JPS58194895A - Improved method for preparing na salt of dbc-amp (n6,2'-o-dibutyryladenosine-3,5'-cyclic phosphate) - Google Patents
Improved method for preparing na salt of dbc-amp (n6,2'-o-dibutyryladenosine-3,5'-cyclic phosphate)Info
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- JPS58194895A JPS58194895A JP7802382A JP7802382A JPS58194895A JP S58194895 A JPS58194895 A JP S58194895A JP 7802382 A JP7802382 A JP 7802382A JP 7802382 A JP7802382 A JP 7802382A JP S58194895 A JPS58194895 A JP S58194895A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はN92’−o−ジアシルアデノシン−315′
−環状燐酸アルカリ金属塩の改良製法に関するものであ
り、特に医薬および試薬として有用なN92’−0−ジ
ブチリルアデノシン−s/ 51−環状燐酸ナトリウム
塩の工業的有利な製法を提供することを目的とするもの
である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides N92'-o-diacyladenosine-315'
- This invention relates to an improved method for producing an alkali metal cyclic phosphate, and aims to provide an industrially advantageous method for producing a sodium salt of N92'-0-dibutyryladenosine-s/51-cyclic phosphate, which is particularly useful as a medicine and reagent. That is.
以下に、ジブチリル体のナトリウム塩を例として説明す
るが2次の略号を使用する。In the following, the sodium salt of dibutyryl compound will be explained as an example, and the following abbreviations will be used.
c−AMP :アデノシンー315′−環状燐酸DB
c−AMP: f2’−0−ジブチリルアデノシン=
1−
一8? 5/−環状燐酸
OMC−AMP: 2’−0−モノブヂリルアデノシン
−8z5′−環状燐酸
NMc−AMP: N6−モツプチリルアデノシン−3
z5′−環状燐酸
従来、DBc−AMP・ナトリウム塩については次の如
き製造方法が知られている。ずなわち。c-AMP: Adenosine-315'-cyclic phosphate DB
c-AMP: f2'-0-dibutyryl adenosine =
1-18? 5/-Cyclic phosphoric acid OMC-AMP: 2'-0-monobutylyladenosine-8z5'-cyclic phosphoric acid NMc-AMP: N6-motuptyryladenosine-3
z5'-Cyclic phosphoric acid Conventionally, the following production method is known for DBc-AMP sodium salt. Zunawachi.
a) c−A M Pを三級アミンと脱酸剤の存在下
無水酪酸と加熱せしめる。(特開昭5252−8969
9)b)c=A・トリエチルアミン塩ヲ脱酸剤の存在下
無水酪酸と反応せしめる( Biochim、 Bio
−phys、Acta、148 99〜105(196
7))。a) Heat c-AMP with butyric anhydride in the presence of a tertiary amine and a deoxidizing agent. (Unexamined Japanese Patent Publication No. 5252-8969
9) b) React the c=A triethylamine salt with butyric anhydride in the presence of a deoxidizing agent (Biochim, Bio
-phys, Acta, 148 99-105 (196
7)).
c)c−AMP・ナトリウム塩を70°C以−ヒの温度
で無水酪酸と加熱反応せしめる(特開昭57−1869
8)。c) Heat reaction of c-AMP sodium salt with butyric anhydride at a temperature of 70°C or higher (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1869-1869)
8).
これ等公知方法のうち、c−AMP・トリエチルアミン
塩またはc−AMP・ナトリウム塩を出発原料とする方
法は、c−AMPから無水のトリエチルアミン塩または
ナトリウム塩を製造することが必要である。例えば、c
−AMP・トリエチルアミン塩は、c−AMPをトリエ
チルアミン水溶液に溶解し、室温で反応させたのち。Among these known methods, the method using c-AMP triethylamine salt or c-AMP sodium salt as a starting material requires producing anhydrous triethylamine salt or sodium salt from c-AMP. For example, c
-AMP/triethylamine salt is obtained by dissolving c-AMP in an aqueous triethylamine solution and reacting it at room temperature.
反応混合物を減圧下濃縮乾固し、これに無水ピリジンを
加えて再び乾固し、この操作を繰返して無水物としなけ
ればならないので、操作が煩雑となる。The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, anhydrous pyridine is added thereto and dried again, and this operation has to be repeated to obtain an anhydride, which makes the operation complicated.
