JPH11509747A

JPH11509747A - Enhanced ultrasonic thrombolysis

Info

Publication number: JPH11509747A
Application number: JP8534919A
Authority: JP
Inventors: シージェル，ロバート・ジェイ; カーター，ロバート・イー
Original assignee: コラジェ・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-05-15
Filing date: 1996-05-10
Publication date: 1999-08-31
Also published as: WO1996036286A1; AU5739196A; EP0825834A4; EP0825834A1

Abstract

(57)【要約】血餅又は他の脈管の障害物を実質的に溶解させるために超音波エネルギと微小気泡媒体との組み合わせを利用した装置及び方法が提供される。 SUMMARY OF THE INVENTION Devices and methods are provided that utilize a combination of ultrasonic energy and microbubble media to substantially dissolve blood clots or other vascular obstructions.

Description

【発明の詳細な説明】超音波血栓崩壊の増強本発明は、概して、超音波エネルギの使用に関し、特に動脈性血栓を溶解するため、超音波増影剤(ultrasound imaging agents)と共に超音波を使用することに関する。超音波増影（ultrasound imaging）は、脈管内の血栓位置を突き止めるために用いることができることが知られており、超音波の利用は脈管系内への医薬品流体等の拡散及び浸透を改良し得ることが証明されている(タチバナの米国特許第５，１９７，９４６号明細書参照)。タチバナは、医薬品流体の拡散及び浸透を効果的に増強すなわち改良するために、医薬品流体の注入ポイントに揺動要素を配置しなければならないと教示する。このタチバナによる教示は、医薬品流体の拡散及び浸透に超音波及びカテーテルワイヤを利用する従来技術と対比されるべきである。この装置においては、超音波揺動要素は、身体の外部に置かれ、カテーテルワイヤの放射状端部から離れている。この結果、カテーテルワイヤへの伝達経路における超音波エネルギの減衰により超音波の有効なカップリングが著しく減少した。他にも、超音波エネルギを血栓までデリバリするために伝播ワイヤを使用することは、伝達ワイヤが硬いという欠点を有する。さらに、伝播ワイヤの硬さを少なくするためには伝播ワイヤの直径を小さくしなければならず、血栓の効果的な除去に十分なエネルギのデリバリをより困難にする。これらの問題点を解決するために、動脈への挿入に適する大きさの超音波トランスデューサーを利用するミニチュア超音波アブレーションツールが開発されている。これらのデバイスは伝播ワイヤの欠点を克服するが、これらの小さなサイズゆえ、プラーク及び血栓を破片化する（フラグメンテング）ため直接的な機械作用に用い得る超音波エネルギの量及び／又は米国特許第５，１９７，９４６号明細書に記載されているような超音波エネルギによる医薬品流体の拡散及び浸透の改良を厳しく制限することになる。超音波装置もまた、静脈の特定の領域内に医薬品をデリバリするために補助的に利用されている。例えば、カタクラの米国特許第５，０４０，５３７号明細書は、内部に薬剤がパックされている多くの微小カプセルを患者の身体内に注入し、その後、身体の外側から優位な正圧を与えるべく衝撃波を加えて、身体内に分散しているカプセルを破壊する方法を教示する。ゆえに、パルス化された衝撃波の形態での超音波エネルギが、体の外側で発生させられて、血液中に薬剤を選択的に解放するべく薬剤含有カプセルを選択的に破裂させるためにイメージされる。本発明は、超音波診断媒体、特に微小気泡を含有する超音波増影剤が、超音波と共に利用されるときに、血栓崩壊剤を用いずに動脈性血栓を溶解するための安全で効果的な方法を提供することを見いだした。特に、超音波は、経皮的に与えられてもよいし、伝播ワイヤにより与えられてもよいし、あるいはミニチュア超音波ツールによって脈管内で発生させてもよい。さらに、本発明の方法によれば、従来の血栓症の治療を実質的に向上させることを見いだした。発明の概要本発明の方法は、動脈性血栓を溶解させるために、超音波エネルギ及び超音波造影剤の組み合わせを適用することの有効性の発見を利用するものである。特に、本発明は、血栓症を起こしている血管の近くに、超音波で、超音波増影剤、特に微小気泡を含有する超音波増影剤を放射することにより、身体の血管内に生じた血栓を実質的に減少させて除去する方法を含む。超音波は、ミニチュア超音波トランスデューサーによって又は血管内に直接的に超音波を伝播させるガイドワイヤによって脈管内に与えられてもよく、あるいは外部の発生器及びトランスシューサーによって経皮的に与えられてもよい。重要なことであるが、血栓に近接する位置への血栓崩壊剤の導入は、さらに、本発明のクロット（凝塊）溶解能力を増強するのである。この工程は、血管内に生じている血栓上での血栓崩壊剤による血栓崩壊作用中に行われる。この方法は、従来技術から明らかに区別される。例えば、カタクラの米国特許第５，０４０，５３７号明細書には、身体の血管の外部において発生させた超音波を活性化剤を含有するカプセルを破壊するためにのみ用いる技術が開示されている。この従来技術は血管内の活性化剤の解放に特に向けられていることが明らかである。一方、本発明は、超音波の血栓の除去効果を増強し、血栓崩壊剤の血栓の溶解又は破裂活動中の血栓崩壊剤の効果を増大させるために、活性化剤を含まない微小気泡媒体の導入に向けられている。本発明は、本来の薬剤活性の超音波増強の長期及び短期の現象を含む。本発明の一実施形態によれば、超音波増影剤の所定の投与量が閉塞された血管内に注入され、超音波エネルギが外部源から超音波増影剤に向かって経皮的に放射される。この工程の組み合わせを用いて、特定の周波数にて超音波を放射することで、血栓は実質的に溶解することが見いだされた。本発明のこの実施形態は、特定の超音波増影剤、特に微小気泡を含有する超音波増影剤、例えばフルオロカーボン分散物が、心臓血管の障害物を除去する超音波治療の効果を顕著に向上させるという発見に基づくものである。特定の実施例においては、超音波増影剤は、ワシントン州Ｂothell のＳouns Ｐhramaceuticals,Ｉnc.からＥchogen（登録商標）の名前で販売されているドデカフルオロペンタンコロイド溶液であり、超音波は約２４kＨz〜約５３kＨzの間の周波数にて導入される。ゆえに、本発明の一実施形態は、血栓崩壊剤を用いずに、血栓を実質的に溶解させるために、超音波増影剤だけを血栓の近くに導入する工程と、続いて超音波を血栓内に及び超音波増影剤に近接して向ける工程とを含む。本発明は、さらに、血栓崩壊剤の活性の増強又は促進をも含む。この場合には、超音波増影剤及び血栓崩壊剤の所定の投与量を身体の血管内に生じている血栓の近くに導入する工程と、血栓崩壊剤単独の所定の投与量の活性に要求されるよりも短い時間で血栓を効果的に除去するために超音波を血栓に放射する工程と、を含む。ゆえに、血栓の近くへの超音波増影剤の導入は、血栓を除去するに際して、超音波及び血栓崩壊剤の両者の効果を増強することが見いだされた。特に、本発明によれば、導入された血栓崩壊剤は、適当な活性を有する薬剤であればいかなる薬剤であってもよい。例えばストレプトキナーゼ、スタフィロキナーゼ（staphlokinase）、ウロキナーゼ又は組織プラスミノゲン活性化剤(ＴＰＡ)などを挙げることができる。これらの薬剤は、例示に過ぎず、いかなる血栓崩壊剤でも本発明において利用し得ることを理解されたい。特に、導入されたストレプトキナーゼの量は、例えば、２０００μ／ｍｌ以下の低濃度であってもよい。したがって、本発明は、心臓血管閉塞を除去する方法をも含む。この場合には、超音波増影剤を単独又は血栓崩壊剤との組み合わせにて、身体内の血管に生じている心臓血管閉塞の近くにデリバリする工程と、上記薬剤の近くで心臓血管閉塞に、血管から心臓血管閉塞を除去するに十分なエネルギの超音波を向ける工程と、を含む。本発明の別の実施形態は、血栓の近くで脈管内に挿入されたミニチュア超音波トランスデューサー、例えば米国特許第５，２６９，２９１号明細書に開示されたようなトランスデューサーの使用も含む。該米国特許第５，２６９，２９１号は全体として、本願に対する特定の参照事項として組み込まれている。ゆえに、この特定の実施形態による方法は、血栓の近くに超音波増影剤を導入する工程と、続いて血栓及びその周囲の血管に、ミニチュア超音波トランスデューサーチップから体内で伝播される超音波を放射する工程と、を具備する。外部源からワイヤに沿って超音波を伝播するために、血栓の近くの位置に脈管内に挿入されたカテーテル又はガイドワイヤによる超音波伝播方法も利用し得ることを理解されたい。加えて、超音波による放射は、連続放射又はパルス放射を含んでもよい。本発明を規定する上記に列挙した方法に関連して、心臓血管障害物の除去用の装置もまた含まれる。該装置は、身体血管内に生じた心臓血管障害物に放射する超音波手段と、心臓血管障害物を除去する超音波の効果を増強するために、心臓血管障害物の近くに超音波増影剤の所定の投与量を導入する手段と、の組み合わせからなる。従来の研究者は、超音波単独の導入により血管内に血栓崩壊剤の解放を増強し得ただけであった。これは、タチバナの米国特許第５，１９７，９４６号明細書にて指摘されているように、血栓を取り巻く血管壁の機械的振動に起因すると考えられていた。よって、本発明は従来技術とは異なることが明らかである。タチバナの上記特許により教示される機構は、超音波増影剤の血栓の近くへの導入、続いて薬剤及び血栓の超音波放射、続いて血栓崩壊剤の使用又は未使用による血栓の溶解を含む本発明には適さない。図面の簡単な説明本発明の利点及び特徴は、添付図面を考慮することで、以下の記載によりさらに明らかとなるであろう。図１は、本発明による血栓除去に適する超音波外科手術装置の説明図である。図２は、腸骨大腿骨の動脈に誘発された左右の血栓を有する大動脈の説明図である。図３は、本発明の装置及び方法によって、腸骨大腿骨の動脈内の一方の血栓が除去された後の図２と同様の説明図である。図４は、クロット重量減少に対する超音波周波数の効果及びＡlbunex（登録商標）又はＥchogen（登録商標）添加の効果を示し、超音波の低い周波数（２４．８kＨz）が高い周波数（５３．３kＨz）よりもクロット崩壊に対して効果的であったことを示す。Ｅchogen（登録商標）では５３．５kＨzにおいても２４．８k Ｈzにおいても、超音波によるクロット崩壊率は非常に増加した。しかし、Ａlbu nex（登録商標）では増加しなかった。ＵＳＤは超音波を示す。＊：ｐ＜０．０１対溶液に対する超音波なし＊＊：ｐ＜０．０１対溶液に対して５３．３kＨzの超音波＃：ｐ＜０．０１対同じ周波数での食塩水及びＡlbunex（登録商標）図５は、周波数２４．８kＨzの超音波による暴露前、１０秒後及び３分後の透明なビーカー内の食塩水、Ａlbunex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液の写真である。Ａlbunex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液はいずれも超音波暴露前は白色であった。超音波暴露１０秒後でＡlbunex（登録商標）溶液は透明に変化したが、Ｅchogen（登録商標）溶液は超音波暴露３分後でも変化しなかった。図６は、周波数２４．８kＨzの超音波暴露前、１０秒後及び３分後のＡlbunex （登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液の顕微鏡写真（４００倍）である。超音波暴露１０秒後には、Ａlbunex（登録商標）の微小気泡の大部分が消失した。対比して、Ｅchogen（登録商標）の微小気泡は、超音波暴露３分後でも変化しなかった。詳細な説明さて、図１を参照すれば、血栓除去における超音波の効果を増強し且つ血栓崩壊剤の血栓崩壊作用を増強するための本発明による装置１０が示されている。装置１０は、超音波増影剤単独又は血栓崩壊剤との組み合わせの所定の投与量が入っているバイアル瓶１２と、これらの薬剤を図１において点線で示されている血栓２２に近い身体２０内の血管１８に注入し、導入し及びデリバリする手段を提供するバルブ１４及びカテーテル１６とを含んでもよい。血栓崩壊剤は、例えばストレプトキナーゼ等の適当な血栓崩壊剤を含んでよい。超音波増影剤のタイプは、下記により詳細に説明するものが好ましい。あるいは、薬剤は、例えば、皮下注射等（図示せず）を含む慣用の態様にて血栓２２近くの血管１８内に導入又は注入されてもよい。さらに図１に示されているのは、身体１２の外部に位置づけられているチップを有し、心臓血管障害物２２を除去するために該障害物２２に超音波を放射する手段を提供する発振器／ドライバ３４と相互連結されているトランスデューサー２８である。本発明のこの実施形態において、超音波は経皮的に伝播されるので、超音波の放射工程は「非侵襲性処置」である。超音波トランスデューサー２８は、約１kＨz〜約１mＨzの周波数域で、チップ３０を介して超音波周波数を伝播するため周波数を手動的に調節可能である慣用の設計のものでよい。以下に記載されるように、周波数域は、約１００kＨｚ以下に制限されていることが好ましく、約６０kＨz〜約２０kＨzの間が特に好ましい。チップ３０は、身体表面３６を介して超音波をカップリングする手段を提供するので、超音波の経皮的適用(transcutaneous or transdermal)が可能となる。チップ３０は、所望の領域又は容積に超音波を濃縮したり又は特定の方向に向けるために要求されるであろう超音波の焦点調節手段を含むこともできる。ドライバ３４は、慣用の１１０ボルトライン３８を介して電力を受け、例えば約０．７５インチ×０．７５インチのチップの活性領域を介して約５０ワットまでの出力を有してもよい。超音波トランスデューサー２８から得ることができる電力レベルは、大気圧にて水道水内に猛烈なキャビティーション（空洞現象）を生成し得、身体２０内へ超音波力を導入することに対する制限因子は、デバイスの出力能に拘わらず、皮膚の炎症を引き起こす可能性がある。ドライバ３４及びトランスデューサー２８は、１００％のデューティサイクルすなわち連続出力にて、又はパルス操作例えば５０％のデューティサイクルにて操作されてもよい。あるいは、超音波は上述のように経皮的にではなく脈管内で伝播されてもよい。