JPH11510066A

JPH11510066A - Oral delivery of individual units

Info

Publication number: JPH11510066A
Application number: JP9506816A
Authority: JP
Inventors: エス．−エル．ウォン，パトリック; ビー．ローゼン，ハワード; ロス，ネイサン; アイ．ガードナー，フィリス
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1995-07-21
Filing date: 1996-07-17
Publication date: 1999-09-07
Anticipated expiration: 2016-07-17
Also published as: EP0988850A3; GR3035850T3; AU713120B2; JP3818664B2; DE69612098D1; BR9609696A; KR100449538B1; CN1113640C; EP0840591A1; PT840591E; EP0840591B1; ES2154829T3; DK0840591T3; EP0988850B1; CA2226267C; WO1997003634A1; NZ333997A; NZ313010A; CA2226267A1; TW347339B

Abstract

An oral active agent delivery system for delivering discrete units of active agent formulation in admixture with a fluid is disclosed. Said system comprises: a hollow active agent formulation chamber (10) having a first end (16) and a second end (18) and containing an active agent formulation in the form of a plurality of discrete units, said ends being adapted to pass fluid during delivery of the active agent formulation; and a fluid passing active agent retainer for preventing release of the discrete units from the first end (16) of the chamber while permitting fluid entry into the chamber; and is characterised in that said fluid passing active agent retainer comprises a restriction in the cross-sectional area of said first end of said chamber, and each of said discrete units has a diameter greater than said restriction. <IMAGE>

Description

【発明の詳細な説明】個別ユニットの経口送り出し発明の分野本発明は活性剤の経口送り出し（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に関する。さらに特定的には本発明は、中空の活性剤配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）室中に個別のユニット（ｄｉｓｃｒｅｔｅｕｎｉｔｓ）を挿入することにより、流動体と混合された個別ユニットの形で活性剤配合物の経口送り出しのための方法および装置である。該室の第１末端における保持器は、該室の第１末端からの個別ユニットの放出を防止する一方で、該室の第２末端で吸引が適用されたときに流動体が流動するのを可能にする。個別ユニットは、該室中に引き入れられた流動体と混合状態で容易に飲み込まれることが出来る。発明の背景錠剤、カプセル、カプレット（ｃａｐｌｅｔ（ｓ））および多くの他のタイプの仕組みは、活性剤の経口送り出しのために使用されて来た。これらの形は、製造するのに比較的に容易でありそして病院または他の研究施設または在宅で使用するのに都合がよい。鎮痛薬〜抗生物質〜ホルモンの範囲にわたる、多くの異なるタイプの活性剤がそのような投与形態で導入されて来た。老齢または虚弱の故に、固体経口投与形を飲み込むことが困難な患者がいる。Ｋｉｋｅｎｄａｌｌ等によるＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄＳｃｉｅｎｃｅｓ２８：２（１９８３）によれば、１９７０年〜１９８２年に錠剤およびカプセルが誘発した食道損傷を示した例が２２１例あった。最も普通に影響を与えた医薬はテトラサィクリン（１０８例）、エメプロミアムブロマイド（ｅｍｅｐｒｏｍｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）（３６例）、塩化カリウム（１６例）および第一鉄塩（１２例）であった。上記の点からみて、使用するのに容易でありそして製造するのに容易であり、大きな固体システムを飲み込むことが避けられる経口投与形態の必要性が存在する。ＤｕＲａｌｌに与えられた米国特許第２，４３６，５０５号は液体形であるいはピルまたは錠剤で医薬を投与するためのピルドウサー（ｐｉｌｌｄｏｕｓｅｒ）を記載している。その装置は、医薬を含有するための頂部でのボゥルおよび飲料用グラスに保持された液体中に沈められることが出来るチューブを有している。その液体は、その液体およびボゥル中に存在する任意のピルまたは錠剤を投与するために上方に引き上げられる。Ｍｅａｄ等に与えられた米国特許第２，８６７，５３６号は内部チューブおよび外部チューブ内に含有される環状スペース内に可溶性香味付け材料が含有される改良された飲料用ストローを記載している。内部チューブは流動体が通過して引き入れられることが出来る孔を有している。使用中、上部キャップおよび下部キャップが取り除かれ、香味付け材料が液体中に出されそして香味付けされた液体が内部チューブを通過して且つ口の中に引き入れられる。Ｖｉｓｃｏｎｔｉに与えられた米国特許第３，６１０，４８３号はストローの形で形成されている、液体投薬のための分配装置を記載している。液体薬の予め決められた投与量がストロー中に装入され、これは次に、両末端でキャップされていて、患者がキャップを取り除きそして装置中に空気を吸引するときに、薬物が分配される。種々の他の経口送り出しシステムが記載されて来た。これらは、薬用おしゃぶり（Ｍｉｌｌｅｒ等に与えられた米国特許第５，１２３，９１５号）、および固体医薬品のためのロリポップタイプ（紙または木の棒の先につけたキャンディのようなタイプ：ｌｏｌｌｉｐｏｐｔｙｐｅ）装置（Ｌａｃｋｎｅｙに与えられた米国特許第５，２２３，２５９号）を包含する。これらの装置も前に記載された装置も、錠剤またはカプセルのような固体システムを飲み込むことにおいての固有の困難性あるいは医薬が流動体、好ましくは水性液体中に溶解されるかまたは分散されるときに出会う貯蔵問題を避ける一方で、ボーラス（多量）投与量として口腔中へ固体医薬を送り出すことを提供していない。発明の概要したがって、１つの面において、本発明は流動体と混合状態での活性剤配合物の個別ユニット（ｄｉｓｃｒｅｔｅｕｎｉｔｓ）を送り出すための経口送り出しシステムに向けられている。そのシステムは中空活性剤配合物室を含む。その室は第１末端および第２末端を有しそして個別ユニットの形での活性剤配合物を含有する。活性剤配合物は活性剤を含む。そのシステムは、さらに該室の第１末端において流動体通過活性剤配合物保持器を含む。その保持器は、第１末端から個別ユニットが放出されるのを防ぐ一方で、該室中に流動体が入るのを可能にする。１つの態様において、該室内に含有される個別ユニットは粒子形態である。第２の態様において、該室内に含有される個別ユニットは、多活性剤投与形の形態である。第２の面において、本発明は、流動体と混合状態で活性剤配合物の個別ユニットを経口的に送り出すための方法に向けられている。その方法は、医薬送り出し装置中の中空医薬送り出し室中に活性剤配合物の個別ユニットを挿入することを包含する。該室は第１末端および第２末端を有する。その室の第１末端は流動体通過活性剤配合物保持器を有する。本医薬送り出し装置は第１末端および第２末端を有する。本医薬送り出し装置の第１末端は流動体中に挿入されそして第２末端は患者の口中に挿入される。次に患者は、患者の口中への流動体および活性剤配合物の個別ユニットの送り出しを起こさせるために、装置の第２末端に対して吸い込みを行う。図面の記載図面は尺度基準で描かれていないがしかし本発明の種々の態様を例示するために記載される。同じ数は同様な構造に言及している。図１Ａは液体媒体中に置かれる前に、造られた形においての本発明の送り出し装置の一態様の横断面図である。図１Ｂは図１Ａの装置の第１末端の拡大断面図である。図２Ａは液体媒体中に置かれそして活性剤配合物の一部分の送り出し後の図１Ａの装置を示す。図２Ｂは図２Ａの装置の中間部分の拡大断面図である。図３Ａは活性剤配合物の完全な送り出しの後の図１Ａの装置を示す。図３Ｂは図３Ａの装置の第２末端の拡大断面図である。図４は造られた形での本発明の送り出し装置の第２の態様の横断面図である。図５Ａは、造られた形での本発明の送り出し装置の第３の態様の横断面図でありそして図５Ｂはその下面図でありそして図５Ｃおよび図５Ｄはその上面図である。図６〜図９は造られた形での本発明の送り出し装置の他の態様の横断面図である。本発明の詳細な記載本発明は、製造および使用するのに容易でありそして活性剤の予め決められた量を送り出すことが出来る、個別ユニットの形での活性剤配合物の経口送り出しのための装置を提供する。本発明はまた、流動体と混合状態での個別ユニットの経口送り出しのための方法を提供する。定義用語“活性剤配合物”は製薬的に許容出来る担体および追加の不活性成分と場合により組み合わせての、活性剤または医薬を意図する。用語“個別ユニット”は固体または粒子形の活性剤配合物を意図する。本明細書において記載される用語として“経口投与形態”は送り出し装置内に包入されている間に、その物理的形状および化学的一体性を維持することが出来る配合物ユニットに置かれている場合の活性剤配合物を意味する。本明細書において使用されるものとして“治療的に有効な量”または“治療的に有効な速度”は、多くの場合有益な、所望の薬理学的結果を行うのに必要とされる活性剤の量または速度を言う。用語“活性剤配合物保持器”は装置から活性剤配合物の通過を防止する弁、プラグまたは絞り穴（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）、等を言う。“流動体通過活性剤配合物保持器”により、流動体の通過を可能にするがしかし送り出し装置中に含有される活性剤配合物のような他の成分の通過を可能にしない、バルブ、プラグ又は絞り穴が意図される。本発明の分配装置はカプセルまたは錠剤のような固体経口投与形態を使用するのに都合がよくないかまたは安全でない場合においての使用を見い出している。本装置は、老人または小児の患者達において特に有用であり得るがしかしそれらはまた、カプセルまたは錠剤を飲み込むことが困難である人々にとっても有用であり得る。単一送り出し装置又は幾種かの装置を、治療プログラム中に患者に投与することが出来る。図１Ａは本発明に従う送り出し装置の１つの態様を、横断面図で描いている。その装置は流動体中に置かれる前の、造られた形にある。第１末端１６および第２末端１８を有する中空の活性剤配合物室１０を含む分配装置１が図１Ａにおいて示される。室１０内に活性剤配合物１２および流動体通過活性剤配合物保持器１４が含有される。流動体通過活性剤配合物保持器１４は絞り穴（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）２４および一方向プラグ２８を含む。開口２０の直径はプラグ２８より小さい。図１Ａに示される態様において、絞り穴は室１０の末端１６を縁曲げすることにより造られる。室１０の第２末端１８はプラグ２８の放出を防止するための活性剤配合物保持器２６を有する。図１Ａに示される態様において、保持器２６は、室１０の末端１８を縁曲げすることにより造られる。単独でまたは追加の担体と共に、医薬の粒子、被覆された医薬粒子、または“タィニータイムピル（ｔｉｎｙｔｉｍｅｐｉｌｌｓ）”であることが出来る、活性剤配合物１２は次に室１０中に置かれる。末端−キャップ３４は活性剤配合物１２の放出を防止するために、使用する前に室１０の第２末端１８上に置かれる。図１Ｂは、造られた形において、プラグ２８が室１０の第１末端１６を本質的にシールし、それにより第１末端１６から活性剤配合物１２の損失を防止することを示す、プラグ２８の拡大図である。図２Ａは流動体３０中に置かれた後に、操作にある、送り出し装置１を示す。送り出し装置１の第１末端１６は流動体３０中に置かれそして装置の第２末端１８は患者の口の中に置かれる。患者は装置の第２末端１８上で少しづつ飲み込みそして流動体３０と活性剤配合物１２との混合物は開口２２を通過しそして患者の口の中に送り込まれる。図２Ｂに示されるように、プラグ２８は一方向バルブとして役にたつ。管状部材である１０を通して吸引が適用されるとき、プラグ２８は変形し、それにより矢印３２に示されるように、プラグ２８の周りに流動体が流れるのを可能にする。吸引が除去されたとき、プラグ２８は弛み、そして室１０を自動的にシールする（図３Ｂ参照）。１より小さい密度を有するプラグ２８は細長い管状部材の上方に移動し、それにより活性剤配合物１２の送り出しを助ける。室１０中のプラグ２８の位置は、活性剤配合物がおおよそどのくらい多く実際に送り出されたかを示す表示器として役に立つ。図３Ａは、活性剤配合物の送り出しが本質的に完了した後の送り出し装置１を示す。プラグ２８は開口２２に隣接して配置されているがしかし、その開口の直径がプラグ２８の直径より小さいのでそのプラグ２８は室１０を離れない（図３Ｂ参照）。開口２２に隣接するプラグ２８の位置は全部の活性剤配合物１２が送り出されたことを示す表示として役に立つ。図４は本発明に従う送り出し装置の第２の態様を、横断面図で描いている。その装置は流動体中に置かれる前の造られた形にある。活性剤配合物室４２を含む分配装置４０が、図４において示される。多経口投与形態４４が室４２内に含有される。室４２の第１末端４６は、開口４８の直径が投与形態４４より小さいように室４２を縁曲げすることにより造られた流動体通過活性剤配合物保持器５４を有する。この方式で、投与形態４４は室４２から落下しない。第２末端５０は、除去可能なシール５２の形にある活性剤配合物保持器５６を含有する。操作において、室４２の第１末端４６は流動体中に挿入され、除去可能なシール５２は除去されそして第２末端５０は患者の口の中に置かれる。次に患者は末端５０で少しづつ飲み込み、その結果、流動体／投与形態の混合物が口腔内に送り出されそして容易に飲み込まれることが出来る。投与形態４４は、所望される医薬投与の様式に依存して、即時放出タイプ、持続放出タイプ、連続放出タイプまたはコントロール放出タイプのものであってよい。