またc−AMPまたはc−AMP・トリエチルアミン塩
を出発原料とする方法は1反応生成物はDBc−AMP
・トリエチルアミン塩の型でありこれを有用なナトリウ
ム塩に変換するための塩交換操作が必須である。例えば
、DBc−AMP・トリエチルアミン塩をナトリウム型
陽イオン交換樹脂で処理してナトリウム塩に変換させる
が、イオン交換樹脂処理液は希薄溶液のため、濃縮操作
が必要であり、不安定なりBc−AMP・ナトリウム塩
は濃縮中に分解して01Jo−AMP・ナトリウム塩ま
たはNMc −AMP・ナトリウム塩が生成し、目的物
の純度が低下する。In addition, in the method using c-AMP or c-AMP/triethylamine salt as a starting material, the reaction product is DBc-AMP.
- It is a triethylamine salt type, and a salt exchange operation is essential to convert it into a useful sodium salt. For example, DBc-AMP/triethylamine salt is treated with a sodium type cation exchange resin to convert it into sodium salt, but since the ion exchange resin treatment solution is a dilute solution, a concentration operation is required, and Bc-AMP becomes unstable. - The sodium salt is decomposed during concentration to produce 01Jo-AMP sodium salt or NMc-AMP sodium salt, reducing the purity of the target product.
このように公知方法は、いずれも製造工程が煩雑であり
9反応の後処理中、I’lBc−AMP・ナトリウム塩
が分解して純度が低下する等の不利があり、工業的な製
造法としては必ずしも満足すべきものではなかった。In this way, all of the known methods have disadvantages such as complicated manufacturing steps and decomposition of I'lBc-AMP sodium salt during post-treatment of the 9 reactions, resulting in a decrease in purity. was not necessarily satisfactory.
そこで本発明者等はDBc−AMP・ナトリウム塩の改
良製造法について鋭意研究を重ねた結果、三級アミンお
よび塩交換剤の存在下C−AMPを無水酪酸と60°C
以上の温度で加熱攪拌させると、驚くべきことにブチリ
ル化反応と同時に塩交換反応までが進行し、目的とする
DBc−AMp・ナトリウム塩が有利に得られることを
見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。Therefore, the present inventors conducted intensive research on an improved production method for DBc-AMP/sodium salt, and found that C-AMP was mixed with butyric anhydride in the presence of a tertiary amine and a salt exchanger at 60°C.
It was surprisingly discovered that when heated and stirred at the above temperature, the butyrylation reaction and the salt exchange reaction proceeded simultaneously, and the desired DBc-AMp sodium salt was advantageously obtained.Based on these findings, The invention has been completed.
すなわち1本発明は、アデノシン−815′−環状燐酸
を、三級アミンおよび塩交換剤の存在下。That is, in the present invention, adenosine-815'-cyclic phosphoric acid is prepared in the presence of a tertiary amine and a salt exchanger.
カルボン酸無水物と加熱することによりN621−0−
′7 y ” 7 f ’ y >−8i 5’−m
’□燐酸7 /l/ ;。N621-0- by heating with carboxylic acid anhydride
'7 y '' 7 f ' y >-8i 5'-m
'□Phosphoric acid 7/l/;.
カリ金属塩を製造する方法である。This is a method for producing potassium metal salt.
本発明を更に詳細に述べるならば、DBc−AMP・ナ
トリウム塩の製造においては、c−AMPを無溶媒また
は溶媒中1〜3倍モルの三級アミンと等モルの塩交換剤
の存在下3〜6倍モルの無水酪酸と加熱反応せしめるこ
とによって達成される。To describe the present invention in more detail, in the production of DBc-AMP sodium salt, c-AMP is mixed with 1 to 3 times the mole of tertiary amine in the absence of a solvent or in the presence of an equimolar amount of a salt exchanger. This is achieved by a heating reaction with ~6 times the molar amount of butyric anhydride.
本反応は無溶媒で進行するが、溶媒として酪酸エチル、
酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル類を
使用することも可能である。This reaction proceeds without solvent, but ethyl butyrate and
It is also possible to use aliphatic esters such as isopropyl acetate, butyl acetate.
三級アミンとしては2通常トリエチルアミンが好適であ
るが、他にトリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リブチルアミン等またはピリジン、ピコリン等の環状三
級アミンを用いることもできる。As the tertiary amine, triethylamine is usually preferred, but other cyclic tertiary amines such as trimethylamine, tripropylamine, tributylamine, and pyridine and picoline can also be used.