例えば、本明細書に参照として組み込まれている米国特許第５，２６９，２９１号明細書に記載されているデバイスなどのミニチュア超音波トランスデューサー４０を血栓２２内へ及び血栓２２の近くへ並びに取り巻く脈管内の流体への直接的な超音波エネルギの伝播手段として利用してもよい。ミニチュア超音波トランスデューサー４０は、カテーテル１６によって血管１８内に挿入されてもよい。超音波は、当業分野で公知であるように、ドライバ３４で発生して、そこからガイドワイヤ（図示せず）を介して直接的に血管１８内に伝播されてもよい。本発明は、バイアル瓶１２又は他の慣用の態様による超音波増影剤の血栓２２に近い位置での血管１８内への導入及び超音波の血栓２２への放射を含む。血栓の側へ放射される超音波エネルギとの組み合わせにおける超音波増影剤の導入は、血栓を除去する超音波の効果を顕著に増加させる。この実施形態は、血栓崩壊剤の導入の必要性を要せずに、血栓の実質的な溶解を与える。重要なことであるが、超音波が高い周波数よりも低い周波数にて与えられる場合に、本方法の効果は記録的に増強される。特に、超音波を約１００kＨz又は１００kＨ未満、及び特に約２５kＨz〜約５３kＨzの間にて与える場合には、血栓の溶解は非常に顕著である。例えば、約５３kＨzの周波数にて、超音波と超音波増影剤との組み合わせの相乗効果は、超音波単独で用いる場合に比較して最も顕著である。好ましくは、超音波増影剤は微小気泡媒体を含む。特に、微小気泡媒体はフルオロカーボンコロイド溶液であってもよく、より好ましくは、ドデカフルオロペンタンのコロイド溶液であり、例えば超音波による放射に対して安定なＥchogen （登録商標）(ワシントン州、ＢothellのＳouns Ｐharmaceuticals,Ｉnc.)の名前で販売されている。これは、低い周波数の超音波放射に適さない音波処理されたヒトの血清アルブミン、水溶液、Ａlbunex(登録商標)(ミズーリ州、ＬouisのＭallinckrodt,Ｍedical,Ｉnc.)などの微小気泡と比較されるべきである。重要なことであるが、超音波を用いない超音波増影剤の血餅に与える影響をテストした比較実験は、顕著なクロット溶解を示さなかったことが認められる。さらに、高強度の低い周波数の超音波は、クロット溶解に影響を与えることも見いだされた。重要なことは、本発明の方法は、超音波増影剤と超音波との組み合わせによって、超音波増影剤を用いない場合の血栓の超音波放射に要する時間よりも短い時間で、有効に血栓を減少させるか又は除去するという驚くべき発見を利用するものであるということである。これは、超音波と組み合わされた場合に、超音波増影剤中の微小気泡が、血栓を取り巻く脈管流体のキャビティーション（空洞現象）を増加させるようになる効果によるものであろう。本発明の効果及び適当／不適当な微小気泡媒体の効果を実施例を用いて説明する。実施例クロット調製１２時間の絶食後の朝に、３人の健康なボランティアから肘前静脈穿刺によって、全血を入手した。血液を室温にて２，３時間、ガラス試験管内で凝固させた。血漿液を吸引した後、クロットを４１７mg〜５４３mgの範囲の重量となるように、切片に切断した。各クロットを精密秤（ニュージャージ州、ＰrincetonのＭ einer ＰＮ 323）で計量し、各クロットの超音波暴露下での浮遊による潜在的な血栓破裂効果を防いで、さらにクロットを超音波の焦点場に維持するために、病理学的被検物の固定に通常用いられる多孔性のプラスチック製カセット内に置いた。外部超音波系外部超音波系は、超音波発生器(ニューヨーク州、Ｊamestown のＢlackstone ＵltrasonicsのＥＮＩ generator ＥＧＲ-700)及びトランスデューサービーカーからなる。この系は、ビーカーが各周波数に適当な液体の正確な量で満たされるときに、２つの異なる周波数２４．８kＨzと５３．３kＨzで出力２．９w／cm² にて、連続モードにて作動する。微小気泡（超音波増影剤）２種類の超音波増影剤、すなわち、市販されているＡlbunex（登録商標）及び臨床研究用のＥchogen（登録商標）を超音波クロット破裂の増強効果を調べるために用いた。Ａlbunex（登録商標）は、一般的に製造されており、音波処理されたアルブミン殻内に空気を含有するヒトの血清アルブミン微小気泡である。Echo gen（登録商標）は、体温にて液体から微小気泡へ相変化するドデカフルオロペンタン（ＤＦＰ）溶液である。同様の特性を有する他のフルオロカーボンを用いることもできる。Ａlbunex（登録商標）１０mlとＥchogen（登録商標）３mlとを暖かい食塩水１００mlで希釈し(それぞれ１容量％及び０．３容量％となる)、これらの溶液の適当量でトランスデューサービーカーを満たした。このインビトロ検査（in vitro study）におけるＡlbunex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液の濃度は、平均的なヒトの血液量を体重の約８％であると仮定した場合の臨床使用における場合よりも約２〜３倍高い。クロット破裂プロトコル各８クロットを含む９群のクロットを実験に用いた。クロットの最初の３群は、それぞれ、食塩水、Ａlbunex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液の中に置いたが、超音波暴露せず、３分間、培養だけを行った。クロットの次の３群は、各溶液中に置いて、５３．３kＨzの超音波を３分間暴露した。クロットの最後の３群は、各溶液中に置いて、２４．８kＨzの超音波を３分間暴露した。クロットを入れた各プラスチック製カセットを各溶液で満たされたトランスデューサービーカー内に置き、超音波暴露した又は暴露しなかった。トランスデューサービーカー内の溶液の温度は、約３５〜３８℃に維持した。外部超音波源の暴露後、各クロットを精密秤にて再度計量した。各処理後、クロットの絶対減量及びパーセント減量をクロット破裂の程度として計算した。粒子サイズ及び粒子数の測定超音波によるクロット破裂後の粒子のサイズ及び粒子数を測定するために、溶解したクロットを含有する溶液を各処理後に収集して、４℃で２４時間保存した。測定のために、流量血球分析器（Instruments Corp.のTechnicon H-I）を用いた。簡易には、市販の対照材料を含むラボプロトコル（研究室的プロトコル）に従って、粒子を含有する流体を直接的に吸引して検量した。粒子が層流を通過する際に、粒子の数と容積（Ｖ）はレーザー光（R&D System Corp.）の測定によって決定される。粒子のサイズ（直径ｄ）は、式Ｖ＝πｄ³／６を用いて計算される。微小気泡上へ与えた低い周波数での超音波の効果クロットなしのＡlbunex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液の微小気泡が透明なビーカー中で肉眼で観察され、超音波暴露前、１０秒後及び３分後に顕微鏡下で観察した。各溶液の肉眼写真及び顕微鏡写真を各被検物について撮影した。統計学的分析全てのデータを平均±標準偏差として表示した。各処理後のクロットのパーセント減量を事後テスト（post-hoc test）として、スチューデント−ニューマンケウルス（Student-Newmann Keuls）テストでのワン−ウェイアノバ（one-w ay ANOVA）を用いて比較する。０．０５未満のｐ値は、統計学的に有意であると考えられている。結果クロット破裂における低い周波数の超音波暴露の効果食塩水中でのクロットのパーセント減量は、表１及び図４に示すように、超音波なしの培養３分後で１０±６％、５３.３kHzの超音波暴露３分後で２２±６％、２４．８kHzの超音波暴露３分後で７２±１８％であった。クロットの減量は、超音波暴露後に顕著に大きくなっており(超音波なし対５３.３kHzの超音波でｐ０.０１、超音波なし対２４．８kHzの超音波でp０．０１)、２４．８kHzの超音波暴露の方が、高い周波数である５３．３kHzの超音波暴露に比較してより効果的であった(p＜０．０１)。超音波によるクロット破裂における微小気泡（超音波増影剤）の効果超音波によるクロット破裂における超音波増影剤、Albunex（登録商標）及びE chogen（登録商標）の追加的な効果については、表１及び図１に概要が示されている。超音波暴露なしでは、食塩水中での３分間の培養中に、１０±６％のクロット減量が見られた。しかしながら、Albunex（登録商標）及びEchogen（登録商標）では、超音波なしの培養３分後のAlbunex（登録商標）溶液中で６±５％、Echog en（登録商標）溶液中で７±５％と、クロットの減量が増加しなかった。５３．３kHz及び２４．８kHzでの超音波暴露３分後には、食塩水中でのクロット破裂と比較して、Albunex（登録商標）溶液中でのクロット破裂は推進されなかった（５３．３kHzにおいては、Albunex（登録商標）溶液中での減量２６±８％に対して食塩水中では２２±６％、p=ns、２４．８kHzにおいては、Albunex( 登録商標)溶液中での減量６９±２５％に対して食塩水中では７２±１８％、p=n s)。しかし、Echogen（登録商標）は、５３．３kHz及び２４．８kHzにおいて、超音波クロット破裂の記録すべき増加を示した。５３.３kHzでの超音波暴露３分後には、クロット破裂割合は、食塩水中では２２±６％であったのに対してEcho gen（登録商標）溶液中では７９±１５％にまで有意に（p＜０．０１）増加した。２４．８kHzでの超音波暴露３分後には、クロットの破裂割合は食塩水中で７２±１８％であったのに対して９８±４％にまで有意に（p＜０．０１）促進された。これは、平均重量４９０mgのクロット全体のほぼ完全な破裂を意味する。超音波によるクロット破裂後の粒子サイズ２４．８kHzの周波数での超音波暴露の３分後のクロット崩壊物の平均直径は、食塩水中で３．３μ(２．８〜３．８の範囲)、Albunex（登録商標）溶液中で４．３μ（４．０〜４．５の範囲）及びEchogen（登録商標）溶液中で３．６μ （３．０〜４．２の範囲）であった。これらの粒子サイズは、赤血球中でのサイズよりも小さい。超音波増影剤微小気泡上での超音波の効果図５は、周波数２４．８kＨzの超音波の暴露前、１０秒後及び３分後の食塩水、Ａlbunex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液の写真を示す。Ａlb unex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液の両者は、超音波暴露前は白色であり、各溶液中には多量の微小気泡が存在していることを示唆する。超音波暴露３分後でも、Ｅchogen(登録商標)溶液の外観は変化しなかった。しかし、Ａlbunex（登録商標）溶液は、超音波暴露１０秒後に白色から透明に変化した。これは、超音波暴露の１０秒以内に、Ａlbunex（登録商標）の大部分が消失したことを示唆する。これらの観察を確認するために、Ａlbunex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液を光学顕微鏡下で観察した。図６は、図５の写真に対応する周波数２４．８kＨzの超音波暴露前、１０秒後及び３分後のＡlbunex（登録商標）溶液及びＥchogen（登録商標）溶液の顕微鏡写真を示す。超音波暴露１０秒後に、Ａ lbunex（登録商標）の大部分は消失しており、数個の通常の気泡が確認できるに過ぎない。対比して、Ｅchogen（登録商標）微小気泡では、超音波暴露３分後でも変化が観察できなかった。この研究は、低い周波数（２４．８kＨz及び５３．３kＨz）の超音波が血栓崩壊剤を用いずに多量のクロットを溶解することを示す。さらに、Ｅchogen（登録商標）微小気泡は、超音波クロット破裂を記録的に増強し、一方、Ａlbunex（登録商標）微小気泡は、試験管内試験（インビトロ試験）(in vitro)でのこれらの周波数下では増強しなかった。Ａlbunex（登録商標）微小気泡の大部分は、低い周波数の超音波暴露１０秒後に消失すなわち破壊された。しかし、Ｅchogen（登録商標）微小気泡は、超音波暴露３分後でも見かけ上何らの減少も示さなかった。音波フィールドにおける微小気泡特性のこの相違は、超音波クロット破裂の増強における異なる効力に基づくものであろう。外部（離隔した）の低い周波数の超音波クロット破裂の優れた機構は、音波のキャビテーション（不安定な又は一時的な空洞現象）及びプレキャビテーション（安定な空洞現象）並びに音圧フィールド下で発生する微小流動及び微小電流の寄与によると信じられている。キャビテーション（不安定な又は一時的な空洞現象）は、超音波が交互に圧力をかけながら流体を通過する際の顕微鏡的気泡の形成及び崩壊による。これらの気泡すなわち空洞は、成長して、いわゆる共鳴サイズと呼ばれるポイントにて激しく崩壊するいくつかのサイクルを経る。ここで共鳴サイズは、低い周波数におけるほど大きくなり、大きな気泡の崩壊は小さな気泡に比較してより多くのエネルギを発生する。プレキャビテーション（安定な空洞現象）は、音波フィールド内に存在するか又は形成された微小気泡の揺動又は振動による。プレキャビテーションは、より大きな衝撃波を発生し、さらに液体の微小流動を引き起こす。この研究において、超音波暴露に抵抗するＥchogen（登録商標）微小気泡は、超音波クロット破裂を増強した。一方、低い周波数の超音波暴露に脆弱なＡlbun ex（登録商標）微小気泡は、超音波クロット破裂割合に影響を与えなかった。これらの知見は、Ａlbunex（登録商標）微小気泡の添加によるクロット溶解の増強を示す従来の知見とは異なるものである。この矛盾は、実験ステージの相違によるものであろう。彼らは周波数１７０kＨzの超音波を用いて、３０〜１２０分にわたり、ウロキナーゼとＡlbunex（登録商標）微小気泡との共同作用効果を研究した。Ａlbunex（登録商標）微小気泡が１７０kＨzの超音波暴露によって消失しないのならば、クロット溶解における超音波とウロキナーゼとの組み合わせ効果を増強するはずである。この実験により、Ａlbunex（登録商標）微小気泡の崩壊は、超音波クロット破裂を増強するために十分なエネルギを発生させず、Ｅchogen （登録商標）微小気泡は、Ｅchogen（登録商標）微小気泡（プレキャビテーション）の揺動及び／又は新しいＥchogen（登録商標）微小気泡の形成及びその崩壊（キャビテーション）により、超音波クロット破裂を増強した、ことがわかる。 ^* p〈0.01 対対応する溶液に超音波暴露なし^** p〈0.01 対対応する溶液に５３．３kＨz暴露 # p〈0.01 対同じ周波数での食塩水と albunex これまで、本発明による血栓溶解の超音波装置及び方法の特定の配置について説明してきたが、本発明が有利に用いられるであろう態様を説明する目的であって、本発明を限定するものではない。