JPH11512434A - 4-azasteroids for treating androgen excess conditions - Google Patents

4-azasteroids for treating androgen excess conditions

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JPH11512434A
JPH11512434A JP9512068A JP51206896A JPH11512434A JP H11512434 A JPH11512434 A JP H11512434A JP 9512068 A JP9512068 A JP 9512068A JP 51206896 A JP51206896 A JP 51206896A JP H11512434 A JPH11512434 A JP H11512434A
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バクシ，ラマン・ケイ
サホー，ソウミヤ・ピー
トルマン，リチヤード・エル
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ） の化合物とその医薬に許容可能な塩及びエステルは５α−レダクターゼ阻害活性を有する。前記化合物は５α−レダクターゼ１型及び２型を阻害する。構造式（Ｉ）の化合物は、前立腺癌、良性前立腺過形成、尋常性アクネ、脂漏症、男性型及び女性型禿頭症を含めたアンドロゲン性脱毛症（アンドロゲン誘発性脱毛症とも呼称）、女性の男性型多毛症、及び前立腺炎を含めたアンドロゲン過剰状態の、経口的なものを含めた全身的治療及び予防、並びに局所的なものを含めた非経口的治療及び予防に有用である。本発明の化合物群は強力な抗アンドロゲン物質でもある。本発明は、本発明の化合物を含有する新規な組成物、並びに該組成物の使用方法及び製造方法にも係わる。 (57) [Summary] Structural formula (I) And its pharmaceutically acceptable salts and esters have 5α-reductase inhibitory activity. The compounds inhibit 5α-reductase type 1 and 2. Compounds of structural formula (I) include androgenic alopecia (also referred to as androgen-induced alopecia), including prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, acne vulgaris, seborrhea, and male and female baldness, Is useful for systemic treatment and prevention, including oral, and parenteral, including topical, of androgen-excess, including hirsutism and prostatitis. The compounds of the present invention are also potent antiandrogens. The present invention also relates to novel compositions containing the compounds of the present invention, and methods of using and making the compositions.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド発明の背景 本発明は、特に代謝系内でのテストステロン（「Ｔ」）、ジヒドロテストステ ロン（「ＤＨＴ」）及び類似の男性ホルモンの過剰蓄積によって惹起されるアン ドロゲン過剰性刺激に関連する疾患のための療法において通常薬剤として薬理学 的に有用である新規な化合物、新規な組成物、並びに前記化合物の使用方法及び 製造方法に係わる。 本発明の新規な化合物は前立腺癌の予防及び治療に特に有用であり、また尋常 性アクネ、脂漏症、女性の男性型多毛症、女性型及び男性型禿頭症を含めた、ア ンドロゲン誘発性（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ）脱毛症とも呼称されるアンドロ ゲン性（ａｎｒｏｇｅｎｉｃ）脱毛症、並びに良性前立腺過形成などといった他 のアンドロゲン過剰疾患の治療及び予防にも有用であり得る。 本発明の化合物は３−オキソ−４−アザステロイド、特に１７−置換４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン誘導体である。 下記に示すフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ） （１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−３−オキソ−４−アザ−５α−ア ンドロスト−１−エン−３−オン）は、ヒト前立腺酵素の強力な阻害剤である。 ロゲン過剰状態の治療に有用であることが知られている。例えば米国特許第４， ７６０，０７１号を参照されたい。フィナステリドは現在、５５歳を過ぎた男性 の大部分が多少とも罹患する状態である良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療用に 処方される。アンドロゲン性脱毛症及び前立腺癌の治療におけるフィナステリド の有用性も、１９８８年１０月５日付公開のヨーロッパ特許第０ ２８５ ３８ ２号、同年同月同日付公開の同第０ ２８５ ３８３号、カナダ特許第１，３０ ２，２７７号及び同第１，３０２，２７６号に開示されている。 フィナステリドは５α−レダクターゼ阻害剤である。酵素５α−レダクターゼ は下記に示す、テストステロンがより強力なアンドロゲンであるジヒドロテスト ステロンへと還元される反応を触媒する。 幾つかの標的器官、例えば前立腺におけるアンドロゲン活性の主要な媒介物質 （ｍｅｄｉａｔｏｒ）は、テストステロン−５α−レダクターゼの作用により当 該標的器官において局所的に産生される５α−ジヒドロテストステロン（「ＤＨ Ｔ」）である。テストステロン−５α−レダクターゼの阻害剤は上記器官におい てアンドロゲン過剰性刺激の諸症状を予防し、または減少させる。 ヒトの５α−レダクターゼには２種のアイソザイムが存在する。一方のアイソ ザイム（１型）は顔及び皮膚の組織の皮脂腺に多く、フィナステリドに対する感 受性が比較的 低い。他方（２型）は前立腺に多く、フィナステリドによって強力に阻害される 。ヨーロッパ特許出願公開第０ ５４７ ６９１号には、前立腺癌の治療に有用 な１７−置換４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体が開示されてい る。 ヨーロッパ特許出願公開第０ ４８４ ０９４号には、１７−アリールカルボ キサミド置換を有する４−アザステロイド化合物が開示されている。 アンドロゲン過剰（ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）の望ましくない 結果を打ち消す化学療法薬を提供する他の試みによって、ヒドロキシフルタミド （フルタミドの活性形態）及びＣａｓｏｄｅｘTM（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＰＬＣから入手可能なＩＣＩ １７６，３３ ４に付せられた商標）などのステロイド性抗アンドロゲン物質（ａｎｔｉａｎｄ ｒｏｇｅｎｓ）が発見された。 進展した前立腺癌を治療する療法は、手術（睾丸摘出）によるかまたはＬＨＲ Ｈ作動薬の使用による去勢を含んでいる。 ５α−レダクターゼの２種のアイソザイムを両方とも阻害することによってア ンドロゲン過剰疾患の治療に資する物質はなお必要とされている。本発明はその ような化合物を提供する。発明の概要 本発明の新規な化合物は、構造式（Ｉ） の化合物とその医薬に許容可能な塩及びエステルであり、これらは強力な抗アン ドロゲン物質である。これらの化合物は５α−レダクターゼ１型及び２型を阻害 する。構造式Ｉの化合物は、前立腺癌、良性前立腺過形成、尋常性アクネ、脂漏 症、男性型及び女性型禿頭症を含めたアンドロゲン性脱毛症（アンドロゲン誘発 性脱毛症とも呼称）、女性の男性型多毛症、及び前立腺炎を含めたアンドロゲン 過剰状態の、経口的なものを含めた全身的治療及び予防、並びに局所的なものを 含めた非経口的治療及び予防に有用である。 従って本発明は、５α−レダクターゼ１型及び２型阻害活性を示す化合物を提 供することを目的とする。本発明はまた、アンドロゲン受容体拮抗薬活性及び５ α−レダクタ ーゼ阻害活性を示す一群の化合物を提供することも目的とする。加えて本発明は 、式Ｉの化合物を尋常性アクネ、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症 、女性の男性型多毛症、良性前立腺過形成といったアンドロゲン過剰状態の治療 、前立腺癌の予防及び治療、並びに前立腺炎の治療に用いる方法の提供も目的と する。本発明は更に、式Ｉの化合物のための医薬組成物を提供することも目的と する。式Ｉの化合物を他の活性物質、例えばフィナステリドなどの５α−レダク ターゼ２型阻害剤や、ミノキシジルなどのカリウムチャンネル開放剤や、レチノ イン酸またはその誘導体や、アドレナリン性α1またはα1a受容体拮抗薬と組み 合わせて提供すること、または前記のような他の活性物質と式Ｉの化合物との組 み合わせであって、先に言及した治療方法や医薬組成物のうちの１種以上におい て有用であるものを提供することも、本発明の目的の一つである。発明の詳細な説明 本発明は、構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は （ａ）置換されていないか、または一方の、もしくは両方のアリール環上で （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）ヘテロアリール、 （１０）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される）、及 び （１１）アルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ） の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたジアリールメチ ル、 （ｂ）（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）ヘテロアリール、 （１０）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中 から選択される）、及び （１１）アルキオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニル、 （ｃ）置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）フェニル、及び （１０）ヘテロアリール の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール 、及び （ｄ）置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、及び （９）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される） の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたナフチル の中から選択され、 Ｒ4は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）フェニル、及び （ｃ）ヘテロアリール の中から選択される〕の新規な化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエ ステルを提供する。 置換基及び／または可変部分の組み合わせは、安定な化合物をもたらすものの みが許容される。 本発明の一具体例において、式Ｉの化合物のＲ3は、置 換されていないか、またはアリール部分上で （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）ヘテロアリール、 （１０）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される）、及 び （１１）アルキオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたジアリールメチルであ る。 上記具体例の一クラスを、Ｒ3が置換されていないジフェニルメチルである化 合物が構成する。 上記クラスの一サブクラスに、Ｒ1がメチルである化合物が属する。 ５α−レダクターゼ１型及び２型阻害活性と、アンドロ ゲン受容体拮抗薬活性との両方を示す上記サブクラスの化合物の例に、 Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド が有る。 本発明の別の具体例では、式Ｉの化合物のＲ3は、 （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）ヘテロアリール、 （１９）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中 から選択される）、及び （１１）アルキオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。 上記具体例の一クラスにおいて、Ｒ1はメチルである。 ５α−レダクターゼ１型及び２型阻害活性と、アンドロケン受容体拮抗薬活性 との両方を示す上記クラスの化合物の例に、 Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチ ル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ− ４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（２−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ スト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び Ｎ−（４−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ スト−１−エン−１７β−カルボキサミド が有る。 本発明の別の具体例では、Ｒ3は、置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）フェニル、及び （１０）ヘテロアリール の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリールである 。 上記具体例の一クラスにおいて、ヘテロアリールはピリジル、ピラジニル、ピ ラゾリルまたはチアゾリルである。 上記クラスの化合物の例に、 Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ −５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロ スト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ スト−１−エン−１７β−カルボキサミド が有る。 本発明の別の具体例では、Ｒ3は、置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、及び （９）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中か ら選択される） の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたナフチルである。 上記具体例の一クラスにおいて、Ｒ3は置換されていないナフチルである。 上記クラスの化合物の例には、 Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロス ト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロス ト−１−エン−１７β−カルボキサミド が含まれる。 本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝 鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル （Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナ ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及びこれらの異性体、即ちイソプロピル（ ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ ｔ −Ｂｕ）、イソペンタン、イソヘキサン等を包含するものとする。「アルキルオ キシ」（もしくは「アルコキシ」）という語は、酸素橋を介して結合した、示し た数の炭素原子を有するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキ シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ シ等を意味する。 本明細書中に用いた「アリール」という語はフェニル及びナフチルを包含する ものとし、「ヘテロアリール」という語はピリジル、フリル、ピリル、チエニル 、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジ ニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル 、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カル バゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル及 びベンゾオキサゾリルを包含するものとする。好ましくは、「ヘテロアリール」 とはピリジル、ピラジニル、ピラゾリル及びチアゾリルのことである。ヘテロア リール環は該環中の、安定な非荷電構造をもたらす任意のヘテロ原子（Ｎ、Ｏま たはＳ）もしくは炭素原子において置換され得、または構造Ｉ内に結合し得る。 構造上に塩基性または酸性基が存在する式Ｉの化合物の医薬に許容可能な塩も 、本発明の範囲内に含まれる。アミノなどの塩基性基が存在する場合は酸性塩、 即ち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩等を投与形態として用い得る。代 表的な塩には、酢酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ベン ゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイ ン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシラート、ホウ酸塩、メチル 臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデテート、メチル硫酸塩、カンシ ル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、塩化物、硝 酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、 二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、蓚酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａ ｔｅ）、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、エストレート（ｅｓ ｔｏｌａｔｅ）、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、 リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、ポリガラク ツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、 グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘ キシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、塩基性酢酸塩、 ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、琥珀酸塩、臭化水素酸塩、タンニン 酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌ ａｔｅ）、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ） 、トリエトヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、乳酸塩及び吉草酸塩が含ま れる。 本発明の化合物は、その立体化学が式Ｉ中に示されているキラル中心以外のキ ラル中心を有し得、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のエナ ンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得、このような異性体形態はい ずれもその混合物と並んで本発明に包含される。更に、本発明の化合物の結晶形 態のうちの幾つかは多形相として存在し得、そのような結晶形態も本発明に包含 されるものとする。加えて、本発明の化合物のうちの或るものは、水または通常 の有機溶媒との溶媒和物を構成し得る。それらの溶媒和物は本発明の範囲内に含 まれる。 「治療有効量」という語は薬物または医薬の、研究者、獣医、医師または他の 臨床家によって探究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医 学的応答を惹起 する量を意味し、前記応答には治療する障害の諸症状の軽減が含まれる。本発明 の新規な治療方法は、当業者に公知の障害を治療する方法である。「哺乳動物」 という語はヒトを包含する。 本発明は、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症、尋常性アクネ、脂漏症及び 女性の男性型多毛症を含めたアンドロゲン過剰状態を、式Ｉの新規な化合物を単 独で、または５α−レダクターゼ２型阻害剤や、カリウムチャンネル開放剤や、 レチノイン酸またはその誘導体と組み合わせて経口、全身、非経口または局所投 与することにより治療する方法の提供を目的とする。あるいは他の場合には、前 記治療方法は、式Ｉの化合物を５α−レダクターゼ２型阻害剤及び別の活性物質 、即ちカリウムチャンネル開放剤やレチノイン酸またはその誘導体などと組み合 わせて投与することを含み得る。「アンドロゲン性脱毛症の治療」という語は、 アンドロゲン性脱毛症の進行停止（ａｒｒｅｓｔｉｎｇ）及び／または逆行（ｒ ｅｖｅｒｓｉｎｇ）、並びに毛髪成長の促進を包含するものとする。 本発明は、良性前立腺過形成、前立腺炎の治療、並びに前立腺癌の治療及び／ または予防を、式Ｉの新規な化合物 を単独で、または５α−レダクターゼ２型阻害剤と組み合わせて経口、全身また は非経口投与することにより行なう方法の提供も目的とする。あるいは他の場合 には、前記方法は、式Ｉの化合物を５α−レダクターゼ２型阻害剤及び別の活性 物質、即ちアドレナリン性α1またはα1a受容体拮抗薬などと組み合わせて投与 することを含み得る。 本発明は、本発明の新規な治療方法で用いるのに適した局所、経口、全身及び 非経口投与用医薬組成物の提供も目的とする。先に挙げた諸状態の治療に用いる 、活性成分として本発明の化合物を含有する組成物は、通常の全身投与用賦形剤 を用いてきわめて様々な治療投与形態にして投与することができる。例えば、本 発明の化合物を錠剤、カプセル剤（それぞれ時限放出製剤及び徐放製剤を含む） 、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ 剤及び乳濁液剤などの経口投与形態で、または注射によって投与することが可能 である。同様に、本発明の化合物を静脈内投与（ボーラスと注入との両方）、腹 腔内投与、皮下投与、閉塞を伴うかもしくは伴わない局所投与、または筋肉内投 与形態で投与することも可能であり、用いる形態はいずれも医薬分野の当業者に 良く知られ たものである。有効だが無毒な量の所望化合物を抗アンドロゲン薬として用い得 る。 本発明の化合物の１日当たりの用量は、成人１人につき０．０１〜１，０００ ｍｇの範囲にわたって様々とし得る。経口投与用組成物は好ましくは、治療する べき患者への用量の対症調節のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１ ．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０及び５０．０ｍｇの活性 成分を含有する錠剤の形態で提供する。有効量の薬物は、通常１日に体重１ｋｇ 当たり約０．０００２〜約５０ｍｇの投与レベルで供給する。投与レベルの範囲 は、より特定的には１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１〜７ｍｇとする。 本発明の化合物は、１日分の用量を一度に投与しても、また１日分の総用量を １日２回、３回もしくは４回に分けて投与してもよいので有利である。そのうえ 、本発明の化合物は適当な鼻腔内投与用賦形剤の局所使用を介して鼻腔内投与形 態で投与したり、当業者に良く知られた経皮投与用皮膚パッチの形態を用いて経 皮経路から投与したりすることができる。当然ながら、経皮送達系の形態での投 与は投与計画全体にわたって断続的にではなく連続的に行なう。 アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症、尋常性アクネ、脂漏症、及び女性の男 性型多毛症の治療では、本発明の化合物を、活性化合物を医薬に許容可能なキャ リヤのうちで局所投与に適したものと組み合わせて含有する医薬組成物中に存在 させて投与し得る。局所投与用医薬組成物は、例えば皮膚への適用に適した溶液 剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、シャンプー剤またはエアゾル 剤の形態を有し得る。本発明の化合物を含有する上記のような局所投与用医薬組 成物は通常約０．００５〜５重量％の活性化合物を、医薬に許容可能な賦形剤と の混合物の状態で含有する。 尋常性アクネ、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症、脂漏症、女性の男性型 多毛症、良性前立腺過形成、前立腺炎の治療並びに前立腺癌の予防及び／または 治療の場合、本発明の化合物を治療有効量の別の５α−レダクターゼ阻害剤、即 ちフィナステリドや、対２型活性を有するかまたは両アイソザイムに対する二重 の活性を有する他の５α−レダクターゼ阻害剤化合物などと配合して単一の経口 、全身または非経口投与用医薬製剤を調製し得る。あるいは他の場合には、式Ｉ の化合物と他の５α−レダクターゼ阻害 剤とを別個の経口、全身または非経口投与用製剤中に存在させて投与する複合療 法を用い得る。また、尋常性アクネ、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症、脂 漏症、及び女性の男性型多毛症の皮膚及び頭皮関連障害用に、本発明の化合物及 びフィナステリドなどの別の５α−レダクターゼ阻害剤を局所投与用に配合する ことも可能である。例えば、式Ｉの化合物及びフィナステリドを単一の経口また は局所投与用製剤中に存在させて投与したり、各活性物質を別個の投与用製剤、 例えば経口投与用製剤中に存在させて投与したり、フィナステリドを含有する経 口投与用製剤を式Ｉの化合物を含有する局所投与用製剤と組み合わせたりし得る 。 更に、男性型禿頭症を含めたアンドロゲン性脱毛症の治療では、本発明の化合 物を治療有効量のミノキシジル、クロマカリン（ｃｒｏｍａｋａｌｉｎ）、ピナ シジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、並びにＳ−トリアジン誘導体、チアン−１−オ キシド誘導体、ベンゾピラン誘導体及びピリジノピラン誘導体またはこれらの医 薬に許容可能な塩の中から選択された化合物などのカリウムチャンネル開放剤と 組み合わせて投与し得る。この治療ではフィナステリドなどの ５α−レダクターゼ２型阻害剤や１型及び２型二重阻害剤も、本発明の化合物及 びミノキシジルなどのカリウムチャンネル開放剤と組み合わせて投与し得る。上 記活性物質を単一の局所投与用製剤中に存在させて投与したり、各活性物質を別 個の投与用製剤、例えば局所投与用製剤中に存在させて投与したり、式Ｉの化合 物を含有する経口投与用製剤を、例えばミノキシジルを含有する局所投与用製剤 と組み合わせたり、あるいはまた式Ｉの化合物及び別の５α−レダクターゼ阻害 剤を含有する単一の経口投与用製剤を、例えばミノキシジルを含有する局所投与 用製剤と組み合わせたりすることが可能である。カルシウムチャンネル開放剤の 用量、及び該開放剤を含有する製剤については、例えば来国特許第４，５９６， ８１２号、同第４，１３９，６１９号、及び１９９２年２月２０日付で公開され た国際特許出願公開第９２／０２２２５号を参照されたい。 尋常性アクネの治療に、治療有効量の式Ｉの化合物を治療有効量のレチノイン 酸またはその誘導体、例えばトレチノインやイソトレチノインといったエステル もしくはアミド誘導体と組み合わせて投与する複合療法を用いることも可能であ る。尋常性アクネ治療のためのこの複合療法では 場合によっては、フィナステリドなどの５α−レダクターゼ２型阻害剤や１型及 び２型二重阻害性化合物も用い得る。 