−ジクロルフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレン
アミンおよびその医薬として適当な酸付加塩である。
本発明は式Ｉの化合物を活性成分として含有する精神的
抑うつ状態を治療するための組成物ド関する。
抑うつ状態を治療するための組成物ド関する。
本発明の組成物の活性成分である化合物■は人間を會め
た哺乳類においてインビボで抗抑うつ活性および抗無食
欲活性を示すっこの活性の少くとも大部分はノルエピネ
フリンまたはセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン
）のどちらかあるいは両方のシナプスにおけるとり込み
をブロックする能力から生じる。この発明の化合物は無
視出来る程度の抗コリン作動性活性およびモノアミンオ
キシダーゼ阻害活性を有する。
た哺乳類においてインビボで抗抑うつ活性および抗無食
欲活性を示すっこの活性の少くとも大部分はノルエピネ
フリンまたはセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン
）のどちらかあるいは両方のシナプスにおけるとり込み
をブロックする能力から生じる。この発明の化合物は無
視出来る程度の抗コリン作動性活性およびモノアミンオ
キシダーゼ阻害活性を有する。
医薬として適当な酸付加塩とは投与されたとき無毒性で
ある塩である。この発明の遊離塩基の医酸塩、二値酸塩
、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、フキール酸塩、クエン＃Ｉ塩５酸性クエン酸塩、
／ｉ！！ｉ石酸塩、二酸塩改塩、コハク酸塩、グルコン
酸塩および糖酸塩を形成できる種々の鉱酸または有機酸
で処理するだけで製造できる、 式Ｉのトランス異性体化合物の薬理活性のほとんどはそ
の（Ｉ ＩＬ ）−エナンチオマーに存在する。
ある塩である。この発明の遊離塩基の医酸塩、二値酸塩
、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、フキール酸塩、クエン＃Ｉ塩５酸性クエン酸塩、
／ｉ！！ｉ石酸塩、二酸塩改塩、コハク酸塩、グルコン
酸塩および糖酸塩を形成できる種々の鉱酸または有機酸
で処理するだけで製造できる、 式Ｉのトランス異性体化合物の薬理活性のほとんどはそ
の（Ｉ ＩＬ ）−エナンチオマーに存在する。
弐■の”化合物σ）１つの好適群は上記化谷物の（Ｉ
Ｉｔ）−エナンチオマーおよび（Ｉ）Ｌ）−および（Ｉ
Ｉ−Ｌ）−エナンチオマーのラセミ混合物からなる。
Ｉｔ）−エナンチオマーおよび（Ｉ）Ｌ）−および（Ｉ
Ｉ−Ｌ）−エナンチオマーのラセミ混合物からなる。
（Ｉｓ）−エナンチオマーであるトランス−Ｎ−メチル
−４−（３，４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４
−ｆトラヒドロ−１−ナフタレンアミンも重要であって
、驚く程良好なノルエピネフリンおよびセロトニンブロ
ック活性を示す。
−４−（３，４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４
−ｆトラヒドロ−１−ナフタレンアミンも重要であって
、驚く程良好なノルエピネフリンおよびセロトニンブロ
ック活性を示す。
式Ｉの遊離塩基の酸付加塩（ラセミ体または光学活性体
のいずれか）はアミン塩基を適当な溶媒中適当な酸と混
合して蒸発させるか又は塩に対して非俗媒を加えること
により沈殿させることにより製造できる。塩酸塩は上記
アミン塩基の有機溶媒溶液に塩化水素を通じることによ
り容易に製造できる。
のいずれか）はアミン塩基を適当な溶媒中適当な酸と混
合して蒸発させるか又は塩に対して非俗媒を加えること
により沈殿させることにより製造できる。塩酸塩は上記
アミン塩基の有機溶媒溶液に塩化水素を通じることによ
り容易に製造できる。
式■の化合物の抗抑うつ削としての活性および関連する
薬理学的特性は（１）マウスのスライムタンクから逃れ
ようとするマウスの努力に作用を及ぼス能力（ポルツル
） （Ｐｏｒｓｏｌｔ）マウス゛絶望的行動“試験）、
（２１インビボでのマウスの５−ヒドロキシトリプロフ
ァンにより誘導された行動を賦活化−「る能力および（
３）セロトニン；ノルエピネフリンおよびドパミンをラ
ットの脳のシナプス細胞によりインビトロでとり込むの
をプロマウス４）能力をＫｏｅ、Ｉ３．、Ｊｏｕｒｍａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙａｎｄ Ｅｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、 １９９
（３） 。
薬理学的特性は（１）マウスのスライムタンクから逃れ
ようとするマウスの努力に作用を及ぼス能力（ポルツル
） （Ｐｏｒｓｏｌｔ）マウス゛絶望的行動“試験）、
（２１インビボでのマウスの５−ヒドロキシトリプロフ
ァンにより誘導された行動を賦活化−「る能力および（
３）セロトニン；ノルエピネフリンおよびドパミンをラ
ットの脳のシナプス細胞によりインビトロでとり込むの
をプロマウス４）能力をＫｏｅ、Ｉ３．、Ｊｏｕｒｍａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙａｎｄ Ｅｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、 １９９
（３） 。
ｐｐ６４９−６６１（１９７６）の方法によって研究す
ることによって測定できるっ 上述のとおり、弐■のトランス−異性体化合物を抗抑う
つ削として治療用に使用できる３式Ｉの上記トランス−
異性体は経口あるいは非経口投与−でより抗抑うつ剤と
して投与できるが何ら望ましくない副ｒ「用を生じない
。一般にこれらの抗抑うつ性化合物は通常約０． ’３
ｒｍｙ〜約１０ダ／暗（体重）７日の範囲で投与され
るが、必然的に患者の状態および特定の投与経路一応し
て投与址な変える。
ることによって測定できるっ 上述のとおり、弐■のトランス−異性体化合物を抗抑う
つ削として治療用に使用できる３式Ｉの上記トランス−
異性体は経口あるいは非経口投与−でより抗抑うつ剤と
して投与できるが何ら望ましくない副ｒ「用を生じない
。一般にこれらの抗抑うつ性化合物は通常約０． ’３
ｒｍｙ〜約１０ダ／暗（体重）７日の範囲で投与され
るが、必然的に患者の状態および特定の投与経路一応し
て投与址な変える。
式Ｉの化合物を抑うつ患者の治療に使用する場合、これ
らの化合物は単独あるいは医薬用担体と組合せて上記経
路のいずれかによって投与でき、この投与は一回あるい
は複数回で行うことができる。より詳１．＜は、この発
明の組成物は撞々の異なる投与形態とすることができる
。すなわち、種々の医薬用不活性担体を使用して錠剤、
カプセル、ロセンジ、トローチ、硬いキャンデー、粉末
噴霧剤、水性懸濁剤、注射用溶液、エリキシル、シロッ
プ等とすることができる。そのような担体は固体希釈剤
または充填剤、滅菌水性媒体および柚々の無毒性有機溶
媒である。さらに、そのような経口用医薬組成物はその
ような目的のためｒこ通常使用されるタイプの薬剤によ
って適当に甘味および／あるいは香味をつける。一般に
、式Ｉの化合物は組成物の総重量の約０．５〜９０重量
％のレベルで存在する。すなわち、この量では望ましい
単位投与剤型がつくれる。この発明の化合物は異なる多
形体、すなわち異なる結晶形で存在′Ｃきろ。
らの化合物は単独あるいは医薬用担体と組合せて上記経
路のいずれかによって投与でき、この投与は一回あるい
は複数回で行うことができる。より詳１．＜は、この発