塩交換剤としては2通常炭酸水素す) IJウムが好適
であるが、他にヨウ化す) IJウム、炭酸ナトリウム
、ナトリウムメチラート、酪酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム等を用いることもできる。As a salt exchange agent, hydrogen carbonate (2), IJium (2) is preferred, but other compounds such as iodide (IJ), sodium carbonate, sodium methylate, sodium butyrate, sodium acetate, etc. can also be used.
反応条件は、溶媒を使用するか否か、三級アミン、無水
酪酸のモル数によって異なるが。The reaction conditions vary depending on whether a solvent is used or not, and the number of moles of tertiary amine and butyric anhydride.
60〜180℃で1〜20時間、好ましくは90〜12
0℃で2〜5時間程度であり、OMc−AMPが消失す
るまで反応を行なうのが望ましい。1 to 20 hours at 60 to 180°C, preferably 90 to 12
It is preferable to carry out the reaction at 0° C. for about 2 to 5 hours until OMc-AMP disappears.
生成したDBc−AMP・ナトリウム塩は2反応混合物
に適当な処理を行なうことにより単離精製することがで
きる。The produced DBc-AMP sodium salt can be isolated and purified by appropriately treating the two reaction mixtures.
すなわち2反応混合物にイソプロビールアルコールおよ
び/またはイソプロピルエーテルの適当量を加えると粗
結晶が析出する。この粗品を少量の水(1g当り8−以
下)に溶かし、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキ
シエタン。That is, when an appropriate amount of isopropyl alcohol and/or isopropyl ether is added to the two reaction mixtures, crude crystals are precipitated. Dissolve this crude product in a small amount of water (less than 8 units per 1 g), and add tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane.
■、8−ジオキソラン、アセトニトリルまたはプロピオ
ニトリルの適当量を加えて再結晶化させるのが適当であ
る。なかでも、テトラヒドロフラン、1.2−ジメトキ
シエタンまたは1,8−ジオキソランが優れており、特
にこれらとメチルエチルlトンの混合溶媒が工業的に優
れており。(2) It is appropriate to add an appropriate amount of 8-dioxolane, acetonitrile or propionitrile for recrystallization. Among them, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane or 1,8-dioxolane are excellent, and a mixed solvent of these and methyl ethyl ton is particularly industrially excellent.
最も好ましいのはテトラヒドロフランとメチルエチルケ
トンの組合せであり、充分に精製されたDBc−AMP
・ナトリウム塩を取得することができる。Most preferred is a combination of tetrahydrofuran and methyl ethyl ketone, which is a combination of fully purified DBc-AMP.
・Sodium salt can be obtained.
本発明は、従来操作が煩雑で工業的に実施するには不満
足であったDBc−AMP・ナトリウム塩の製造を、三
級アミンおよび塩交換剤の存在下、c−AMPを無水酪
酸と混合し、加熱反応せしめることにより、効率的にか
つ高収率に製造することを可能ならしめたものであり、
経済的、工業的に優れた方法を提供するものである。The present invention improves the production of DBc-AMP sodium salt, which has conventionally been complicated and unsatisfactory for industrial implementation, by mixing c-AMP with butyric anhydride in the presence of a tertiary amine and a salt exchanger. , which can be produced efficiently and in high yield by carrying out a heating reaction,
This provides an economically and industrially superior method.
実施例1
cmAMP 8.29りに無水酪酸7.111g、酪
酸ナトリウム1.10yおよびトリエチルアミン2.0
29を加え、油浴中110〜120°Cで4時間攪拌す
る。反応後1反応液にイソプロピルアルコール5−1次
いでイソプロピルエーテル50−を加えると結晶が析出
する。この結晶を濾取し、デシケータ中で乾燥後、水5
dニ溶1’l’Fし、テトラヒドロ7ラン70−および
メチルエチルケトン150−より再結晶し、濾取、乾燥
するとDBc−AMP−ナトリウム塩8.729(収率
75.8%)が得られる。このものは別途合成したDB
c−AMP・ナトリウム塩の標品とIBが完全に一致し
、高速液体クロマトグラフィーによる分析値は、純度9
9.8%で不純物はOMc−AMP−ナトリウム塩0.