良性前立腺過形成の治療に、式Ｉの化合物を例えばフィナステリドなどの５α −レダクターゼ２型阻害剤、及び例えばテラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン 、ブナゾシン、インドラミンまたはアルフゾシンといったアドレナリン性α1受 容体拮抗薬と共に投与する複合療法を用いることも可能である。より特定すれば 、上記複合療法では、式Ｉの化合物を例えばフィナステリドなどの５α−レダク ターゼ２型阻害剤及びアドレナリン性α1a受容体拮抗薬と共に投与し得る。アド レナリン性α1a受容体拮抗薬として有用な化合物は、例えば国際特許出願第ＵＳ ９３／０９１８７号（１９９４年４月１４日付で公開された国際特許出願公開第 ９４／０８０４０号）、同第ＵＳ９４／０３８５２号（１９９４年１０月１３日 付で公開された国際特許出願公開第９４／２２８２９号）、同第ＵＳ９４／１０ １６２号（１９９５年３月１６日付で公開された国際特許出願公開第９５／０７ ０７５号）、及び米国特許第５，４０３，８４７号に開示されているような、当 業者に公知の操作に従い同定可能である。 ２種以上の活性物質を別個の投与用製剤中に存在させて用いる複合治療では、 前記活性物質を総て同時に投与し得、または各活性物質を個別に異なる時点に投 与し得る。 本発明の化合物を用いる投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及 び医学的状態； 治療するべき状態の重篤度； 投与経路； 患者の腎及び肝機 能； 並びに用いる特定の本発明の化合物を含めた様々な要因に従って選択する 。通常の医師または獣医であれば、状態を予防し、逆行させ、または状態の進行 を停止させるのに必要な薬物の有効量は容易に決定及び処方できる。薬物を、該 薬物が毒性を示すことなく有効であることを可能にする範囲内で最適精度で濃縮 するには、標的部位に対する薬物の有効性のキネティックスに基づく投与計画が 必要となる。前記投与計画では薬物の体内分布、平衡及び消失を考慮する。 本発明の方法では、本明細書に詳述した化合物を活性成分とし得、前記化合物 を典型的には、所期の投与形態即ち経口投与用の錠剤、カプセル剤、エリキシル 剤、シロップ剤等に合わせて選択した、通常の実際的製剤法に合致する適当な医 薬用稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書中ではまとめて「キャリヤ物質」 と呼称）と混合して投与す る。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では活性薬物成分をエタノ ール、グリセロール、水等といった、医薬に許容可能な無毒の経口投与用不活性 キャリヤと配合し得る。そのうえ、所望または必要であれば適当な結合剤、滑沢 剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に添加し得る。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチ ン、グルコースやβ−ラクトースといった天然糖、コーン甘味質（ｓｗｅｅｔｅ ｎｅｒｓ）、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、 蝋等が非限定的に含まれる。上記のような投与形態に用いる滑沢剤には、オレイ ン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香 酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が非限定的に含まれる。崩壊 剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が非 限定的に含まれる。 液剤形態には、適宜香味を付与した合成及び天然ゴム、例えばトラガカントゴ ム、アラビアゴム、メチルセルロース等といった懸濁化剤または分散剤を用い得 る。用い得る その他の分散剤にグリセリン等が含まれる。非経口投与用としては滅菌懸濁液剤 及び溶液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、通常適当な防腐剤を含有 する等張調製物を用いる。 活性薬物成分を含有する局所投与用調製物を、例えばアルコール、アロエベラ ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、ＰＰＧ２プロピ オン酸ミリスチル等といった、当業者に良く知られた様々なキャリヤ物質と混合 することによって、例えばアルコール性溶液剤、局所清浄剤（ｔｏｐｉｃａｌ ｃｌｅａｎｓｅｒｓ）、清浄クリーム剤、皮膚用ゲル剤、皮膚用ローション剤、 及びクリーム剤またはゲル剤状のシャンプーを製造し得る。例えばヨーロッパ特 許第０ ２８５３８２号を参照されたい。 本発明の化合物を小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、及び多重ラメラ 小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは 、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々な リン脂質から製造可能である。 本発明の化合物は、薬物の制御放出に有用な一群の生分 解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸 、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアク リレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させ 得る。 本発明の化合物は、以下の図式及び実施例、または容易に入手可能な出発物質 、試薬、及び通常の合成操作を用いて前記図式及び実施例を変更したものに従い 容易に製造することができる。その際、生起させる反応において、詳述しないが 当業者にはそれ自体公知である可変部分（ｖａｒｉａｎｔｓ）を用いることも可 能である。 出発物質の４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ ン−１７β−カルボン酸メチルの製造は当業者に公知であり、Ｒａｓｍｕｓｓｏ ｎ等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２９（１１）， ｐｐ．２２９８−２３ １５， １９８６に詳述されている。 図式１： ４Ｎ−メチル−３−オキソ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−Ｎ−ジフェニルメチルカルボキサミドの合成 図式２： ４Ｎ−メチル−３−オキソ−５α−アンドロスト−１−エン− １７β−Ｎ−アリール及びヘテロアリールカルボキサミドの合成 以下の実施例は本発明の範囲を何ら限定せず、また限定すると解釈されるべき でない。更に、以下の実施例に述べる化合物を、本発明と看做される唯一の化合 物群を構成するものと解釈するべきでもなく、前記化合物やその部分の任意の組 み合わせ自体も一つの群を構成し得る。上記化合物の製造に、後述する製造操作 の条件及び過程を公知のように変更したものを用い得ることは、当業者には容易 に理解されよう。 以下の実施例において、温度は総て摂氏で示す。「ＴＬＣ」とは、特に断わら ないかぎりＳｉＯ2プレート上で行なう薄層クロマトグラフィーのことである。実施例１ Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７−カルボキサミド ステップ１ ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−メチルカ ルボキシレートの合成 水素化ナトリウム（１．８ｇ； ４５．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （１００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁 液に３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−メチルカ ルボキシレート（１０．０ｇ； ３０．２ｍｍｏｌ； 製造の詳細はＲａｓｍｕ ｓｓｏｎ等， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２９（１１）， ｐｐ．２２９８ −２３１５， １９８６参照）を添加した。半時間後、硫酸ジメチル（４．２８ ｍｌ； ４５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間攪拌した。水の添 加によって反応を停止させ、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を塩化メチレン （５００ｍｌ）に溶解させ、水（２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗 浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下に蒸発させ て、標記化合物を黄色の油として得た。この化合物を、更に精製することなく次 のステップに用いた。 ＴＬＣ Ｒf＝０．６（１：４のアセトン−塩化メチレン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： ０．６５（ｓ，３Ｈ）； ０ ．８９（ｓ，３Ｈ）； ２．９３（ｓ，３Ｈ）； ３．３３（ｄｄ，１Ｈ）； ３．６５（ｓ，３Ｈ）； ５．８３（ｄ，１Ｈ）； ６．６７（ｄ，１Ｈ）。ステップ２ ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン 酸 ジオキサン（３００ｍｌ）と、水酸化リチウムの１Ｍ溶液（１００ｍｌ）と、 ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β− メチルカルボキシレート（１１．３ｇ）との混合物を１１０℃で２４時間還流さ せた。反応混合物を冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化した。アセトン（２００ｍｌ）を 添加して得られた溶液を濾過し、固体を冷アセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。 固体を２時間真空乾燥して標記化合物を得た。これ以上の精製は行なわなかった 。 ＴＬＣ Ｒf＝０．０（１：４のアセトン−塩化メチレン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： ０．７３（ｓ，３Ｈ）； ０ ．９９５（ｓ，３Ｈ）； ２．９４（ｓ，３Ｈ）； ３．３３（ｄｄ，１Ｈ）； ５．８５（ｄ，１Ｈ）； ６．６８（ｄ，１Ｈ）。ステップ３ ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−（２−チ オピリジン）カルボキシレート ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β −メチルカルボキシレート（９．３ ｇ； ０．０２７８ｍｏｌ）と、２−ＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌTM（２，２′−ジチ オジピリジン； １２．２５ｇ； ０．０５５６ｍｏｌ）と、トリフェニルホス フィン（１４．５８ｇ； ０．０５５６ｍｏｌ）と、トルエン（６０．０ｍｌ） との混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過して黄色／ 白色の固体（１２．０ｇ）を得た。この固体をエチルエーテル（２５０ｍｌ）中 で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。これ以上の精製は行なわなか った。 ＴＬＣ Ｒf＝０．４８（１：９のアセトン−塩化メチレン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： ０．７４（ｓ，３Ｈ）； ０ ．９０（ｓ，３Ｈ）； ２．９３（ｓ，３Ｈ）； ３．３４（ｄｄ，１Ｈ）； ５．８４（ｄ，１Ｈ）； ６．６８（ｄ，１Ｈ）。ステップ４ ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ− ４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト −１−エン−１７β−カルボキサミド ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β −（２−チオピリジン）カルボキシレート（２００ｍｇ； ０．４７ｍｍｏｌ） と、トリフル 酸銀（１２１ｍｇ； ０．４７ｍｍｏｌ）と、ｐ−クロロアニリン（１８０ｍｇ ； １．４１ｍｍｏｌ）と、トルエン（４．０ｍｌ）との混合物を一晩攪拌した 。次に、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈した。有 機相を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相 を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下に蒸発させて暗黄色の泡を 得た。この粗生成物を、移動相として１：９のアセトン／塩化メチレンを用いる 分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ2）上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合 物を白色の泡として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．５（１：９のアセトン−塩化メチレン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： ０．７５（ｓ，３Ｈ）； ０ ．９０（ｓ，３Ｈ）； ２．９４（ｓ，３Ｈ）； ３．３４（ｄｄ，１Ｈ）； ５．５８（ｄ，１Ｈ）； ６．６６（ｄ，１Ｈ）。実施例２〜９ 実施例１の操作を踏襲し、かつ適当なアリールアミンを用いて次の化合物を得 た。 実施例１０ Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド ４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β −（２−チオピリジン）カルボキシレート（実施例１、ステップ３の生成物； ２００ｍｇ； ０．４７ｍｍｏｌ）と、アミノジフェニルメタン（２５６ｍｇ； １．４１ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（４．０ｍｌ）との混合物を一晩還流させ た。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈した。有機相を１Ｍ塩酸（１ ００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで 脱水し、濾過した。溶媒を真空下に蒸発させて黄色の泡を得た。この粗生成物を 、移動相として１：９のアセトン／塩化メチレンを用いる分取ＴＬＣプレート（ ＳｉＯ2）上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を白色の泡として得 た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．５（１：９のアセトン−塩化メチレン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： ０．６７（ｓ，３Ｈ）； ０ ．８９（ｓ，３Ｈ）； ２．９３（ｓ，３Ｈ）； ３．３２（ｄｄ，１ Ｈ）； ５．８０（ｄ，１Ｈ）； ５．８５（ｄ，１Ｈ）； ６．２３（ｄ，１ Ｈ）； ６．６２（ｄ，１Ｈ）。実施例１１ Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（メチル）−４−メチル−３−オキソ−４−ア ザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド（実施例１０の操作を経て取得； １００ｍｇ； ０．２０ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（８．８ｍｇ； ０ ．２２ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）との混合物にヨードメ タン（０．０１３８ｍｌ； ０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩 攪拌した。水で反応を停止させ、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を塩化メチ レン（７５ｍｌ）に溶解させ、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄 した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下に蒸発させて 黄色／白色の泡を得た。粗な前記泡を、移動相として１：９のアセトン／塩化メ チレンを用いる分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ2）上でのクロマトグラフィーに掛 けて、標 記化合物を白色の泡として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．６（１：９のアセトン−塩化メチレン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3）δ： ０．８３（ｓ，３Ｈ）； ０ ．９２（ｓ，３Ｈ）； ２．８４（ｓ，３Ｈ）； ２．９５（ｓ，３Ｈ）； ３ ．３４（ｄｄ，１Ｈ）； ５．８４（ｄ，１Ｈ）； ６．６４（ｄ，１Ｈ）。実施例１２〜１８ 実施例１の操作を踏襲し、かつ適当なヘテロアリールアミンまたはアリールア ミンを用いて次の化合物を得た。 生物学的アッセイ ヒト前立腺及び頭皮５α−レダクターゼの調製 ヒト組織の試料をフリーザーミルを用いて粉砕し、これをＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌ ｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを用いて、４０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．５、 ５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭフェニルメチルスルホ ニルフルオリド、０．２５Ｍスクロースを含有する１ｍＭジチオトレイトール（ ＤＴＴ）中にホモジナイズした。ホモジネートを１，５００×ｇで１５分間遠心 することにより、粗な核ペレットを調製した。粗な核ペレットを２回洗浄し、２ 体積部の緩衝液中に再懸濁させた。再懸濁させた核ペレットにグリセロールを添 加し、最終濃度を２０％とした。酵素懸濁液を−８０℃で凍結し、複数のアリコ ートとした。前立腺及び頭皮レダクターゼは、上記条件下に貯蔵したところ少な くとも４ヶ月間安定であった。５α−レダクターゼアッセイ ５α−レダクターゼ１型のための反応混合物には４０ｍＭリン酸カリウム、ｐ Ｈ６．５、５ｍＭ ［７−3Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトール 及び５００μＭ ＮＡＤＰＨを含有させ、その最終体積を１００μｌと した。５α−レダクターゼ２型のための反応混合物には４０ｍＭクエン酸ナトリ ウム、ｐＨ５．５、０．３ｍＭ ［７−3Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオ トレイトール及び５００μＭ ＮＡＤＰＨを含有させ、その最終体積を１００μ ｌとした。アッセイは典型的には、５０〜１００μｇの前立腺ホモジネートまた は７５〜２００μｇの頭皮ホモジネートを添加し、３７℃でインキュベートする ことによって開始した。１０〜５０分後、各１０μｇのＤＨＴ及びＴを含有する ７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルの混合物２５０μｌでの抽出によって 反応を停止させた。水性層と有機層とを、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆマイクロ遠心機（ ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）における１４，０００ｒｐｍでの遠心により分離した。有 機相を順相ＨＰＬＣ（１ｍｌ／分の７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルで 平衡させた１０ｃｍ Ｗｈａｔｍａｎ ｐａｒｔｉｓｉｌ ５シリカカラム； 保持時間はＤＨＴが６．８〜７．２分、アンドロスタンジオールが７．６〜８． ０分、Ｔが９．１〜９．７分）に掛けた。ＨＰＬＣシステムは、Ｈｉｔａｃｈｉ Ｍｏｄｅｌ ６５５αオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ ｍｓ Ｍｏｄｅｌ ７５７可変Ｕ Ｖ検出器、及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ Ａ１２０放射能分析機を具 備したＷａｔｅｒｓ Ｍｏｄｅｌ ６８０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍか ら成った。ＴのＤＨＴへの変換を、ＨＰＬＣ流出液を１体積部のＦｌｏＳｃｉｎ ｔ １（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）と混合することにより放射能流検出器を用いて 監視した。上記条件下に、ＤＨＴの生成は少なくとも２５分間線形であった。ヒ ト前立腺及び頭皮調製物において観察されたステロイドは、Ｔ、ＤＨＴ及びアン ドロスタンジオールのみであった。阻害試験 化合物を１００％エタノールに溶解させた。試験するべき化合物を酵素（５α −レダクターゼ１型または２型）と共に予めインキュベートし、その後基質のテ ストステロンの添加によって試験を開始した。ＩＣ50値は、テストステロンのジ ヒドロテストステロンへの酵素変換を対照の５０％に減少させるのに必要な阻害 剤濃度である。阻害剤濃度を０．１ｎＭから１，０００ｎＭまで変化させる６点 滴定を用いてＩＣ50値を測定した。代表的な本発明の化合物を上述のアッセイで 、５α−レダクターゼ１型及び２型阻害に関して試験した。ヒト真皮乳頭細胞アッセイ 真皮乳頭は各毛包の底部において小群を成す細胞であり、現在、毛髪成長の基 礎となる幹細胞であると考えられている。真皮乳頭細胞は５α−レダクターゼ活 性を有することが判明しており、従ってこの細胞の培養系において５α−レダク ターゼの阻害剤を試験することが可能である。 単離及び培養した真皮乳頭細胞を、Ａ． Ｇ． Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ， “Ｔ ｈｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ｄｅｒｍａｌ Ｐａｐｉｌｌａ Ｃｅｌｌｓ ｆ ｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｈａｉｒ Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ，” Ｂｒ． Ｊ． Ｄｅ ｒｍａｔｏｌ． １１０， ｐｐ．６８５−６８９， １９８４及びＳ． Ｉｔ ａｍｉ等， “５α−Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃｕｌｔ ｕｒｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｒｍａｌ Ｐａｐｉｌｌａ Ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｂｅａｒｄ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｅｔｉｃｕｌａｒ Ｄｅｒｍａ ｌ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，” Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ９４， ｐｐ．１５０−１５２， １９９０の方法に従って調製する。試験全 体を通じて、異なる２個体の鬚真皮乳頭細胞及び後頭頭皮毛髪を用いる。実験は 総て、第４〜６次 継代培養後の集密状態において実施する。集密単層をリン酸緩衝食塩液で２回濯 ぎ、ポリスマンで皿から掻き取り、遠心管内に回収する。細胞懸濁液を４℃にお いて１，５００ｒｐｍで１０分間遠心する。ペレットを４℃において、２５０ｍ Ｍスクロース、１ｍＭ ＭｇＣｌ2及び２ｍＭ ＣａＣｌ2を含有する２０ｍＭト リス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中に、攪拌し、かつ２５ゲージ針に１０回通 すことによって再懸濁させる。得られた粗なホモジネートをテフロン−ガラスホ モジナイザーで更にホモジナイズし、これを細胞ホモジネートとして用いる。５ α−レダクターゼの細胞下定位の試験のために、前記細胞ホモジネートを８００ ×ｇで１０分間遠心して粗な核ペレットを得る。その結果得られた上清を１０， ０００×ｇで１５分間遠心し、それによって粗なミトコンドリアペレットを生じ させる。この操作で得られた上清を１００，０００×ｇで６０分間遠心して、ミ クロソームペレット及び細胞質ゾルを得る。各粒状画分は緩衝液で２回洗浄し、 かつ緩衝液中に再懸濁させる。 標準的なインキュベーション混合物を、５０ｎＭ ［3Ｈ］−テストステロン と、１ｍＭ ＮＡＤＰＨと、１００ ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ５．５）または１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ ７．５）と、５０ｍｌの細胞ホモジネートとから製造し、その最終体積を１００ ｍｌとする。各管に５０〜１００ｍｇの細胞タンパク質を入れる。インキュベー ションを３７℃で３０分間行なう。このインキュベーションの間、反応は時間に 比例する。最適ｐＨを調べるべく、ｐＨ４．５〜６．５のクエン酸塩緩衝液及び ｐＨ７．０〜９．０のトリス−ＨＣｌ緩衝液を用いる。タンパク質含量を、Ｌｏ ｗｒｙ等， “Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｆｏｌｉｎ Ｐｈｅｎｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔ，” Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９３， ｐｐ．２６５−２７５， １９５１の方法で測定する。 インキュベーション後、各１１０ｍｇの担体ステロイドを含有する４倍体積の クロロホルム−メタノール（２／１：ｖ／ｖ）の添加によって反応を停止させる 。抽出したステロイドを、以前にＧｏｍｅｚ等が“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔａ ｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−４−14Ｃ ａｎｄ Ｄ−ａｎ ｄｒｏｓｔｅｎｅ−３，１７−ｄｉｏｎｅ−４−14Ｃ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋ ｉｎ，” Ｂｉｏｃｈｅｍ． ７， ｐｐ．２４−３２， １９６８に述べてい る薄層クロマトグラフィーによって分析し、各ステロイドの純度を再結晶化法に よって測定する。５α−レダクターゼの活性を、生成したジヒドロテストステロ ン、アンドロスタンジオール及びアンドロスタンジオンの総量によって表わす。 ［１，２−3Ｈ］−テストステロン（５５．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はＮｅｗ Ｅｎ ｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ ）から入手可能であり、非標識ステロイドはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ ｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）から購入することができる。ウシ 胎児血清はＨａｚｌｅｔｏｎ（Ｌｅｎａｘａ， Ｋａｎｓａｓ）から入手可能で ある。その他の化学薬剤は総て試薬品質とする。 ヒトアンドロゲン受容体活性を検出するアッセイは、Ｗ． Ｄ． Ｔｉｌｌｉ ｅ等， ＰＮＡＳ（ＵＳＡ） ８６， ｐ．３２７， １９８９に記載されてい る。 本発明の化合物の５α−レダクターゼ（５ａＲ）阻害活性及び抗アンドロゲン 活性（ｈＡＲ）を次表に示す。 次に、毛髪成長の検出に用い得る方法の一例を説明する。毛髪成長の検出のための拡大写真撮影及び全体写真撮影 操作 Ａ．拡大写真撮影操作 場所： ＩＤカード 毛髪計数（ｈａｉｒｃｏｕｎｔ）標的領域 装填フィルム： Ｋｏｄａｋ−Ｔ−ｍａｘ ２４枚撮り（各齣とも同じ乳剤 ロット番号を有する） カメラ： Ｎｉｋｏｎ Ｎ−６０００ レンズ： Ｎｉｋｋｏｒ ６０ｍｍ ｆ２．８ フラッシュ： Ｎｉｋｏｎ ＳＢ−２１Ｂ Ｍａｃｒｏｆｌａｓｈ 装置： 登録装置写真撮影操作 この臨床写真撮影において、可変パラメーターは毛髪計数値のみである。フィ ルム乳剤、照明、フレーミング、露出及び再生比（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｒａｔｉｏｓ）は一定に保つ。 １．患者において、毛髪計数領域を次のように調製する。： 試験開始時点に、頭頂禿頭スポット中央部の直ぐ前方（ａｎｔｅｒｉｏｒ） の禿頭領域の前縁の位置に小さい点（〜１ｍｍ）を、市販の入れ墨機を用いてか または人手（針及びインク）によって入れ墨する。前記禿頭領域前縁の入れ墨を 中心として約１平方インチの大きさの領域内の毛髪を短く（〜２ｍｍ）刈る。刈 った毛髪を、撮影するべき領域からテープを用いて除去する。圧縮空気を用い、 及び／またはエタノールで清拭し、それによって刈った毛髪をより容易に除去す ることも可能である。 ２．倍率： 供給される各レンズは１：１．２の固定再生比を有する。 