明の組成物は撞々の異なる投与形態とすることができる
。すなわち、種々の医薬用不活性担体を使用して錠剤、
カプセル、ロセンジ、トローチ、硬いキャンデー、粉末
噴霧剤、水性懸濁剤、注射用溶液、エリキシル、シロッ
プ等とすることができる。そのような担体は固体希釈剤
または充填剤、滅菌水性媒体および柚々の無毒性有機溶
媒である。さらに、そのような経口用医薬組成物はその
ような目的のためｒこ通常使用されるタイプの薬剤によ
って適当に甘味および／あるいは香味をつける。一般に
、式Ｉの化合物は組成物の総重量の約０．５〜９０重量
％のレベルで存在する。すなわち、この量では望ましい
単位投与剤型がつくれる。この発明の化合物は異なる多
形体、すなわち異なる結晶形で存在′Ｃきろ。
経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムのような種々の補助剤をで
んぷん、好ましくはばれいしよまたは夕・ビオ力でんぷ
ん、アルギン酸および特定のケイ酸錯塩のような崩壊剤
およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびア
ラビアゴムのような結合剤と組合せて錠剤とすることが
できる。
ウムおよびリン酸カルシウムのような種々の補助剤をで
んぷん、好ましくはばれいしよまたは夕・ビオ力でんぷ
ん、アルギン酸および特定のケイ酸錯塩のような崩壊剤
およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびア
ラビアゴムのような結合剤と組合せて錠剤とすることが
できる。
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸すｌ
−’Ｉウムおよびタルクのような滑剤が錠剤化のために
はしばしば非常に都合がよい。同様のタイプの固体組成
物を軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに充填剤とし
て使用できるが、好ましい材料はラクトースまたは高分
子ポリエチレングリコールである。経口用として水性懸
濁液またはエリキシルが望ましいときは、必須活性成分
を種々の甘味剤および／または付香削と組合せる。所望
ならば着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤おヨヒ水
、エタノール、プロピレングリコールグリセリンおよび
それらの組合せのような希釈剤と組合せろ、 非経口投与のためには、この発明の化合物のゴマ油、落
花生油、水性ポリエチレングリコールまたはＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中溶液ならびに上述の水溶性、無毒
性鉱酸および有機酸付加塩の滅菌水溶液を使用できる。
−’Ｉウムおよびタルクのような滑剤が錠剤化のために
はしばしば非常に都合がよい。同様のタイプの固体組成
物を軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに充填剤とし
て使用できるが、好ましい材料はラクトースまたは高分
子ポリエチレングリコールである。経口用として水性懸
濁液またはエリキシルが望ましいときは、必須活性成分
を種々の甘味剤および／または付香削と組合せる。所望
ならば着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤おヨヒ水
、エタノール、プロピレングリコールグリセリンおよび
それらの組合せのような希釈剤と組合せろ、 非経口投与のためには、この発明の化合物のゴマ油、落
花生油、水性ポリエチレングリコールまたはＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中溶液ならびに上述の水溶性、無毒
性鉱酸および有機酸付加塩の滅菌水溶液を使用できる。
そのような水溶液は必要ならば適当に緩衝化し、液体希
釈剤はまず充分な生理塩水またはグルコースで等張にす
る。これらの特定の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下およ
び腹腔内注射のために特に適している。これに関連して
、滅菌水性媒体は当業者に周知の標準的方法で容易に入
手できる。
釈剤はまず充分な生理塩水またはグルコースで等張にす
る。これらの特定の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下およ
び腹腔内注射のために特に適している。これに関連して
、滅菌水性媒体は当業者に周知の標準的方法で容易に入
手できる。
典型的な乾燥固体医薬組成物は下記材料で下記組成の割
合に従ってブレンドすることにより製造される。
合に従ってブレンドすることにより製造される。
トランス−（■凡） −Ｎ−メチル−４−（３゜４−ジ
クロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフタレンアミン塩酸Ｊ４ ５０クエン酸ナト
リウム ２５アルギン酸
１０ポリビニルピロリドン
１０ステアリン酸マグネシウム
５この乾燥組成物を徹底的にブレンドした後、各
錠剤がｉｏｏダの上記活性成分を含有するような大きさ
の錠剤に打錠した。同様に上記ナフタレンアミン塩を適
当量使用して該アミン塩を１錠当り５．１０．２５およ
び５０１Ｗ官有する錠剤を打錠［〜だ。
クロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフタレンアミン塩酸Ｊ４ ５０クエン酸ナト
リウム ２５アルギン酸
１０ポリビニルピロリドン
１０ステアリン酸マグネシウム
５この乾燥組成物を徹底的にブレンドした後、各
錠剤がｉｏｏダの上記活性成分を含有するような大きさ
の錠剤に打錠した。同様に上記ナフタレンアミン塩を適
当量使用して該アミン塩を１錠当り５．１０．２５およ
び５０１Ｗ官有する錠剤を打錠［〜だ。
もう１つの典型的乾燥固体医薬組成物を下記組成のもの
を混合することによって製造したつトランス＝（Ｅｌ（
、）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロルフェニル）
−１，２，３，４−７トラヒトロー１−ナフタレン−
γミンｆｆｌ酸［５０炭酸カルシウム
２０ポリエチレングリコール（平均分子１ｔ４０
００） ３０そのように製造した乾燥固体混合物
を次いで徹底的に混合して完全に均一な粉末とした。上
記組成物を１吏用ｌ−で各カプセルが５０１ダの活性成
分を含有するような軟質弾性および硬質充填ゼラチンカ
プセルを製造したつ 診考例 １ トランス−（ｉｓ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（３，
４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４−ｙトラヒト
。
を混合することによって製造したつトランス＝（Ｅｌ（
、）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロルフェニル）
−１，２，３，４−７トラヒトロー１−ナフタレン−
γミンｆｆｌ酸［５０炭酸カルシウム
２０ポリエチレングリコール（平均分子１ｔ４０
００） ３０そのように製造した乾燥固体混合物
を次いで徹底的に混合して完全に均一な粉末とした。上
記組成物を１吏用ｌ−で各カプセルが５０１ダの活性成
分を含有するような軟質弾性および硬質充填ゼラチンカ
プセルを製造したつ 診考例 １ トランス−（ｉｓ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（３，