図５Ａは、流動体中に置かれる前の、造られた形にある、本発明の装置のもう一つの他の態様の横断面図である。この態様において、送り出し装置６２の活性剤配合物室６０はその全体の長さにわたって本質的に均一な直径のものである。その造られた形において、流動体通過活性剤配合物保持器８０はプラグ２８および末端キャップ６４を含む。末端キャップ６６が室６０の第２末端７２上に配置されておりそして活性剤配合物保持器８２を形成する。室６０の第１末端上６８上に配置された末端キャップ６４は、流動体の自由な通過を可能にするがしかし室６０の第１末端６８からの一方向プラグ２８の変位を防止するようにデザインされている。図５Ｂにおいて示されるように、末端キャップ６４は、十字形の内部部材７０を有してよいが、しかしながら、流動体の通過を可能にするがしかし、一方向ブラグ２８の変位を可能にしない任意の都合のよい形をした内部部材が意図される。室６０の第２の末端７２上に置かれた末端キャップ６６は、患者により吸引が適用されたとき液体の自由な通過を可能にするがしかし使用の前には装置の末端を閉じるための手段を提供するようにデザインされる。したがって回転バルブ７４が末端キャップ６６上に置かれている。末端キャップ６６および回転バルブ７４の両方の上面図が図５Ｃに示される。この形状は開いている部分７６がお互いに配列しているときに流動体の自由な通過を可能にしそして開いている部分７６が閉じている部分７８と配列しているときに流動体流動の防止を可能にする。図５Ｄはバルブ７４の開いている部分７６が末端キャップ６６の閉じている部分７８と配列しているときの図５Ａの装置の上面図である。図６は、流動体中に置かれる前の、造られた形にある、なおもう１つの他の態様の横断面図である。この態様において、活性剤配合物室９０は細長い管状の部材９２の頂部に配置されておりそして、この場合において多孔質プラグである、流動体通過活性剤配合物保持器９４により分離されている。装置１００の第１末端９６が流動体３０中に置かれそしてこの場合において除去可能なシールである、活性剤配合物保持器１０２が装置の第２末端１０４から除去されるとき、流動体は細長い管状部材を通し且つ室９０を通して少しづつ飲まれて、流動体３０と、活性剤配合物室９０内に含有されている活性剤配合物１２との混合物を形成し、その後にその混合物を口腔内に送り出す。図７は、本発明の装置の他の態様の横断面図である。この態様は図６に示される態様と類似しているがしかし、活性剤室１１０は第２末端１１６よりもむしろ装置１１４の第１末端１１２にある。活性剤の送り出しは図６に関して記載したとおりにして起こる。図８は、図１に示される態様に類似している態様の横断面図であるしかし、活性剤配合物室１２２の第２末端１２０は縁曲げされてなく、しかしむしろ、この場合において、引き出されて、活性剤配合物１２の送り出しの後にプラグ２８の放出を防止する突き出し１２６をあとに残すことが出来るタブである、活性剤配合物保持器１２４を有する。図９は、図４に示される態様に類似である態様の横断面図であるがしかし、第２末端１３０は除去出来るシールよりもむしろ、第２末端１３０は流動体３０中に装置を置きそして経口投与形態４４の送り出しの前に完全に除去されることが出来るタブ１３４でシールされている。活性剤それ自体は、液体形、固体形または半固体形であってもよい。活性剤を含有する活性剤配合物が１つまたはそれ以上の個別ユニットに形成されるように結合剤、被覆用材料または安定剤のような追加の材料を含有してもよい。個別ユニットは、特定の医薬送り出し形式を提供するように複数の様式でデザインされてよい。１つの具体例は粒子形にある配合物からなる。これらの粒子は直径において一般に約５０〜２０００μｍ、通常直径において約１００〜５００μｍである。粒子が不愉快な味を有する場合、その粒子は当業界に周知である方法によってマスクされた味であってよい。粒子は活性剤の即時送り出しを提供するようにデザインされてよく、それらは活性剤の持続放出または遅延化脈動放出を提供するように被覆されてもよく、またはそれらは活性剤の即時、脈動化および（または）持続送り出しの組み合わせを提供するようにデザインされてよい。粒子は活性剤の目的とする放出を提供するように腸溶性コーティングで被覆されてよい。また、１つより多くの活性剤を含有する活性剤配合物であってよい。他の態様において、活性剤は液体形であってもよくそして軟質ゼラチンカプセル内または固体経口投与形態内に含有されてもよい。これらの投与形態は、マトリックス、他のタイプの錠剤、ペレットおよび高さ対直径の比が１を超える細長い錠剤、カプセル、米国特許第３，８４５，７７０号に記載されているような基本浸透圧ポンプ、米国特許第３，９９５，６３１号、同第４，０３４，７５６号および同第４，１１１，２０２号に記載されているようなミニ浸透圧ポンプ、そして米国特許第４，３２０，７５９号、同第４，３２７，７２５号、同第４，４４９，９８３号および同第４，７６５，９８９号に記載されているような、押し −引っ張りおよび押し−溶融浸透圧ポンプと称されている、多室浸透圧システムを包含する（上記のすべての米国特許の内容を参照することにより本明細書に組み入れる）。固体投与形態から活性剤の放出形式を決定する方法は次のとおりにして計算されることが出来る：ｎ＝ｘ＋ｙ＋ｚｎ＝装置における個別ユニットの合計数、ｘ＝即時放出個別ユニット、ｙ＝一定放出個別ユニット、ｚ＝持続放出個別ユニット。一定放出はｘ＝ｚ＝０の場合に得られ；２つの脈動放出はｙ＝０の場合に起こり；そして初期脈動を有する一定放出はｚ＝０の場合に起こる。ｘ、ｙ又はｚ＝０の存在しない場合、脈動／一定放出／脈動放出であるだろう。そのようなシステムは１日１回投与の可能性を有する大きな容積の装置を提供する。用語“活性剤”は、多くの場合に有益である或る種の薬理学的効果を提供する薬剤、医薬、化合物、組成物またはそれらの混合物を言う。これは食品、食品補助剤、栄養剤、医薬、ビタミン類および他の有益な薬剤を包含する。本明細書において使用されるものとして、それらの用語は、患者に局所的効果または全身的効果を生ずる任意の生理学的にまたは薬理学的に活性な物質を包含する。送り出されることが出来る活性な医薬は抗生物質、抗ウィルス剤、抗てんかん薬、鎮痛剤、抗炎症剤および気管支拡張薬を包含しそして末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、広域場所、神経効果器接合部位、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化器および排出系、ヒスタミン系および中枢神経系に作用する医薬を、限定することなく、包含する無機および有機化合物であってよい。適当な薬剤は、例えば多糖類、ステロイド類、催眠薬および鎮静剤、精神賦活薬、精神安定剤、抗けいれん剤、筋肉弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症剤、筋肉収縮剤、抗菌薬、抗マラリア薬、避妊薬を包含するホルモン剤、交感神経作用薬、生理学的作用を引き出すことが出来るポリペプチドおよびたんぱく質、利尿薬、脂質調節剤、抗男性ホルモン剤、駆虫薬、新生物質形成剤、抗新生物（腫瘍）薬、血糖降下薬、栄養剤および栄養補助剤、成長抑制剤、脂肪、眼薬、抗腸炎剤、電解質および診断薬から選ばれてよい。この発明において有用な活性剤の例は、プロクロルペラジンエジシル酸塩、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、沃化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、テォフィリンコリネート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、セファレキシン塩酸塩、ジフェニドール、塩酸メクリジン、プロクロルペラジンマレイン酸塩、フェノキシベンザミン、マレイン酸チェチルペラジン、アニシンジオン、ジフェナジオン、四硝酸エリトリチル、ジゴキシン、イソフルオロフェート、アセタゾールアミド、メタゾルアミド、ベンドロフルメサィアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィソキサゾール、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチコステロン酢酸塩（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、コルチゾン酢酸塩、デキサメタゾンおよびベタメタゾンのようなその誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、１７−β−ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩、１９−ノル−プロゲステロン（１９−ｎｏｒ−ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲステロン（ｎｏｒｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルエチノドレル、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第一鉄、ビンカミン（ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）、フェノキシベンザミン、ジルチァゼム、ミルリノン、カプトプリル、マンドール（ｍａｎｄｏｌ）、クァンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチァジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナム（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ）、フルフェナム（ｆｕｌｆｅｎａｍｉｃ）、ジフニナル（ｄｉｆｕｎｉｎａｌ）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チァパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガルロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リジノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、エナラプリラート、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テトラトロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリンおよびイミプラミンを包含する。追加の例は、インシュリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、上皮小体ホルモンおよび下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激のホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、うし成長ホルモン、豚成長ホルモン、オキシトシン、バソプレシン、プラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオチミンおよび黄体形成ホルモンを包含するがしかしそれらに限定されないたんぱく質およびペプチド類である。１種より多くの活性剤がこの発明の装置における活性剤配合物に導入されることが出来ることそして用語“薬剤（ａｇｅｎｔ）”の使用は２種またはそれ以上のそのような薬剤の使用が決して排除されないことが理解されるべきである。薬剤は可溶性および不溶性、荷電されたまたは荷電されていない分子、分子状複合体の成分または非刺激性の、薬理学的に許容出来る塩のような種々の形にあることが出来る。送り出し装置において使用される活性剤の量は所望の結果を達成させるために治療的に有効な量を送り出すのに必要とされる量であろう。実際において、これは特定の薬剤、症状の重症度および所望の治療的効果に依存して広く変化するだろう。しかしながら、本装置は約１００ｍｇ〜５０００ｍｇのかなり多投与量において、通常は約２５０ｍｇ〜約２５００ｍｇの範囲において送り出されなければならない活性剤にとって有用であろう。しかしながら、本装置はまた、小児患者において有用であるので、２５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲の投与量が本明細書においてまた意図される。活性剤配合物室、細長い管状部材、末端キャップおよびタブを包含する、装置を形成するための代表的材料は、制限されることなしに、紙、プロピレン／スチレン共重合体、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、等のようなプラスチックを包含する。本装置は、通常、約３〜８ｍｍの内径および約０．１〜０．４ｍｍの壁の厚さを有する。本装置は、長さにおいて約１０ｃｍ〜３０ｃｍである。流動体通過活性剤配合物保持器は、液体媒体の自由な流動を可能にするがしかし、送り出しの前に装置からの活性剤配合物の通過を差し止める。その保持器が一方向プラグまたはバルブからなる場合、そのプラグまたはバルブは大気圧でストローをシールする。吸引が適用されたとき、流動体はプラグの周りをまわってそして活性剤配合物室中に引き入れられる。さらに、プラグは１より小さい密度を有しており、その結果、活性剤配合物が口腔中に送り出されるにつれて、プラグは頂部に上昇する。吸引がもはや適用されないときは、プラグは、少しづつ飲み込んでいる間にプラグが到達した最も高い位置にいる状態にある。プラグは、ＥｔｈａＦｏａｍ^Rのような独立気泡ポリエチレンフォームから造られてよい。一方向プラグの他の形は弾性材料のバルーン、一方向機械式ボールバルブ、等であることが出来る。活性剤配合物室を通して少しづつ飲み込むことにより活性剤配合物を懸濁するために使用される流動体は、好ましくは水、ジュース、ミルク、ソーダ、コーヒー、茶、等を包含するがしかし、それらに限定されない任意の良好な味を付けた液体である。活性剤配合物との流動体の相容性を確実にするために、留意しなければならない。以下の例は本発明の例示である。それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。これらの例の変更および均等範囲は、本明細書の開示、図面および請求の範囲からみて当業者に明らかであろう。例：例１：本発明に従う送り出し装置は次のとおりにして造られた。０．２１インチの内部直径及び８インチの長さを有するジャンボサイズのストローを一末端で加熱シールした。“一方向”プラグが逃げることが出来ないように、そのシールを部分的にカットした。部分的にシールされた末端をサイズ１硬度ゼラチンカプセルの半分により包入した。Ｍｉｃｒｏ−ＫＥｘｔｅｎｃａｐ^R（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｉｎｓ）からの約０．５ｍｍの粒径を有する膜被覆塩化カリウム微小粒子の６００ｍｇをストローの開いている末端の内側に入れた。独立気泡ポリエチレンフォーム、Ｍｉｃｒｏｆｏａｍ^R（デュポン）から造られた“一方向”プラグの形を整えてストローの内側にきっちりと合わせた。