口径： いずれの写真もｆ／２２で撮影する。 フィルム： Ｔ−Ｍａｘ １００（２４枚撮り）を用いる。 ３．患者の毛髪計数標的領域。３種の露出（−２／３、０、及び＋２／３ｆ−絞 り）。 熟練した専門家が写真プリント上に透明陽画（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｃｙ）を 重ね、視認できる各毛髪上に、フェルトペンを用いて黒点を付す。このようにし てドットマップを描いた透明陽画を、コンピューター援用画像分析を用いて黒点 について計数する。 写真を、試験部位と対応させたランダムな番号、訪問番号及び患者割り当て番 号で暗号化し、それによって確実に撮影時点を不明にする。第６月に基線写真及 び第６月撮影写真を計数し、データを仮分析する。第１２月に基線写真、第６月 撮影写真及び第１２月撮影写真を計数し、データを主要終点に関して分析する。 毛髪成長を検出する方法は、Ｅ． Ａ． Ｏｌｓｅｎ及びＥ． ＤｅＬｏｎｇ ， Ｊ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２３， ｐ．４７０， １９９０にも記載されている。 Ｂ．全体写真撮影操作 場所： カラーカード／患者Ｉｄ 全体写真 装填フィルム： Ｋｏｄａｃｈｒｏｍｅ ＫＲ−６４ ２４枚撮り（各齣とも 同じ乳剤ロット番号を有する） カメラ： Ｎｉｋｏｎ Ｎ−６０００ レンズ： Ｎｉｋｋｏｒ ６０ｍｍ ｆ２．８ フラッシュ： Ｎｉｋｏｎ ＳＢ−２３写真撮影操作 この臨床写真において、可変パラメーターは全体領域の外観のみである。前記 領域を外れたいかなる体外物（着衣、家具、壁等）も、撮影するべき範囲から排 除する。 １．毛髪を刈る前に、患者の頭部を（供給される定位固定装置（ｓｔｅｒｅｏｔ ａｃｔｉｃ ｄｅｖｉｃｅ）で決定した）定位に配置して全体写真を撮影する。 禿頭領域が曖昧とならないよう、患者頭部の毛髪の位置を常に一定にする。 ２．倍率： 供給される各レンズは１：６の固定再生比を有する。 口径： いずれの写真もｆ／１１で撮影する。 フィルム： Ｋｏｄａｃｈｒｏｍｅ（２４枚撮り）を用いる。 ３．患者の全体写真。ゼロ補償において３種の露出。 本発明をその特定の具体例を参照して詳述したが、本発明に対してその思想及 び範囲を逸脱することなく様々な変更、変形及び置き換えを行ない得ることは当 業者には理解されよう。例えば、治療する哺乳動物が先に示した本発明の化合物 に対して有する、任意の適応症に関する様々な反応性次第では、本明細書中に示 した特定の投与量以外の有効な投与量が適用可能となる場合も有る。同様に、観 察される特定の薬理学的応答は、いずれの活性化合物を選択するか、または医薬 用キャリヤが存在するかどうか、並びに製剤の種類及び用いる投与モードをどの ようにするかに従い、もしくは依存して様々となり得、このように予測される結 果の変動もしくは差異は本発明の目的及び実施に沿って想到されるものである。 従って、本発明は以下に示す請求の範囲各項によって定義され、前記請求の範囲 は合理性が失われないかぎりにおいて広く解釈されるものとする。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONTitle of invention 4-azasteroids for treating androgen excess conditionsBackground of the Invention   The present invention relates to testosterone ("T"), dihydrotestosterone, particularly in metabolic systems. Ron ("DHT") and similar male hormones Pharmacology as usual drug in therapy for diseases associated with hyperdromic stimulation Novel compounds, novel compositions, and methods of using said compounds It relates to a manufacturing method.   The novel compounds of the present invention are particularly useful for the prevention and treatment of prostate cancer and Including acne, seborrhea, hirsutism in females, female and male baldness Andro, also called androgen-induced alopecia Others, such as anogenic alopecia and benign prostatic hyperplasia May also be useful in the treatment and prevention of androgen-excess diseases.   The compounds of the present invention are 3-oxo-4-azasteroids, especially 17-substituted 4-aza. -5α-androstan-3-one derivative.   Finasteride shown below (17β- (Nt-butylcarbamoyl) -3-oxo-4-aza-5α-a Ndrost-1-en-3-one) is a potent inhibitor of the human prostate enzyme. It is known to be useful in treating hyperlogenic conditions. For example, U.S. Pat. See 760,071. Finasteride is now a man over 55 For the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH), where most of the disease is affected Prescribed. Finasteride in the treatment of androgenic alopecia and prostate cancer Is also useful in European Patent No. 0 285 38 published October 5, 1988. No. 2, No. 0 285 383, published on the same date and same date in the same year, Canadian Patent No. 1,30 Nos. 2,277 and 1,302,276.   Finasteride is a 5α-reductase inhibitor. Enzyme 5α-reductase Here is a dihydrotest where testosterone is a more powerful androgen It catalyzes a reaction that is reduced to sterone.   A major mediator of androgenic activity in some target organs, such as the prostate (Mediator) is activated by the action of testosterone-5α-reductase. 5α-dihydrotestosterone produced locally in the target organ (“DH T "). Inhibitors of testosterone-5α-reductase are found in these organs. To prevent or reduce the symptoms of androgen hyperstimulation.   There are two isozymes in human 5α-reductase. One iso Zyme (type 1) is abundant in the sebaceous glands of facial and skin tissues, and is sensitive to finasteride. Relatively receptive Low. On the other hand, type 2 is common in the prostate and is strongly inhibited by finasteride . EP-A-0 547 691 describes useful in the treatment of prostate cancer 17-Substituted 4-aza-5α-androstan-3-one derivatives have been disclosed. You.   EP-A-0 484 094 discloses 17-arylcarbo Disclosed are 4-azasteroid compounds having a oxamide substitution.   Undesirable hyperandrogenicity Other attempts to provide chemotherapeutic drugs that negate the consequences include hydroxyflutamide (Active form of flutamide) and CasodexTM(Imperial Chem ICI 176,33 available from Ical Industries PLC Steroidal antiandrogens (Trademarks No. 4) rogens) were found.   Therapies to treat advanced prostate cancer may be by surgery (orchiectomy) or by LHR Includes castration due to use of H agonists.   By inhibiting both of the two isozymes of 5α-reductase, There is still a need for substances that contribute to the treatment of androgen excess disease. The present invention Such compounds are provided.Summary of the Invention   The novel compounds of the present invention have the structure (I) And their pharmaceutically acceptable salts and esters, which are potent anti- It is a drogen substance. These compounds inhibit 5α-reductase type 1 and 2 I do. Compounds of structural formula I are useful in prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, acne vulgaris, seborrhea Androgenetic alopecia including androgenetic and male and female baldness (androgen induced Androgen, including androgenetic alopecia), hirsutism in women, and prostatitis Systemic treatment and prevention, including overdose, oral, and topical It is useful for parenteral treatment and prevention, including.   Accordingly, the present invention provides a compound having 5α-reductase type 1 and type 2 inhibitory activity. The purpose is to provide. The present invention also relates to androgen receptor antagonist activity and 5 α-reductor It is also an object to provide a group of compounds exhibiting a protease inhibitory activity. In addition, the present invention Acne vulgaris, seborrhea, androgenic alopecia, male pattern baldness, compound of formula I For androgen excess such as hirsutism, female hirsutism and benign prostatic hyperplasia The purpose of the present invention is to provide a method for preventing and treating prostate cancer and treating prostatitis. I do. The present invention is further directed to providing a pharmaceutical composition for a compound of Formula I. I do. Compounds of the formula I can be used in combination with other active substances, for example 5α-reducts such as finasteride. A type 2 inhibitor, a potassium channel opener such as minoxidil, retino Formic acid or its derivatives, adrenergic α1Or α1aPaired with a receptor antagonist Provided in combination, or a combination of another active substance as described above with a compound of formula I A combination of one or more of the treatment methods or pharmaceutical compositions mentioned above. It is one of the objects of the present invention to provide something useful.Detailed description of the invention   The present invention provides a compound of formula I (In the formula R1Is selected from methyl and ethyl; RTwoIs (A) H, and (B) C1 ~ 6Alkyl Selected from RThreeIs (A) unsubstituted or on one or both aryl rings       (1) halo (F, Cl, Br, I),       (2) C1 ~ 2Alkyl,       (3) trifluoromethyl,       (4) Nitro,       (5) hydroxy,       (6) Cyano,       (7) phenyl,       (8) C1 ~ 2Alkyloxy,       (9) heteroaryl,       (10) S (O)nRFour(Where n is selected from 0, 1 and 2), and And       (11) Alkyoxy       Diarylmethyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from , (B) (1) halo (F, Cl, Br, I),       (2) C1 ~ 2Alkyl,       (3) trifluoromethyl,       (4) Nitro,       (5) hydroxy,       (6) Cyano,       (7) phenyl,       (8) C1 ~ 2Alkyloxy,       (9) heteroaryl,       (10) S (O)nRFour(Where n is 0, 1 and 2 Selected from), and       (11) Alkoxy       Phenyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from (C) not substituted or       (1) halo (F, Cl, Br, I),       (2) C1 ~ 2Alkyl,       (3) trifluoromethyl,       (4) Nitro,       (5) hydroxy,       (6) Cyano,       (7) amino,       (8) C1 ~ 2Alkyloxy,       (9) phenyl, and       (10) Heteroaryl       Heteroaryl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from ,as well as (D) unsubstituted or       (1) halo (F, Cl, Br, I),       (2) C1 ~ 2Alkyl,       (3) trifluoromethyl,       (4) Nitro,       (5) hydroxy,       (6) Cyano,       (7) amino,       (8) C1 ~ 2Alkyloxy, and       (9) S (O)nRFour(Where n is selected from 0, 1 and 2)       Naphthyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from Selected from RFourIs (A) C1 ~FourAlkyl, (B) phenyl, and (C) heteroaryl Or a pharmaceutically acceptable salt or ed thereof. Provide steal.   Combinations of substituents and / or variables may lead to stable compounds, Only is acceptable.   In one embodiment of the invention, the R of the compound of formula IThreeIs Unsubstituted or on the aryl moiety       (1) halo (F, Cl, Br, I),       (2) C1 ~ 2Alkyl,       (3) trifluoromethyl,       (4) Nitro,       (5) hydroxy,       (6) Cyano,       (7) phenyl,       (8) C1 ~ 2Alkyloxy,       (9) heteroaryl,       (10) S (O)nRFour(Where n is selected from 0, 1 and 2), and And       (11) Alkoxy Diarylmethyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from You.   One class of the above example is RThreeIs unsubstituted diphenylmethyl The compound constitutes.   One subclass of the above class is R1Belong to the group of which is methyl.   5α-reductase type 1 and type 2 inhibitory activity, andro Examples of compounds of the above subclass exhibiting both with gen receptor antagonist activity, N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-and Lost-1-en-17β-carboxamide, and N- (diphenylmethyl) -N-methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-ene-17β-carboxamide There is.   In another embodiment of the invention, the compound of formula IThreeIs       (1) halo (F, Cl, Br, I),       (2) C1 ~ 2Alkyl,       (3) trifluoromethyl,       (4) Nitro,       (5) hydroxy,       (6) Cyano,       (7) phenyl,       (8) C1 ~ 2Alkyloxy,       (9) heteroaryl,       (19) S (O)nRFour(Where n is 0, 1 and 2 Selected from), and       (11) Alkoxy And phenyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from   In one class of the above example, R1Is methyl.   5α-reductase type 1 and type 2 inhibitory activity and androken receptor antagonist activity Examples of compounds of the above class showing both N- (2-methylphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-an Drost-1-en-17β-carboxamide, N- (2-methoxyphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-a Nandrost-1-ene-17β-carboxamide, N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-an Drost-1-en-17β-carboxamide, N- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-an Drost-1-en-17β-carboxamide, N- (2-fluorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-a Nandrost-1-ene-17β-carboxamide, N- (2-trifluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl Ru-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, N- (2,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza- 4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, N- (2-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-andro St-1-ene-17β-carboxamide, and N- (4-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-andro Sto-1-ene-17β-carboxamide There is.   In another embodiment of the present invention, RThreeIs unsubstituted or       (1) halo (F, Cl, Br, I),       (2) C1 ~ 2Alkyl,       (3) trifluoromethyl,       (4) Nitro,       (5) hydroxy,       (6) Cyano,       (7) amino,       (8) C1 ~ 2Alkyloxy,       (9) phenyl, and       (10) Heteroaryl Is a heteroaryl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from .   In a class of the above embodiments, the heteroaryl is pyridyl, pyrazinyl, Lazolyl or thiazolyl.   Examples of compounds of the above class include: N- (4-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-andros To-1-ene-17β-carboxamide, N- (3-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-andros To-1-ene-17β-carboxamide, N- (pyrazinyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza -5α-androst-1-en-17β-carboxamide, N- (3-pyrazolyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-andro St-1-ene-17β-carboxamide, and N- (2-thiazolyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-andro Sto-1-ene-17β-carboxamide There is.   In another embodiment of the present invention, RThreeIs unsubstituted or       (1) halo (F, Cl, Br, I),       (2) C1 ~ 2Alkyl,       (3) trifluoromethyl,       (4) Nitro,       (5) hydroxy,       (6) Cyano,       (7) amino,       (8) C1 ~ 2Alkyloxy, and       (9) S (O)nRFour(Where n is 0, 1 or 2 Selected from) Is naphthyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from   In one class of the above example, RThreeIs unsubstituted naphthyl.   Examples of compounds of the above class include: N- (2-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-andros To-1-ene-17β-carboxamide, and N- (1-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-andros To-1-ene-17β-carboxamide Is included.   The term "alkyl," as used herein, refers to a branch having the specified number of carbon atoms. Both linear and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups such as methyl (Me), ethyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nona Nyl, decyl, undecyl, dodecyl and isomers thereof, ie, isopropyl ( i-Pr), isobutyl (i-Bu), s-butyl (s-Bu), t-butyl ( t -Bu), isopentane, isohexane and the like. "Alkio The term "xy" (or "alkoxy") indicates that they are linked through an oxygen bridge. Alkyl groups having several carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propyloxy Si, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy It means shi and the like.   