JPH11513039A - 活性化アミノ酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アミノ酸のＮ−アシル化活性化誘導体又はその塩の製造法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 活性化アミノ酸の製造法 発明の分野 本発明は、アミノ酸のＮ−アシル化活性化誘導体又はその塩の製造法に関する 。発明の背景 最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ でのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり且つＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス ）感染の阻害にも有用であることが確認された。 最近になって、式Ｉ： （式中、Ｒ₁は低級アルキルであり、Ｒ₂及びＲ₃はフェニルである） の化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として特に有用であり、ｉｎ ｖｉｔｒ ｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり且つＨＩＶ感 染の阻害にも 有用であることも確認された。 特に式IIの化合物は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤として特に有効であるこ とが判明した。 式IIの化合物の製造に特に有用な化合物は、式IIIの化合物である。 化合物II及びIIIの製造法、及び化合物IIのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として の使用が、１９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３ ６号（本明細書に参照として組み込むものとする）に開示されている。開示され た化合物IIIの製造法を図式１に示す。この方法は、 エステル３を得るための、４−ジメチルアミノピリジンなどのような触媒の存在 下での中間体１及び２の尿素結合形成カップリング反応を含む。バリンのカルボ キシ保護基のエステル加水分解（例えば、水酸化リチウム加水分解）により、化 合物IIIが得られる。この方法は、カルボキシの保護ステップ及びその後のバリ ン残基の脱保護ステップを含むという不利点を有する。保護ステップ及び脱保護 ステップを回避する方法が好ましい。従って、IIIの改良型製造法が依然として 必要とされている。 図式１ 最近になって、最初にカルボン酸をエステルとして保護することなく、アミン４ とカルボン酸５を反応させてIIIを製造し得る方法が見出された（図式２）。 これまでは、５のようなＮ−アシル化活性化アミノ酸誘導体を製造する方法では 、典型的には、有意な量のジペプチド（５ａ）及びアシル化ジペプチド（５ｂ） のような副生成物が形成された（図式３）。従って、これらの不要な副生成物の 形成を最小限にする、Ｎ−アシル化活性化アミノ酸誘導体の改良型製造法が依然 として求められている。 図式２ 図式３ 発明の開示 本発明は、Ｎ−アシル化活性化アミノ酸誘導体又はその塩（化合物IV；図式４ 参照）を製造する方法に関する。特に本発明は、Ｌ−バリンのＮ−アシル化活性 化誘導体（Ｒ₁はイソプロピルである）又はその塩を製造する方法に関する。 本発明の方法は、アミノ酸７と、（７を規準として）約１．０５〜約２．０モ ル当量の活性化ギ酸フェニル誘導体６〔Ｘは離脱基、例えば、Ｃｌ若しくはＢｒ 、−ＯＲ_a（ここで、Ｒ_aは低級アルキルである）、又は−Ｏ−ＮＲ_b Ｒ_c（ここで、Ｒ_bは、低級アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり 、Ｒ_cは、低級アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである）などである 〕とを、水、又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水の混合物（好ましくは、１ ：１混合物）若しくはイソプロパノールと水の混合物（好ましくは、１：２混合 物）中、約−１９〜約２５℃（好ましくは、約−１９〜約−９℃）の温度、及び 約９．２〜約１０．５（好ましくは、約９．５〜約１０．５、最も好ましくは、 約９．８〜約１０．２）のｐＨで、塩基（７を規準として約１．５〜約４．０モ ル当量、好ましくは、７を規準として約２．０〜約２．５モル当量）の存在下に 反応させるステップを含む。塩基は、ｐＨを、好ましくは約９．８〜約１０．２ 、最も好ましくは約１０．０に維持するのに十分な量で存在する。本発明の好ま しい実施態様においては、分散剤（７を規準として約０．１〜約２２０重量％、 好ましくは、７を規準として約５〜約３５重量％、最も好ましくは、７を規準と して約３０重量％）も存在する。 