したがって、当業者が行うであろう全ての改変、変化、等価な配置は、添付の請求の範囲に規定された本発明の範囲内にあると考慮されるべきである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Enhanced ultrasonic thrombolysis The present invention relates generally to the use of ultrasonic energy, and in particular, to dissolve arterial thrombi Use ultrasound with ultrasound imaging agents About. Ultrasound imaging is used to locate a thrombus in a vessel It is known that ultrasound can be used for drug flow into the vascular system. It has been shown that the diffusion and penetration of the body can be improved (U.S. Pat. 5,197,946). Tachibana helps spread and penetrate pharmaceutical fluids A rocking element at the point of injection of the medicinal fluid for effective augmentation or improvement Teach that it must be placed. This Tachibana teaching teaches ultrasonic and catheter techniques for the diffusion and penetration of pharmaceutical fluids. This should be contrasted with the prior art that utilizes wire. In this device, The sonic oscillating element is placed outside the body and away from the radial end of the catheter wire ing. This results in reduced ultrasonic energy in the transmission path to the catheter wire. The attenuation significantly reduced the effective coupling of ultrasound. Another use of propagation wires to deliver ultrasonic energy to the thrombus This has the disadvantage that the transmission wire is stiff. In addition, reduce the hardness of the propagation wire. In order to eliminate it, the diameter of the propagation wire must be reduced, Making the delivery of sufficient energy for removal more difficult. Solve these problems Use an ultrasonic transducer sized for insertion into the artery. A niche ultrasonic ablation tool has been developed. These devices are Overcoming the disadvantages of seeding wires, but due to their small size, plaques and thrombi Ultrasonic energy that can be used for direct mechanical action to fragment (fragmenting) And / or as described in US Pat. No. 5,197,946. Severely limiting the diffusion and penetration improvement of pharmaceutical fluids by complex ultrasonic energy become. Ultrasound equipment can also be used to help deliver drugs into specific areas of the vein. It is used for For example, US Pat. No. 5,040,537 to Katakura Injects many microcapsules with the drug inside into the patient's body. Then, apply a shock wave to give superior positive pressure from the outside of the body, Teaches how to break the capsules that are scattered. Hence, ultrasonic energy in the form of pulsed shock waves is generated outside the body To selectively release the drug-containing capsule to selectively release the drug into the blood. Imaged to burst. The present invention provides an ultrasonic diagnostic medium, especially an ultrasonic contrast agent containing microbubbles, To dissolve arterial thrombi without thrombolytics when used with It has been found to provide a whole and effective way. In particular, ultrasound is given percutaneously May be provided, provided by a propagation wire, or It may be generated intravascularly by a sonic tool. Further, according to the method of the present invention, And found to substantially improve conventional treatment of thrombosis. Summary of the Invention The method of the present invention uses ultrasound energy and ultrasound to dissolve arterial thrombi. It exploits the discovery of the effectiveness of applying a combination of contrast agents. Especially The present invention relates to the use of an ultrasound contrast agent, especially an ultrasound contrast agent, in the vicinity of a thrombosed blood vessel. Radiating an ultrasound contrast agent containing microbubbles into the blood vessels of the body And methods for substantially reducing and removing clots that have clotted. Ultrasound is a miniature ultrasonic A guide wire that transmits ultrasonic waves directly by a transducer or into a blood vessel May be provided intravascularly by an ear or an external generator and transformer It may be given transdermally by a heat sink. Importantly, close to thrombus The introduction of a thrombolytic agent at the position where the clot dissolves further Is to increase. This step is performed by a thrombolytic agent on the thrombus arising in the blood vessel. It is performed during the thrombolytic action. This method is clearly distinguished from the prior art. For example, the Katakura US patent No. 5,040,537 describes a supersonic generated outside a blood vessel of the body. A technique is disclosed that uses waves only to break capsules containing activators I have. It turns out that this prior art is particularly directed to the release of activators in blood vessels. Is. On the other hand, the present invention enhances the thrombus removal effect of ultrasonic waves, Includes activators to increase the effect of thrombolytics during thrombolysis or rupture activities. It is aimed at introducing a microbubble medium. The present invention provides a supersonic sound of the original drug activity. Including long and short term phenomena of wave enhancement. According to one embodiment of the present invention, a blood vessel in which a predetermined dose of an ultrasound contrast agent has been occluded. And the ultrasound energy is delivered percutaneously from an external source toward the ultrasound contrast agent. Fired. Emit ultrasound at a specific frequency using a combination of this process It was found that the thrombus was substantially dissolved. This embodiment of the present invention Certain ultrasound contrast agents, especially those containing microbubbles, such as fluoro Carbon dispersion significantly enhances the effectiveness of ultrasound treatment to remove cardiovascular obstacles Is based on the discovery In a specific embodiment, the ultrasound contrast agent is from Sonns, Bothell, WA. Dode available from Pharmaceuticals, Inc. under the name Echogen® It is a colloid solution of cafluoropentane and the ultrasonic wave is between about 24 kHz to about 53 kHz. At a frequency of Thus, one embodiment of the present invention substantially dissolves thrombus without the use of a thrombolytic agent. To introduce only the ultrasound contrast agent near the thrombus, followed by ultrasound In the thrombus and in proximity to the ultrasound contrast agent. The invention further includes enhancing or promoting the activity of the thrombolytic agent. In this case A predetermined dose of an ultrasound contrast agent and a thrombolytic agent in a blood vessel of the body And the activity required for a given dose of thrombolytic agent alone. Radiating ultrasound