The term "aryl" as used herein includes phenyl and naphthyl The term "heteroaryl" is intended to mean pyridyl, furyl, pyryl, thienyl , Isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazi Nil, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuryl, isobenzofuryl , Benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, car Bazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzothiazolyl and And benzoxazolyl. Preferably, "heteroaryl" Is pyridyl, pyrazinyl, pyrazolyl and thiazolyl. Heteroa The reel ring may be any heteroatom (N, O, or the like) in the ring that results in a stable, uncharged structure. Or S) or at a carbon atom, or may be bonded within Structure I.   Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I wherein a basic or acidic group is present on the structure , Within the scope of the present invention. Acid salt when a basic group such as amino is present, That is, hydrochloride, hydrobromide, acetate, pamoate and the like can be used as the administration form. Teens Representative salts include acetate, lactobionate, benzene Zensulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, male Phosphate, bisulfate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methyl Bromide, bromide, methyl nitrate, calcium acetate, methyl sulfate, persimmon Lulate, mucous, carbonate, napsylate, chloride, nitrate Acid salt, clavulanate, N-methylglucamine, citrate, ammonium salt, Dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate (edisylate) te), pamoate (embonate), estrate (es) tolate), palmitate, esylate, pantothenate, fumarate, Phosphate / diphosphate, gluceptate, polygalactate Tulonate, gluconate, salicylate, glutamate, stearate, Glycolyl arsanylate, sulfate, f Hexyl resorcinate, basic acetate, Hydrabamine, succinate, hydrobromide, tannin Acid salt, hydrochloride, tartrate, hydroxynaphthoate, teoclate (teocl) ate), iodide, tosylate, isothionate , Including triethiodide, lactate and valerate It is.   The compounds of the present invention have a chiral center other than the chiral center whose stereochemistry is shown in Formula I. Ral centers, and therefore, as racemates, racemic mixtures, Can exist as enantiomers or diastereomers; Deviations are included in the present invention along with the mixture. Further, the crystalline form of the compound of the invention Some of the forms may exist as polymorphs, and such crystalline forms are also included in the present invention. Shall be performed. In addition, certain of the compounds of the present invention Can form a solvate with an organic solvent. Those solvates are included within the scope of the present invention. I will.   The term "therapeutically effective amount" refers to the research, veterinarian, physician or other Tissue, system, animal or human biological or medical physician being sought Elicit a biological response The response includes alleviation of the symptoms of the disorder being treated. The present invention Are novel methods of treating disorders known to those skilled in the art. "Mammals" The term includes humans.   The present invention relates to androgenic alopecia, male pattern baldness, acne vulgaris, seborrhea and The androgen excess condition, including hirsutism in women, is increased by the novel compound of formula I German or 5α-reductase type 2 inhibitors, potassium channel openers, Oral, systemic, parenteral or topical administration in combination with retinoic acid or its derivatives The purpose is to provide a method of treating by giving. Or in other cases, before The method of treatment comprises converting the compound of formula I to a 5α-reductase type 2 inhibitor and another active substance. I.e., in combination with potassium channel openers, retinoic acid or its derivatives, etc. May also be administered together. The term "treatment of androgenic alopecia" Arresting and / or reversal (r) of androgenic alopecia averaging) as well as promoting hair growth.   The present invention relates to the treatment of benign prostatic hyperplasia, prostatitis, and the treatment and / or treatment of prostate cancer. Or the prevention of a novel compound of formula I Alone or in combination with a 5α-reductase type 2 inhibitor Is also intended to provide a method for parenteral administration. Or in other cases In one embodiment, the method comprises converting a compound of formula I to a 5α-reductase type 2 inhibitor and another activity Substance, adrenergic α1Or α1aAdministration in combination with receptor antagonists, etc. Can include:   The present invention provides topical, oral, systemic and suitable for use in the novel methods of treatment of the present invention. It is also an object to provide a pharmaceutical composition for parenteral administration. Used for treatment of the conditions listed above The composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is a common excipient for systemic administration. Can be used to administer a wide variety of therapeutic dosage forms. For example, a book Tablets and capsules of the compound of the present invention (including time-release preparations and sustained-release preparations, respectively) , Pills, powders, granules, elixirs, tinctures, solutions, suspensions, syrups Can be administered in oral dosage forms such as preparations and emulsions, or by injection It is. Similarly, the compounds of the present invention are administered intravenously (both bolus and infusion), Intracavitary, subcutaneous, topical with or without occlusion, or intramuscular It can also be administered in the form of a dosage form, any of which forms may be used by those skilled in the pharmaceutical arts. Well-known It is a thing. An effective but non-toxic amount of the desired compound can be used as an antiandrogen You.   The daily dose of the compounds according to the invention is from 0.01 to 1,000 per adult. It can vary over the mg range. Compositions for oral administration are preferably treated 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1 for symptomatic control of dose to patient . 0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 and 50.0 mg of activity It is provided in the form of a tablet containing the ingredients. An effective amount of the drug is usually 1 kg body weight per day It is supplied at a dosage level of about 0.0002 to about 50 mg per. Dosage range Is more specifically about 0.001-7 mg / kg body weight per day.   The compounds of the invention may be administered in a single daily dose or in a total daily dose. This is advantageous because it may be administered twice, three times or four times a day. Moreover The compounds of the present invention may be administered intranasally via topical use of suitable intranasal excipients. Or in the form of a transdermal patch, which is well known to those skilled in the art. It can be administered via the dermal route. Of course, delivery in the form of a transdermal delivery system Administration is continuous rather than intermittent throughout the dosage regimen.   Androgenic alopecia, male pattern baldness, acne vulgaris, seborrhea, and female males For the treatment of hirsutism, the compounds of the present invention may be treated with an active compound in a pharmaceutically acceptable capsule. Present in pharmaceutical compositions containing a combination of suitable rear May be administered. Pharmaceutical compositions for topical administration include, for example, solutions suitable for application to the skin. Preparations, creams, ointments, gels, lotions, shampoos or aerosols It may have the form of an agent. A pharmaceutical composition for topical administration as described above containing the compound of the present invention The compositions usually comprise about 0.005 to 5% by weight of active compound with pharmaceutically acceptable excipients. In the form of a mixture.   Acne vulgaris, androgenic alopecia, male pattern baldness, seborrhea, female pattern Treatment of hirsutism, benign prostatic hyperplasia, prostatitis and prostate cancer prevention and / or In the case of treatment, a compound of the present invention may be treated with a therapeutically effective amount of another 5α-reductase inhibitor, Finasteride or dual type 2 activity or dual isozymes Oral combination with other 5α-reductase inhibitor compounds having the activity of Pharmaceutical formulations for systemic or parenteral administration may be prepared. Alternatively, in other cases, the formula I Compound and other 5α-reductase inhibition Therapy in which the drug is administered in a separate formulation for oral, systemic or parenteral administration Method can be used. Acne vulgaris, androgenic alopecia, male pattern baldness, fat The compounds and compounds of the present invention for skin and scalp related disorders of hirsutism and hirsutism in women. 5α-reductase inhibitors such as cinastern and finasteride for topical administration It is also possible. For example, a compound of Formula I and finasteride may be administered orally in a single May be present in a formulation for topical administration, or each active substance may be administered separately in a formulation for administration, For example, it may be administered in the form of an oral administration preparation, or may be administered in the form of finasteride. Oral dosage forms may be combined with topical dosage forms containing a compound of Formula I .   Furthermore, in the treatment of androgenic alopecia including male pattern baldness, the compound of the present invention is used. The product is treated with a therapeutically effective amount of minoxidil, cromakalin, pina Pinacidil, and S-triazine derivatives, thiane-1-o Oxide derivatives, benzopyran derivatives and pyridinopyran derivatives or their medicaments Potassium channel openers such as compounds selected from pharmaceutically acceptable salts They may be administered in combination. This treatment includes finasteride 5α-reductase type 2 inhibitors and dual type 1 and type 2 inhibitors are also compounds and compounds of the present invention. And may be administered in combination with a potassium channel opener such as minoxidil. Up The active substances may be administered in a single topical formulation or administered separately. Single dosage form, such as a topical dosage form, or a compound of formula I Preparation for oral administration containing, for example, a preparation for topical administration containing minoxidil Or alternatively a compound of formula I and another 5α-reductase inhibitor Single preparation for oral administration containing the agent, for example, topical administration containing minoxidil It can be combined with a pharmaceutical preparation. Calcium channel opener For dosages and formulations containing the release agent, see, for example, US Pat. No. 812, No. 4,139,619, and published on February 20, 1992. See International Patent Application Publication No. WO 92/02225.   A therapeutically effective amount of a compound of formula I for the treatment of acne vulgaris Acids or derivatives thereof, for example esters such as tretinoin and isotretinoin Alternatively, a combination therapy administered in combination with an amide derivative can be used. You. In this combination therapy for treating acne vulgaris In some cases, 5α-reductase type 2 inhibitors such as finasteride and type 1 and And type 2 dual inhibitory compounds may also be used.   For the treatment of benign prostatic hyperplasia, a compound of formula I may be used, for example, with 5α such as finasteride. Reductase type 2 inhibitors and, for example, terazosin, doxazosin, prazosin Adrenergic alpha, such as bunazosin, indolamine or alfuzosin1Receiving It is also possible to use a combination therapy administered with a receptor antagonist. More specifically In the above combination therapy, the compound of formula I is converted to 5α-reduct such as finasteride. Type 2 inhibitor and adrenergic α1aIt may be administered together with a receptor antagonist. Ad Lenergic α1aCompounds useful as receptor antagonists include, for example, International Patent Application No. US 93/09187 (International Patent Application Publication No. published April 14, 1994). No. 94/08040) and US Pat. No. 94/03852 (October 13, 1994) International Patent Application Publication No. 94/22829), US Pat. No. 162 (International Patent Application Publication No. 95/07, published on March 16, 1995) 075) and US Pat. No. 5,403,847. It can be identified according to procedures known to those skilled in the art.   In combination therapy, where two or more active agents are present in separate formulations for administration, The active substances can all be administered simultaneously, or each active substance can be administered separately at different times. Can give.   Dosage regimens using the compounds of the present invention will depend on the type, species, age, weight, And medical condition; severity of condition to be treated; route of administration; renal and hepatic function of the patient Selection according to various factors, including the particular compound of the invention used. . Prevent, reverse, or progress the condition if you are a regular physician or veterinarian The effective amount of a drug required to stop a drug can be readily determined and prescribed. The drug Concentration with optimal accuracy within a range that allows the drug to be effective without toxicity To do this, a kinetics-based dosing regimen of the drug's efficacy at the target site Required. The dosing schedule takes into account the distribution, equilibrium and elimination of the drug.   