次にそのプラグをストローの内側でＭｉｃｒｏ−Ｋ粒子の頂部上に置いた。操作中、ストローのプラグの末端を水のグラス中に置き、ストローの頂部上の保護ゼラチンカプセルを取り除いた。ストローの部分的にシールされた末端を通して吸引をゆっくり適用することにより、６００ｍｇのＭｉｃｒｏ−Ｋ粒子を口中に吸い込みそして容易に飲み込んだ。例２：本装置は例１に従って造られたがしかし、Ｍｉｃｒｏ−Ｋの代わりに、Ｃｏｎｔａｃｔ^R１２時間カプセル（スミスクライネビーチェム）、２５ｍｇのフェニルプロパノールアミンと１２ｍｇのマレイン酸クロルフェニラミンとを含有する反連続作用（ｔｈｅｃｏｕｎｔｅｒｃｏｕｔｉｎｕｏｕｓａｃｔｉｏｎ）による鼻血管収縮薬／抗ヒスタミン剤、の内容物をストロー中に挿入した。微小粒子は約０．５ｍｍ〜１．０ｍｍの範囲にあった。その粒子を例１において記載されているようにして口中に吸い込んだ。例３：本発明に従う送り出し装置を次のとおりにして造った。０．２１インチの内部直径および６インチの長さを有するジャンボサイズストローを１つの末端で加熱シールした。オリフィスが５ｍｍ未満の直径を有するようにそのシールを部分的にカットした。アスコルビン酸カルシウムの小さな基本浸透圧ポンプを次のとおりにして造った。芯の区画を５０ｍｇのアスコルビン酸カルシウム、２．７ｍｇのポリビニルピロリドンおよび０．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムから造った。成分を十するＭａｎｅｓｔｙプレス機中でプレスした。３９．０％のアセチル含有量を有する８０％の酢酸セルロース、１０％のソルビトールおよび５％のポリエチレングリコール４００を混合することにより、５ｍｇの半透過性壁が形成された。エアサスペンジョンマシーン（ａｉｒｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｍａｃｈｉｎｅ）中で７１４ｍｌのアセトンおよび１８６ｍｌの水からなる溶媒を用いて、溶液を芯区画上にスプレー被覆した。被覆された浸透圧錠剤は５０℃で７２時間乾燥された。０．２ｍｍのオリフィスが壁中に手により突き通された。アスコルビン酸カルシウムの１０００ｍｇの合計投与量を有する２０の小さな浸透圧システムが、開いている末端からストローの内部に入れられた。ストローの部分的にシールされた末端は、水のグラス中に置かれた。２０の小さな浸透圧投与形態は、少量の吸引で口の中に容易に少しづつ飲み込まれて、ビタミンＣの持続放出を与えた。上記記載は容易な理解のためにのみ提供された。変更が当業者にとって明らかであるので、そこから不必要な限定が理解されるべきでない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Oral delivery of individual unitsField of the invention The present invention relates to oral delivery of active agents. More specific In some embodiments, the present invention provides a discrete unit in a hollow activator formulation chamber. Mix with fluid by inserting knits (discrete units) AND APPARATUS FOR ORAL DELIVERY OF ACTIVE ACTIVITY FORMULATIONS IN FORMED INDIVIDUAL UNITS It is. The retainer at the first end of the chamber is a separate unit from the first end of the chamber While the fluid is flowing when suction is applied at the second end of the chamber. To move. Individual units mix with the fluid drawn into the chamber Can be easily swallowed in a state.Background of the Invention Tablets, capsules, caplets (s) and many other types Has been used for oral delivery of active agents. These shapes are made Relatively easy to build and use in hospitals or other research facilities or at home It is convenient to do. Many different, ranging from analgesics to antibiotics to hormones Different types of active agents have been introduced in such dosage forms. Some patients have difficulty swallowing a solid oral dosage form due to age or weakness. By Kikendall and othersDigestive Diseases and Sciences 28: 2 (1983), from 1970 to 1982 There were 221 cases showing esophageal damage induced by tablets and capsules. Most common The medicines that affected the drug were tetracycline (108 cases), Emepromium bromide (E-probium bromide) (36 examples), potassium chloride (16 Example) and ferrous salt (12 examples). In view of the above, it is easy to use and easy to manufacture, There is a need for oral dosage forms that avoid swallowing large solid systems You. U.S. Pat. No. 2,436,505 to DuRall describes in liquid form Is a pill or tablet for administering medications r). The device comprises a ball at the top for containing the medicament and Has a tube that can be submerged in the liquid held in the drinking glass You. The liquid is injected into the liquid and any pills or tablets present in the ball. Raised up to give. U.S. Patent No. 2,867,536 to Mead et al. Soluble flavoring material contained in the annular space contained in the outer tube An improved beverage straw is described. The inner tube allows fluid to pass through It has holes that can be pulled in. In use, top cap and bottom The cap is removed, the flavoring material is drained into the liquid and the flavored liquid The body is pulled through the inner tube and into the mouth. U.S. Pat. No. 3,610,483 to Visconti is issued to Straw A dispensing device for liquid dosing, formed in a shape, is described. Liquid medicine in advance The determined dose is loaded into the straw, which is then capped at both ends. When the patient removes the cap and draws air into the device, Is distributed. Various other oral delivery systems have been described. These are medicinal shabu (U.S. Pat. No. 5,123,915 to Miller et al.); Lollipop type for body medicine (candy on paper or wooden stick) Such type: lollipop type device (provided by Lackney) U.S. Patent No. 5,223,259). These devices were also described earlier Devices also have problems in swallowing solid systems such as tablets or capsules. Whether the inherent difficulty or drug is dissolved in the fluid, preferably an aqueous liquid, or Avoids storage problems encountered when dispersed, while maintaining a bolus dose Does not provide for delivery of solid pharmaceuticals into the oral cavity.Summary of the Invention Accordingly, in one aspect, the present invention relates to an activator formulation in admixture with a fluid. Oral delivery to deliver individual discrete units System. The system includes a hollow activator formulation chamber. That The chamber has a first end and a second end and receives the active agent formulation in the form of a discrete unit. contains. The activator formulation comprises an activator. The system also includes the first end of the room. At the end includes a fluid-passing active agent formulation retainer. The retainer is from the first end While allowing individual units to be released, it allows fluid to enter the chamber. You. In one embodiment, the individual units contained within the chamber are in particulate form. In a second embodiment, the individual units contained within the chamber are in a multi-activator dosage form. It is a form. In a second aspect, the invention relates to individual units of an activator formulation in admixture with a fluid. It is directed to a method for delivering orally the drug. The method is drug delivery Inserting a separate unit of active agent formulation into the hollow drug delivery chamber in the device Include. The chamber has a first end and a second end. The first end of the chamber is a fluid It has a pass-through active agent formulation retainer. The medicine delivery device has a first terminal and a second terminal With edges. A first end of the medicament delivery device is inserted into the fluid and a second end. The end is inserted into the patient's mouth. The patient then enters the fluid and active agent into the patient's mouth. In order to cause the delivery of the individual units of the compound, Perform a suction.Description of drawings The drawings are not drawn to scale, but to illustrate various aspects of the invention. It is described in. Like numbers refer to similar structures. FIG. 1A shows the delivery of the invention in a fabricated form before being placed in a liquid medium. 