４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４−ｙトラヒト
。
−１−ナフタレンアミン塩酸塩
Ａ）３．４−ジクロルベンゾフェノン
ベンゼン１．１２５ Ａとジクロルメタン７５ゴ中ろ、
４−ジクロルベンゾイルクロリド３１３．５．９（１，
５０モル）の攪拌された溶液に無水のＡｌｃ１３２１９
．９（１，６４モル）を３５〜４０分かけて少しずつ加
えた。この添加の間この混合物を６〜５℃に維持した。
４−ジクロルベンゾイルクロリド３１３．５．９（１，
５０モル）の攪拌された溶液に無水のＡｌｃ１３２１９
．９（１，６４モル）を３５〜４０分かけて少しずつ加
えた。この添加の間この混合物を６〜５℃に維持した。
この反応混合物をさらに１時間０〜５℃に保持し、次い
で２．５１の氷水に江別し、錯塩が分Ｗ＃するまで攪拌
を続けた。次いで有機層と水性層を分離し、有機層を水
性層の酢酸エチル洗液といつＩ２よにした。得られた有
機溶液を水で２回洗い、飽和ブライン溶液で１回洗い、
乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ４）した。これを活性炭処理し、真
空蒸発させてオフ−ホワイトの固体を得た。これを熱酢
酸エチルとペンタンの混合物４００ｄから再結晶して生
成物を得た。
で２．５１の氷水に江別し、錯塩が分Ｗ＃するまで攪拌
を続けた。次いで有機層と水性層を分離し、有機層を水
性層の酢酸エチル洗液といつＩ２よにした。得られた有
機溶液を水で２回洗い、飽和ブライン溶液で１回洗い、
乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ４）した。これを活性炭処理し、真
空蒸発させてオフ−ホワイトの固体を得た。これを熱酢
酸エチルとペンタンの混合物４００ｄから再結晶して生
成物を得た。
収量１５６．８，９、収率４１チ、融点１００−１０２
℃ −１元素分析値： 計算値：Ｃ，６２，２１チ； Ｈ，３，２１％；
Ｃ１，２Ｂ、２５％ＩＩＩ（直：Ｃ，６２，１７％ Ｉ
Ｉ、３．４６％； Ｃ１，２Ｂ、０６％１１）６−ニ
トキシカルボニルー４−（３，４−ジクロルフェニルプ
）−５−エノン酸 ｔ−ブチル７ Ａｚｆｆ−７Ｌｚ （１５００ｍｌ ）
中６，４−、ジクロルベンゾフェノン（３９８１１，１
，，５８モル）の溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１６
９Ｎ。
℃ −１元素分析値： 計算値：Ｃ，６２，２１チ； Ｈ，３，２１％；
Ｃ１，２Ｂ、２５％ＩＩＩ（直：Ｃ，６２，１７％ Ｉ
Ｉ、３．４６％； Ｃ１，２Ｂ、０６％１１）６−ニ
トキシカルボニルー４−（３，４−ジクロルフェニルプ
）−５−エノン酸 ｔ−ブチル７ Ａｚｆｆ−７Ｌｚ （１５００ｍｌ ）
中６，４−、ジクロルベンゾフェノン（３９８１１，１
，，５８モル）の溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１６
９Ｎ。
１５モル）、コハク酸ジエチル（４０２ｍｌ、 ２．４
モル）で連続的に処理した。穏やかな発熱反応が生じ、
最初の透明な溶液が固体のかたまりになった。反応混合
物をゆっくり加熱ｌ−で還流し、攪拌できる白色懸濁液
となし、窒素下に約１６時間攪拌し７ながら還流しまた
。この反応混合物を次いで冷却ｔ７．２リツトルの氷水
に江別［、た。得られた混合物を１０ ％ Ｈ（Ｊで酸
性化し、１リツトルずつの酢酸エチルで６回抽出【〜だ
。酢酸エチル抽出物をいっしょにｔ、、’１１Ｊツトル
ずつの１ＮＮＨ４０Ｈで３回抽出１．、水性塩基性抽出
物を２リツトルの酢酸エチルで洗い、０〜５℃に冷却し
、濃ＨＣｌ で１）ｆｌ １．０以下に酸性化Ｉ７．
２リツトルずつの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチ
ル抽出物をいつしよにしてＭｇ８０４で乾燥し、真空蒸
発させてコハク酸ジエチルがわずかに混入【７た明黄色
油状物（４７７＆、収率８０％）とした。石油エーテル
から結晶化して分析用試料とした。
モル）で連続的に処理した。穏やかな発熱反応が生じ、
最初の透明な溶液が固体のかたまりになった。反応混合
物をゆっくり加熱ｌ−で還流し、攪拌できる白色懸濁液
となし、窒素下に約１６時間攪拌し７ながら還流しまた
。この反応混合物を次いで冷却ｔ７．２リツトルの氷水
に江別［、た。得られた混合物を１０ ％ Ｈ（Ｊで酸
性化し、１リツトルずつの酢酸エチルで６回抽出【〜だ
。酢酸エチル抽出物をいっしょにｔ、、’１１Ｊツトル
ずつの１ＮＮＨ４０Ｈで３回抽出１．、水性塩基性抽出
物を２リツトルの酢酸エチルで洗い、０〜５℃に冷却し
、濃ＨＣｌ で１）ｆｌ １．０以下に酸性化Ｉ７．
２リツトルずつの酢酸エチルで４回抽出した。酢酸エチ
ル抽出物をいつしよにしてＭｇ８０４で乾燥し、真空蒸
発させてコハク酸ジエチルがわずかに混入【７た明黄色
油状物（４７７＆、収率８０％）とした。石油エーテル
から結晶化して分析用試料とした。
融点１２８−１３０℃、元素分析値：計算値：Ｃ，６０
，１７チ； Ｈ，４，２６チ； （Ｊ、１８．７０係；
実測値：Ｃ，６０，３７％； ）１，４．３５チ； Ｃ
ｌ、１８．６１チＣ）４−（ろ、４− ジクロルフェニ
ル）−４−フェニルブドー６−エノン酸 ＨＢｒと氷酢酸（１：１）の４８チ水溶液１．８０Ａ中
３−エトキシカルボニル−４−（３，４−ジクロルフェ
ニル）−４−フェニルゾ）−３−二ノン酸＜２２７１／
、０．６０モル）の懸濁液を６６時間還ｌｌｆ、温度で
攪拌［７、室温に冷却し７た。反応混合物から分離した
ガム状物を水性層の傾瀉により単離し、酢酸エチル（２
リツトル）に溶解したつ得られた有機層を２リツトルず
つの１０％ＮＵ ４０Ｈ水溶液で２回抽出した。抽出物
をいつ１７よにして０〜５℃に冷却し７、濃ＨＣｌでゆ
っくりとｐＨｉ、０以下に酸性化し、酢酸エチル１リツ
トルずつで４回抽出した。酢酸エチル抽出物をいつｔ７
よにして水で洗い、乾燥（Ｍｇ ８０４ ） Ｌ、Ｘ空
蒸発して明茶色油状物１２０Ｉを得、これをヘキサンよ
り結晶化した。（９１，１、収率５０％、融点１１５〜
１２０’Ｃ）これを熱酢酸エチルとヘキサンの混合物か
ら再結晶して分析用試料とした。
，１７チ； Ｈ，４，２６チ； （Ｊ、１８．７０係；
実測値：Ｃ，６０，３７％； ）１，４．３５チ； Ｃ
ｌ、１８．６１チＣ）４−（ろ、４− ジクロルフェニ
ル）−４−フェニルブドー６−エノン酸 ＨＢｒと氷酢酸（１：１）の４８チ水溶液１．８０Ａ中
３−エトキシカルボニル−４−（３，４−ジクロルフェ
ニル）−４−フェニルゾ）−３−二ノン酸＜２２７１／
、０．６０モル）の懸濁液を６６時間還ｌｌｆ、温度で
攪拌［７、室温に冷却し７た。反応混合物から分離した
ガム状物を水性層の傾瀉により単離し、酢酸エチル（２
リツトル）に溶解したつ得られた有機層を２リツトルず
つの１０％ＮＵ ４０Ｈ水溶液で２回抽出した。抽出物
をいつ１７よにして０〜５℃に冷却し７、濃ＨＣｌでゆ
っくりとｐＨｉ、０以下に酸性化し、酢酸エチル１リツ
トルずつで４回抽出した。酢酸エチル抽出物をいつｔ７
よにして水で洗い、乾燥（Ｍｇ ８０４ ） Ｌ、Ｘ空
蒸発して明茶色油状物１２０Ｉを得、これをヘキサンよ
り結晶化した。（９１，１、収率５０％、融点１１５〜
１２０’Ｃ）これを熱酢酸エチルとヘキサンの混合物か
ら再結晶して分析用試料とした。
元素分析値：
計算値：Ｃ，６２，５８チ； Ｈ，３，９４％；
Ｃｌ、２５．１０％実測値：Ｃ，６２，６６％； Ｈ，
４，［１２％； ｃｉ、２ｓ２２チ１）） ４−