In the method of the present invention, the compound described in detail herein may be used as an active ingredient, Typically, tablets, capsules, elixirs for the intended dosage form, i.e. Syrup, etc., and select a suitable Medicinal diluent, excipient or carrier (collectively referred to herein as "carrier substances") ) You.   For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component may be replaced with ethanol. Pharmaceutically acceptable non-toxic inert oral dosage forms such as glycerol, glycerol, water, etc. May be combined with a carrier. Moreover, if desired or necessary, suitable binders, lubricants Agents, disintegrating agents and coloring agents may also be added to the mixture. Suitable binders include starch, gelatin , Natural sugars such as glucose and β-lactose, and sweet corn (sweet ners), gum arabic, gum tragacanth or sodium alginate Natural and synthetic rubbers, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, Wax and the like are included without limitation. Lubricants used in the above dosage forms include oleic Sodium phosphate, sodium stearate, magnesium stearate, benzoate Sodium salts, sodium acetate, sodium chloride and the like. Collapse Agents include starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc. Limitedly included.   Liquid form includes synthetic and natural rubbers with appropriate flavoring, such as Tragacantogo Gum, acacia, methylcellulose and the like. You. Can be used Other dispersants include glycerin and the like. Sterile suspension for parenteral administration And solutions are preferred. If intravenous administration is desired, usually contain appropriate preservatives Use an isotonic preparation.   Preparations for topical administration containing the active drug ingredient may be used, for example, alcohols, aloe vera Gel, allantoin, glycerin, vitamin A and E oil, mineral oil, PPG2 propyl Mixed with various carrier materials well known to those skilled in the art, such as myristyl onate By doing so, for example, alcoholic solutions, topical detergents cleansers), cleansing creams, skin gels, skin lotions, And shampoos in the form of creams or gels. For example, Europe See No. 0 285382.   Compounds of the invention can be treated with small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, and multilamellar It can also be administered in the form of a liposome delivery system such as a vesicle. Liposomes Various such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine It can be produced from phospholipids.   The compounds of the present invention provide a class of biomass useful for the controlled release of drugs. Degradable polymers such as polylactic acid, polyε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid , Polyorthoester, polyacetal, polydihydropyran, polycyanoac Relates and crosslinked hydrogels or combined with amphiphilic block copolymers obtain.   The compounds of the present invention may be prepared according to the following schemes and examples, or readily available starting materials. , Reagents, and modifications of the above schemes and examples using ordinary synthetic procedures. It can be easily manufactured. At this time, the reaction to occur is not described in detail, Variables known per se to the person skilled in the art can be used. Noh.   Starting 4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-e The preparation of methyl-17β-carboxylate is known to those skilled in the art and is described in Rasmusso. n. Med. Chem. 29 (11), pp. 2298-23 15, 1986.   Scheme 1: 4N-methyl-3-oxo-5α-androst-1-en-             Synthesis of 17β-N-diphenylmethylcarboxamide   Scheme 2: 4N-methyl-3-oxo-5α-androst-1-ene-       Synthesis of 17β-N-aryl and heteroarylcarboxamides   The following examples do not limit the scope of the invention in any way and should be construed as limiting Not. Further, the compounds described in the following examples are the only compounds considered to be the present invention. It is not to be construed as constituting a substance group, and any set of the compounds and parts thereof The combination itself can also constitute one group. In the production of the above compound, the production operation described below It is easy for those skilled in the art to use the conditions and processes of Will be understood.   In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. "TLC" means, in particular, Unless there is SiOTwoThis refers to thin layer chromatography performed on a plate.Example 1 N- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-an Drost-1-ene-17-carboxamide Step 1 :4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-             Androst-1-ene-17β-methylca             Synthesis of ruboxylate   Sodium hydride (1.8 g; 45.25 mmol) in tetrahydrofuran (100ml) In the solution, 3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-methylca Ruboxylate (10.0 g; 30.2 mmol; Rasmu Ssson et al. Med. Chem. 29 (11), pp. 2298 -2315, 1986). After half an hour, dimethyl sulfate (4.28 ml; 45.25 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 3 hours. Add water The reaction was stopped by addition and the solvent was evaporated under vacuum. Methylene chloride (500 ml) and washed with water (250 ml) and brine (250 ml) Was cleaned. The organic phase was dried over sodium sulfate and filtered. Evaporate the solvent under vacuum To give the title compound as a yellow oil. This compound was purified without further purification. Step. TLCRf= 0.6 (1: 4 acetone-methylene chloride).1 1 H NMR (400 MHz; CDClThree) Δ: 0.65 (s, 3H); 0 . 89 (s, 3H); 2.93 (s, 3H); 3.33 (dd, 1H); 3.65 (s, 3H); 5.83 (d, 1H); 6.67 (d, 1H).Step 2 :4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-             Androst-1-ene-17β-carvone             acid   Dioxane (300 ml), a 1 M solution of lithium hydroxide (100 ml), 4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- A mixture with methyl carboxylate (11.3 g) was refluxed at 110 ° C. for 24 hours. I let you. The reaction mixture was cooled and acidified with 1M hydrochloric acid. Acetone (200ml) The resulting solution was filtered and the solid was washed with cold acetone (100 ml). The solid was dried under vacuum for 2 hours to give the title compound. No further purification was performed . TLCRf= 0.0 (1: 4 acetone-methylene chloride).1 1 H NMR (400 MHz; CDClThree) Δ: 0.73 (s, 3H); 0 . 995 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 3.33 (dd, 1H);   5.85 (d, 1H); 6.68 (d, 1H).Step 3 :4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-             Androst-1-ene-17β- (2-thio             Opyridine) carboxylate   4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β Methylcarboxylate (9.3 g; 0.0278 mol) and 2-AldritiolTM(2,2'-diethyl Odipyridine; 12.25 g; 0.0556 mol) and triphenylphos Fins (14.58 g; 0.0556 mol) and toluene (60.0 ml) Was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered to give a yellow / A white solid (12.0 g) was obtained. This solid is taken up in ethyl ether (250 ml) To give the title compound as a white solid. No further purification Was. TLCRf= 0.48 (1: 9 acetone-methylene chloride).1 1 H NMR (400 MHz; CDClThree) Δ: 0.74 (s, 3H); 0 . 90 (s, 3H); 2.93 (s, 3H); 3.34 (dd, 1H); 5.84 (d, 1H); 6.68 (d, 1H).Step 4 :N- (4-chlorophenyl) -3-oxo-             4-methyl-4-aza-5α-androst             -1-ene-17β-carboxamide   4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β -(2-thiopyridine) carboxylate (200 mg; 0.47 mmol) And a trifle Silver acid (121 mg; 0.47 mmol) and p-chloroaniline (180 mg) A mixture of 1.41 mmol) and toluene (4.0 ml) was stirred overnight. . Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with ethyl acetate (100 ml). Yes The organic phase was washed with 1 M hydrochloric acid (100 ml) and brine (100 ml). Organic phase Was dried over sodium sulfate and filtered. Evaporate solvent under vacuum to remove dark yellow foam Obtained. This crude product is used with 1: 9 acetone / methylene chloride as mobile phase Preparative TLC plate (SiOTwo) And chromatographically, the title compound Was obtained as a white foam. TLCRf= 0.5 (1: 9 acetone-methylene chloride).1 1 H NMR (400 MHz; CDClThree) Δ: 0.75 (s, 3H); 0 . 90 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 3.34 (dd, 1H); 5.58 (d, 1H); 6.66 (d, 1H).Examples 2 to 9   Following the procedure of Example 1 and using the appropriate arylamine, the following compound was obtained: Was. Example 10 N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-and Lost-1-ene-17β-carboxamide   4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β -(2-thiopyridine) carboxylate (product of Example 1, step 3; 200 mg; 0.47 mmol) and aminodiphenylmethane (256 mg;   (1.41 mmol) and dioxane (4.0 ml) was refluxed overnight. Was. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100ml). The organic phase was washed with 1M hydrochloric acid (1 00 ml) and brine (100 ml). Organic phase with sodium sulfate Dehydrated and filtered. The solvent was evaporated under vacuum to give a yellow foam. This crude product is Preparative TLC plate using 1: 9 acetone / methylene chloride as mobile phase ( SiOTwo) To afford the title compound as a white foam. Was. TLCRf= 0.5 (1: 9 acetone-methylene chloride).1 1 H NMR (400 MHz; CDClThree) Δ: 0.67 (s, 3H); 0 . 89 (s, 3H); 2.93 (s, 3H); 3.32 (dd, 1 H); 5.80 (d, 1H); 5.85 (d, 1H); 6.23 (d, 1 H); 6.62 (d, 1H).Example 11 N- (diphenylmethyl) -N- (methyl) -4-methyl-3-oxo-4-a The-5α-androst-1-ene-17β-carboxamide   N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-an Drost-1-ene-17β-carboxamide (obtained via the procedure of Example 10;   100 mg; 0.20 mmol) and sodium hydride (8.8 mg; 0 . 22 mmol) and tetrahydrofuran (2.0 ml). Tan (0.0138 ml; 0.22 mmol) was added. Reaction mixture overnight Stirred. The reaction was quenched with water and the solvent was evaporated under vacuum. Methyl chloride residue Dissolve in ren (75 ml) and wash with water (50 ml) and brine (50 ml) did. The organic phase was dried over sodium sulfate and filtered. Evaporate the solvent under vacuum A yellow / white foam was obtained. The coarse foam was treated as mobile phase with 1: 9 acetone / chloride Preparative TLC plate (SiOTwo) Ke, the mark The title compound was obtained as a white foam. TLCRf= 0.6 (1: 9 acetone-methylene chloride).1 1 H NMR (400 MHz; CDClThree) Δ: 0.83 (s, 3H); 0 . 2.84 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3. . 34 (dd, 1H); 5.84 (d, 1H); 6.64 (d, 1H).Examples 12 to 18   The procedure of Example 1 is followed and a suitable heteroarylamine or aryl The following compounds were obtained using min.                             Biological assays Preparation of human prostate and scalp 5α-reductase   A human tissue sample was ground using a freezer mill, and this was Using a vehjem homogenizer, 40 mM potassium phosphate, pH 6.5, 5 mM magnesium sulfate, 25 mM potassium chloride, 1 mM phenylmethyl sulfo Nil fluoride, 1 mM dithiothreitol containing 0.25 M sucrose ( (DTT). Centrifuge the homogenate at 1,500 xg for 15 minutes By doing so, a crude nuclear pellet was prepared. Wash the coarse nuclear pellet twice, Resuspended in volume of buffer. Add glycerol to the resuspended nuclear pellet To a final concentration of 20%. The enzyme suspension was frozen at -80 ° C and multiple aliquots I made it. Prostate and scalp reductase are low in storage under the above conditions. It was stable for at least 4 months.5α-reductase assay   The reaction mixture for 5α-reductase type 1 contained 40 mM potassium phosphate, p H6.5, 5 mM [7-ThreeH] -Testosterone, 1 mM dithiothreitol And 500 μM NADPH, and the final volume was 100 μl. did. The reaction mixture for 5α-reductase type 2 contained 40 mM sodium citrate. PH 5.5, 0.3 mM [7-ThreeH] -Testosterone, 1 mM dithio Threitol and 500 μM NADPH, and the final volume was 100 μM. l. Assays typically involve 50-100 μg of prostate homogenate or Add 75-200 μg of scalp homogenate and incubate at 37 ° C. Started by. After 10 to 50 minutes, each contains 10 μg of DHT and T By extraction with 250 μl of a mixture of 70% cyclohexane: 30% ethyl acetate The reaction was stopped. The aqueous layer and the organic layer are separated by an Eppendorf microcentrifuge ( Separation by centrifugation at 14,000 rpm in a microfuge. Yes The organic phase was subjected to normal phase HPLC (1 ml / min 70% cyclohexane: 30% ethyl acetate). Equilibrated 10 cm Whatman partisil 5 silica column; The retention time of DHT is 6.8 to 7.2 minutes, and that of androstanediol is 7.6 to 8. 0 min, T 9.1-9.7 min). The HPLC system is Hitachi   Model 655α autosampler, Applied Biosystem ms Model 757 Variable U V-detector and Radiomatic Model A120 radioactivity analyzer Waters Model 680 Gradient System Consisted of The conversion of T to DHT was determined by the HPLC effluent in one volume of FloScin. Using a radioactive flow detector by mixing with t1 (Radiomatic) Watched. Under the above conditions, the formation of DHT was linear for at least 25 minutes. Hi Steroids observed in prostate and scalp preparations include T, DHT and Drostandiol alone.Inhibition test   Compounds were dissolved in 100% ethanol. The compound to be tested is an enzyme (5α -Reductase type 1 or 2), followed by substrate The test was started by the addition of stosterone. IC50Values are based on testosterone di Inhibition required to reduce enzymatic conversion to hydrotestosterone to 50% of control The agent concentration. 