to the thrombus to effectively remove the thrombus in a shorter time, including. Therefore, the introduction of an ultrasound contrast agent near a thrombus may result in the removal of a thrombus. Have been found to enhance the effects of both ultrasound and thrombolytic agents. In particular, according to the present invention, the introduced thrombolytic agent is a drug having an appropriate activity. Any drug can be used. For example, Streptokinase, Stafiloki Staphlokinase, urokinase or tissue plasminogen activator (TP A) and the like. These drugs are only examples and any thrombus It should be understood that disintegrants may also be used in the present invention. In particular, the introduced Trep The amount of tokinase may be, for example, a low concentration of 2000 μ / ml or less. Accordingly, the present invention also includes a method for removing cardiovascular obstruction. In this case The ultrasound contrast agent, alone or in combination with a thrombolytic agent, is produced in blood vessels in the body. Delivering near the existing cardiovascular obstruction and cardiovascular closeness near the drug. Directing ultrasound at the occlusion with sufficient energy to remove cardiovascular occlusion from the blood vessel And Another embodiment of the present invention relates to a miniature ultrasound inserted intravascularly near a thrombus. Transducers, such as those disclosed in US Pat. No. 5,269,291 Including the use of such transducers. U.S. Pat. No. 5,269,291 Is incorporated by reference as a whole in the present application. therefore, The method according to this particular embodiment comprises introducing an ultrasound contrast agent near the thrombus. The miniature ultrasonic transducer tip is then applied to the thrombus and surrounding blood vessels. Emitting ultrasonic waves propagated in the body from the pump. Vessel at a location near the thrombus to propagate ultrasound along the wire from an external source An ultrasonic wave propagation method using a catheter or a guide wire inserted in the inside may also be used. Please understand that. In addition, the ultrasound radiation may include continuous or pulsed radiation. In connection with the above-listed methods defining the present invention, there is provided a method for removing cardiovascular obstacles. An apparatus is also included. The device radiates to cardiovascular obstacles created in the body vessels Ultrasound means and heart to enhance the effect of ultrasound to remove cardiovascular obstacles Means for introducing a predetermined dose of ultrasound contrast agent near the vascular obstruction. Consisting of Previous researchers have suggested that the introduction of ultrasound alone enhances the release of thrombolytics into blood vessels. I just got it. This is disclosed in US Pat. No. 5,197,946 to Tachibana. As pointed out by the mechanical vibration of the blood vessel wall surrounding the thrombus. Was obtained. Thus, it is clear that the present invention is different from the prior art. friend The mechanism taught by the Bana patent teaches the introduction of an ultrasound contrast agent near a thrombus, Followed by ultrasound emission of drugs and thrombus, followed by blood with or without thrombolytics It is not suitable for the present invention, including the dissolution of stoppers. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES The advantages and features of the present invention will be further described below in light of the accompanying drawings. Will be clear to you. FIG. 1 is an explanatory view of an ultrasonic surgical apparatus suitable for removing a thrombus according to the present invention. FIG. 2 is an illustration of an aorta with left and right thrombus induced in the iliac femoral artery. is there. FIG. 3 shows that one thrombus in the artery of the iliac femur is created by the device and method of the present invention. FIG. 3 is an explanatory diagram similar to FIG. 2 after being removed. Figure 4 shows the effect of ultrasonic frequency on clot weight loss and Albunex (registered trademark). ) Or the effect of Echogen® addition, and the low frequency of ultrasound (24. 8 kHz is more effective against clot collapse than higher frequencies (53.3 kHz). Indicates that In Echogen (registered trademark) at 23.5 kHz even at 53.5 kHz Even at Hz, the rate of clot disintegration by ultrasound increased significantly. But Albu Nex (registered trademark) did not increase. USD indicates ultrasound. *: P <0.01 vs. no ultrasound for solution **: p <0.01 vs. 53.3 kHz ultrasound for solution #: P <0.01 vs saline and Albunex® at the same frequency FIG. 5 shows the transmittance before, after 10 seconds and after 3 minutes of exposure to ultrasonic waves at a frequency of 24.8 kHz. Saline, Albunex® solution and Echogen® in a clear beaker It is a photograph of a solution. Albunex® solution and Echogen® solution are All were white before ultrasonic exposure. 10 seconds after ultrasonic exposure, Albunex (registered trademark) Mark) The solution turned clear, but the Echogen® solution was 3 minutes after ultrasonic exposure Did not change either. FIG. 6 shows Albunex before, 10 seconds and 3 minutes before ultrasonic exposure at a frequency of 24.8 kHz. FIG. 4 is a micrograph (× 400) of a (registered trademark) solution and an Echogen (registered trademark) solution. You. After 10 seconds of ultrasonic exposure, most of Albunex (registered trademark) microbubbles disappear did. In contrast, the microbubbles of Echogen® change even after 3 minutes of ultrasonic exposure. Did not convert. Detailed description Referring now to FIG. 1, the effect of ultrasound on thrombus removal is enhanced and thrombolysis occurs. A device 10 according to the present invention for enhancing the thrombolytic effect of a disintegrant is shown. Dress The device 10 contains a predetermined dose of an ultrasound contrast agent alone or in combination with a thrombolytic agent. Vial 12 containing these drugs and the blood indicated by the dotted line in FIG. A means for injecting, introducing and delivering blood vessels 18 in the body 20 close to the stopper 22 is provided. It may include a valve 14 and a catheter 16 to provide. The thrombolytic may include a suitable thrombolytic, such as, for example, streptokinase. . The type of ultrasound contrast agent is preferably as described in more detail below. Alternatively, the medicament may be administered in a conventional manner including, for example, subcutaneous injection or the