82%、NMa−AMP・ナトリウム塩 、、−ヰ
辷ト偏騙奈鼻蝮0.11%である。Example 1 cmAMP 8.29, butyric anhydride 7.111 g, sodium butyrate 1.10 y and triethylamine 2.0
29 and stirred for 4 hours at 110-120°C in an oil bath. After the reaction, isopropyl alcohol 5-1 and isopropyl ether 50-1 are added to the reaction solution to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration, dried in a desiccator, and then washed with 5 ml of water.
The product is recrystallized from tetrahydro 7 run 70- and methyl ethyl ketone 150-, filtered, and dried to obtain 8.729 (yield 75.8%) of DBc-AMP-sodium salt. This is a separately synthesized DB
The standard sample of c-AMP sodium salt and IB completely match, and the analysis value by high performance liquid chromatography shows that the purity is 9.
9.8% and impurity OMc-AMP-sodium salt 0.
82%, NMa-AMP sodium salt, 0.11%.
実施例2
cmAMP 2.00gに無水酪酸8.84g、炭酸
水素ナトリウム0.529およびトリエチルアミン1,
20gを加え、油浴中110〜120℃で2.5時間攪
拌する。反応後1反応液にイソプロピルアルコール2t
J、次いでイソプロピルエーテル40−を加える。析出
した結晶を濾取しデシケータ中で乾燥後、水8−に溶解
し、テトラヒト四フラン140−より再結晶し、濾取。Example 2 cmAMP 2.00g, butyric anhydride 8.84g, sodium bicarbonate 0.529 and triethylamine 1,
Add 20g and stir in an oil bath at 110-120°C for 2.5 hours. After the reaction, add 2 tons of isopropyl alcohol to each reaction solution.
J, then add isopropyl ether 40-. The precipitated crystals were collected by filtration, dried in a desiccator, dissolved in 80% of water, recrystallized from 140% of tetrahydrofuran, and collected by filtration.
乾燥するとDBc−AMP・ナトリウム塩2.05+1
9(収率68,8%)が得られる。本品の高速液体クロ
マトグラフィーによる分析値は、純度99.6%で、不
純物はOMc−AMp・ナトリウム塩0.86%、NM
c−AMP・ナトリウム塩0.28%である。After drying, DBc-AMP sodium salt 2.05+19 (yield 68.8%) is obtained. The analysis value of this product by high performance liquid chromatography shows that the purity is 99.6%, and the impurities are OMc-AMp・sodium salt 0.86%, NM
c-AMP sodium salt 0.28%.
実施例8
cmAMP13.29gに無水酪酸f3.889.炭酸
水素ナトリウム0.849および)リブチルアミン2.
189を加え、油浴中95〜105℃で4時間攪拌する
。反応後、イソプロピルアルコール5−9次いでイソプ
ロピルエーテル6〇−を加える。析出晶を濾取、乾燥後
、水5tn!および1,2−ジメトキシエタン350m
7より再結晶し精製するとDBc−AMP・ナトリウム
塩8.969(収率80.7%)が得られる。本品の高
速液体クロマトグラフィーによる分析値は。Example 8 cmAMP13.29g and butyric anhydride f3.889. Sodium bicarbonate 0.849 and) butylamine 2.
189 and stirred in an oil bath at 95-105°C for 4 hours. After the reaction, 5-9 parts of isopropyl alcohol and then 60 parts of isopropyl ether are added. After filtering the precipitated crystals and drying them, add 5 tons of water! and 1,2-dimethoxyethane 350m
When purified by recrystallization from 7, DBc-AMP sodium salt 8.969 (yield 80.7%) is obtained. The analysis values of this product by high performance liquid chromatography are as follows.
純度99.90%で不純物はOMc−AMP・ナトリウ
ム塩0.20%、NMc−AMP・ナトリウム塩0.1
4%である。Purity 99.90%, impurities OMc-AMP/sodium salt 0.20%, NMc-AMP/sodium salt 0.1
It is 4%.
