JPH115764A - 15-deoxy-isocarbacycline derivative - Google Patents
15-deoxy-isocarbacycline derivativeInfo
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- JPH115764A JPH115764A JP16032097A JP16032097A JPH115764A JP H115764 A JPH115764 A JP H115764A JP 16032097 A JP16032097 A JP 16032097A JP 16032097 A JP16032097 A JP 16032097A JP H115764 A JPH115764 A JP H115764A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、１５−デ
オキシ−イソカルバサイクリン誘導体とその製造法に関
するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a 15-deoxy-isocarbacycline derivative and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術とその課題】近年、脳機能について関心の
高まりとともに、脳機能の生理的作用を詳細に検討する
ことが精力的に進められてきている。また一方、このよ
うな状況に先立って、中枢神経の作用機序を、生体産生
物質でもあって、多様な生理活性を持つことが注目され
ているプロスタグランジン誘導体との関係において解明
しようとする試みがこの出願の発明者らによって進めら
れてきている。2. Description of the Related Art In recent years, interest in cerebral functions has been increasing, and detailed studies of physiological functions of cerebral functions have been energetically advanced. Meanwhile, prior to this situation, we will try to elucidate the mechanism of action of the central nervous system in relation to prostaglandin derivatives, which are also biologically produced substances and have been attracting attention for their various physiological activities. Attempts have been made by the inventors of this application.
【０００３】発明者らのこれまでの検討においては、脳
機能の解明に大変に重要と思われる、中枢神経型プロス
タサイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合に関与
するリガンドとして新規なイソカルバサイクリン誘導体
が提供されてきている。これらの誘導体は、ポジトロン
核種により標識化された物質のＰＥＴイメージングによ
る検索の結果として導かれたものであった。In the studies by the inventors so far, a novel isocarba as a ligand involved in the binding of the central nervous type prostacyclin receptor subtype (IP 2 ), which seems to be very important for elucidation of brain function, has been found. Cyclin derivatives have been provided. These derivatives were derived as a result of a PET imaging search for substances labeled with positron nuclides.
【０００４】このような課題を踏まえ、さらに中枢神経
型プロスタサイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結
合に親和性の高い物質が見出されることが期待されてい
た。この出願の発明は、以上のような事情に鑑みてなさ
れたものであって、前記のとおり、中枢神経型プロスタ
サイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合について
さらに親和性が高く、中枢神経系疾患の治療薬や、脳中
枢神経の活動やその異変等について検討し、診断等する
ためのプローブとしても有用な、新規なイソカルバサイ
クリン誘導体とその製造法を提供することを課題として
いる。[0004] In view of such problems, it has been expected that a substance having a higher affinity for binding to the central nervous type prostacyclin receptor subtype (IP 2 ) will be found. The invention of this application has been made in view of the above circumstances, and as described above, has a higher affinity for the binding of the central nervous type prostacyclin receptor subtype (IP 2 ), and It is an object of the present invention to provide a novel isocarbacycline derivative which is useful as a probe for examining therapeutic agents for diseases, activities of the central nervous system and abnormalities thereof, and for making a diagnosis, and a method for producing the same.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、前記
の課題を解決するものとして、次式Means for Solving the Problems The invention of this application is based on the following formula to solve the above-mentioned problems.
【０００６】[0006]
【化８】 Embedded image
【０００７】（式中のＲは、炭素数１〜６の炭化水素鎖
を示す）で表わされる１５−デオキシ−イソカルバサイ
クリン誘導体を提供する。また、この出願の発明は、前
記の１５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体の製
造法であって、次式（１）[0007] The present invention provides a 15-deoxy-isocarbacycline derivative represented by the formula: wherein R represents a hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Also, the invention of this application is a method for producing the above 15-deoxy-isocarbacycline derivative, which comprises the following formula (1)
【０００８】[0008]
【化９】 Embedded image
【０００９】で表わされるアルデヒド化合物を、（トリ
フェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドと反応さ
せ、得られる次式（２）Is reacted with (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde to obtain the following formula (2)
【００１０】[0010]
【化１０】 Embedded image
【００１１】で表わされるアルデヒド化合物を、クロル
ギ酸メチルエステルと反応させ、得られる次式（３）The aldehyde compound represented by the following formula (3) is obtained by reacting the aldehyde compound with methyl chloroformate.