like (not shown). It may be introduced or injected into the blood vessel 18 near the stopper 22. Also shown in FIG. 1 is a chip positioned outside the body 12 And emits ultrasonic waves to the cardiovascular obstacle 22 to remove the obstacle 22 Transducer interconnected with oscillator / driver 34 providing means 28. In this embodiment of the invention, the ultrasound is transmitted percutaneously, The ultrasonic emission process is a "non-invasive procedure". The ultrasonic transducer 28 has a frequency range of about 1 kHz to about 1 mHz, Conventionally adjustable frequency to propagate ultrasonic frequency through 30 It can be of design. As described below, the frequency range is about 100 kHz or less. It is preferably restricted to below, and particularly preferably between about 60 kHz to about 20 kHz. No. Tip 30 provides a means for coupling ultrasound through body surface 36. Thus, transcutaneous or transdermal application of ultrasound is possible. The tip 30 concentrates or directs the ultrasound to a desired area or volume. Ultrasonic focusing means may also be included as would be required. Driver 34 receives power via a conventional 110 volt line 38, for example, Approximately 50 watts through the active area of the approximately 0.75 inch x 0.75 inch chip May be provided. Can be obtained from the ultrasonic transducer 28 The power level is a severe cavitation in the tap water at atmospheric pressure The limiting factor that can be generated and that introduces ultrasonic power into the body 20 is the device May cause skin irritation, regardless of the output power of the skin. Driver 34 and Transducer 28 provides 100% duty cycle or continuous output Alternatively, it may be operated with pulsed operation, for example with a 50% duty cycle. Alternatively, the ultrasound may be transmitted intravascularly rather than percutaneously as described above. . For example, US Pat. No. 5,269,29, which is incorporated herein by reference. Miniature ultrasonic transducer, such as the device described in the specification Directs fluid 40 into and near thrombus 22 and to fluids in surrounding vessels. It may be used as a means for transmitting ultrasonic energy directly. Miniature ultrasonic tiger The transducer 40 may be inserted into the blood vessel 18 by the catheter 16 . Ultrasound is generated at the driver 34 and from there, as is known in the art. It may be propagated directly into the blood vessel 18 via a guide wire (not shown). The present invention relates to a thrombus 22 of an ultrasound contrast agent in a vial 12 or other conventional manner. And introduction of the ultrasonic wave to the thrombus 22 at a position close to the blood vessel 18. Blood clot The introduction of the ultrasound contrast agent in combination with the ultrasound energy emitted to the side of , Removes blood clots, significantly increases the effect of ultrasound. This embodiment provides for thrombolysis Provides substantial lysis of thrombus without the need for the introduction of agents. Importantly, if the ultrasound is given at a lower frequency than at a higher frequency In this case, the effect of the method is record-enhanced. In particular, the ultrasonic wave is applied at about 100 kHz or 1 Thrombosis when given below 00 kHz, and especially between about 25 kHz to about 53 kHz Is very pronounced. For example, at a frequency of about 53 kHz, ultrasonic waves and ultrasonic waves The synergistic effect of the combination with the contrast agent is the most pronounced compared to using ultrasound alone. It is author. Preferably, the ultrasound contrast agent comprises a microbubble medium. In particular, the microbubble medium is full Orocarbon colloid solution may be used, more preferably dodecafluorope Echogen, a colloidal solution of tin (Registered trademark) (Souls Pharmaceuticals, Inc., Bothell, WA) Sold in front. It is sonicated which is not suitable for low frequency ultrasonic radiation Human serum albumin, aqueous solution, Albunex® (Louis, Missouri) (Mallinckrodt, Medical, Inc.). Importantly, the effect of non-sonic ultrasound contrast agents on blood clots was examined. It is observed that the comparison experiments that were run did not show significant clot dissolution. Sa In addition, high intensity, low frequency ultrasound has been shown to affect clot dissolution. Was sent. Importantly, the method of the present invention is a combination of ultrasound contrast agent and ultrasound. The time required for ultrasonic emission of a thrombus without using an ultrasound contrast agent The surprising finding that blood clots can be effectively reduced or eliminated in a short time Is to use it. This, when combined with ultrasound, Microbubbles in the ultrasound contrast agent cause the cavitation of the vascular fluid surrounding the thrombus ( (Cavity phenomenon). The effects of the present invention and the effects of suitable / unsuitable microbubble media will be described with reference to examples. You. Example Clot preparation In the morning after a 12-hour fast, three healthy volunteers performed an anterior cubital puncture. I got whole blood. Blood was allowed to clot in glass tubes at room temperature for 2-3 hours . After aspirating the plasma fluid, the clot should weigh in the range of 417 mg to 543 mg. , And cut into sections. Weigh each clot with a precision balance (M, Princeton, NJ) einer PN 323) and measure the potential for each clot to float under ultrasonic exposure. In order to prevent thrombus rupture effects and to keep the clot in the ultrasonic focus field, Placed in a porous plastic cassette commonly used for fixing physical specimens Was.External ultrasonic system The external ultrasound system is an ultrasound generator (Blackstone, Jamestown, NY) Ultrasonics ENI generator EGR-700) and transducer beaker Consisting of In this system, the beaker is filled with the correct amount of liquid appropriate for each frequency. Output 2.9 w / cm at two different frequencies 24.8 kHz and 53.3 kHz^Two Operates in continuous mode at.Microbubbles (ultrasonic contrast agent) Two ultrasound contrast agents, namely, commercially available Albunex® and Echogen (R) for clinical research was used to examine the enhancing effect of ultrasonic clot rupture Used for Albunex® is commonly manufactured and sonicated Human serum albumin microbubbles containing air inside the albumin shell. Echo gen® is a dodecafluorope that undergoes a phase change from liquid to microbubbles at body temperature Solution (DFP). Using other