（５；４−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン酸 酢酸エチル２リットル中４−（３，４−ジクロルフェニ
ル） −４−フェニルフ）−”＋−二ノン酸（２２３Ｆ
、０．７３モル）の溶液を水素消費が停止するまで（約
２４時間）８Ｆの５ ％ Ｐｄ／Ｃ触媒上で気圧下室温
で水添した。この触媒をｄ４別し、１液をＪｌＩＣ−空
蒸発してｄん跡斌の溶媒を富む明茶色油状物を慢だ（収
率約１００φ）。これをヘキサンから結晶化ｌ−で表題
化合物の分析用試料とした。
Ｃｌ、２５．１０％実測値：Ｃ，６２，６６％； Ｈ，
４，［１２％； ｃｉ、２ｓ２２チ１）） ４−
（５；４−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン酸 酢酸エチル２リットル中４−（３，４−ジクロルフェニ
ル） −４−フェニルフ）−”＋−二ノン酸（２２３Ｆ
、０．７３モル）の溶液を水素消費が停止するまで（約
２４時間）８Ｆの５ ％ Ｐｄ／Ｃ触媒上で気圧下室温
で水添した。この触媒をｄ４別し、１液をＪｌＩＣ−空
蒸発してｄん跡斌の溶媒を富む明茶色油状物を慢だ（収
率約１００φ）。これをヘキサンから結晶化ｌ−で表題
化合物の分析用試料とした。
融点１１８−１２０℃
元素分析値：
計Ｘ値： Ｃ、６２，１７％； ＩＩ、４．５７１；
ＣＪ、２２．９４％実副値： Ｃ＋６２．０８％；
Ｈ，４，５１Ａ； （Ｊ、２３．１６％Ｂ）４−（３
，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−（
２Ｈ）−ナフタレノン １、２１Ｊツトル中４− （３，４−１クロルフエニル
）−４７７ｘ 二／ｌ／ブタン酸（２２８、！ｉ’、
０．７４モル）の溶液を塩化チオニル（６６ｍ１．０．
９０モル）で処理し、得られた溶液を７５分加熱還流し
、この間還流反応溶液から発生するＨＣｌガスを放出せ
（２めだつ次いで反応溶液を真空上蒸発させて２３０Ｉ
の明茶色油状物を得た。この油状物を二硫化炭素３６０
ｍｌ中に溶解し、得られた溶液をよく攪拌されたＡｌ
Ｃｌ２３（１，５ｋｇ、１２．５モル）の二硫化炭素（
１，２０１Ｊツトル）中１４′Ｉ＠液に加えた。この添
加の間混合物の温度を８℃以下に保持Ｌ２て茶色のかた
まりを得たつ添加先ｒ後、反応混合物を約１６時間室温
において攪拌し、ゆっくり氷に性別 １した
（激しい反応が生じる）。得られた懸濁液を酢酸エチル
２リツトルずつで４回抽出した。この抽出物をいっしょ
にして水で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、
乾燥し、真空蒸発して残渣とし、ヘキサン（５００＋ｎ
／りから結晶化して表題化合物を得た。１０４．１５１
、収率４８％、融点９９−１０１℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ，６６，００％； Ｈ，４，１６％実測値
：Ｃ，６６，０６％； Ｈ，４，２６％ｔ’）表題化
合物（トランス−ラセミ体）トルエン１９０Ｒ１中４−
（ろ、４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
−（２Ｈ）ナフタレノン（１３，５ｇ、４６．６ミリモ
ル）の溶液を０〜５℃に冷却し、メチルアミン１４ｍ１
（３１６ミリモル）で処理した。四塩化チタン（４，４
１，２３，５ミｌＪモル）を上記で得られた溶液に満願
すると激しい反応を生じた。この満願の間この反応混合
物を１０℃以下で攪拌した。除却完了後、反応混合物を
室温で窒素下に１７時間攪拌し、Ｐ別した。得られた固
体をトルエンで徹底的に洗い、ｊ４液をいっしょにして
真空磯縮して過剰のメチルアミンを除去した。さらに蒸
発乾固してヘキサンてらいかいし上記シック塩基を得た
（融点１４５−１４６°Ｃ） メタノール７５ｍ１中上記シツク塩基の懸濁液を１４℃
に冷却し、次いで水素化はう素ナトリウム（１，７０，
９，４５ミＩＪモル）を少しずつ加えて処理した。この
間温度は約２８℃に上昇した。得られた混合物を室温で
約９０分攪拌し、貞空丁蒸発せしめてガム状物とし、水
とエーテルで希釈してｔ５別した。この１液の水性層を
エーテルで２回抽出した。有機層をいっしょにし、ブラ
インとＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて油状物とし
、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ルとヘキサンとトリエチルアミン（３０：２０：１）の
溶媒混合物で浴出してシス−およびトランス−異性体を
分離した。このトランス異性体を２番目に溶出した１、
トランス−異性体を含廟する溶出フラクションをいっし
ょにして真空蒸発して表題化合物の粗遊離塩基４．２．
！ｉ＋を得た。トルエン１００ｍ１と５０′ｔｎｌを２
回添加してトリエチルアミンを留去した、次いで遊離塩
基をエーテルに溶解し、塩化水素ガスでこのエーテル溶
液を処理することにより塩酸塩に転化した。
ＣＪ、２２．９４％実副値： Ｃ＋６２．０８％；
Ｈ，４，５１Ａ； （Ｊ、２３．１６％Ｂ）４−（３
，４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−（
２Ｈ）−ナフタレノン １、２１Ｊツトル中４− （３，４−１クロルフエニル
）−４７７ｘ 二／ｌ／ブタン酸（２２８、！ｉ’、
０．７４モル）の溶液を塩化チオニル（６６ｍ１．０．
９０モル）で処理し、得られた溶液を７５分加熱還流し
、この間還流反応溶液から発生するＨＣｌガスを放出せ
（２めだつ次いで反応溶液を真空上蒸発させて２３０Ｉ
の明茶色油状物を得た。この油状物を二硫化炭素３６０
ｍｌ中に溶解し、得られた溶液をよく攪拌されたＡｌ
Ｃｌ２３（１，５ｋｇ、１２．５モル）の二硫化炭素（
１，２０１Ｊツトル）中１４′Ｉ＠液に加えた。この添
加の間混合物の温度を８℃以下に保持Ｌ２て茶色のかた
まりを得たつ添加先ｒ後、反応混合物を約１６時間室温
において攪拌し、ゆっくり氷に性別 １した
（激しい反応が生じる）。得られた懸濁液を酢酸エチル
２リツトルずつで４回抽出した。この抽出物をいっしょ
にして水で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、
乾燥し、真空蒸発して残渣とし、ヘキサン（５００＋ｎ
／りから結晶化して表題化合物を得た。１０４．１５１
、収率４８％、融点９９−１０１℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ，６６，００％； Ｈ，４，１６％実測値
：Ｃ，６６，０６％； Ｈ，４，２６％ｔ’）表題化
合物（トランス−ラセミ体）トルエン１９０Ｒ１中４−
（ろ、４−ジクロルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
−（２Ｈ）ナフタレノン（１３，５ｇ、４６．６ミリモ
ル）の溶液を０〜５℃に冷却し、メチルアミン１４ｍ１
（３１６ミリモル）で処理した。四塩化チタン（４，４
１，２３，５ミｌＪモル）を上記で得られた溶液に満願
すると激しい反応を生じた。この満願の間この反応混合
物を１０℃以下で攪拌した。除却完了後、反応混合物を
室温で窒素下に１７時間攪拌し、Ｐ別した。得られた固
体をトルエンで徹底的に洗い、ｊ４液をいっしょにして
真空磯縮して過剰のメチルアミンを除去した。さらに蒸
発乾固してヘキサンてらいかいし上記シック塩基を得た
（融点１４５−１４６°Ｃ） メタノール７５ｍ１中上記シツク塩基の懸濁液を１４℃
に冷却し、次いで水素化はう素ナトリウム（１，７０，