図式４ 本発明の方法に有用な代表的な塩基には、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸 化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、重炭酸カリウム（ＫＨ ＣＯ₃）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）₂）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ ）₂）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸リチウム（Ｌｉ₂ＣＯ₃）、重炭酸ナ トリウム（ＮａＨＣＯ₃）、炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）、重炭酸リチウム（ ＬｉＨＣＯ₃）、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）などが含まれる。可能な場合には、 水和塩基も有用である。 好ましい塩基は、水酸化リチウム又は炭酸リチウムであ る。 最も好ましい塩基は水酸化リチウムである。 本発明の方法に有用な代表的な分散剤には、炭酸リチウム（Ｌｉ₂ＣＯ₃）、ア ルミナ（Ａｌ₂Ｏ₃）、ケイソウ土、砂などが含まれる。 本発明の方法には、例えば、アルミナと炭酸リチウムのような分散剤の組み合 わせも有用である。 好ましい分散剤はアルミナ又は炭酸リチウムである。 最も好ましい分散剤はアルミナである。 反応混合物を凝固させることなく所望の反応温度を得るために、反応混合物に 不活性凝固防止剤（non-freezingagent）／凝固点降下剤を加えてもよい。その ような凝固防止剤／凝固点降下剤としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩 化カリウムなどが挙げられる。好ましい凝固防止剤／凝固点降下剤は塩化リチウ ムである。 Ｒは、水素、低級アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアル コキシ、チオアルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択される。好ま しい置換基Ｒは水素である。 Ｒ₁は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒ ドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びア リールアルキルからなる群から選択される。置換基Ｒ₁は、好ましくは低級アル キルであり、最も好ましくはイソプロピルである。 本発明の方法において、生成物は、（例えば、酸形態の結晶化による）カルボ ン酸として、又はカルボキシレート塩として単離し得る。 本明細書に用いられている用語「塩」とは、カルボン酸のアルカリ若しくはア ルカリ土類金属塩又はアンモニウム若しくは第４級アンモニウムの塩を指す。ア ルカリ若しくはアルカリ土類金属の例には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｆｒ 、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ及びＲａが含まれる。 本明細書に用いられている用語「アンモニウム若しくは第４級アンモニウムの カチオン」とは、４個の置換基と正の電荷を有する窒素を指す。アンモニウム及 び第４級アンモニウムのカチオンの例には、アンモニウム、テトラメチルアンモ ニウム、テトラエチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウムや、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ ｍ． Ｓｃｉ ．６６：１−１９（１９７７）（本明細書に参照として組み込むものとす る）に記載の他の例が含まれる。 本明細書に用いられている用語「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子と 、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をさらに含む直鎖若しくは分枝鎖の炭化 水素を指す。アルケニレンの例には、ＣＨ₂＝ＣＨ−、ＣＨ₃ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ （ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−などが含まれる。 本明細書に用いられている用語「アルケニルオキシ」とは、Ｒ₅Ｏ−（ここで 、Ｒ₅はアルケニル基である）を指す。 本明細書に用いられている用語「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」とは、 それぞれ、Ｒ₆Ｏ−及びＲ₆Ｓ−（ここで、Ｒ₆は低級アルキル基である）を指す 。 本明細書に用いられている用語「アルコキシアルコキシ」とは、Ｒ₇Ｏ−Ｒ₈Ｏ −（ここで、Ｒ₇は本明細書に定義の低級アルキルであり、Ｒ₈はアルキレニル基 である）を指す。アルコキシアルコキシ基の代表的な例には、メトキシメトキシ 、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシなどが含まれる。 本明細書に用いられている用語「アルコキシアルキル」とは、低級アルキル基 にアルコキシ基がついた基を指す。 本明細書に用いられている用語「アルコキシカルボニル」とは、Ｒ₉Ｃ（Ｏ） −（ここで、Ｒ₉はアルコキシ基である）を指す。 