fluorocarbons with similar properties You can also. 10 ml of Albunex® and 3 ml of Echogen® Dilute with 100 ml of warm saline solution (1% by volume and 0.3% by volume, respectively). The transducer beakers were filled with appropriate amounts of these solutions. This in vitro Albunex® solution and Echogen (registered) for in vitro studies The concentration of the solution is based on the assumption that the average human blood volume is about 8% of body weight. About 2-3 times higher than in combined clinical use.Clot Burst Protocol Nine groups of clots, including eight clots each, were used in the experiments. The first three groups of clots , Respectively, saline, Albunex® solution and Echogen® solution , But not subjected to ultrasonic exposure, and only culturing was performed for 3 minutes. Next to clot The three groups were placed in each solution and exposed to 53.3 kHz ultrasound for 3 minutes. Clot The last three groups were placed in each solution and exposed to 24.8 kHz ultrasound for 3 minutes. Put each clotted plastic cassette in a transducer filled with each solution. -Placed in a beaker and exposed to ultrasound or not. Transduced The temperature of the solution in the serve beaker was maintained at about 35-38 ° C. Violation of external ultrasonic source After the dew, each clot was weighed again with a precision balance. After each treatment, the absolute clot weight and And percent weight loss were calculated as the extent of clot rupture.Measurement of particle size and number of particles In order to measure the size and number of particles after the clot rupture by ultrasonic waves, The solution containing the opened clot was collected after each treatment and stored at 4 ° C. for 24 hours. . Using a flow cytometer (Technicon H-I of Instruments Corp.) for measurement Was. For simplicity, a lab protocol (laboratory protocol) containing commercially available control materials is used. Therefore, the fluid containing the particles was directly aspirated and calibrated. Particles pass through laminar flow The number and volume (V) of the particles are determined by measuring the laser light (R & D System Corp.). Decision Is determined. The size (diameter d) of the particles is given by the formula V = πd^Three/ 6.Effect of ultrasound at low frequency on microbubbles Fineness of the clot-free Albunex® solution and Echogen® solution Small air bubbles are visually observed in a transparent beaker, 10 seconds after ultrasonic exposure and 3 minutes before ultrasonic exposure. Later it was observed under a microscope. Visual and microscopic photographs of each solution for each specimen Taken.Statistical analysis All data were expressed as mean ± standard deviation. Clot parsing after each treatment Post-hoc test with Student-Newman One-w Anova in the Student-Newmann Keuls test ay ANOVA). A p-value less than 0.05 is considered statistically significant It is considered. result Effect of low frequency ultrasonic exposure on clot rupture The percent weight loss of the clot in saline was determined by supersonic as shown in Table 1 and FIG. 10 ± 6% after 3 minutes of culture without waves, 22 ± 6% after 3 minutes of 53.3 kHz ultrasonic exposure , 72 ± 18% after 3 minutes of 24.8 kHz ultrasonic exposure. Clot weight loss , Significantly increased after ultrasonic exposure (without ultrasonic versus 53.3kHz ultrasonic p0.01, no ultrasound versus p0.01 with 24.8 kHz ultrasound, 24.8 kHz ultrasound Ultrasonic exposure is more effective than high frequency 53.3 kHz ultrasonic exposure. Fruitful (p <0.01).Effect of microbubbles (ultrasonic contrast agent) on clot rupture by ultrasonic waves Ultrasonic contrast agents in clot rupture by ultrasound, Albunex® and E Additional effects of chogen® are summarized in Table 1 and FIG. I have. Without ultrasonic exposure, 10 ± 6% clots during 3 min incubation in saline Weight loss was seen. However, Albunex® and Echogen® In the Albunex® solution after 3 minutes of culture without ultrasound, 6 ± 5%, Echog At 7 ± 5% in the en® solution, there was no increase in clot weight loss. After 3 minutes of ultrasonic exposure at 53.3 kHz and 24.8 kHz, Clot rupture in Albunex® solution is not promoted as compared to (At 53.3 kHz, a weight loss of 26 ± 8 in Albunex® solution). % In saline, p = ns, at 24.8 kHz, Albunex ( 72 ± 18% in saline versus 69 ± 25% weight loss in TM solution, p = n s). However, at 53.3 kHz and 24.8 kHz, Echogen® Ultrasonic crot rupture showed a notable increase. Ultrasonic exposure at 53.3kHz for 3 minutes Later, the clot rupture rate was 22 ± 6% in saline while the Echo Increased significantly (p <0.01) to 79 ± 15% in gen® solution . After 3 minutes of ultrasonic exposure at 24.8 kHz, the rupture rate of the clot was 7 in saline. Significantly (p <0.01) enhanced to 98 ± 4% versus 2 ± 18% Was. This means almost complete rupture of the entire clot with an average weight of 490 mg.Particle size after clot rupture by ultrasound The average diameter of the clot collapse after 3 minutes of ultrasonic exposure at a frequency of 24.8 kHz is 3.3 μ in saline (range 2.8-3.8) in Albunex® solution 4.3μ (range 4.0-4.5) and 3.6μ in Echogen® solution. (Range of 3.0 to 4.2). These particle sizes determine the size of red blood cells. Smaller thanEffect of ultrasound on ultrasound contrast agent microbubbles FIG. 5 shows the saline solution before, after 10 seconds and after 3 minutes of exposure to ultrasonic waves at a frequency of 24.8 kHz. , Albunex® solution and Echogen® solution. Alb Both the unex® solution and the Echogen® solution before ultrasound exposure It is white, suggesting that a large amount of microbubbles are present in each solution. Super sound After 3 minutes of wave exposure, the appearance of the Echogen® solution did not change. But, The Albunex® solution changed from white to clear after 10 seconds of ultrasonic exposure. This means that within 10 seconds of ultrasonic exposure, most of the Albunex® has disappeared. Suggest that. To confirm these observations, Albunex® solution and Echogen (registered (Registered trademark) solution was observed under an optical microscope. FIG. 6 shows the frequency corresponding to the photograph of FIG. Albunex® solution before, after 10 seconds and after 3 minutes of 24.8 kHz ultrasonic exposure And micrographs of Echogen® solutions. After 10 seconds of ultrasonic exposure, A Most of the lbunex® has disappeared, and several normal bubbles can be seen. Not just. In contrast, with Echogen® microbubbles, 3 minutes after ultrasonic exposure