6 points to change inhibitor concentration from 0.1 nM to 1,000 nM IC using titration50The value was measured. Representative compounds of the invention may be assayed in the assays described above. Tested for 5α-reductase type 1 and 2 inhibition.Human dermal papilla cell assay   The dermal papilla is a small group of cells at the bottom of each hair follicle, and is currently the basis for hair growth. It is considered to be the foundational stem cell. Dermal papillary cells have 5α-reductase activity Has been shown to be active in the culture system of this cell. It is possible to test inhibitors of the enzyme.   Isolated and cultured dermal papilla cells were isolated from G. FIG. Messenger, “T he Culture of Dermal Papilla Cells f rom Human Hair Foilles, "Br. J. De. rmol. 110, pp. 68-689, 1984 and S.M. It Ami et al., “5α-Reducase Activity in Cult. ured Human Dermal Papilla Cells from   Beard Compared with Reticular Derma l Fibroblasts, "J. Invest. Dermatol.   94, pp. 150-152, 1990. All tests Throughout the body, two different individual beard dermal papilla cells and occipital scalp hair are used. The experiment is All 4th to 6th It is performed in a confluent state after subculture. Rinse the confluent monolayer twice with phosphate buffered saline And scrape from the dish with a policeman and collect in a centrifuge tube. Keep cell suspension at 4 ° C And centrifuge at 1,500 rpm for 10 minutes. The pellets are 250m at 4 ° C. M sucrose, 1 mM MgClTwoAnd 2 mM CaClTwo20 mM to contain Stir in squirrel-HCl buffer (pH 7.5) and pass 10 times through a 25 gauge needle. To resuspend. The obtained crude homogenate is mixed with Teflon-glass The mixture is further homogenized with a homogenizer and used as a cell homogenate. 5 For subcellular orientation of α-reductase, the cell homogenate was Centrifuge at xg for 10 minutes to obtain a crude nuclear pellet. The resulting supernatant was Centrifuge at 000 × g for 15 minutes, which results in a coarse mitochondrial pellet Let it. The supernatant obtained by this operation was centrifuged at 100,000 × g for 60 minutes, Obtain a chromosome pellet and cytosol. Each particulate fraction was washed twice with buffer, And resuspended in buffer.   A standard incubation mixture is prepared at 50 nM [ThreeH] -Testosterone And 1 mM NADPH and 100 mM sodium citrate (pH 5.5) or 100 mM Tris-HCl (pH 7.5) and 50 ml of the cell homogenate, the final volume of which is 100 ml. Place 50-100 mg of cell protein in each tube. Incubate Run for 30 minutes at 37 ° C. During this incubation, the reaction Proportional. To determine the optimal pH, a citrate buffer at pH 4.5-6.5 and Use Tris-HCl buffer pH 7.0-9.0. The protein content is determined by Lo Wry et al., “Protein Measurement with the the Folin Phenol Reagent, "J. Biol. Chem.   193 pp. 265-275, 1951.   After incubation, a four-fold volume containing 110 mg of each carrier steroid was used. Stop the reaction by adding chloroform-methanol (2/1: v / v) . The extracted steroid was previously described by Gomez et al. As "In vitro Meta." borism of Testosterone-4-14C and D-an drocene-3,17-dione-4-14C in Human Sk in, "Biochem. 7, pp. 24-32, 1968. Analysis by thin layer chromatography to determine the purity of each steroid for recrystallization. Therefore, it measures. The activity of 5α-reductase is measured by the dihydrotestosterone produced. , Androstanediol and androstanedione. [1,2-ThreeH] -testosterone (55.2 Ci / mmol) is available from New En grand Nuclear Corporation (Boston, MA Unlabeled steroids are available from Sigma Chemical C company (St. Louis, MO). cow Fetal serum is available from Hazleton (Lenaxa, Kansas) is there. All other chemicals are of reagent quality.   Assays for detecting human androgen receptor activity are described in W.W. D. Tilli e, PNAS (USA) 86, p. 327, 1989. You.   5α-Reductase (5aR) inhibitory activity of compounds of the present invention and antiandrogens The activity (hAR) is shown in the following table.   Next, an example of a method that can be used for detecting hair growth will be described.Enlarged photography and whole photography for hair growth detection operation A.Enlarged photo shooting operation Location: ID card         Hair count target area Loading film: Kodak-T-max 24 shots (the same emulsion for each exposure)                 With lot number) Camera: Nikon N-6000 Lens: Nikkor 60mm f2.8 Flash: Nikon SB-21B Macroflash Device: Registration devicePhoto shooting operation   In this clinical photography, the only variable parameter is the hair count. Fi Lum emulsion, lighting, framing, exposure and reproduction ratio (reproduction) ratio is kept constant. 1. In a patient, a hair counting area is prepared as follows. :     At the beginning of the test, immediately anterior to the center of the parietal bald spot A small point (~ 1mm) at the position of the leading edge of the bald area of Or tattoo by hand (needle and ink). A tattoo on the leading edge of the bald area Short (~ 2 mm) hair in an area about 1 square inch in size as the center. Mowing The loose hair is removed from the area to be photographed with tape. Using compressed air, And / or wiping with ethanol, thereby removing the cut hair more easily It is also possible. 2. Magnification: Each lens supplied has a fixed playback ratio of 1: 1.2.     Aperture: All photos are taken at f / 22.     Film: T-Max 100 (24 shots) is used. 3. The patient's hair count target area. Three exposures (−2/3, 0, and + 2 / 3f− aperture) R).   Skilled expert puts transparency on photo print A black dot is applied to each overlapped and visible hair using a felt pen. Like this Transparent positives with dot maps drawn using computer-aided image analysis Is counted.   Random number, visit number and patient assignment number corresponding to the test site Encrypted with a number, thereby ensuring that the time of capture is unknown. Baseline photo and image in June The photographs taken in June and June are counted, and the data is provisionally analyzed. Baseline photo in December, June The photos taken and the 12th month photos are counted and the data is analyzed for major endpoints.   Methods for detecting hair growth are described in E.W. A. Olsen and E.L. DeLong , J. et al. American Academy of Dermatology   23, p. 470, 1990. B.Whole photo shooting operation Location: Color Card / Patient Id         whole photo Loading film: Kodachrome KR-64 24 shots (each exposure                 With the same emulsion lot number) Camera: Nikon N-6000 Lens: Nikkor 60mm f2.8 Flash: Nikon SB-23Photo shooting operation   In this clinical photograph, the only variable parameter is the appearance of the entire area. Said Any extraneous objects (clothing, furniture, walls, etc.) outside the area are excluded from the area to be photographed. Remove. 1. Before cutting the hair, the patient's head is (determined by the active device) and take a whole picture. Keep the position of the hair on the patient's head constant so that the bald area is not ambiguous. 2. Magnification: Each lens supplied has a fixed playback ratio of 1: 6.     Aperture: All photos are taken at f / 11.     Film: Kodachrome (24 shots) is used. 3. The whole picture of the patient. Three exposures at zero compensation.   Although the present invention has been described in detail with reference to specific embodiments thereof, it is understood that the invention may Various changes, modifications and substitutions may be made without departing from the scope and scope of the invention. The trader will understand. For example, a compound of the present invention wherein the mammal to be treated is as described above. Depending on the various responsiveness of any indication to In some cases, an effective dose other than the specified dose may be applicable. Similarly, view The particular pharmacological response observed will depend on which active compound Which carrier is present and the type of formulation and mode of administration used Depending on, or depending on, the expected outcome Variations or differences in the results are contemplated in accordance with the objects and practices of the present invention. Therefore, the present invention is defined by the following claims, and the claims Shall be construed broadly as long as rationality is not lost.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年８月１１日 【補正内容】請求の範囲 １． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は （ａ）置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）フェニル、及び （１０）ヘテロアリール の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール 、及び （ｂ）置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、及び （９）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される） の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたナフチル の中から選択され、 Ｒ4は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）フェニル、及び （ｃ）ヘテロアリール の中から選択される〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステル 。 ２． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は、置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）フェニル、及び （１０）ヘテロアリール の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリールである 〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能 な塩もしくはエステル。 ３． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチルであり、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）メチル の中から選択され、 Ｒ3は、置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、及び （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換された （ａ）ピリジル、 （ｂ）ピラジニル、 （ｃ）ピラゾリル、及び （ｄ）チアゾリル の中から選択されたヘテロアリールである〕を有することを特徴とする請求項２ に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステル。 ４． （ａ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、または （ｅ）Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は、置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、及び （９）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される） の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたナフチルであり、 Ｒ4は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）フェニル、及び （ｃ）ヘテロアリール の中から選択される〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物または その医薬に許容可能な塩もしくはエステル。 ６． （ａ）Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｂ）Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７． アンドロゲン過剰状態の治療を必要とするヒトにおいて前記治療を行なう 方法であって、請求項１に記載の化合物を治療有効量で投与することを含む方法 。 ８． アンドロゲン過剰状態が前立腺癌であることを特徴とする請求項７に記載 の方法。 ９． アンドロゲン過剰状態の治療を必要とするヒトにおいて前記治療を行なう 方法であって、 （ａ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β −カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｇ）Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択した化合物を治療有効量で投与することを含む方法。 １０． アンドロゲン過剰状態が前立腺癌であることを特徴とする請求項９に記 載の方法。 １１． ５α−レダクターゼ１型、５α−レダクターゼ２型及びヒトアンドロゲ ン受容体の阻害を必要とするヒトにおいて前記阻害を、請求項１に記載の化合物 を１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの量で投与することにより行なう方法。 １２． ５α−レダクターゼ１型、５α−レダクターゼ２型及びヒトアンドロゲ ン受容体の阻害を必要とするヒトにおいて前記阻害を、 （ａ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｇ）Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択した化合物を１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの量で投与する ことにより行なうことを特徴とする請求項１１に記載の方法。 １３． 請求項１に記載の化合物と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する組 成物。 １４． 経口投与用であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。 １５． 化合物が （ａ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｇ）Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。 １６． アンドロゲン過剰状態の治療に有用な医薬の製造への請求項１に記載の 化合物の使用。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Date of Submission] August 11, 1997 [Details of Amendment] Claims 1. Structural formula I [Wherein R 1 is selected from methyl and ethyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) C 1 ~6 alkyl, R 3 is or or substituted (a) (1) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) amino, (8) C 1 to 2 alkyloxy, (9) phenyl, and (10) heteroaryl substituted with 1-3 substituents independently selected from heteroaryl, and (b) have been replaced medical or (1) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7 ) amino, (8) C 1 to 2 alkyloxy, and (9) S (O) n R 4 ( Medium n is selected from naphthyl substituted with 1-3 substituents selected independently from among to) selected from among 0, 1 and 2, R 4 is (a) C 1 ~ 4 alkyl, (b) phenyl, and (c) heteroaryl], or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 2. Structural formula I [Wherein R 1 is selected from methyl and ethyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) C 1 to 6 alkyl, R 3 is either unsubstituted or (1 ) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) amino, (8 ) C 1 to 2 alkyloxy, characterized by having a (9) phenyl, and (10) is heteroaryl substituted with 1-3 substituents independently selected from heteroaryl] A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 3. Structural formula I Wherein R 1 is methyl; R 2 is selected from (a) H and (b) methyl; R 3 is unsubstituted or (1) halo (F, Cl, Br, I), (2) C 1 to 2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) amino, and (8) C 1 to 2 alkyloxy A heteroaryl selected from (a) pyridyl, (b) pyrazinyl, (c) pyrazolyl, and (d) thiazolyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from The compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 4. (A) N- (4-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (b) N- (3-pyridyl) -3-oxo 4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (c) N- (pyrazinyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1- Ene-17β-carboxamide, (d) N- (3-pyrazolyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, or (e) N- (2 The compound according to claim 3, which is -thiazolyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. 