1 is a cross-sectional view of one embodiment of the device. FIG. 1B is an enlarged cross-sectional view of the first end of the device of FIG. 1A. It is. FIG. 2A is a view of FIG. 1 after placement in a liquid medium and delivery of a portion of the active agent formulation. 1 shows the device of A. FIG. 2B is an enlarged sectional view of an intermediate portion of the apparatus of FIG. 2A. FIG. 3A shows the device of FIG. 1A after complete delivery of the activator formulation. FIG. 3B FIG. 3B is an enlarged cross-sectional view of a second end of the device of FIG. 3A. FIG. 4 is a cross-sectional view of a second embodiment of the delivery device of the present invention in a fabricated form. FIG. 5A is a cross-sectional view of a third embodiment of the delivery device of the present invention in a fabricated form. 5B is its bottom view and FIGS. 5C and 5D are its top views. You. 6 to 9 are cross-sectional views of another embodiment of the delivery device of the present invention in a manufactured form. You.Detailed description of the invention The present invention is easy to manufacture and use and provides a predetermined Oral delivery of the active compound formulation in the form of discrete units capable of delivering a quantity Provide a device for The present invention also provides for individual units in a mixed state with a fluid. A method for oral delivery is provided.Definition The term "active agent formulation" refers to a pharmaceutically acceptable carrier and additional inert ingredients and ingredients. Active agents or medicaments, optionally in combination, are intended. The term "individual unit" intends an active agent formulation in solid or particulate form. As used herein, the term "oral dosage form" refers to the Can maintain its physical shape and chemical integrity while encased Activator formulation when placed in a formulation unit. As used herein, "therapeutically effective amount" or "therapeutically effective amount" Effective speed is often needed to produce beneficial and desired pharmacological results. Refers to the amount or rate of activator used. The term "activator formulation retainer" refers to a valve, a valve that prevents the activator formulation from passing through the device. Refers to lugs or restrictions. “Fluid-passing activator A “compound retainer” allows the passage of the fluid but is not included in the delivery device. Valves, plugs that do not allow the passage of other components such as activator formulations Or a throttle hole is contemplated. The dispensing device of the present invention uses a solid oral dosage form such as a capsule or tablet. It finds use in situations where it is not convenient or safe. This device may be particularly useful in elderly or pediatric patients, but Is also useful for people who have difficulty swallowing capsules or tablets possible. A single delivery device or several devices may be delivered to the patient during the treatment program. Can be given. FIG. 1A depicts one embodiment of a delivery device according to the present invention in a cross-sectional view. The device is in its built shape before being placed in the fluid. First end 16 and A dispensing device 1 comprising a hollow active agent formulation chamber 10 having two ends 18 is shown in FIG. 1A. Shown. Activator formulation 12 and fluid passing activator formulation retainer in chamber 10 14 is contained. The fluid passing activator formulation retainer 14 has a restrictor hole (restri). ction) 24 and a one-way plug 28. The diameter of the opening 20 is the plug 28 Less than. In the embodiment shown in FIG. 1A, the iris circumscribes the distal end 16 of the chamber 10. It is made by rubbing. The second end 18 of the chamber 10 prevents ejection of the plug 28. Activator formulation holder 26 for In the embodiment shown in FIG. The retainer 26 is made by beveling the distal end 18 of the chamber 10. Alone or Pharmaceutical particles, coated pharmaceutical particles, or "tiny time" with additional carrier Activator Formulations, which can be "tiny time pills" 12 is then placed in the chamber 10. End-cap 34 provides for release of active agent formulation 12 Is placed on the second end 18 of the chamber 10 before use to prevent FIG. 1B In its constructed form, plug 28 essentially seals first end 16 of chamber 10. , Thereby preventing loss of the activator formulation 12 from the first end 16, FIG. 3 is an enlarged view of a plug 28. FIG. 2A shows the delivery device 1 in operation after being placed in the fluid 30. The first end 16 of the delivery device 1 is placed in the fluid 30 and the second end 1 of the device. 8 is placed in the patient's mouth. The patient swallows little by little on the second end 18 of the device The mixture of fluid 30 and active agent formulation 12 then passes through opening 22 and Is sent into the mouth. As shown in FIG. 2B, the plug 28 is a one-way valve. Useful as. When suction is applied through the tubular member 10, the plug 2 8 deforms, thereby causing fluid to flow around plug 28, as indicated by arrow 32. Allow the flow. When suction is removed, plug 28 becomes loose and the chamber 10 is automatically sealed (see FIG. 3B). Plug 2 with density less than 1 8 moves above the elongated tubular member, thereby delivering the active agent formulation 12 help. The position of the plug 28 in the chamber 10 may vary depending on the approximate amount of activator formulation. This is useful as an indicator that shows whether or not it was actually sent. FIG. 3A shows the delivery device 1 after the delivery of the activator formulation has been essentially completed. Show. The plug 28 is located adjacent to the opening 22, however, The plug 28 does not leave the chamber 10 because its diameter is smaller than the diameter of the plug 28 (FIG. 3). B). The position of the plug 28 adjacent to the opening 22 is where all of the activator formulation 12 is delivered. This is useful as a display to show that it has been started. FIG. 4 depicts a second embodiment of the delivery device according to the invention in a cross-sectional view. So The device is in its built form before being placed in the fluid. Includes activator formulation chamber 42 The dispensing device 40 is shown in FIG. Multi-oral dosage form 44 contained in chamber 42 Is done. The first end 46 of the chamber 42 has a smaller opening 48 diameter than the dosage form 44. Fluid-containing activator formulation holder 54 formed by edging chamber 42 Having. In this manner, the dosage form 44 does not fall out of the chamber 42. The second end 50 , Containing an activator formulation retainer 56 in the form of a removable seal 52. For operation Here, the first end 46 of the chamber 42 is inserted into the fluid and the removable seal 52 is The second end 50 is removed and placed in the patient's mouth. Then the patient at the end 50 Swallow little by little so that the fluid / dosage form mixture is delivered into the oral cavity And can be easily swallowed. Dosage form 44 includes the desired pharmaceutical administration. Immediate release, sustained release, continuous release or It may be of the control release type. FIG. 5A shows another view of the device of the present invention in a fabricated form before being placed in a fluid. FIG. 4 is a cross-sectional view of one other embodiment. In this embodiment, the activation of the delivery device 62 The agent formulation chamber 60 is of essentially uniform diameter over its entire length. In its constructed form, the fluid-passing active agent formulation retainer 80 includes the plug 28 and And an end cap 64. An end cap 66 is located on the second end 72 of the chamber 60 And form an activator formulation retainer 82. 