実施例4
cmAMP2,002に無水酪酸8.84ワ、ヨウ化ナ
トリウム0.919およびトリエチルアミン0.929
を加え油浴中100〜110°Cで4時間攪拌する。反
応後、イソプロピルアルコール8−1次いでイソプロピ
ルエーテル4o−を加える。析出晶を濾取、乾燥後、水
8−および1.8−ジオキソラン20011/より再結
晶し精製するとDBc−AMP・ナトリウム塩2.44
り(収率81.9%)が得られる。本品の高速液体りp
マドグラフィーによる分析値は、純度98.90%で不
純物はOMc−AMP−ナトリウム塩0.31%、NM
c−AMp・ナトリウム塩0.11%である。Example 4 cmAMP 2,002, butyric anhydride 8.84 w, sodium iodide 0.919 and triethylamine 0.929
and stirred in an oil bath at 100-110°C for 4 hours. After the reaction, isopropyl alcohol 8-1 and then isopropyl ether 4o- are added. The precipitated crystals were collected by filtration, dried, recrystallized from water 8- and 1.8-dioxolane 20011, and purified to yield DBc-AMP sodium salt 2.44
(yield 81.9%). This product's high-speed liquid ripp
The analysis value by mudgraphy shows that the purity is 98.90% and the impurities are OMc-AMP-sodium salt 0.31%, NM
c-AMp sodium salt 0.11%.
実施例5
cmAMP2.00g、無水酪酸4.80g、ナトリウ
ムメチラー)0.2189およびトリエチルアミン1.
289を酢酸ブチル10−に加え、油浴中105〜11
5℃で8時間攪拌する。反応後、イソプロピルエーテル
40−を加える。析出晶を濾取、乾燥後水8−.テトラ
ヒドロ7ラン90−およびメチルエチルケトン40−よ
り再結晶し精製するとDBC−AMP・ナトリウム塩2
,811(収率77.5%)が得られる。本品の高速液
体クロマトグラフィーによる分析値は純度98.6%で
不純物はOMc−AMP・す) IJウム塩0.82%
、NMc−AMP・ナトリウム塩0.88%である。Example 5 2.00 g of cmAMP, 4.80 g of butyric anhydride, 0.2189 of sodium methylamine, and 1.0 g of triethylamine.
Add 289 to butyl acetate 10- and add 105-11 in an oil bath.
Stir at 5°C for 8 hours. After the reaction, isopropyl ether 40- is added. The precipitated crystals were collected by filtration, dried, and then added with water 8-. Recrystallization and purification from tetrahydro 7rane 90- and methyl ethyl ketone 40- gives DBC-AMP sodium salt 2.
, 811 (yield 77.5%) is obtained. The analysis value of this product by high performance liquid chromatography shows that the purity is 98.6%, and the impurity is OMc-AMP・IJum salt 0.82%.
, NMc-AMP sodium salt 0.88%.
11− −−974=11- --974=
Claims (1)
交換剤の存在下、カルボン酸無水物と加熱することを特
徴とするN?2’−0−ジアシルアデノシン−315′
−環状燐酸アルカリ金属塩の製造法Adenosine - 5'; N? characterized by heating a cyclic phosphoric acid with a carboxylic acid anhydride in the presence of a tertiary amine and a salt exchanger. 2'-0-diacyladenosine-315'
-Production method of cyclic alkali metal phosphate
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7802382A JPS58194895A (en) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Improved method for preparing na salt of dbc-amp (n6,2'-o-dibutyryladenosine-3,5'-cyclic phosphate) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7802382A JPS58194895A (en) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Improved method for preparing na salt of dbc-amp (n6,2'-o-dibutyryladenosine-3,5'-cyclic phosphate) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58194895A true JPS58194895A (en) | 1983-11-12 |
JPH0340040B2 JPH0340040B2 (en) | 1991-06-17 |
Family
ID=13650205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7802382A Granted JPS58194895A (en) | 1982-05-10 | 1982-05-10 | Improved method for preparing na salt of dbc-amp (n6,2'-o-dibutyryladenosine-3,5'-cyclic phosphate) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58194895A (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100457770C (en) * | 2006-12-06 | 2009-02-04 | 杭州美亚药业有限公司 | Process of refining calcium dibutyryl adenosine cyclophosphate |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51108090A (en) * | 1975-03-20 | 1976-09-25 | Daiichi Seiyaku Co | Adenoshinjudotaino natoriumuennoseiho |
JPS5239699A (en) * | 1975-09-26 | 1977-03-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Improved methods of producing adenosine derivatives |
-
1982
- 1982-05-10 JP JP7802382A patent/JPS58194895A/en active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN100457770C (en) * | 2006-12-06 | 2009-02-04 | 杭州美亚药业有限公司 | Process of refining calcium dibutyryl adenosine cyclophosphate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0340040B2 (en) | 1991-06-17 |
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