No change could be observed. This study demonstrated that low frequency (24.8 kHz and 53.3 kHz) ultrasound was This shows that a large amount of clot is dissolved without using a disintegrant. In addition, Echogen (Register (Trademark) microbubbles record augmentation of ultrasonic clot rupture, while Albunex (registered trademark) (Registered trademark) microbubbles, these in vitro tests (in vitro test) (in vitro) There was no enhancement under frequency. Most of the Albunex® microbubbles are low Disappeared or destroyed after 10 seconds of ultrasonic exposure at the frequency. However, Echogen (Registered trademark) microbubbles showed no apparent decrease even after 3 minutes of ultrasonic exposure . This difference in microbubble properties in the sonic field is attributed to the increase in ultrasonic clot rupture. It may be based on the different potencies in strength. An excellent mechanism of external (separated) low frequency ultrasonic clot rupture is Cavitation (unstable or temporary cavitation) and precavitation (Stable cavity phenomenon) and micro flow and micro current generated under sound pressure field It is believed to contribute. Cavitation (unstable or temporary cavitation Elephant) is the shape of microscopic bubbles when ultrasonic waves pass through a fluid with alternating pressure. Depends on growth and decay. These bubbles or cavities grow and form the so-called resonance It goes through several cycles of violent collapse at a point called z. Here The sound size increases at lower frequencies, and the collapse of large bubbles Generates more energy than bubbles. Precavitation (stable sky Sinus phenomena) are the oscillations or microbubbles of microbubbles present or formed in the acoustic field. By vibration. Pre-cavitation produces larger shock waves, Causes microfluidic flow. In this study, Echogen® microbubbles that resist ultrasonic exposure were: Enhanced ultrasonic clot rupture. On the other hand, Albun is vulnerable to low frequency ultrasonic exposure. ex® microbubbles did not affect the ultrasonic clot burst rate. This Re The findings show that the addition of Albunex® microbubbles enhances clot dissolution. This is different from the conventional knowledge shown. This contradiction is due to differences in experimental stages Will be. They use ultrasonic waves at a frequency of 170 kHz for 30 to 120 minutes. To study the synergistic effect of urokinase and Albunex® microbubbles Was. Albunex® microbubbles do not disappear with 170 kHz ultrasonic exposure. If so, the combined effect of ultrasound and urokinase on clot dissolution Should increase. According to this experiment, the collapse of Albunex® microbubbles is Echogen does not generate enough energy to augment ultrasonic crot rupture (Registered trademark) microbubbles are Echogen (registered trademark) microbubbles (pre-cavitation). And / or the formation and collapse of new Echogen® microbubbles It can be seen that (cavitation) enhanced ultrasonic clot rupture. ^* p <0.01 vs. no ultrasonic exposure to the corresponding solution^** p <0.01 vs. 53.3 kHz exposure to corresponding solution # p <0.01 vs saline and albunex at the same frequency Heretofore, regarding the specific arrangement of the thrombolysis ultrasonic device and method according to the invention Having been described, it is intended to illustrate the manner in which the invention may be used to advantage. It is not intended to limit the invention. Therefore, all those skilled in the art Modifications, changes, and equivalent arrangements fall within the scope of the present invention as defined in the appended claims. Should be considered.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年４月１７日【補正内容】請求の範囲１．血栓を除去するための方法であって、（ａ）身体内での血管内の血栓を溶解させて有効に除去するために、該血栓に１００kＨz以下の周波数にて導入される超音波を放射する工程と、（ｂ）溶解による血栓の除去における超音波の効能を増強させるために、上記血栓の近くに、超音波増影剤の所定の投与量を導入する工程と、を備えることを特徴とする方法。２．請求項１の方法であって、前記超音波は、経皮的に与えられることを特徴とする方法。３．請求項１の方法であって、前記超音波は、脈管内で与えられることを特徴とする方法。４．請求項１の方法であって、前記超音波増影剤は、微小気泡媒体からなることを特徴とする方法。５．請求項４の方法であって、前記微小気泡媒体は、フルオロカーボンコロイド溶液を含むことを特徴とする方法。６．請求項４の方法であって、前記微小気泡媒体は、ドデカフルオロペンタンを含有するコロイド溶液であることを特徴とする方法。７．請求項１の方法であって、前記超音波は、６０kＨz以下の周波数にて導入されることを特徴とする方法。８．請求項７の方法であって、前記超音波は、約２０kＨzの周波数にて導入されることを特徴とする方法。９．血栓崩壊剤の血栓崩壊作用を増強するための方法であって、（ａ）身体内の血管内に生じている血栓を有効に除去するために、該血栓に１００kＨz以下の周波数を有する超音波を放射する工程と、（ｂ）上記血栓の近くに、上記血栓崩壊剤の所定の投与量を導入する工程と、（ｃ）上記血栓の除去における上記超音波及び上記血栓崩壊剤の効能を増強するために、上記血栓の近くに、超音波増影剤の所定の投与量を導入する工程と、を備えることを特徴とする方法。１０．請求項９の方法であって、前記超音波増影剤は、微小気泡媒体からなり、上記微小気泡媒体は超音波の放射に安定であることを特徴とする方法。１１．請求項１０の方法であって、前記微小気泡媒体は、ドデカフルオロペンタンを含有するコロイド溶液であることを特徴とする方法。１２．請求項１０の方法であって、前記血栓崩壊剤は、ストレプトキナーゼを含有することを特徴とする方法。１３．心臓血管の障害物を除去するための装置であって、上記心臓血管の障害物に超音波を放射する超音波手段と、超音波増影剤と、上記心臓血管の障害物の除去における超音波の効能を増強させるために、所定の超音波増影剤を上記心臓血管の障害物の近くに導入する手段と、を備えることを特徴とする装置。１４．請求項１３の装置であって、前記超音波手段は、超音波を経皮的に与える手段を含むことを特徴とする装置。１５．請求項１３の装置であって、前記超音波手段は、超音波を脈管内にて与える手段を含むことを特徴とする装置。１６．請求項１３の装置であって、前記超音波増影剤は、微小気泡媒体を含有し、該微小気泡媒体は超音波の放射に対して安定であることを特徴とする装置。１７．請求項１６の装置であって、前記微小気泡媒体はフルオロカーボンコロイド溶液を含むことを特徴とする装置。１８．請求項１７の装置であって、前記微小気泡媒体は、ドデカフルオロペンタンを含有するコロイド溶液であることを特徴とする装置。１９．請求項１８の装置であって、前記超音波手段は、約６０kＨz以下の周波数にて超音波を放射するように構成されていることを特徴とする装置。２０．請求項１９の装置であって、前記超音波手段は、約２０kＨz以下の周波数にて超音波を放射するように構成されていることを特徴とする装置。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission date] April 17, 1997 [Correction contents] The scope of the claims 1. A method for removing a thrombus, comprising: (A) In order to dissolve and effectively remove thrombus in blood vessels in the body, Radiating ultrasonic waves introduced at a frequency of 00 kHz or less; (B) In order to enhance the effectiveness of ultrasound in removing thrombus by lysis, Introducing a predetermined dose of an ultrasound contrast agent near the stopper; A method comprising: 2. The method of claim 1, wherein the ultrasound is provided transdermally. how to. 3. 2. The method of claim 1, wherein the ultrasound is provided intravascularly. how to. 4. 2. The method of claim 1, wherein the ultrasound contrast agent comprises a microbubble medium. A method characterized by the following. 5. 5. The method of claim 4, wherein the microbubble medium comprises a fluorocarbon colloid. A method comprising including a solution. 6. 5. The method of claim 4, wherein the microbubble medium comprises dodecafluoropentane. A colloidal solution containing the method. 7. 2. The method of claim 1, wherein the ultrasonic waves are introduced at a frequency below 60 kHz. A method characterized by being performed. 8. 