68 on the first end of chamber 60 The end cap 64 located above allows free passage of the fluid but Designed to prevent displacement of one-way plug 28 from first end 68 of chamber 60 Have been. As shown in FIG. 5B, the end cap 64 has a It may have a member 70, however, to allow the passage of fluid but Any convenient shaped internal member that does not allow for displacement of the one-way Intended. An end cap 66 located on the second end 72 of the chamber 60 provides the patient with Allows more free passage of liquid when more suction is applied but before use Designed to provide a means for closing the end of the device. Therefore times A reversing valve 74 is located on the end cap 66. End cap 66 and times A top view of both reversing valves 74 is shown in FIG. 5C. This shape is open part 7 6 allows free passage of fluids when aligned with each other and is open Fluid flow can be prevented when the closed part 76 is aligned with the closed part 78 To FIG. 5D shows that the open portion 76 of the valve 74 is closed with the end cap 66 closed. 5B is a top view of the device of FIG. FIG. 6 shows yet another state in a fabricated form before being placed in a fluid. FIG. In this embodiment, the active agent formulation chamber 90 is an elongated tubular section. Located at the top of the material 92 and in this case a porous plug, Separated by a fluid passing activator formulation holder 94. The first end of the device 100 The end 96 is placed in the fluid 30 and is in this case a removable seal When the activator formulation retainer 102 is removed from the second end 104 of the device, The body is drunk little by little through the elongated tubular member and through the chamber 90 to form the fluid 30 and Forming a mixture with the activator formulation 12 contained in the activator formulation chamber 90. And then pump the mixture into the oral cavity. FIG. 7 is a cross-sectional view of another embodiment of the device of the present invention. This embodiment is shown in FIG. Activator chamber 110 is similar to the second embodiment At the first end 112 of the device 114. Activator delivery was described with respect to FIG. Happens as it is. FIG. 8 is a cross-sectional view of an embodiment similar to that shown in FIG. The second end 120 of the agent formulation chamber 122 is not curled, but rather, In some cases, the plug 28 is withdrawn after delivery of the activator formulation 12 and is withdrawn. Activator distribution, a tab that can leave behind a protrusion 126 to prevent release It has a compound holder 124. FIG. 9 is a cross-sectional view of an embodiment similar to that shown in FIG. The second end 130 is in the fluid 30 rather than a removable seal. The device is placed on the surface and completely removed prior to delivery of the oral dosage form 44. It is sealed with a tab 134 made. The active agent itself may be in liquid, solid or semi-solid form. Activator So that the containing active agent formulation is formed into one or more individual units Additional materials such as binders, coating materials or stabilizers may be included. Individual Knits are designed in multiple styles to provide a specific drug delivery format May be. One embodiment consists of the formulation in particulate form. These particles are About 50 to 2000 μm, usually about 100 to 500 μm in diameter. You. If the particles have an unpleasant taste, the particles can be removed by methods well known in the art. Taste may be masked. Particles now provide immediate delivery of active agent May be designed, they provide sustained or delayed pulsatile release of the active agent Or they may be immediately, pulsatile and (and A) may be designed to provide a combination of sustained delivery. Particles are active It may be coated with an enteric coating to provide a targeted release of the sexual agent. It may also be an active agent formulation containing more than one active agent. In other embodiments, the active agent may be in liquid form and may be a soft gelatin capsule. Or in a solid oral dosage form. These dosage forms are Ricks, other types of tablets, pellets and elongated with a height to diameter ratio of more than 1 Tablets, capsules, bases such as those described in U.S. Pat. No. 3,845,770. This osmotic pump, U.S. Pat. Nos. 3,995,631 and 4,034,756 And a mini-osmotic pump as described in US Pat. No. 4,111,202. Nos. 4,320,759, 4,327,725 and 4,4 49,983 and 4,765,989. -Pull and push-multi-chamber osmotic system, called melt osmotic pump (Incorporated herein by reference to the contents of all of the above US patents). See). The method for determining the mode of release of the active agent from the solid dosage form is calculated as follows: Can be: n = x + y + z n = total number of individual units in the device, x = immediate release individual unit, y = constant release individual unit, z = sustained release individual unit. Constant release is obtained when x = z = 0; two pulsatile releases occur when y = 0 And constant release with initial pulsation occurs when z = 0. x, y or z = 0 Would be pulsatile / constant release / pulsatile release. Such a system The system provides a large volume device with the potential for once daily dosing. The term "active agent" provides a certain pharmacological effect that is often beneficial Refers to a drug, medicament, compound, composition or mixture thereof. This is food, food supplement Includes auxiliaries, nutritional supplements, medicines, vitamins and other beneficial agents. In this specification As used in the Includes any physiologically or pharmacologically active substance that produces an effect. Sending out Active medicines that can be used include antibiotics, antivirals, antiepileptics, analgesics Agents, anti-inflammatory agents and bronchodilators