９，４５ミＩＪモル）を少しずつ加えて処理した。この
間温度は約２８℃に上昇した。得られた混合物を室温で
約９０分攪拌し、貞空丁蒸発せしめてガム状物とし、水
とエーテルで希釈してｔ５別した。この１液の水性層を
エーテルで２回抽出した。有機層をいっしょにし、ブラ
インとＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて油状物とし
、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ルとヘキサンとトリエチルアミン（３０：２０：１）の
溶媒混合物で浴出してシス−およびトランス−異性体を
分離した。このトランス異性体を２番目に溶出した１、
トランス−異性体を含廟する溶出フラクションをいっし
ょにして真空蒸発して表題化合物の粗遊離塩基４．２．
！ｉ＋を得た。トルエン１００ｍ１と５０′ｔｎｌを２
回添加してトリエチルアミンを留去した、次いで遊離塩
基をエーテルに溶解し、塩化水素ガスでこのエーテル溶
液を処理することにより塩酸塩に転化した。
トランス−ラセミ体４．６’Ｎｊ、収率６３％でナフタ
レノンよりの）、Ｍ点２１４−２１＜Ｓ℃、元素分析値
：計算値：Ｃ，５９，５８％； Ｈ，５，２９％；Ｎ
、 ４．０９％； Ｃ１，３１，０４％；実測値：
Ｃ，５９，５９％；１．１ 、５．３５％； Ｎ、４
．０４％； ｃｌ、６ｔｏ１％。
レノンよりの）、Ｍ点２１４−２１＜Ｓ℃、元素分析値
：計算値：Ｃ，５９，５８％； Ｈ，５，２９％；Ｎ
、 ４．０９％； Ｃ１，３１，０４％；実測値：
Ｃ，５９，５９％；１．１ 、５．３５％； Ｎ、４
．０４％； ｃｌ、６ｔｏ１％。
−考例 ２
トランス−（Ｉｓ）−Ｎ−メチル−４−（６，４−ジク
ロルフェニル） −１，２，３，４−ｆ トラヒドロ−
１−ナフタレンアミン塩酸塩 １７１■（０，５０ミリモル）のトランス−（ｉｓ）（
ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（５，４−ジクロルフェニル
）−１，２，３，４−テトラヒトロー１−ナフタレンア
ミン塩酸塩を炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間
で分配してトランス−ラセミ体遊離塩基υ）酢酸エチル
溶液を得、これを水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空
下に蒸発させ、Ｌ−（」→−マンデル酸Ｃ７６ｍ？、０
．５０ミリモル）のエーテル溶液で処理した。得られた
混合物を真空下に蒸発させて粗生成物を得、これをエタ
ノール５ｍｌに再溶解した。このエタノール溶ｉｔエー
テル約１５ｍ１で処理して結晶生成物を得（９２９、融
点１２８−１ろＯ’Ｃ）、これをエタノール、エーテル
およびヘギサンの混合物から再結晶した（５１ｍｙ、融
点１３３−１３５℃）。この再結晶化生成物を炭酸ナト
リウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配して遊離塩基の
酢酸エチル溶液を得た。これを水で洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、真空下に蒸発せしめて残渣とした。これをエー
テルに溶解せしめ、塩化水素ガスで処理してＨＣｌ塩を
得、これをメタノールとエーテルの混合物から再結晶し
て下記特性の生成物を得た。収量２５．７ｍ９、収率１
５％、融点２５７＝２５８℃、〔α）、＝−３９，２°
（Ｃ馬α（）、元素分析値二計算値：Ｃ，５９，５８％
； Ｈ，５，２９％；Ｎ 、 ４．０９％；実測値：
Ｃ，５９，３１％； Ｈ，５，４４％ｊ Ｎ １４．
４６％。 π参
考例 ６ トランス−（ＬＲ）−Ｎ−メチル−１−（６，４−ジク
ロルフェニル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフタレンアミン塩酸塩 径考例２の９２Ｉｎ９の（ｌ５）−エナンチオマー結晶
の母液を炭酸ナトＩＪウム水溶液と酢酸エチルとの間で
分配して酢酸エチル遊離塩基溶液を得、これを水で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、真空蒸発してエタノールＣ５
ｍ１＞中Ｄ−Ｃ→−マンテル酸（４１〜、０．２７ミｌ
Ｊモル）のｋＷで処理して結晶生ｂＸ、物（８６ｍ９、
融点１３２−１５４．５’Ｃ） ｋ寿、これをエタノー
ルとエーテルの混合物力１ら再結晶して融点１３３．５
−１３５’Ｃの生成物５２ｍｇを得た。この丙結晶生成
物を炭酸ナト１ノウム水溶敵と酢酸エチルとの間で分配
して遊１ｉＩｉＩ堪基σ）酢酸エテル浴液を得、これを
水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空不蒸発させて残渣
とし、これをエーテルに浴解し、塩化水素ガスで処理し
てＨＣｌ塩を得。
ロルフェニル） −１，２，３，４−ｆ トラヒドロ−
１−ナフタレンアミン塩酸塩 １７１■（０，５０ミリモル）のトランス−（ｉｓ）（
ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（５，４−ジクロルフェニル
）−１，２，３，４−テトラヒトロー１−ナフタレンア
ミン塩酸塩を炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間
で分配してトランス−ラセミ体遊離塩基υ）酢酸エチル
溶液を得、これを水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空
下に蒸発させ、Ｌ−（」→−マンデル酸Ｃ７６ｍ？、０
．５０ミリモル）のエーテル溶液で処理した。得られた
混合物を真空下に蒸発させて粗生成物を得、これをエタ
ノール５ｍｌに再溶解した。このエタノール溶ｉｔエー
テル約１５ｍ１で処理して結晶生成物を得（９２９、融
点１２８−１ろＯ’Ｃ）、これをエタノール、エーテル
およびヘギサンの混合物から再結晶した（５１ｍｙ、融
点１３３−１３５℃）。この再結晶化生成物を炭酸ナト
リウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配して遊離塩基の
酢酸エチル溶液を得た。これを水で洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、真空下に蒸発せしめて残渣とした。これをエー
テルに溶解せしめ、塩化水素ガスで処理してＨＣｌ塩を
得、これをメタノールとエーテルの混合物から再結晶し
て下記特性の生成物を得た。収量２５．７ｍ９、収率１
５％、融点２５７＝２５８℃、〔α）、＝−３９，２°
（Ｃ馬α（）、元素分析値二計算値：Ｃ，５９，５８％
； Ｈ，５，２９％；Ｎ 、 ４．０９％；実測値：
Ｃ，５９，３１％； Ｈ，５，４４％ｊ Ｎ １４．
４６％。 π参
考例 ６ トランス−（ＬＲ）−Ｎ−メチル−１−（６，４−ジク
ロルフェニル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフタレンアミン塩酸塩 径考例２の９２Ｉｎ９の（ｌ５）−エナンチオマー結晶
の母液を炭酸ナトＩＪウム水溶液と酢酸エチルとの間で
分配して酢酸エチル遊離塩基溶液を得、これを水で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、真空蒸発してエタノールＣ５
ｍ１＞中Ｄ−Ｃ→−マンテル酸（４１〜、０．２７ミｌ
Ｊモル）のｋＷで処理して結晶生ｂＸ、物（８６ｍ９、
融点１３２−１５４．５’Ｃ） ｋ寿、これをエタノー
ルとエーテルの混合物力１ら再結晶して融点１３３．５