【００１２】[0012]
【化１１】 Embedded image
【００１３】で表わされる炭酸エステル化合物を、次式
（４）The carbonate compound represented by the following formula (4)
【００１４】[0014]
【化１２】 Embedded image
【００１５】（式中のＲ0 は、炭素数５までの炭化水素
鎖を示す）で表わされるジスルホン化合物と反応させて
次式（５）(Wherein R 0 represents a hydrocarbon chain having up to 5 carbon atoms) and is reacted with a disulfone compound represented by the following formula (5):
【００１６】[0016]
【化１３】 Embedded image
【００１７】で表わされる付加体化合物を合成し、次い
で脱離反応させ、得られる次式（６）The adduct compound represented by the following formula is synthesized and then subjected to an elimination reaction, and the resulting compound represented by the following formula (6) is obtained.
【００１８】[0018]
【化１４】 Embedded image
【００１９】で表わされるカルバサイクリン誘導体を加
水分解することを特徴とする１５−デオキシ−イソカル
バサイクリン誘導体の製造法をも提供する。The present invention also provides a method for producing a 15-deoxy-isocarbacycline derivative, which comprises hydrolyzing a carbacycline derivative represented by the formula:
【００２０】[0020]
【発明の実施の形態】この出願の発明は、前記の式で表
わされる１５−デオキシ−１６−ｍ−トリル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンとそ
の類縁体を新規なイソカルバサイクリン誘導体として提
供するものである。前記の一般式で表わされるこの発明
のイソカルバサイクリン誘導体においては、式中のＲ
は、炭素数１〜６の炭化水素鎖として、メチレン、エチ
レン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブ
チレン、ヘキシレン等々のアルキレン鎖、もしくは対応
するアルケニレン鎖であってよい。また、ベンゼン環に
結合するメチル基は、ｏ、ｍ、またはｐ位置の適宜な位
置に結合していてよい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The invention of this application relates to 15-deoxy-16-m-tolyl-17,1 represented by the above formula.
It is intended to provide 8,19,20-tetranorisocarbacycline and an analog thereof as a novel isocarbacycline derivative. In the isocarbacycline derivative of the present invention represented by the above general formula, R in the formula
May be an alkylene chain such as methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, hexylene, or a corresponding alkenylene chain as a hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Further, the methyl group bonded to the benzene ring may be bonded to an appropriate position of o, m, or p.
【００２１】このものは、前記のとおりの方法により製
造することができるが、代表的な反応として具体的に例
示すると次の反応式のように示すことができる。This compound can be produced by the method as described above, but when specifically exemplified as a typical reaction, it can be represented by the following reaction formula.
【００２２】[0022]
【化１５】 Embedded image
【００２３】この反応においての出発原料としてのアル
デヒド化合物（１１）は、たとえば、M.Suzuki, et al,
Tetrahedron, 48, 2635-2658(1992) 記載のものとし
て、これと同様にして合成入手することができる。各反
応工程においては他の適宜な溶媒を使用してもよく、ま
た、式（１２）のアルデヒド化合物には、代表的にはク
ロルギ酸メチルエステルを反応させることになるが、他
のハロゲン原子や他のアルキルエステル基を持つもので
あってもよい。同様に、式（１６）化合物の加水分解反
応にも、水性アルカリだけでなく、他の適宜な反応剤を
用いてもよい。反応温度や、モル比等の諸条件について
も、次の実施例を考慮して定めればよい。The aldehyde compound (11) as a starting material in this reaction is described, for example, in M. Suzuki, et al,
It can be synthesized and obtained in the same manner as described in Tetrahedron, 48 , 2635-2658 (1992). In each reaction step, any other suitable solvent may be used, and the aldehyde compound of the formula (12) is typically reacted with methyl chloroformate. It may have another alkyl ester group. Similarly, in the hydrolysis reaction of the compound of the formula (16), not only an aqueous alkali but also other appropriate reactants may be used. Various conditions such as a reaction temperature and a molar ratio may be determined in consideration of the following examples.