and peripheral nerves, adrenergic receptors , Cholinergic receptor, skeletal muscle, cardiovascular system, smooth muscle, blood circulatory system, wide area, nerve effect Fruit junction, endocrine and hormonal, immune, reproductive, skeletal, otacoi Drugs that act on the gut system, the digestive and excretory system, the histamine system and It can be, without limitation, inorganic and organic compounds, including. A suitable drug , For example, polysaccharides, steroids, hypnotics and sedatives, psychostimulants, tranquilizers , Anticonvulsant, muscle relaxant, antiparkinsonian, analgesic, anti-inflammatory, muscle contraction Agents, antibacterials, antimalarials, hormonal agents including contraceptives, sympathomimetics, raw drugs Polypeptides and proteins capable of eliciting a physical effect, diuretics, fats Quality regulators, antiandrogens, anthelmintics, neoplastic agents, anti-neoplastic (tumor) drugs, Hypoglycemic drugs, nutrients and nutritional supplements, growth inhibitors, fats, eye drops, anti-enteritis drugs, It may be selected from degradative and diagnostic agents. Examples of activators useful in this invention include prochlorperazine edisylate, sulfate Ferrous acid, aminocaproic acid, mecamylamine hydrochloride, procainamide hydrochloride, sulfuric acid Amphetamine, methamphetamine hydrochloride, benzphetamine hydrochloride, isoprosulfate Terenol, phenmetrazine hydrochloride, bethanechol chloride, methacholine chloride, pyro Carpine hydrochloride, atropine sulfate, scopolamine bromide, isopropamide iodide, salt Tridihexetyl chloride, phenformin hydrochloride, methylphenidate hydrochloride, Lincolinate (theophylline cholineate), cephale Toxin hydrochloride, diphenidol, meclizine hydrochloride, prochlorperazine malein Acid salt, phenoxybenzamine, cetylperazine maleate, anisindione, Diphenadione, erythrityl tetranitrate, digoxin, isofluorofate, Cetazolamide, metazolamide, bendroflumesiazide, chlorpropa Mid, tolazamide, chlormadinone acetate, phenaglycol, allopurinol , Aspirin aluminum, methotrexate, acetylsulfisoxazole , Hydrocortisone, hydrocorticone acetate (hydrocorticic) osterone acetate), cortisone acetate, dexamethasone and And its derivatives like betamethasone, triamcinolone, methyltestosterone , 17-β-estradiol, ethinylestradiol, ethinylestradi Diol 3-methyl ether, prednisolone, 17-β-hydroxyprogest Teron acetate, 19-nor-progesterone lone), norgestrel, norethindrone, norethisterone, norethyrone Edelone (norethiederone), progesterone, norgesterone (Norgestone), norethynodrel, aspirin, acetamino Fen, indomethacin, naproxen, fenoprofen, sulindac, inn Doprofen, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, propranolol , Timolol, atenolol, alprenolol, cimetidine, clonidine, Imipramine, levodopa, chlorpromazine, methyldopa, dihydroxypheni Lualanine, calcium gluconate, ketoprofen, ibuprofen, cepha Lexin, erythromycin, haloperidol, zomepirac, ferrous lactate, bi Nincamine, phenoxybenzami , Diltiazem, milrinone, captopril, mandol, Quanbenz, hydrochlorothiazide, ranitidine, full Rubiprofen, fenbufen, fluprofen, Lumetin, Alclofenac, Mefenamic, Flufe Num (fufenamic), difuninal, nimodipi , Nitrendipine, nisoldipine, nicardipine, felodipine, lidofradi , Tiapamil, gallopamil , Amlodipine, myoflazine, lisinopril, ena Lapril, captopril, ramipril, enalaprilate , Famotidine, nizatidine, sucralfate, ethintidine (etinti) dine), tetratrol, minoxidil, chlor Including diazepoxide, diazepam, amitriptyline and imipramine . Additional examples include insulin, colchicine, glucagon, thyroid stimulating hormone, Parathyroid and pituitary hormones, calcitonin, renin, prolactin , Corticotrophin, thyroid stimulating hormone, follicle stimulating hormone, chorionic gonad Stimulating hormone, gonadotropin releasing hormone, cattle growth hormone, swine growth hormone Oxytocin, vasopressin, plactin, somatostatin, lipresin, Including but not limited to pancreothymine and luteinizing hormone There are no proteins and peptides. More than one activator may be introduced into the activator formulation in the device of the present invention. And the use of the term "agent" is two or more It should be understood that the use of such drugs is by no means excluded. Drugs are soluble and insoluble, charged or uncharged molecules, molecular Various forms, such as components of the complex or non-irritating, pharmacologically acceptable salts Rukoto can. The amount of activator used in the delivery device is to achieve the desired result. It will be that amount required to deliver a therapeutically effective amount. In practice, this Will vary widely depending on the particular drug, the severity of the symptoms and the desired therapeutic effect. Would. However, the device can be used in very large doses from about 100 mg to 5000 mg. Should usually be delivered in the range of about 250 mg to about 2500 mg. Will be useful for active agents that have to be. However, the device is also Dosages in the range of 25 mg to 250 mg as herein useful. Is also intended. An apparatus including an activator formulation chamber, an elongated tubular member, an end cap and a tab Representative materials for forming styrene, without limitation, paper, propylene / styrene Len copolymer, polypropylene, high density polyethylene, low density polyethylene, etc. Such as plastics. The device typically has an inner diameter of about 3-8 mm and It has a wall thickness of about 0.1-0.4 mm. The device is approximately 10 cm in length ３０30 cm. Fluid-passing active compound formulation retainers allow free flow of liquid media And prevent the activator formulation from passing through the device prior to delivery. The cage is If the plug or valve consists of a one-way plug or valve, Seal the trolley. When suction is applied, the fluid moves around the plug It is then drawn into the activator formulation chamber. In addition, plugs have a density less than 1. As a result, as the active agent formulation is delivered into the oral cavity, Climbs to the top. When suction is no longer applied, the plug should be swallowed little by little. The plug is in the highest position reached while plugging. The plug is EthaFoam^RAnd may be made from closed cell polyethylene foam such as Other forms of one-way plugs are balloons of elastic material, one-way mechanical ball valves, etc. There can be. Suspend the active compound by swallowing it slowly through the active compound chamber The fluid used for is preferably water, juice, milk, soda, coffee Any good taste, including, but not limited to, tea, tea, etc. Liquid. Care should be taken to ensure that the fluid is compatible with the activator formulation. I have to. The following examples are illustrative of the present invention. They are intended to limit the scope of the invention Should not be interpreted. Modifications and equivalents of these examples are set forth in the disclosure herein. It will be apparent to one of ordinary skill in the art in view of the drawings and claims.Example: Example 1: The delivery device according to the invention was made as follows. 