−１３５’Ｃの生成物５２ｍｇを得た。この丙結晶生成
物を炭酸ナト１ノウム水溶敵と酢酸エチルとの間で分配
して遊１ｉＩｉＩ堪基σ）酢酸エテル浴液を得、これを
水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空不蒸発させて残渣
とし、これをエーテルに浴解し、塩化水素ガスで処理し
てＨＣｌ塩を得。
これをメタノールとエーテルの混合物力≧ら再結晶した
。収量６２〜、収率１９％（トランス−ラセミ体から剖
゛算して）、融点２ ！：）５−２５７°Ｃ１〔α’３
ｏ−＋ ４１．０ （ＣＩ−ｆ３０Ｈ）。
。収量６２〜、収率１９％（トランス−ラセミ体から剖
゛算して）、融点２ ！：）５−２５７°Ｃ１〔α’３
ｏ−＋ ４１．０ （ＣＩ−ｆ３０Ｈ）。
ｆ］ １
インビトロにおけるシナプスでのセロトニン（５ＨＴ）
、ドパミン（１）Ａ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）
のとり込みのトランス−（ＩＲ）−Ｎ−メチル＝４−（
３，４−ジクロルフェニル） −１，２，３，４−テ上 トラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩にかるブロッ
ク この試験には体重１８０〜２２０ｇの雄のスプラグ−ド
ーリ−ＣＤラット（チャールスリノ（−ラボラトリーズ
社（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ。
、ドパミン（１）Ａ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）
のとり込みのトランス−（ＩＲ）−Ｎ−メチル＝４−（
３，４−ジクロルフェニル） −１，２，３，４−テ上 トラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩にかるブロッ
ク この試験には体重１８０〜２２０ｇの雄のスプラグ−ド
ーリ−ＣＤラット（チャールスリノ（−ラボラトリーズ
社（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ。
ＩｎＣ０・マサチューセッツ州つイルミントン）を使用
した。５ｌ−ＩＴおよびＩ）Ａのとり込みに対してはラ
ットの線状体の粗シナプスフラクション管、ＮＥのとり
込みに対しては視床下部組織の粗シナプスフラクション
を、各々の組織を氷冷された１９／ｄのグルコース、０
．０００１ ＭＥＤＴＡおよび１リス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンを含有するｐ Ｈ７，４の０．６２Ｍ
蔗糖溶液中（２５ｍＡ／ｍ時組織１ｙ）でホモジネート
することによって調製した。
した。５ｌ−ＩＴおよびＩ）Ａのとり込みに対してはラ
ットの線状体の粗シナプスフラクション管、ＮＥのとり
込みに対しては視床下部組織の粗シナプスフラクション
を、各々の組織を氷冷された１９／ｄのグルコース、０
．０００１ ＭＥＤＴＡおよび１リス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンを含有するｐ Ｈ７，４の０．６２Ｍ
蔗糖溶液中（２５ｍＡ／ｍ時組織１ｙ）でホモジネート
することによって調製した。
このホモジネートを１００ＯＧおよび０〜４℃で１０分
間遠心分離し、ペレットを捨て、上清を１７０００Ｇお
よび０−４℃で２０分間遠心分離した。
間遠心分離し、ペレットを捨て、上清を１７０００Ｇお
よび０−４℃で２０分間遠心分離した。
得られたペレットを水冷されたｐＨ７４の０３２Ｍ蔗糖
溶液に、線状体についてはｉＱｍＡ！／、＠（組織）（
湿時）の割合で、視床下部については５ ｍｌ ／ ｇ
（組織）（湿時）の割合で再懸濁した。２６ｍＭトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンｆＨｃｌテｐＨ７，
４Ｋ調節し、１２４ ｍ Ｍ ＮａＣ１，４，５ｍ Ｍ
ＫＣｌ、１．２ｔｎ Ｍ Ｋｌ（２Ｐ ０４．１．３ｍ
Ｍ ＭｇＣ１２＃６Ｈ２０，０，００１ｍＭアスコル
ヒン酸、０．０１２５ｍＭ ＝アラミド塩酸塩および
２．８ｍＭ Ｃａ Ｃ１２を含有せしめたものをインキ
ュベーション緩衝液として調製した。組織懸濁液のＱ、
ｉ ｍｅずつを１０分間６７℃で、既知量の表題試験
化合物を含有する溶液０．０２ ＋ｎＡ！およびさらに
１η／ｄのグルコースと０．０００１ｍＭ標識標識アノ
アミン”Ｃ−５ＨＴ、 Ｃ−ＤＡまたは３Ｈ−ＮＥ
）を含有せしめたインキュベーション緩衝液１．０ ｍ
ｌとインキュベートした。インキュベート後、混合物を
０６４５ミクロンのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フ
ィルターでｒ過し、このフィルターをインキュベーショ
ン緩衝液で洗った。ｒ過した材料を１． Ｑ ｒｎｌの
２−メトキシエタノールに溶解し、液体シンチレーショ
ンカウンターによって放射能を測定した。（０℃におけ
るとり込みを放射ブランクとした。）とり込みはピコモ
ル５ＨＴ、ＤＡまたはＮＥ／＋１１９（蛋白質）として
計算した。蛋白質はフォーリン（Ｆｏｌｉｎ ）フェノ
ールｇｉｌＩＫよって測定した。試験化合物が存在しな
い対照試料について計算されたとり込みにもとづいて計
算された５０％のとり込みを阻害する表題試験化合物の
１１度（約１ＴＩＬｌのインキュベーション混合物中リ
ットル当りミクロモルとして表わした）、すなわちＩＣ
５ｏを半対数紙上とり込み阻害％対＃度のプロットから
測定した。その結果、５）（Ｔについては０．０３９ミ
クロモルの濃度、ＤＮについては０．０４４ミクロモル
の濃度、ＮＥについては０．０１ アミクロモルの濃度
であった。
溶液に、線状体についてはｉＱｍＡ！／、＠（組織）（
湿時）の割合で、視床下部については５ ｍｌ ／ ｇ
（組織）（湿時）の割合で再懸濁した。２６ｍＭトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンｆＨｃｌテｐＨ７，
４Ｋ調節し、１２４ ｍ Ｍ ＮａＣ１，４，５ｍ Ｍ
ＫＣｌ、１．２ｔｎ Ｍ Ｋｌ（２Ｐ ０４．１．３ｍ
Ｍ ＭｇＣ１２＃６Ｈ２０，０，００１ｍＭアスコル
ヒン酸、０．０１２５ｍＭ ＝アラミド塩酸塩および
２．８ｍＭ Ｃａ Ｃ１２を含有せしめたものをインキ
ュベーション緩衝液として調製した。組織懸濁液のＱ、
ｉ ｍｅずつを１０分間６７℃で、既知量の表題試験
化合物を含有する溶液０．０２ ＋ｎＡ！およびさらに
１η／ｄのグルコースと０．０００１ｍＭ標識標識アノ
アミン”Ｃ−５ＨＴ、 Ｃ−ＤＡまたは３Ｈ−ＮＥ
）を含有せしめたインキュベーション緩衝液１．０ ｍ
ｌとインキュベートした。インキュベート後、混合物を
０６４５ミクロンのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フ
ィルターでｒ過し、このフィルターをインキュベーショ
ン緩衝液で洗った。ｒ過した材料を１． Ｑ ｒｎｌの
２−メトキシエタノールに溶解し、液体シンチレーショ
ンカウンターによって放射能を測定した。（０℃におけ
るとり込みを放射ブランクとした。）とり込みはピコモ
ル５ＨＴ、ＤＡまたはＮＥ／＋１１９（蛋白質）として
計算した。蛋白質はフォーリン（Ｆｏｌｉｎ ）フェノ
ールｇｉｌＩＫよって測定した。試験化合物が存在しな
い対照試料について計算されたとり込みにもとづいて計
算された５０％のとり込みを阻害する表題試験化合物の
１１度（約１ＴＩＬｌのインキュベーション混合物中リ
ットル当りミクロモルとして表わした）、すなわちＩＣ