【００２４】そこで以下に前記反応式に沿っての実施例
等を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。Therefore, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and the like along the above reaction formula.
【００２５】[0025]
【実施例】実施例１ ＜１＞アルデヒド化合物（１２）の合成 １０ｍｌ容量の skulenkチューブに、（トリフェニルホ
スホラニリデン）アセトアルデヒド（２１．８ｍｇ，７
１．６μｍｏｌ）のベンゼン（１．５ｍｌ）溶液を入
れ、次いで前記アルデヒド化合物（１１）（２３．０ｍ
ｇ，６５．３μｍｏｌ）のベンゼン（１．５ｍｌ）溶液
を加え、２０時間還流させた。反応混合物を冷却後、溶
媒を除去し、残渣を、ヘキサンおよびエチルアセテート
の２：１並びに１：１混合物を用いてＳｉＯ2 クロマト
グラフィー精製した。前記アルデヒド化合物（２）を得
た（１４．８ｍｇ，６１％）。ＴＬＣ Ｒf ０．５５
（１：１ ヘキサン／エチルアセテート）であった。 1
Ｈ−ＮＭＲ値は次のとおりであった。EXAMPLES Example 1 <1> Synthesis of aldehyde compound (12) (Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde (21.8 mg, 7
1.6 μmol) in benzene (1.5 ml), and then the aldehyde compound (11) (23.0 m
g, 65.3 μmol) in benzene (1.5 ml) was added and refluxed for 20 hours. After cooling the reaction mixture, the solvent was removed and the residue was chromatographed on SiO 2 using a 2: 1 and 1: 1 mixture of hexane and ethyl acetate. The aldehyde compound (2) was obtained (14.8 mg, 61%). TLC R f 0.55
(1: 1 hexane / ethyl acetate). 1
1 H-NMR values were as follows.
【００２６】[0026]
【表１】 [Table 1]
【００２７】＜２＞炭酸エステル化合物（１３）の合成 １０ｍｌ容量の丸底フラスコに、前記アルデヒド化合物
（１２）（７．６ｍｇ，２０．２μｍｏｌ）のメタノー
ル（１．０ｍｌ）溶液を入れ、次いで，ＣｅＣｌ7 Ｈ2
Ｏ（１０ｍｇ，２７μｍｏｌ）とＮａＢＨ4 （２ｍｇ，
５３μｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。<2> Synthesis of Carbonic Acid Ester Compound (13) A 10 ml round bottom flask was charged with a methanol (1.0 ml) solution of the aldehyde compound (12) (7.6 mg, 20.2 μmol). CeCl 7 H 2
O (10 mg, 27 μmol) and NaBH 4 (2 mg,
53 μmol) and stirred for 5 minutes.
【００２８】その後、反応混合物にエチルアセテートと
水を添加した。エチルアセテートを溶媒として用い、３
度、抽出を行った。有機相を一緒にして、ＭｇＳＯ4 に
より乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生
成物を、１０ｍｌ容量の丸底フラスコに入れ、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２．０ｍｌ）に溶解させた。この溶液にＤＭＡＰ
（３７．０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）およびクロルギ
酸メチルエステル（０．０１５ｍｌ，０．１９４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、４時間攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ3
水溶液を加え、エチルアセテートにより抽出した。有機
相を一緒にしてＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。ヘキサンとエチルアセテートの４：１混合
物を用いてＳｉＯ2によるクロマトグラフィー精製し、
前記の炭酸エステル化合物（１３）（８．０ｍｇ，９１
％）を得た。ＴＬＣ Ｒf ０．４２（２：１ ヘキサン
／エチルアセテート）。 1Ｈ−ＮＭＲ値は次のとおりで
あった。Thereafter, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture. Using ethyl acetate as a solvent, 3
Once, extraction was performed. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was placed in a 10 ml round bottom flask, and CH 2 C
l was dissolved in 2 (2.0ml). DMAP is added to this solution.