0.21 inch A jumbo-sized straw having a head diameter and an 8-inch length is heated I did Partially seal the seal so that the “one-way” plug cannot escape Cut. Partially sealed ends of size 1 hardness gelatin capsule Half wrapped. Micro-K Extensioncap^R(A. H. Robi ns) of the film-coated potassium chloride microparticles having a particle size of about 0.5 mm from mg was placed inside the open end of the straw. Closed cell polyethylene pho M, Microfoam^R(DuPont) “one-way” plug shape And then I fit it tightly inside the straw. Then put the plug inside the straw Placed on top of Micro-K particles. During operation, place the end of the straw plug in a glass of water and place it on top of the straw. The protective gelatin capsule was removed. Through the partially sealed end of the straw And slowly apply suction to bring 600 mg of Micro-K particles into the mouth. Inhaled and swallowed easily.Example 2: The device was constructed according to Example 1, but instead of Micro-K, Con tact^R12 hours capsule (SmithKleine Beechem), 25mg Contains nilpropanolamine and 12 mg of chlorpheniramine maleate Counter-countinous action The contents of a nasal vasoconstrictor / antihistamine according to the above) were inserted into the straw. Fine Small particles ranged from about 0.5 mm to 1.0 mm. The particles are described in Example 1. Inhaled into the mouth as described.Example 3: A delivery device according to the invention was made as follows. 0.21 inch inside Heats a jumbo-sized straw with a diameter and a length of 6 inches at one end Sealed. Partially seal the orifice so that it has a diameter of less than 5 mm Cut into pieces. A small basic osmotic pump of calcium ascorbate was constructed as follows: Was. Fill the core compartment with 50 mg calcium ascorbate, 2.7 mg polyvinyl Made from pyrrolidone and 0.6 mg magnesium stearate. Ten ingredients In a Manesty press. Has an acetyl content of 39.0% 80% cellulose acetate, 10% sorbitol and 5% polyethylene Mixing glycol 400 formed a 5 mg semipermeable wall. D Ass suspension machine Using a solvent consisting of 714 ml of acetone and 186 ml of water in Spray coated on the core compartment. The coated osmotic tablet is dried at 50 ° C. for 72 hours. Was. A 0.2 mm orifice was pierced by hand into the wall. 20 small with a total dose of 1000 mg of calcium ascorbate An osmotic system was placed inside the straw from the open end. straw The partially sealed end of was placed in a glass of water. 20 small osmotic pressures The dosage form is easily swallowed little by little into the mouth with a small amount of suction, Gives a sustained release. The above description has been provided only for easy understanding. Changes will be obvious to one skilled in the art Therefore, unnecessary limitations should not be understood therefrom.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年８月５日【補正内容】上記の点からみて、使用するのに容易でありそして製造するのに容易であり、大きな固体システムを飲み込むことが避けられる経口投与形態の必要性が存在する。Ｄｕｒａｌｌに与えられた米国特許第２，４３６，５０５号は液体形であるいはピルまたは錠剤で医薬を投与するためのピルドウサー（ｐｉｌｌｄｏｕｓｅ r）を記載している。その装置は、医薬を含有するための頂部でのボゥルおよび飲料用グラスに保持された液体中に沈められることが出来るチューブを有している。その液体は、その液体およびボゥル中に存在する任意のピルまたは錠剤を投与するために上方に引き上げられる。Ｍｅａｄ等に与えられた米国特許第２，８６７，５３６号は内部チューブおよび外部チューブ内に含有される環状スペース内に可溶性香味付け材料が含有される改良された飲料用ストローを記載している。内部チューブは流動体が通過して引き入れられることが出来る孔を有している。使用中、上部キャップおよび下部キャップが取り除かれ、香味付け材料が液体中に出されそして香味付けされた液体が内部チューブを通過して且つ口の中に引き入れられる。Ｖｉｓｃｏｎｔｉに与えられた米国特許第３，６１０，４８３号はストローの形で形成されている、液体投薬のための分配装置を記載している。液体薬の予め決められた投与量がストロー中に装入され、これは次に、両末端でキャップされていて、患者がキャップを取り除きそして装置中に空気を吸引するときに、薬物が分配される。ＥＰ−Ａ−０３８３５０３は患者に自由−流動形で治療薬を送り出すための管状システムを記載している。その治療薬は、固定された流動体透過可能な格子により管内に支持されているかあるいは管内に形成されたループ内に支持されている。流動体が患者により管中に引き入れられるにつれて、治療薬は流動体により、固定された格子またはループから運ばれそして患者に分配される。種々の他の経口送り出しシステムが記載されて来た。これらは、薬用おしゃぶり（Ｍｉｌｌｅｒ等に与えられた米国特許第５，１２３，９１５号）、および固体医薬品のためのロリポップタイプ（紙または木の棒の先につけたキャンディのようなタイプ：ｌｏｌｌｉｐｏｐｔｙｐｅ）装置（Ｌａｃｋｎｅｙに与えられた米国特許第５，２２３，２５９号）を包含する。これらの装置も前に記載された装置も、錠剤またはカプセルのような固体システムを飲み込むことにおいての固有の困難性あるいは医薬が流動体、好ましくは水性液体中に溶解されるかまたは分散されるときに出会う貯蔵問題を避ける一方で、ボーラス（多量）投与量として口腔中へ固体医薬を送り出すことを提供していない。請求の範囲１．第１末端および第２末端を有しそして個別ユニットの形での活性剤配合物（１２）を含有する中空の活性剤配合物室（１０）であって、活性剤配合物の送り出し中、前記末端が流動体を通過させるのに適合されている中空の活性剤配合物室（１０）；および該室の第１末端（１６）からの個別ユニットの放出を防止する一方で、該室中に流動体が入るのを可能にするための、前記活性剤配合物室（１０）中の流動体通過活性剤配合物保持器；を含み、しかも下記システムに入る流動体と共に前記第２末端（１８）に向かって移動されることが出来る前記保持器によって特徴づけられる、流動体との混合状態で活性剤配合物の個別ユニットを送り出すための経口活性剤送り出しシステム。２．第１末端（１６）および第２末端（１８）を有しそして複数の個別ユニットの形で活性剤配合物を含有する中空の活性剤配合物室（１０）であって、活性剤配合物の送り出し中、前記末端が流動体を通過させるのに適合されている中空活性剤配合物室（１０）；および該室の第１末端（１６）からの個別ユニットの放出を防止する一方で、該室中に流動体が入るのを可能にするための、前記室の前記第１末端の横断面における絞り穴（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）を含む流動体通過活性剤保持器；を含み、しかも前記個別ユニットの各々は該絞り穴よりも大きい直径を有する、流動体と混合状態で活性剤配合物の個別ユニットを送りだすための経口活性剤送り出しシステム。３．使用の前に、前記第２末端（１８）からの前記活性剤配合物の放出を防止するために、活性剤配合物室（１０）の第２末端（１８）に活性剤配合物保持器（１４）をさらに含む、請求項１または２の送り出しシステム。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] August 5, 1997 [Correction contents] In view of the above, it is easy to use and easy to manufacture, There is a need for oral dosage forms that avoid swallowing large solid systems You. U.S. Pat. No. 2,436,505 to Durall describes a liquid form Is a pill or tablet for administering medications r) is described. The device comprises a ball at the top for containing the medicament and Has a tube that can be submerged in the liquid held in the drinking glass You. The liquid is injected into the liquid and any pills or tablets present in the ball. Raised up to give. U.S. Patent No. 2,867,536 to Mead et al. Soluble flavoring material contained in the annular space contained in the outer tube An improved beverage straw is described. The inner tube allows fluid to pass through It has holes that can be pulled in. In use, top cap and bottom The cap is removed, the flavoring material is drained into the liquid and the flavored liquid The body is pulled through the inner tube and into the mouth. U.S. Pat. No. 3,610,483 to Visconti is issued to Straw A dispensing device for liquid dosing, formed in a shape, is described. Liquid medicine in advance The determined dose is loaded into the straw, which is then capped at both ends. When the patient removes the cap and draws air into the device, Is distributed. EP-A-0383503 is a tube for delivering a therapeutic agent in free-flow form to a patient State system. The therapeutic agent is placed in a fixed fluid-permeable grid. More supported in the tube or in a loop formed in the tube You. As the fluid is drawn into the tube by the patient, the therapeutic agent Transported