５ｏを半対数紙上とり込み阻害％対＃度のプロットから
測定した。その結果、５）（Ｔについては０．０３９ミ
クロモルの濃度、ＤＮについては０．０４４ミクロモル
の濃度、ＮＥについては０．０１ アミクロモルの濃度
であった。
例２〜３
例１と同様にしてシナプスでのとり込みのブロックをイ
ンビトロで下記例の化合物について０（す定した。
ンビトロで下記例の化合物について０（す定した。
２ １ ０．０５０ ０．０５７０
．０２２３ ２ ０．４７ ０．
２７ ０．０４４比較例 １ １．５ ０．
２１ ０．０３７比較例’ＩＴ、 ０．４６
０．８４ ０．１４（注） ａ−１−（−高活性、Ｍ
−中位の活性、Ｌ＝低活性、５ＨおよびＤＡのとり込み
のブロックについて６；ｉ’ Ｈ５ＩＣ５ｏは１ミクロ
モルの一度より小であり；Ｍ、ＩＣ５ｏは１〜５ミクロ
モルの＃度でめり；し、ＩＣ５ｏは５ミクロモルの＃度
より大である。
．０２２３ ２ ０．４７ ０．
２７ ０．０４４比較例 １ １．５ ０．
２１ ０．０３７比較例’ＩＴ、 ０．４６
０．８４ ０．１４（注） ａ−１−（−高活性、Ｍ
−中位の活性、Ｌ＝低活性、５ＨおよびＤＡのとり込み
のブロックについて６；ｉ’ Ｈ５ＩＣ５ｏは１ミクロ
モルの一度より小であり；Ｍ、ＩＣ５ｏは１〜５ミクロ
モルの＃度でめり；し、ＩＣ５ｏは５ミクロモルの＃度
より大である。
ＮＥのとり込みのブロックについてはＨ１■Ｃ５ｏは０
．１ミクロモルの＃良より小であり；Ｎ１、ＩＣ５ｏｉ
−ｔ ０．１〜０．５ミクロモルの濃度であり； Ｌ、
ＩＣ５ｏは０．５ミクロモルの濃度より犬でおる。
．１ミクロモルの＃良より小であり；Ｎ１、ＩＣ５ｏｉ
−ｔ ０．１〜０．５ミクロモルの濃度であり； Ｌ、
ＩＣ５ｏは０．５ミクロモルの濃度より犬でおる。
ｂ−トランス−（Ｉｓ）（ＩＬＬ）−Ｎ−メチル−４−
フェニル−１，２，５，４−７″トラヒトロチ −１
−ナフタレンアミン塩酸塩（米国特許第４，０２９，７
３１号） ｃ −トランス−（Ｉｓ）（ＩＲ） −Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒト゛ ロ
ー１−ナフタレンアミン塩酸塩（米国特許第４，０２９
，７３１号） 例 ４ トランス−（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジク
ロルフェニル）−１，２，３，４−ｆ トラヒ）’ ロ
ー１−ナフタレンアミン塩酸塩によるインビトロにおけ
る絶望行動の減少 ポルソルト（Ｆｏｒｓｏｌ ｔ ）等でＡｒｃｈ、
Ｉｎｔ。
フェニル−１，２，５，４−７″トラヒトロチ −１
−ナフタレンアミン塩酸塩（米国特許第４，０２９，７
３１号） ｃ −トランス−（Ｉｓ）（ＩＲ） −Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒト゛ ロ
ー１−ナフタレンアミン塩酸塩（米国特許第４，０２９
，７３１号） 例 ４ トランス−（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジク
ロルフェニル）−１，２，３，４−ｆ トラヒ）’ ロ
ー１−ナフタレンアミン塩酸塩によるインビトロにおけ
る絶望行動の減少 ポルソルト（Ｆｏｒｓｏｌ ｔ ）等でＡｒｃｈ、
Ｉｎｔ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 ２２９ 、ｐＩ） ３２７
３３６（１９７７）に報告している方法の変形を使用
した。２５〜６０ｇのスウイスーウェプスター（Ｓｎｉ
ｓｓ −Ｗａｂｓｔｅｒ ） ＣＤ雄マウス（チャール
スリパーラボラトリーズ社、マサチューセッツ州つイル
ミントン）を実験前少くとも一週間標準的実験室の条件
下に飼育ケージに入れておいた。各群１０匹のマウスに
表題試験化合物の決められた投与量あるいは媒体（５％
Ｚ ？ ／Ｌ／ファー（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ） ；５％エ
タノール；９０％のふつうの生理塩水）を皮下注射した
。１時間後、マウスを２５℃の水が深さ７α迄入ってい
る１リツトルのビーカーに１匹ずつ入れだ。入れてから
最初の２分は各マウスを３０秒毎に、水に不動のまま浮
いていることを特徴とする不動の有無について観察した
。全部で１０回の観察が行なわれ、各々について次のよ
うに点数をつけた。′０°゛−動物が動き、泳ぎ、逃げ
ようとする場合；°゛１”−動物が不動の場合。各マウ
スについてポジティブな観察の数を合計して各群１〇四
について不動のイ均値を計算した。投与量−反応分析の
ために、このデータを下記式で表わされる％ＭＰＨ（最
大可能効果）値に変換した。
３３６（１９７７）に報告している方法の変形を使用
した。２５〜６０ｇのスウイスーウェプスター（Ｓｎｉ
ｓｓ −Ｗａｂｓｔｅｒ ） ＣＤ雄マウス（チャール
スリパーラボラトリーズ社、マサチューセッツ州つイル
ミントン）を実験前少くとも一週間標準的実験室の条件
下に飼育ケージに入れておいた。各群１０匹のマウスに
表題試験化合物の決められた投与量あるいは媒体（５％
Ｚ ？ ／Ｌ／ファー（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ） ；５％エ
タノール；９０％のふつうの生理塩水）を皮下注射した
。１時間後、マウスを２５℃の水が深さ７α迄入ってい
る１リツトルのビーカーに１匹ずつ入れだ。入れてから
最初の２分は各マウスを３０秒毎に、水に不動のまま浮
いていることを特徴とする不動の有無について観察した
。全部で１０回の観察が行なわれ、各々について次のよ
うに点数をつけた。′０°゛−動物が動き、泳ぎ、逃げ
ようとする場合；°゛１”−動物が不動の場合。各マウ
スについてポジティブな観察の数を合計して各群１〇四
について不動のイ均値を計算した。投与量−反応分析の
ために、このデータを下記式で表わされる％ＭＰＨ（最
大可能効果）値に変換した。
上記データから％ＭＰＥ５ｏ、すなわち対照に比べて不
動′ｆＩ：５０％減少せしめる投与量を直線回帰分析に
より決定した。この分析の結果、表題化合物の％ＭＰＥ
５ｏＶｉ１．２ Ｉｎ９／ｋｉ９ （体重）であった。
動′ｆＩ：５０％減少せしめる投与量を直線回帰分析に
より決定した。この分析の結果、表題化合物の％ＭＰＥ
５ｏＶｉ１．２ Ｉｎ９／ｋｉ９ （体重）であった。
例５〜６
例４の方法により、インビボでの絶望行動を下記化合物
について決定した。
について決定した。
５ １ １．５６
２ １４例 フ インビボにおける５−ヒドロキシトリプトファン誘導行
動のトランス−（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−１−（
３，４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩による増強 絶食させたスイス−ウェブスターＣＤ雄マウス（体重１
７−２’１ｇ）（チャールスリパーラボラトリーズ社、
マサチューセッツ州つィルミントン）５匹ずつからなる
群に棟々の軽口投与量の上記試験化合物を与え、その１
時間後１００１１１１＆、／ｋｌ？ （体ｉ）の５−
ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ）ｋ゛ 腹腔
内投与した。この投与量の５１１ＴＰはセロトーンとり
込みブロック剤で処理されたマウスに震せん等の症状を
生せしめなかった。これらのマウスｅ５ＨＴＰ 処［後
１ｏ〜２０分（７て盲状態に［、た観察者によってこの
症状の存在についてしらべた。
２ １４例 フ インビボにおける５−ヒドロキシトリプトファン誘導行