(37.0 mg, 0.303 mmol) and methyl chloroformate (0.015 ml, 0.194 mmol)
l) was added and stirred for 4 hours. Then, NaHCO 3
An aqueous solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on SiO 2 using a 4: 1 mixture of hexane and ethyl acetate,
The above carbonate compound (13) (8.0 mg, 91
%). TLC Rf 0.42 (2: 1 hexane / ethyl acetate). The 1 H-NMR values were as follows.
【００２９】[0029]
【表２】 [Table 2]
【００３０】＜３＞付加体化合物（１５）の合成 ２０ｍｌ容量の skulenkチューブに、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）−ジパラジウム（Ｏ）−クロロホルム
付加物（２．１ｍｇ，２．０μｍｏｌ）と１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン（１．６ｍｇ，４．０
μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液を入れた。この
溶液に、前記の炭酸エステル化合物（１３）（８．０ｍ
ｇ，１８．３μｍｏｌ）および式（１４）で表わされる
ジスルホン（７．６ｍｇ，１９．７μｍｏｌ）のＴＨＦ
（１．０ｍｌ）溶液を加え、１５時間攪拌した。<3> Synthesis of adduct compound (15) Tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (O) -chloroform adduct (2.1 mg, 2.0 μmol) and 1,2 were placed in a 20 ml skulenk tube. -Bis (diphenylphosphino) ethane (1.6 mg, 4.0
μmol) in THF (1.0 ml). To this solution was added the carbonate compound (13) (8.0 m).
g, 18.3 μmol) and disulfone (7.6 mg, 19.7 μmol) represented by the formula (14) in THF
(1.0 ml) solution was added and stirred for 15 hours.
【００３１】反応混合物を、ＮＨ4 Ｃｌ水溶液に注ぎ、
エチルアセテートにより抽出した。有機相を一緒にして
ＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキ
サンとエチルアセテートの、２：１、１：１並びに１：
２混合物を用いてＳｉＯ2 クロマトグラフィーにより精
製した。目的とする前記の付加体化合物（１５）を得た
（９．６ｍｇ，７０％）。ＴＬＣ Ｒf ０．２７（１：
１ ヘキサン／エチルアセテート）。 1Ｈ−ＮＭＲ値は
次のとおりであった。The reaction mixture is poured into aqueous NH 4 Cl,
Extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Hexane and ethyl acetate, 2: 1, 1: 1 and 1:
The two mixtures were purified by SiO 2 chromatography. The desired adduct compound (15) was obtained (9.6 mg, 70%). TLC R f 0.27 (1:
1 hexane / ethyl acetate). The 1 H-NMR values were as follows.
【００３２】[0032]
【表３】 [Table 3]
【００３３】＜４＞化合物（１６）；１５−デオキシ−
１６−ｍ−トリル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成 １０ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｍｇ（１０ｍｇ，０．
４ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、前記の付加体化合物（１
５）（７．５ｍｇ，１０．０μｍｏｌ）のメタノール
（１．５ｍｌ）溶液を加えて３時間攪拌した。<4> Compound (16); 15-deoxy-
Synthesis of 16-m-tolyl-17,18,19,20-tetranorisocarbacycline methyl ester In a 10 ml round bottom flask, Mg (10 mg, 0.1 mg) was added.
4 mmol), and then the adduct compound (1
5) A solution of (7.5 mg, 10.0 μmol) in methanol (1.5 ml) was added and stirred for 3 hours.