5. Structural formula I [Wherein R 1 is selected from methyl and ethyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) C 1 to 6 alkyl, R 3 is either unsubstituted or (1 ) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) amino, (8 ) C 1 to 2 alkyloxy, and (9) S (O) n R 4 ( wherein n is 1-3 substituents selected independently from the chosen from 0, 1 and 2) naphthyl substituted with a group, R 4 is in claim 1, characterized in that it has a (a) C 1 to 4 alkyl, selected from among (b) phenyl, and (c) heteroaryl] Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 6. (A) N- (2-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; and (b) N- (1-naphthyl) -3- The compound according to claim 5, characterized in that it is selected from among oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. 7. A method of administering a treatment of an androgen-rich condition in a human in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 8. 8. The method of claim 7, wherein the androgen excess condition is prostate cancer. 9. A method of performing said treatment in a human in need of treatment for an androgen-rich condition, comprising: (a) N- (4-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-. Ene-17β-carboxamide, (b) N- (3-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (c) N- (pyrazinyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (d) N- (3-pyrazolyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α -Androst-1-en-17β-carboxamide, (e) N- (2-thiazolyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (f ) -(2-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, and (g) N- (1-naphthyl) -3-oxo-4- A method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound selected from aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. 10. 10. The method of claim 9, wherein the androgen excess condition is prostate cancer. 11. The compound of claim 1 is administered in an amount of 0.01 to 1,000 mg per day in a human in need of 5α-reductase type 1, 5α-reductase type 2 and human androgen receptor. How to do it. 12. In humans in need of 5α-reductase type 1, 5α-reductase type 2 and human androgen receptor inhibition, the inhibition is as follows: (a) N- (4-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza -5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (b) N- (3-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (C) N- (pyrazinyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (d) N- (3-pyrazolyl) -3-oxo-4 -Methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (e) N- (2-thiazolyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1- En 17β-carboxamide, (f) N- (2-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, and (g) N- (1-naphthyl) ) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide by administering from 0.01 to 1,000 mg per day of a compound selected from the group consisting of: The method of claim 11, wherein: 13. A composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 14． 14. The composition according to claim 13, which is for oral administration. 15. The compound is (a) N- (4-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (b) N- (3-pyridyl) -3 -Oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (c) N- (pyrazinyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst- 1-ene-17β-carboxamide, (d) N- (3-pyrazolyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (e) N- ( 2-thiazolyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (f) N- (2-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4 -Methyl-5α-androst Selected from 1-ene-17β-carboxamide and (g) N- (1-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. A composition according to claim 13, characterized in that: 16. Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament useful for treating androgen excess conditions.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 サホー，ソウミヤ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 トルマン，リチヤード・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA , BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, IL, IS, JP, KG, KR, K Z, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK , MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, US, U Z, VN (72) Inventor Saho, Soumiya P             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126 (72) Inventor Torman, Richard L             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は （ａ）置換されていないか、またはアリール環上で （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）ヘテロアリール、 （１０）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される）、及 び （１１）アルキオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたジアリールメチ ル、 （ｂ）（１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）ヘテロアリール、 （１０）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される）、及 び （１１）アルキオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニル、 （ｃ）置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）フェニル、及び （１０）ヘテロアリール の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール 、及び （ｄ）置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、及び （９）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される） の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたナフチル の中から選択され、 Ｒ4は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）フェニル、及び （ｃ）ヘテロアリール の中から選択される〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステル 。 ２． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は、置換されていないか、またはアリール環上で （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）ヘテロアリール、 （１０）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される）、及 び （１１）アルキオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたジアリールメチルであ り、 Ｒ4は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）フェニル、及び （ｃ）ヘテロアリール の中から選択される〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物または その医薬に許容可能な塩もしくはエステル。 ３． Ｒ1がメチルであり、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）メチル の中から選択され、 Ｒ3はジフェニルメチルである ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４． （ａ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ− ５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｂ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）ヘテロアリール、 （１０）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される）、及 び （１１）アルキオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ｒ4は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）フェニル、及び （ｃ）ヘテロアリール の中から選択される〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物または その医薬に許容可能な塩もしくはエステル。 ６． Ｒ1がメチルであり、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）メチル の中から選択され、 Ｒ3は （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）フェニル、及び （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニルである ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７． （ａ）Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル −５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４ −メチル−５α−アンドロス ト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｇ）Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４− アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｈ）Ｎ−（２−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｉ）Ｎ−（４−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は、置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、 （９）フェニル、及び （１０）ヘテロアリール の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリールである 〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能 な塩もしくは エステル。 ９． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチルであり、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）メチル の中から選択され、 Ｒ3は、置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、及び （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換された （ａ）ピリジル、 （ｂ）ピラジニル、 （ｃ）ピラゾリル、及び （ｄ）チアゾリル の中から選択されたヘテロアリールである〕を有することを特徴とする請求項８ に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステル。 １０． （ａ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β− カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、または （ｅ）Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１． 構造式Ｉ 〔式中 Ｒ1はメチル及びエチルの中から選択され、 Ｒ2は （ａ）Ｈ、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ3は、置換されていないかまたは （１）ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、 （３）トリフルオロメチル、 （４）ニトロ、 （５）ヒドロキシ、 （６）シアノ、 （７）アミノ、 （８）Ｃ1 〜2アルキルオキシ、及び （９）Ｓ（Ｏ）nＲ4（式中ｎは０、１及び２の中から選択される） の中から独立に選択された１〜３個の置換基で置換されたナフチルであり、 Ｒ4は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）フェニル、及び （ｃ）ヘテロアリール の中から選択される〕を有することを特徴とする請求項１ に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩もしくはエステル。 １２． （ａ）Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｂ）Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。 １３． アンドロゲン過剰状態の治療を必要とするヒトにおいて前記治療を行な う方法であって、請求項１に記載の化合物を治療有効量で投与することを含む方 法。 １４． アンドロゲン過剰状態が前立腺癌であることを特徴とする請求項１３に 記載の方法。 １５． アンドロゲン過剰状態の治療を必要とするヒトにおいて前記治療を行な う方法であって、 （ａ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｇ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｈ）Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４ −メチル−５α−アンドロス ト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｉ）Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４− アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｊ）Ｎ−（２−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｋ）Ｎ−（４−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｌ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｍ）Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｎ）Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｏ）Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｐ）Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｑ）Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｒ）Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択した化合物を治療有効量で投与することを含む方法。 １６． アンドロゲン過剰状態が前立腺癌であることを特徴とする請求項１５に 記載の方法。 １７． ５α−レダクターゼ１型、５α−レダクターゼ２型及びヒトアンドロゲ ン受容体の阻害を必要とするヒトにおいて前記阻害を、請求項１に記載の化合物 を１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの量で投与することにより行なう方法。 １８． ５α−レダクターゼ１型、５α−レダクターゼ２型及びヒトアンドロゲ ン受容体の阻害を必要とするヒトにおいて前記阻害を、 （ａ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン− １７β−カルボキサミド、 （ｇ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｈ）Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４ −メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｉ）Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４− アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｊ）Ｎ−（２−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｋ）Ｎ−（４−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｌ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｍ）Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｎ）Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｏ）Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｐ）Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｑ）Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｒ）Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択した化合物を１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの量で投与する ことにより行なうことを特徴とする請求項１７に記載の方法。 １９． ５α−レダクターゼ１型、５α−レダクターゼ２型及びヒトアンドロゲ ン受容体の阻害を必要とするヒトにおいて前記阻害を、 （ａ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン− １７β−カルボキサミド、 （ｇ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｈ）Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４ −メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｉ）Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４− アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択した化合物を１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの量で投与する ことにより行なう方法。 ２０． 請求項１に記載の化合物と、医薬に許容可能なキャリヤとを含有する組 成物。 ２１． 経口投与用であることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。 ２２． 化合物が （ａ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｇ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｈ）Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４−アザ−４ −メチル−５α−アンドロス ト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｉ）Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４− アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｊ）Ｎ−（２−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｋ）Ｎ−（４−ビフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｌ）Ｎ−（４−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｍ）Ｎ−（３−ピリジル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｎ）Ｎ−（ピラジニル）−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド ロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｏ）Ｎ−（３−ピラゾリル）−３−オキソ−４−メチル −４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｐ）Ｎ−（２−チアゾリル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−ア ンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｑ）Ｎ−（２−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、及び （ｒ）Ｎ−（１−ナフチル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アン ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の組成物。 ２３． アンドロゲン過剰状態の治療に有用な医薬の製造への請求項１に記載の 化合物の使用。 ２４． 前立腺癌の治療に有用な医薬の製造への請求項１に記載の化合物の使用 。 ２５． 前立腺癌の治療に有用な医薬の製造への、 （ａ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−１ ７β−カルボキサミド、 （ｂ）Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−オキソ−４− アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｃ）Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｄ）Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｅ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｆ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α −アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｇ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、 （ｈ）Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３− オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カル ボキサミド、及び （ｉ）Ｎ−（２，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−４− アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド の中から選択した化合物の使用。