動のトランス−（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−１−（
３，４−ジクロルフェニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩による増強 絶食させたスイス−ウェブスターＣＤ雄マウス（体重１
７−２’１ｇ）（チャールスリパーラボラトリーズ社、
マサチューセッツ州つィルミントン）５匹ずつからなる
群に棟々の軽口投与量の上記試験化合物を与え、その１
時間後１００１１１１＆、／ｋｌ？ （体ｉ）の５−
ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ）ｋ゛ 腹腔
内投与した。この投与量の５１１ＴＰはセロトーンとり
込みブロック剤で処理されたマウスに震せん等の症状を
生せしめなかった。これらのマウスｅ５ＨＴＰ 処［後
１ｏ〜２０分（７て盲状態に［、た観察者によってこの
症状の存在についてしらべた。
この症状が現れた経口投与…、すなわち１コＤ５ｏ値を
Ｎ１算した結果、震せんについては６．２Ｉｎ９／ｋｇ
（体重）と１０ｍ９／ｋｇ（体重）との間であることが
わかった。
Ｎ１算した結果、震せんについては６．２Ｉｎ９／ｋｇ
（体重）と１０ｍ９／ｋｇ（体重）との間であることが
わかった。
例８〜９
例７の方法と同様にして、５−ヒドロキシトリプトファ
ン誘導宸せんの増強をインビボで下記化合物について測
定した。
ン誘導宸せんの増強をインビボで下記化合物について測
定した。
８ ２ ＜１０９
３ ’ ＜１０本発明の式■
の化合物のマウスでの急性毒性ｔ−↓次のとおりである
。
３ ’ ＜１０本発明の式■
の化合物のマウスでの急性毒性ｔ−↓次のとおりである
。
第１頁の続き
優先権主張 ■１９８０年９月５日■米国（ＵＳ）■１
８４４４７ （７Ｄ発 明 者 ビリー・ケネス・コラアメリカ合衆
国コネチカット州 ゲールズ・フェリー・ウッドリ ッジ・サークル４１ （７多発 明 者 アレン・リチャード・クラス力アメ
リカ合衆国コネチカット州 イースト・ライム・ジョバル・ ストリート２０
８４４４７ （７Ｄ発 明 者 ビリー・ケネス・コラアメリカ合衆
国コネチカット州 ゲールズ・フェリー・ウッドリ ッジ・サークル４１ （７多発 明 者 アレン・リチャード・クラス力アメ
リカ合衆国コネチカット州 イースト・ライム・ジョバル・ ストリート２０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 医薬用担体中に下記式のトランス異性体塩基の（Ｉ Ｉ
（、）−エナンチオマーあるいは（Ｉｆｆ）−エナンチ
オマーとその相当する（Ｉｓ）−エナンチオマーとのラ
セミ混合物またはその医薬として適当な酸付加塩を活性
成分として含有してなる抑うつ治療用組成物っ ／Ｈ ｌ１
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9023779A | 1979-11-01 | 1979-11-01 | |
| US184447 | 1980-09-05 | ||
| US90237 | 1987-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58222017A true JPS58222017A (ja) | 1983-12-23 |
| JPS6110446B2 JPS6110446B2 (ja) | 1986-03-29 |
Family
ID=22221917
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55151995A Expired JPS59497B2 (ja) | 1979-11-01 | 1980-10-29 | トランス−４−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体 |
| JP58078878A Granted JPS58222017A (ja) | 1979-11-01 | 1983-05-04 | 抑うつ治療用組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55151995A Expired JPS59497B2 (ja) | 1979-11-01 | 1980-10-29 | トランス−４−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS59497B2 (ja) |
| KR (1) | KR840002020B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005539068A (ja) * | 2002-09-16 | 2005-12-22 | セプラコア インコーポレーテッド | トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン及びそのホルムアミドによる中枢神経系障害の治療 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981870A (en) * | 1989-03-07 | 1991-01-01 | Pfizer Inc. | Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants |
| US5082970A (en) * | 1991-03-06 | 1992-01-21 | Pfizer Inc. | Process for recycling amine isomer |
| JP6831447B2 (ja) * | 2016-07-13 | 2021-02-17 | マイラン ラボラトリーズ リミテッドＭｙｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | アミン保護（１ｓ，２ｒ，４ｓ）−１，２ーアミノ−ｎ，ｎ−ジメチルシクロヘキサン−４−カルボキサミドの塩 |
-
1980
- 1980-10-29 JP JP55151995A patent/JPS59497B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-05-04 JP JP58078878A patent/JPS58222017A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-01 KR KR1019840003056A patent/KR840002020B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005539068A (ja) * | 2002-09-16 | 2005-12-22 | セプラコア インコーポレーテッド | トランス４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン及びそのホルムアミドによる中枢神経系障害の治療 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59497B2 (ja) | 1984-01-07 |
| JPS6110446B2 (ja) | 1986-03-29 |
| KR840002020B1 (ko) | 1984-11-05 |
| JPS5679649A (en) | 1981-06-30 |
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