本明細書に用いられている用語「アルキレニル」とは、１〜１０個の炭素原子 を有する直鎖若しくは分枝鎖の飽和炭化水素から水素原子２個が失われて生じた 二価の基、例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３− プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンなどを指す。 本明細書に用いられている用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テト ラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを包含する（但し、それらには 限定されない）、１個若しくは２個の芳香環を含み６〜１２個の炭素原子からな る単環式若しくは２環式炭素環式環系を指す。アリール基は、置換されていない くてもよいし、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカ ルボニル、チオアルコキシ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシアルデヒド 及びシアノから独立に選択された１個、 ２個若しくは３個の置換基で置換されていてもよい。 本明細書に用いられている用語「アリールアルキル」とは、低級アルキル基に 先に定義のアリール基がついた基、例えばベンジルなどを指す。 本明細書に用いられている用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シ クロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する（但し、それらには限定されない ）、３〜８個の炭素原子を有する脂肪族環系を指す。 本明細書に用いられている用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロヘキ シルメチルを包含する（但し、それには限定されない）、低級アルキル基につい たシクロアルキル基を指す。 本明細書に用いられている用語「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（こ こで、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立に低級アルキル基から選択される）を指す。 本明細書に用いられている用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、−Ｃｌ、−Ｂ ｒ、−Ｉ又は−Ｆを指す。 本明細書に用いられている用語「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子が ハロゲンで置換されている低級アルキル基、例えば、クロロメチル、クロロエチ ル、トリフル オロメチルなどを指す。 本明細書に用いられている用語「ヒドロキシアルキル」とは、低級アルキル基 にヒドロキシ基がついた基を指す。 本明細書に用いられている用語「低級アルキル」又は「アルキル」とは、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチ ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、 ２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどを包含する （但し、それらには限定されない）、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖若しくは 分枝鎖のアルキル基を指す。 本明細書に用いられている用語「分散剤」とは、反応混合物中で試薬のクラン ピング／凝集を阻止するために反応混合物に加えられる不活性物質を指す。その ような物質は、反応混合物に不溶であっても可溶であってもよい。反応混合物に 不溶である分散剤が好ましい。 以下の実施例により、本発明の方法をさらに説明する。 実施例１ Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリン 頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた ３０００ｍｌ容のジャケット付フラスコに、蒸留水（５００ｍｌ）、塩化リチウ ム（５０ｇ，１．１８ｍｏｌ）、Ｌ−バリン（８０．０ｇ，０．６７ｍｏｌ）及 び中性アルミナ（１０．０ｇ，１５０メッシュ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。不 均一混合物を攪拌し、−１０℃に冷却した。−１０℃で、１０％水性水酸化リチ ウムを加えてｐＨを６．８から９．５に調整した。フェニルクロロホルメート（ ９０．０ｍｌ，１１２．０ｇ．０．７２ｍｏ１）を加え、水酸化リチウム（蒸留 水４５０ｍｌ中６０．０ｇ）を連続添加して、反応の間のｐＨを約９．０〜約９ ．５に維持するように調節した。 反応混合物を約−１０℃で４時間攪拌した。生成物を濾過し、蒸留水（５００ ｍｌ）で洗浄した。水性濾液をメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出 して、残留フェノールを除去した。