【００３４】反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）水溶液を加
え、エチルアセテートにより抽出した。有機相を一緒に
してＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物を１０ｍｌ容量の丸底フラスコに入
れ、酢酸と水との９：１混合物（２．０ｍｌ）に溶解さ
せた。４０時間攪拌した後に、エチルアセテートを添加
し、ＮａＨＣＯ3 水溶液により洗浄した。有機相をＮａ
2 ＳＯ4 により乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次い
で、３：１のヘキサンとエチルアセテート混合物を用
い、ＳｉＯ2 クロマトグラフィー精製して、目的とする
化合物（１６）の１５−デオキシ−１６−ｍ−トリル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイク
リンメチルエステルを得た（２．２ｍｇ，５８％）。Ｔ
ＬＣＲf ０．６（ヘキサン／エチルアセテート）。 1Ｈ
−ＮＭＲは次のとおりであった。An aqueous HCl (1N) solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
The resulting crude product was placed in a 10 ml round bottom flask and dissolved in a 9: 1 mixture of acetic acid and water (2.0 ml). After stirring for 40 hours, ethyl acetate was added and washed with aqueous NaHCO 3 . Organic phase Na
Dried over 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Then, using a 3: 1 mixture of hexane and ethyl acetate, the mixture was purified by SiO 2 chromatography to obtain 15-deoxy-16-m-tolyl-
17, 18, 19, 20-tetranorisocarbacycline methyl ester was obtained (2.2 mg, 58%). T
LCR f 0.6 (hexane / ethyl acetate). 1 H
-NMR was as follows.
【００３５】[0035]
【表４】 [Table 4]
【００３６】＜５＞１５−デオキシ−１６−ｍ−トリル
−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイ
クリンの合成 １０ｍｌ容量のテストチューブに、前記化合物（１６）
（１．０ｍｇ，２．６μｍｏｌ）のメタノール（０．５
ｍｌ）溶液を入れ、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ，０．２ｍ
ｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。<5> Synthesis of 15-deoxy-16-m-tolyl-17,18,19,20-tetranorisocarbacycline The compound (16) was placed in a 10-ml test tube.
(1.0 mg, 2.6 μmol) of methanol (0.5
ml) solution and NaOH aqueous solution (3N, 0.2m
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
【００３７】ＮａＨＳＯ4 を添加した後にエチルアセテ
ートと水を加えた。ｐＨは３とした。有機相を分離し、
水性相をエチルアセテートにより抽出した。有機相を一
緒にし、ＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮した。ＣＨ2 Ｃｌ2 とメタノールとの１０：１混合物
を用いてＳｉＯ2 （０．５ｇ）クロマトグラフィー精製
し、次式で表わされる目的とする１５−デオキシ−１６
−ｍ−トリル−１７，１８，１９，２０−テトラノルイ
ソカルバサイクリンを得た（０．９ｍｇ，９４％）。Ｔ
ＬＣ Ｒf ０．３９（９：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノー
ル）。 1Ｈ−ＮＭＲは次のとおりであった。After the addition of NaHSO 4 , ethyl acetate and water were added. The pH was 3. Separating the organic phase,
The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. SiO 2 (0.5 g) was purified by chromatography using a 10: 1 mixture of CH 2 Cl 2 and methanol to obtain the desired 15-deoxy-16 represented by the following formula.
-M-Tolyl-17,18,19,20-tetranorisocarbacycline was obtained (0.9 mg, 94%). T
LC R f 0.39 (9: 1 CH 2 Cl 2 / methanol). 1 H-NMR was as follows.
【００３８】[0038]
【化１６】 Embedded image
【００３９】[0039]
【表５】 [Table 5]
【００４０】実施例２ 実施例１により製造したこの発明の化合物である１５−
デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体（１５−deoxy
−ＴＩＣ）について中枢神経型プロスタサイクリン受容
体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合についての親和性を評価
した。この評価では、比較のために、１５Ｒ−ｍ−トリ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサ
イクリン（１５Ｒ−ＴＩＣ）と、１５Ｓ−ｍ−トリル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイク
リン（１５Ｓ−ＴＩＣ）についても親和性を評価した。 Example 2 The compound of the present invention, 15-
Deoxy-isocarbacycline derivative (15-deoxy
-TIC) was evaluated for affinity for binding of the central nervous prostacyclin receptor subtype (IP 2 ). In this evaluation, for comparison, 15R-m-tolyl-17,18,19,20-tetranorisocarbacycline (15R-TIC) and 15S-m-tolyl-
Affinity was also evaluated for 17, 18, 19, 20-tetranorisocarbacycline (15S-TIC).