[Claims] 1. Structural formula I [Wherein R 1 is selected from methyl and ethyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) C 1 ~6 alkyl, R 3 is unsubstituted (a), or on the aryl ring (1) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) phenyl, (8) C 1 to 2 alkyloxy, (9) heteroaryl, (10) S (O) n R 4 (wherein n is selected from 0, 1 and 2), and (11) diaryl methyl substituted with 1-3 substituents independently selected from the alkyoxy, (b) (1) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 Alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) Eniru, (8) C 1 to 2 alkyloxy, (9) heteroaryl, (10) S (O) n R 4 (wherein n is selected from 0, 1 and 2), and (11) Phenyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from alkyloxy, (c) unsubstituted or (1) halo (F, Cl, Br, I), (2) C 1 to 2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) amino, (8) C 1 to 2 alkyloxy, (9) phenyl, and (10) Heteroaryl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from heteroaryl, and (d) unsubstituted or (1) halo (F, Cl, Br, I), (2) ) C 1 to 2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) Selection hydroxy, (6) cyano, (7) amino, (8) C 1 to 2 alkyloxy, and (9) S (O) n R 4 (wherein n among 0, 1 and 2 is selected from among naphthyl substituted with 1-3 substituents selected independently from among the the), R 4 is (a) C 1 ~4 alkyl, (b) phenyl, and (c) Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 2. Structural formula I [Wherein R 1 is selected from methyl and ethyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) C 1 ~6 alkyl, R 3 is either unsubstituted, or aryl on the ring (1) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7 ) phenyl, (8) C 1 to 2 alkyloxy, (9) heteroaryl, (10) S (O) n R 4 (wherein n is selected from 0, 1 and 2), and (11 ) is a diaryl methyl substituted with 1-3 substituents independently selected from the alkyoxy, R 4 is (a) C 1 to 4 alkyl, (b) phenyl, and (c) heteroaryl Selected from the above) or the compound according to claim 1, Acceptable salt or ester of a drug. 3. R 1 is methyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) methyl, A compound according to claim 2, wherein R 3 is diphenylmethyl. 4. (A) N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; and (b) N- (diphenylmethyl) -N-methyl- The compound according to claim 3, characterized in that it is selected from among 4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. 5. Structural formula I [Wherein R 1 is selected from methyl and ethyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) C 1 to 6 alkyl, R 3 is (1) halo (F, Cl, br, I), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) phenyl, (8) C 1 to 2 alkyloxy (9) heteroaryl, (10) S (O) n R 4 (where n is selected from 0, 1 and 2), and (11) 1 to 1 independently selected from alkyloxy is phenyl substituted with 1-3 substituents, R 4 is characterized by having a (a) C 1 ~4 alkyl, selected from among (b) phenyl, and (c) heteroaryl] A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 6. R 1 is methyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) methyl, R 3 is (1) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) phenyl, and (8) are independently selected from among C 1 to 2 alkyloxy 1-3 The compound according to claim 5, which is phenyl substituted with a substituent. 7. (A) N- (2-methylphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (b) N- (2-methoxyphenyl) -3 -Oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (c) N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α- Androst-1-en-17β-carboxamide, (d) N- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (e) N- (2-fluorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5 α-androst-1-en-17β-carboxamide; (f) N- (2-trifluoromethyl-phenyl)- 3- Xo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (g) N- (2,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4- Methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (h) N- (2-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide And (i) N- (4-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. 7. The compound according to 6. 8. Structural formula I [Wherein R 1 is selected from methyl and ethyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) C 1 to 6 alkyl, R 3 is either unsubstituted or (1 ) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) amino, (8 ) C 1 to 2 alkyloxy, characterized by having a (9) phenyl, and (10) is heteroaryl substituted with 1-3 substituents independently selected from heteroaryl] A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 9. Structural formula I Wherein R 1 is methyl; R 2 is selected from (a) H and (b) methyl; R 3 is unsubstituted or (1) halo (F, Cl, Br, I), (2) C 1 to 2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) amino, and (8) C 1 to 2 alkyloxy A heteroaryl selected from (a) pyridyl, (b) pyrazinyl, (c) pyrazolyl, and (d) thiazolyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from The compound according to claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 10. (A) N- (4-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (b) N- (3-pyridyl) -3- Oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (c) N- (pyrazinyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1 -Ene-17β-carboxamide, (d) N- (3-pyrazolyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, or (e) N- ( The compound according to claim 9, which is 2-thiazolyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. 11. Structural formula I [Wherein R 1 is selected from methyl and ethyl, R 2 is selected from the (a) H, and (b) C 1 to 6 alkyl, R 3 is either unsubstituted or (1 ) halo (F, Cl, Br, I ), (2) C 1 ~2 alkyl, (3) trifluoromethyl, (4) nitro, (5) hydroxy, (6) cyano, (7) amino, (8 ) C 1 to 2 alkyloxy, and (9) S (O) n R 4 ( wherein n is 1-3 substituents selected independently from the chosen from 0, 1 and 2) naphthyl substituted with a group, R 4 is in claim 1, characterized in that it has a (a) C 1 to 4 alkyl, selected from among (b) phenyl, and (c) heteroaryl] Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 12. (A) N- (2-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; and (b) N- (1-naphthyl) -3 Compound according to claim 11, characterized in that it is selected from among -oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. 13. A method of administering a treatment of an androgen-rich condition in a human in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 14． 14. The method of claim 13, wherein the androgen excess condition is prostate cancer. 15. A method of treating a human in need of androgen excess conditions comprising: (a) N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene -17β-carboxamide, (b) N- (diphenylmethyl) -N-methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (c) N- ( 2-methylphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (d) N- (2-methoxyphenyl) -3-oxo-4-aza -4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (e) N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst- 1-ene-17β-carboxamide, (f) N- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (g) N- ( 2-fluorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5 α-androst-1-en-17β-carboxamide, (h) N- (2-trifluoromethyl-phenyl) -3-oxo -4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (i) N- (2,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl -5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (j) N- (2-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carbo Oxamide, (k) N- (4-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (l) N- (4-pyridyl) -3 -Oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (m) N- (3-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-and (N) N- (pyrazinyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (o) N- ( 3-pyrazolyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (p) N- (2-thiazolyl) -3-oxo-4-aza-4 -Methyl-5α-andro St-1-ene-17β-carboxamide, (q) N- (2-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, and (r) A method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound selected from N- (1-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide. 16. 16. The method of claim 15, wherein the androgen excess condition is prostate cancer. 17． The compound of claim 1 is administered in an amount of 0.01 to 1,000 mg per day in a human in need of 5α-reductase type 1, 5α-reductase type 2 and human androgen receptor. How to do it. 18. In humans in need of 5α-reductase type 1, 5α-reductase type 2 and human androgen receptor inhibition, the inhibition is as follows: (a) N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (b) N- (diphenylmethyl) -N-methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- Carboxamide, (c) N- (2-methylphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (d) N- (2-methoxyphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (e) N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza 4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (f) N- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β -Carboxamide, (g) N- (2-fluorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (h) N- (2-tri Fluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (i) N- (2,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -3- Oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (j) N- (2-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-an (L) N- (4-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (k) N- (4-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide -(4-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (m) N- (3-pyridyl) -3-oxo-4-methyl -4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (n) N- (pyrazinyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β- Carboxamide, (o) N- (3-pyrazolyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (p) N- (2-thiazolyl) -3 -Oxo- -Aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (q) N- (2-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1- Compound selected from ene-17β-carboxamide and (r) N- (1-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide 18. The method according to claim 17, wherein the method is performed by administering an amount of 0.01 to 1,000 mg per day. 19. In humans in need of 5α-reductase type 1, 5α-reductase type 2 and human androgen receptor inhibition, the inhibition is as follows: (a) N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza- 5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (b) N- (diphenylmethyl) -N-methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- Carboxamide, (c) N- (2-methylphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (d) N- (2-methoxyphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (e) N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza 4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (f) N- (4-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β -Carboxamide, (g) N- (2-fluorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (h) N- (2-tri Fluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; and (i) N- (2,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -3 -Oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide is administered in a quantity of 0.01 to 1,000 mg per day. The method carried out by the. 20. A composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 21. 21. The composition according to claim 20, which is for oral administration. 22. The compound is (a) N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (b) N- (diphenylmethyl) -N-methyl -4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (c) N- (2-methylphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl- 5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (d) N- (2-methoxyphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide (E) N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (f) N- (4-chlorophenyl) -3- Oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (g) N- (2-fluorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α- Androst-1-en-17β-carboxamide, (h) N- (2-trifluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide (I) N- (2,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (j) N- (2 -Biphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (k) N- (4-biphenyl) -3-oxo-4-aza-4- Methyl -5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (1) N- (4-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (M) N- (3-pyridyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (n) N- (pyrazinyl) -3-oxo-4 -Methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (o) N- (3-pyrazolyl) -3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1- Ene-17β-carboxamide, (p) N- (2-thiazolyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (q) N- (2- Naphthyl) -3- Oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide and (r) N- (1-naphthyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-and 21. The composition according to claim 20, wherein the composition is selected from among lost-1-en-17 [beta] -carboxamide. 23. Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament useful for treating androgen excess conditions. 24. Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament useful for treating prostate cancer. 25. (A) N- (diphenylmethyl) -4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide for the manufacture of a medicament useful for the treatment of prostate cancer; b) N- (diphenylmethyl) -N-methyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (c) N- (2-methylphenyl)- 3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (d) N- (2-methoxyphenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5 α-androst-1-en-17β-carboxamide, (e) N- (2-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, f) -(4-chlorophenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide; (g) N- (2-fluorophenyl) -3-oxo-4- Aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β-carboxamide, (h) N- (2-trifluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-and Lost-1-en-17β-carboxamide, and (i) N- (2,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -3-oxo-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-17β -Use of compounds selected from carboxamides.
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