次いで、２５％硫酸を加えてｐＨを約１．８ 〜２．０に調整した後、水性相を０〜５℃でトルエン（８００ｍｌ）中に抽出し た。水性相をトルエン（４００ｍｌ）で逆抽出し、トルエン相を合わせ、真空濃 縮（＜４５℃）して、透明油状物を得た。 油状物に、トルエン（３２０ｍｌ）及びヘプタン（２４ ０ｍｌ）を加えた。油状物を＜４０℃で溶解した後、加熱源を除去し、溶液を一 晩攪拌した。16時間後、得られた白色スラリーを濾過し、固体を５０：５０のト ルエン／ヘプタン（１２０ｍｌ）で洗浄した。生成物を、恒量が得られるまで４ ５〜５０℃で約８時間乾燥し、白色固体として目的生成物を得た。融点＝８４． ５〜８５．５℃。ＩＲ１６９０ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ），１７１８ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）。 実施例２ Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンの代替製造法 頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた１０００ｍｌ容のジャ ケット付フラスコに、蒸留水（１５７ｍｌ）、塩化リチウム（１５．５ｇ，０． ３７ｍｏｌ）、Ｌ−バリン（２５．０ｇ，０．２１ｍｏｌ）及び中性アルミナ（ ７．８ｇ，１５０メッシュ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。不均一混合物を攪拌し 、−１３℃に冷却した。−１３℃で、１０％水性水酸化リチウムを加えてｐＨを ６．８から１０．０に調整した。予備冷却（−２０℃）しておいたフェニルクロ ロホルメート（２８．２ｍｌ，３５．２ｇ，０．２２ｍｏｌ）を加え、水酸化リ チウム（蒸留水１５０ｍｌ中２０．０ｇ）を連続添加して、反応の間のｐＨを約 ９．８〜約１０．２に維持するように調節した。 反応混合物を約−１３℃で２時間、次いで、約−１０℃で２時間攪拌した。生 成物を濾過し、蒸留水（１６０ｍｌ）で洗浄した。水性濾液をメチルｔ−ブチル エーテル（１６０ｍｌ）で抽出して、残留フェノールを除去した。次いで、２５ ％硫酸を加えてｐＨを約１．８〜２．０に調整した後、０〜５℃で水性相をトル エン（２５０ｍｌ）中に抽出した。水性相をトルエン（１２５ｍｌ）で逆抽出し 、トルエン相を合わせ、真空濃縮（＜４５℃）して、透明な油状物を得た。 油状物に、トルエン（１００ｍｌ）及びヘプタン（７５ｍｌ）を加えた。油状 物を＜４０℃で溶解した後、加熱源を除去し、溶液を一晩攪撹拌した。１６時間 後、得られた白色スラリーを濾過し、固体を５０：５０のトルエン／ヘプタン（ ４０ｍｌ）で洗浄した。生成物を恒量が得られるまで４５〜５０℃で約８時間乾 燥して、白色固体として目的生成物を得た。 実施例３ Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンの代替製造法 頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた １０００ｍｌ容のジャケット付フラスコに、蒸留水（２００ｍｌ）、炭酸リチウ ム（３７．８ｇ，０．５１ｍｏｌ）及びＬ−バリン（２０．０ｇ，０．１７ｍｏ ｌ）を加えた。不均一混合物を攪拌し、０〜２℃に冷却した。０℃、ｐＨ９．７ ９で、フェニルクロロホルメート（４２．７ｍｌ，５３．２ｇ，０．３４ｍｏｌ ）を加え、水酸化リチウム（蒸留水２２３ｍｌ中２７．９ｇ）を連続添加して反 応の間のｐＨを約９．５〜約１０．５に維持するように調節した。 反応混合物を約０℃で４時間攪拌した。反応混合物にメチルｔ−ブチルエーテ ル（８０ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。残留塩を濾去し、水（４０ｍｌ）及 びメチルｔ−ブチルエーテル（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を室温に温め、相を 分離し、水性相をメチルｔ−ブチルエーテル（８０ｍｌ）で洗浄した。 水性相を０〜５℃に冷却し、トルエン（２００ｍｌ）を加え、二相混合物を攪 拌し、温度を０〜５℃に維持しながら、稀硫酸（蒸留水４８ｍｌ中硫酸１２．０ ｍｌ）を添加してｐＨを１．８〜２．０に酸性化した。ｐＨ１．６７で、反応混 合物を室温に温め、相を分離した。水性相をトルエ ン（１００ｍｌ）で２回洗浄し、合わせたトルエン相を＜５０℃で真空濃縮した 。 得られた残留物をトルエン（８０ｍｌ）及びヘプタン（６０ｍｌ）に溶かし、 ４０℃に温めて溶解した。溶液に目的生成物の結晶を用いて種晶添加し、得られ た曇り混合物を一晩攪拌した。得られた濃厚な白色スラリーを濾過し、固体を５ ０：５０のトルエン／ヘプタン（２４ｍｌ）で洗浄した。固体を４５〜５０℃で 一晩乾燥して、白色固体として目的生成物（３４．０２ｇ）を得た。 実施例４ Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｌ−バリンの代替製造法 頭上攪拌機、冷却器、ｐＨプローブ及び熱電対を備えた反応器中に、塩化リチ ウム（１５．６ｋｇ，３６８ｍｏｌ）、Ｌ−バリン（２６．０ｋｇ，２２２ｍｏ ｌ）、中性アルミナ（８．