【００４１】評価は次の方法によって行った。 〔イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベルイソ
カルバサイクリンに対するdisplacement実験〕ラット脳
から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結
して１０μｍ厚の凍結切片を作成した。これを５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＭｇＣｌ
液中で１０ｎＭの〔 3Ｈ〕イソカルバサイクリンおよび
種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに４℃
で２時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行
い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成し
た。このオートラジオグラフィー（ｎ＝４以上）の定量
解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値
を算出した。The evaluation was performed by the following method. [Displacement Experiment of Isocarbacycline Derivative with Tritium-Labeled Isocarbacycline] Blood components were removed from rat brain by whole body saline perfusion and frozen to prepare frozen sections of 10 μm thickness. 50 mM
Tris / HCl pH 7.4, 20 mM MgCl
4 ° C. with 10 nM [ 3 H] isocarbacycline and various concentrations of isocarbacycline derivative in solution
For 2 hours. After washing incubation, drying was performed to prepare an autoradiographic film of the section. By the quantitative analysis of this autoradiography (n = 4 or more), the displacement value of each isocarbacycline was calculated.
【００４２】視床（中枢神経型）での結果を示したもの
が図１である。この結果により、視床でのプロスタサイ
クリン受容体（中枢神経型）に対し、この発明化合物に
強い活性をしめすことがわかる。FIG. 1 shows the results for the thalamus (central nerve type). These results indicate that the compound of the present invention has a strong activity on prostacyclin receptor (central nervous type) in the thalamus.
【００４３】[0043]
【発明の効果】以上詳しく説明した通り、この発明によ
り、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイ
クリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。As described above in detail, according to the present invention, an isocarbacycline derivative useful as a search for prostacyclin receptors produced in the brain, particularly in the central nervous tissue, and a therapeutic agent for diseases of the central nervous system Is provided.
【図１】この発明のイソカルバサイクリン誘導体のポジ
トロン核種であるトリチウム 3Ｈ標識によるイソカルバ
サイクリンのdisplacement値を視床（中枢神経型）につ
いて示した図である。FIG. 1 is a diagram showing the displacement value of isocarbacycline by tritium 3 H, which is a positron nuclide of the isocarbacycline derivative of the present invention, for the thalamus (central nervous type).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/566 (72)発明者 渡辺 由美子 大阪府箕面市小野原東５−20−19──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI G01N 33/566 G01N 33/566 (72) Inventor Yumiko Watanabe 5-20-19 Onohara Higashi, Minoh-shi, Osaka
Claims (2)
わされる１５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導
体。1. The following formula: (Wherein R represents a hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms) 15-deoxy-isocarbacycline derivative represented by the formula:
サイクリン誘導体の製造法であって、次式（１） 【化２】 で表わされるアルデヒド化合物を、（トリフェニルホス
ホラニリデン）アセトアルデヒドと反応させ、得られる
次式（２） 【化３】 で表わされるアルデヒド化合物を、クロルギ酸メチルエ
ステルと反応させ、得られる次式（３） 【化４】 で表わされる炭酸エステル化合物を、次式（４） 【化５】 （式中のＲ0 は、炭素数５までの炭化水素鎖を示す）で
表わされるジスルホン化合物と反応させて次式（５） 【化６】 で表わされる付加体化合物を合成し、次いで脱離反応さ
せ、得られる次式（６） 【化７】 で表わされるカルバサイクリン誘導体を加水分解するこ
とを特徴とする１５−デオキシ−イソカルバサイクリン
誘導体の製造法。2. The method for producing a 15-deoxy-isocarbacycline derivative according to claim 1, wherein the compound is represented by the following formula (1). Is reacted with (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde to obtain the following formula (2) The aldehyde compound represented by the formula is reacted with methyl chloroformate to obtain the following formula (3): Is converted to a carbonate compound represented by the following formula (4): (Wherein R 0 represents a hydrocarbon chain having up to 5 carbon atoms) and is reacted with a disulfone compound represented by the following formula (5): An adduct compound represented by the following formula is synthesized and then subjected to an elimination reaction to obtain the following formula (6). A method for producing a 15-deoxy-isocarbacycline derivative, comprising hydrolyzing a carbacycline derivative represented by the formula:
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