8. The method of claim 7, wherein the ultrasound is introduced at a frequency of about 20 kHz. A method comprising: 9. A method for enhancing the thrombolytic effect of a thrombolytic agent, (A) In order to effectively remove thrombus generated in blood vessels in the body, 10 Emitting ultrasound having a frequency of 0 kHz or less; (B) introducing a predetermined dose of the thrombolytic agent near the thrombus; (C) enhancing the efficacy of the ultrasound and the thrombolytic agent in removing the thrombus In order to introduce a predetermined dose of an ultrasound contrast agent near the thrombus, A method comprising: 10. 10. The method of claim 9, wherein the ultrasound contrast agent comprises a microbubble medium, A method wherein the microbubble medium is stable to ultrasonic radiation. 11. 11. The method of claim 10, wherein the microbubble medium is dodecafluoropentane A colloidal solution containing a solution. 12. 11. The method of claim 10, wherein said thrombolytic agent comprises streptokinase. A method comprising: 13. A device for removing cardiovascular obstacles, Ultrasound means for emitting ultrasound to the cardiovascular obstacle, An ultrasound contrast agent, To enhance the effectiveness of ultrasound in removing the cardiovascular obstacles, Means for introducing an ultrasound contrast agent near the cardiovascular obstruction; An apparatus comprising: 14． 14. The apparatus of claim 13, wherein said ultrasound means provides ultrasound percutaneously. An apparatus comprising means. 15. 14. The device of claim 13, wherein said ultrasound means provides ultrasound within a vessel. An apparatus comprising means for: 16. 14. The device of claim 13, wherein the ultrasound contrast agent comprises a microbubble medium. An apparatus wherein the microbubble medium is stable to ultrasonic radiation. 17． 17. The device of claim 16, wherein the microbubble medium is a fluorocarbon colloid. An apparatus characterized in that it contains a solution. 18. 18. The device of claim 17, wherein the microbubble medium is dodecafluoropentane A colloidal solution containing a solution. 19. 20. The apparatus of claim 18, wherein said ultrasonic means has a frequency less than about 60 kHz. An apparatus characterized in that the apparatus is configured to emit ultrasonic waves. 20. 20. The apparatus of claim 19, wherein said ultrasonic means has a frequency less than about 20 kHz. An apparatus characterized in that the apparatus is configured to emit ultrasonic waves.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), AU, CA, JP

Claims

[Claims] 1. A method for removing a thrombus, comprising: (A) In order to effectively remove blood clots in blood vessels in the body, ultrasonic waves are emitted to the blood clots The process of (B) during the emission, the radiation of the ultrasonic waves, which causes the enhancement of the ultrasonic waves in the removal of thrombus, is safe; Introducing a predetermined dose of a constant ultrasound contrast agent, A method comprising: 2. The method of claim 1, wherein the ultrasound is provided transdermally. how to. 3. 2. The method of claim 1, wherein the ultrasound is provided intravascularly. how to. 4. 2. The method of claim 1, wherein the ultrasound contrast agent comprises a microbubble medium. A method characterized by the following. 5. 5. The method of claim 4, wherein the microbubble medium comprises a fluorocarbon colloid. A method comprising including a solution. 6. 5. The method of claim 4, wherein the microbubble medium comprises dodecafluoropentane. A colloidal solution containing the method. 7. 2. The method of claim 1, wherein the ultrasound is introduced at a frequency of 100 kHz or less. A method characterized by being performed. 8. 8. The method of claim 7, wherein the ultrasonic waves are introduced at a frequency below 60 kHz. A method characterized by being performed. 9. 9. The method of claim 8, wherein the ultrasound is introduced at a frequency of about 20 kHz. A method comprising: 10. A method for enhancing the thrombolytic effect of a thrombolytic agent, (A) In order to effectively remove a thrombus generated in a blood vessel in the body, the thrombus is supersonic Emitting a wave; (B) introducing a predetermined dose of a thrombolytic agent near the thrombus; (C) To enhance the efficacy of the ultrasonic wave for removing the thrombus and the thrombolytic agent In the vicinity of the thrombus, a step of introducing a predetermined dose of an ultrasound contrast agent, A method comprising: 11. 11. The method of claim 10, wherein the ultrasound contrast agent comprises a microbubble medium. And wherein the microbubble medium is stable to ultrasonic radiation. 12. 12. The method of claim 11, wherein the microbubble medium comprises dodecafluoropentane A colloidal solution containing a solution. 13. 12. The method of claim 11, wherein said thrombolytic agent comprises streptokinase. A method comprising: 14． An apparatus for removing a cardiovascular obstruction, Ultrasound means for emitting ultrasound to the cardiovascular obstacle, A place for creating the ultrasound enhancement in removal of the cardiovascular obstruction A constant ultrasound contrast agent, Means for introducing the predetermined ultrasound contrast agent near the cardiovascular obstacle; An apparatus comprising: 15. 15. The apparatus of claim 14, wherein said ultrasound means provides ultrasound percutaneously. An apparatus comprising means. 16. 15. The device of claim 14, wherein said ultrasound means provides ultrasound within a vessel. An apparatus comprising means for: 17． 15. The device of claim 14, wherein the ultrasound contrast agent comprises a microbubble medium. An apparatus wherein the microbubble medium is stable to ultrasonic radiation. 18. 18. The device of claim 17, wherein the microbubble medium is a fluorocarbon colloid. An apparatus characterized in that it contains a solution. 19. 18. The device of claim 17, wherein the microbubble medium is dodecafluoropentane A colloidal solution containing a solution. 20. 15. The apparatus of claim 14, wherein said ultrasonic means has a frequency of less than about 100 kHz. An apparatus, wherein the apparatus is configured to emit ultrasonic waves in number. 21. 21. The apparatus of claim 20, wherein said ultrasonic means has a frequency less than about 60 kHz. An apparatus characterized in that the apparatus is configured to emit ultrasonic waves. 22. 21. The apparatus of claim 20, wherein said ultrasonic means has a frequency less than about 20 kHz. An apparatus characterized in that the apparatus is configured to emit ultrasonic waves.