１ｋｇ，１５０メッシュ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及び蒸留 水（１５６ｋｇ）を加えた。不均一混合物を攪拌し、−１４℃±５℃に冷却した 。１０％水性水酸化リチウムを加えてｐＨを１０．１に調整した。温度を−９℃ 以下に維持しながら、予備冷却（−２０℃）しておいたフェニルクロロホルメー ト（３６．６ｋｇ，２３４ｍｏ ｌ）を加え、１０％水性水酸化リチウムを連続添加して、反応の間のｐＨを９． ５〜１０．５の範囲、目標１０．０に維持するように調節した。 反応混合物を約−１４℃で２時間攪拌した。セライトを通して反応混合物を濾 過し、フィルターケークを蒸留水（４２ｋｇ）で洗浄した。水性濾液をメチルｔ −ブチルエーテル（６５ｋｇ）で抽出して、残留フェノールを除去した。次いで 、水性相を０〜５℃に冷却し、トルエン（２００ｋｇ）と混合した。攪拌二相溶 液に２５％（ｗ／ｗ）硫酸を加えてｐＨを１．８〜２．０に調整した。トルエン 相を４０℃以下で約１２０Ｌに濃縮し、濾過（トルエンリンス液３０ｋｇ）し、 次いで、４０℃以下で約１２０Ｌに再濃縮した。 得られた溶液に、ヘプタン（４４．２ｋｇ）を加え、得られた溶液を１５分間 ４０℃±１０℃に加熱した。加熱源を除去し、溶液に種晶添加し、一晩攪拌した 。反応器の壁上に結晶化した生成物を、トルエン（８０ｋｇ）に再懸濁し、５０ ℃以下で約１３０Ｌに再濃縮し、次いで、ヘプタン（４５．２ｋｇ）を加えた。 次いで、得られた溶液を１５分以上４０℃±１０℃に加熱し、次いで、２０℃／ 時間 以下で１８℃±５℃に冷却した。１２時間以上経ってから、得られた白色スラリ ーを１４℃±５℃に冷却し、３時間以上攪拌した。白色スラリーを濾過し、固体 を１：１のトルエン／ヘプタン（４１ｋｇ）で洗浄した。固体生成物を５０℃以 下で乾燥して、白色粉末として目的生成物（４７．８ｋｇ）を得た。 実施例５ Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）ア ミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＬｉＯＨ−水和物（１．０６ｇ，２５．２ｍｍｏｌ） の懸濁液に、０〜５℃で、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾ リル）メチル）アミン（３．７８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＨＦリン ス液（５ｍｌ）を加えた。この溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−フェノキシ カルボニル−Ｌ−バリン（５．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＴＨ Ｆリンス液（５ｍｌ）、次いで水（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を攪拌しな がら２０℃に温めた。６時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、水（５５ｍｌ） を加えてクエンチした。減圧下にＴＨＦを除去し、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）を加え 、 二相溶液に４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを９．０に調整した。相を分離し、追加の ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で水性相を洗浄した。水性相をトルエン（１３０ｍｌ）と 共に攪拌し、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３に調整し、相を分離した。生成物含 有水性相をトルエン（５０ｍｌ）と共に攪拌し、４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３ ．０に調整した。水性相を分離し、再度トルエン（５０ｍｌ）で抽出した。合わ せた有機抽出物を真空濃縮した。得られた残留物をトルエンに再溶解し、濾過し て、トルエン（合計約５０ｍｌ）でリンスした。合わせた濾液を真空濃縮して、 油状物を得た。トルエン（２５ｍｌ）及びヘプタン（２５ｍｌ）を加え、５０℃ に温めた。透明溶液を曇り溶液となるまで冷却し、次いで、Ｎ−（（Ｎ−メチル −Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル） −Ｌ−バリンを用いて種晶添加した。得られたスラリーを１２時間以上攪拌し、 生成物を濾過して回収し、ヘプタン（５ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を真空 オーブン中５０℃で乾燥し、白色粉末として目的生成物を得た。 上記実施例は単に本発明を例示するに過ぎず、本発明を 開示された実施態様に限定するものではない。当業者には自明である修正及び変 更は、添付請求の範囲に定義されている本発明の範囲及び特質の範囲内に包含さ れるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パターソン，ジヨウジフ・ビー，ジユニア アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、コナチー・コート・1079 (72)発明者 ラングリツジ，デントン・シー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、ワイ ルドウツド、ゲイジズ・レイク・ロード・ 17894 (72)発明者 テイエン，チー−ヘー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、シダー・グレン・ドライブ・ 1733