from a fixed grid or loop and dispensed to the patient. Various other oral delivery systems have been described. These are medicinal shabu (U.S. Pat. No. 5,123,915 to Miller et al.); Lollipop type for body medicine (candy on paper or wooden stick) Such type: lollipop type device (provided by Lackney) U.S. Patent No. 5,223,259). These devices were also described earlier Devices also have problems in swallowing solid systems such as tablets or capsules. Whether the inherent difficulty or drug is dissolved in the fluid, preferably an aqueous liquid, or Avoids storage problems encountered when dispersed, while maintaining a bolus dose Does not provide for delivery of solid pharmaceuticals into the oral cavity. The scope of the claims 1. Activator formulation having first and second ends and in the form of discrete units A hollow activator formulation chamber (10) containing the product (12), wherein the During delivery, a hollow activator distribution wherein the ends are adapted to allow fluid to pass through. Compound chamber (10); and prevents the release of individual units from the first end (16) of the chamber. The activator formulation for allowing fluid to enter the chamber while stopping. A fluid-passing activator formulation holder in chamber (10); Including Moreover, it moves toward the second end (18) together with the fluid entering the following system. Characterized by the retainer that can be Oral active agent for delivering individual units of active agent formulation in admixture with a fluid Delivery system. 2. A first end (16) and a second end (18); A hollow activator formulation chamber (10) containing the activator formulation in the form of During the delivery of the active agent formulation, the ends are adapted to pass through the fluid. Empty surfactant formulation chamber (10); and While preventing the release of individual units from the first end (16) of the chamber, In a cross section of the first end of the chamber to allow fluid to enter the A fluid-passing activator retainer containing a restriction; Including And each of said individual units has a diameter greater than said aperture. Oral active delivery to deliver individual units of active formulation in a mixed state with the fluid Delivery system. 3. Prior to use, the release of the active agent formulation from the second end (18) is prevented. Activator formulation retention at second end (18) of activator formulation chamber (10) to stop Delivery system according to claim 1 or 2, further comprising a vessel (14).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ローゼン，ハワードビー. アメリカ合衆国 95030 カリフォルニア州ロスガトス，マッソルアベニュー 320 (72)発明者ロス，ネイサンアメリカ合衆国 94133 カリフォルニア州サンフランシスコ，カーネイストリート 1436 (72)発明者ガードナー，フィリスアイ. アメリカ合衆国 94305 カリフォルニア州スタンフォード，ミラダアベニュー 618────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, I S, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR , LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, S D, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT , UA, UG, UZ, VN (72) Inventors Rosen and Howard Be. United States 95030 California Los Gatos State, Mussol Avenue 320 (72) Inventor Ross, Nathan United States 94133 California San Francisco, Carnegie State 1436 (72) Inventors Gardner, Philis Eye. United States 94305 California Mirada Avenue, Stanford 618

Claims

[Claims] 1. Activator formulation having first and second ends and in the form of discrete units Hollow activator formulation chamber (10) containing article (12); and While preventing the release of individual units from the first end (16) of the chamber, Fluid in said activator formulation chamber (10) to allow fluid to enter the What is claimed is: 1. A pass-through activator formulation retainer, comprising: A fluid-through activator formulation holder that can be moved toward the end (18); For delivering individual units of the activator formulation in a mixture with the fluid, including Surfactant delivery system. 2. A first end (16) and a second end (18); A hollow activator formulation chamber (10) containing the activator formulation in the form of a kit; and While preventing the release of individual units from the first end (16) of the chamber, In a cross section of the first end of the chamber to allow fluid to enter the A fluid-passing activator retainer containing a restriction; Including And each of said individual units has a diameter greater than said aperture. Oral active delivery to deliver individual units of active formulation in admixture with fluid Delivery system. 3. Prior to use, the release of the active agent formulation from the second end (18) is prevented. Activator formulation retention at second end (18) of activator formulation chamber (10) to stop Delivery system according to claim 1 or 2, further comprising a vessel (14). 4. Whether said individual units are particles, oral dosage forms and combinations thereof 3. The delivery system of claim 1 or 2, wherein the delivery system is selected from the group consisting of: 5. Wherein the discrete unit provides a sustained release of the active agent in the formulation. Item 4. The delivery system according to Item 4. 6. The individual unit provides for immediate delivery of the active agent in the formulation; 5. The delivery system according to claim 4. 7. Wherein the discrete unit has a delayed pulsatile delivery of the active agent in the formulation 5. The delivery system of claim 4, wherein the delivery system provides a delivery system. 8. The individual unit comprises an oral dosage form comprising an osmotic layer and an active agent layer. 5. The delivery system of claim 4, wherein: 9. 3. The method of claim 1, wherein the activator formulation retainer comprises a one-way plug. Delivery system. 10. The position of the plug (28) is an indicator that indicates the degree of activator delivery. The delivery system according to claim 9. 11. And further comprising an end cap concentrically surrounding the first end (16) of the chamber. The delivery system according to claim 1 or 2. 12. The activator formulation holder (14) at the second end (18) of the chamber 4. The delivery system according to claim 3, comprising a diverter valve. 13. The activator formulation holder (14) at the second end (18) of the chamber is 4. Delivery according to claim 3, comprising a taper at the second end (18). system. 14． The activator formulation retainer (14) at the second end (18) of the chamber is removed. 4. The delivery system of claim 3, comprising a removable end cap (66). 15. The active agent combination may be an antibiotic, an antiviral, an antiepileptic, an analgesic. Claims: An active agent selected from the group consisting of drugs, anti-inflammatory agents and bronchodilators. One or two delivery systems.