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： （式中、Ｒは、水素、低級アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキ シアルコキシ、チオアルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択され、 Ｒ₁は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びアリールアルキルからなる 群から選択される） の化合物又はその塩を製造する方法であって、式： （式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｘは離脱基である） の化合物と、式： （式中、Ｒ₁は上記定義の通りである） の化合物とを、塩基の存在下に約９．２〜約１０．５のｐＨで反応させるステッ プを含む方法。 ２． Ｒが水素であり、Ｒ₁が低級アルキルであり且つＸがＣｌである、請求項 １に記載の方法。 ３． 塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ₃、ＭｇＯ、Ｌｉ₂ＣＯ₃ 、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、ＬｉＨＣＯ₃及びＫ₂ＣＯ₃からなる群から選択さ れる、請求項１に記載の方法。 ４． ｐＨが約９．５〜約１０．５である、請求項１に記載の方法。 ５． 式： （式中、Ｒは、水素、低級アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキ シアルコキシ、チオアルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択され、 Ｒ₁は、水素、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及び アリールアルキルからなる群から選択される） の化合物又はその塩を製造する方法であって、式： （式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｘは離脱基である） の化合物と、式： （式中、Ｒ₁は上記定義の通りである） の化合物とを、塩基及び分散剤の存在下に約９．２〜約１０．５のｐＨで反応さ せるステップを含む方法。 ６． Ｒが水素であり、Ｒ₁が低級アルキルであり且つＸがＣｌである、請求項 ５に記載の方法。 ７． 塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＫＨＣＯ₃、ＭｇＯ、Ｌｉ₂ＣＯ₃ 、ＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＬｉＨＣＯ₃及びＫ₂ＣＯ₃からなる群から選択さ れる、請求項５に記載の方法。 ８． 分散剤が、アルミナ、Ｌｉ₂ＣＯ₃、ケイソウ土及び砂又はその組み合わせ からなる群から選択される、請求 項５に記載の方法。 ９． ｐＨが約９．５〜約１０．５である、請求項５に記載の方法。 １０． 式： （式中、Ｒは、水素、低級アルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキ シアルコキシ、チオアルコキシ及びジアルキルアミノからなる群から選択される ） の化合物又はその塩を製造する方法であって、式： （式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｘは離脱基である） の化合物と、式： （式中、Ｒ₁はイソプロピルである） の化合物とを、塩基及び分散剤の存在下に約９．２〜約１ ０．５のｐＨで反応させるステップを含む方法。 １１． Ｒが水素であり且つＸがＣｌである、請求項１０に記載の方法。 １２． 塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ₃、ＭｇＯ、Ｌｉ₂ＣＯ₃ 、ＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＬｉＨＣＯ₃及びＫ₂ＣＯ₃からなる群から選択さ れる、請求項１０に記載の方法。 １３． 分散剤が、アルミナ、Ｌｉ₂ＣＯ₃、ケイソウ土及び砂又はその組み合わ せからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。 １４． ｐＨが約９．５〜約１０．５である、請求項１０に記載の方法。 １５． 式： の化合物又はその塩を製造する方法であって、式： （式中、ＸはＣｌである） の化合物と、式： （式中、Ｒ₁はイソプロピルである） の化合物とを、ＬｉＯＨ及びアルミナの存在下に約９．５〜約１０．５のｐＨで 反応させるステップを含む方法。