JP4791616B2 - Drug carrier and method of using the same - Google Patents

Description

ローズベンガル、
【化２】

エオジンＹ、
【化３】

エリスロシン、
【化４】

ローダミンＢ、
【化５】

が挙げられる。
【００３１】
そして、薬物坦持体の構造としては、図１に記載されるように、不定形の薬物坦持体１中に薬物２と超音波感受性物質３の塊が適当な間隔で分散しているものであってもよいが、薬物坦持体自体に所定の厚さを有する殻壁によって中空部を形成し、該殻壁に上記超音波感受性物質を含有、付着又は被覆させることが該薬物担持体の効果的な破壊を可能とする点で好ましい。
【００３２】
前記中空部は、薬物坦持体の内部に形成されるのであれば、その個数は特に限定されず、一つであっても複数であってもよい。また、その形成箇所も特に限定されるものではないが、薬物の放出を良好に行うために、薬物坦持体の表層部に形成されることが好ましい。なお、薬物坦持体の形状自体を、前記所定の厚さを有する殻壁の層によって構成されたカプセル状とすることも本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
ここで、前記殻壁の厚さは、通常、０．００１〜５０μｍの範囲内で決定される。殻壁の厚さが０．００１μｍ未満となると、衝撃により殻壁が破壊され易くなり、体内の目的部位に到達する前に前記殻壁が破壊されて内部の薬物が流出してしまうおそれがある。一方、５０μｍ以上になると、超音波感受性物質の作用によっても前記殻壁を破壊することが困難となり、また、たとえ一部の殻壁が破壊されても、破壊不能な殻壁部分が残存してしまい、薬物の放出を妨げるおそれがある。
【００３４】
薬物坦持体に対して超音波感受性物質を含有させるに際しては、該薬物坦持体が殻壁構造を備えている場合は、該殻壁中に前記超音波感受性物質を含有、付着又は被覆させることが好ましい。
【００３５】
具体的には、超音波感受性物質３の層を図２（ａ）に示すように殻壁１ａの外表面に被覆しても、図２（ｂ）のように殻壁１ａの内周面にコーティングしてもよく、また、図２（ｃ）のように殻壁１ａの内部に層状態で存在させてもよい。なお、超音波感受性物質３の層は図２に示すような連続的な層構造でなくともよく、また、殻壁１ａと同心円状に存在させなくともよい。
【００３６】
また、超音波感受性物質３を塊状に分散させた状態で殻壁１ａに含有又は付着させてもよい。すなわち、図３（ａ）及び図３（ｂ）に示すように、超音波感受性物質３の塊を前記殻壁１ａの外表面及び内表面に付着させてもよく、図３（ｃ）のように前記殻壁１ａの内部に適当に分散されてもよい。この場合は各塊は殻壁１ａから一部突出していてもよく、また、突出していなくてもよい。
【００３７】
そして、図３（ｄ）に示すように、超音波感受性物質３の塊が殻壁１ａを貫通して外界及び内部空間にその一部がそれぞれ露出するような構造としてもよい。図３に示した場合にあっては、前記超音波感受性物質３の塊は前記殻壁１ａに均一に分散していてもよく、粗密に分散していてもよい。また、各塊の形状は特に限定されるものではなく、球形以外の様々な形状であってもよい。
【００３８】
なお、図２及び図３において、４は殻壁１ａによって形成された中空部であり、該中空部に所定種類の薬物が坦持される。
【００３９】
次に、上述した薬物坦持体の使用方法について図４を参照しつつ説明する。
【００４０】
所定種類の薬物を坦持した上記薬物坦持体は注射器等の薬物投与具を使用して、又は経口投与や経皮投与、或いは特殊な方法ではイオン化した薬物坦持体を用いたイオントフォーレシス手法等によって体内に注入される。
【００４１】
そして、カテーテルや内視鏡の使用が可能である場合は、治療用超音波発生素子をカテーテルまたは内視鏡の先端に取り付け、患者の体内に導入して患部に到達させる。
【００４２】
図４（ａ）及び図４（ｂ）はそれぞれ本発明の実施において使用される超音波発生素子の取り付け態様を示す断面図であり、図４（ａ）は、超音波発生素子を内視鏡の先端部に取り付けた場合の構造を、また、図４（ｂ）はカテーテルの先端部に取り付けた場合の構造を示す。
【００４３】
図４（ａ）に示す態様においては、内視鏡を構成する細管５の内部に、図示しない光ファイバー及び後述する超音波振動素子を作動させるための配線を含む微少中心管６を延設し、細管５の先端に、軸線方向に中空部を有する円筒形状の第１の超音波振動素子９及び第２の超音波振動素子１０を同心円状に配設している。超音波振動素子としては、たとえば圧電素子の両面に電極を取り付けたものが挙げられ、この場合は該電極間に超音波周波数の電気信号を印加することにより、超音波が放射される。８は外部の映像を図示しない光ファイバーに伝達するためのコア部であり、前記中空部に埋め込まれている。また、細管５と微少中心管６との間隙は薬物供給路７とされており、細管５の先端側の周面に適当な間隔で開口する貫通孔１１に連結されている。
【００４４】
そして、前記第１の超音波振動素子９と第２の超音波振動素子１０はそれぞれの周波数特性が異なっており、両者の作動を制御することにより２種類の周波数が混合されて内視鏡の軸方向とは垂直の方向（矢印方向）に発振されるようになっている。このように複数種類の超音波を組み合わせて放射するのは、複雑な超音波波形の方が薬物坦持体の破壊効率が向上するからである。なお、上記構造を有する第１及び第２の超音波振動素子をカテーテルの先端に取り付けてもよい。一方、図４（ｂ）に示す態様においては、周波数特性の異なる第１の超音波発振素子９及び第２の超音波発振素子１０は共に中実の円筒形状とされて、カテーテルの軸線方向に積層されている。
【００４５】
したがって、両者の作動を制御することにより、カテーテルの軸線方向（矢印方向）に２種類の周波数を有する超音波が発振されるようになっている。
【００４６】
なお、上記構造を有する第１及び第２の超音波振動素子を内視鏡の先端に取り付けてもよい。
【００４７】
さて、内視鏡またはカテーテルの先端が患部組織に到達したことを確認後、開口部１１を介して薬物供給路７から薬物坦持体を患部に向けて放出する。それと同時にまたは所定時間経過後に、超第１及び第２の超音波振動素子を作動させると周波数の異なる超音波が患部に放射されて、患部組織中に存在する薬物坦持体を破壊する。したがって、薬物坦持体内の薬物は患部組織部位周辺だけに限定して投与される。
【００４８】
前記内視鏡またはカテーテルに対する患部の相対位置を考慮して、好適な超音波の照射が得られるように機器を選択することが好ましい。また、前記内視鏡またはカテーテルの直径は１ｍｍから５ｃｍ程度の範囲のものを適宜選択して使用できる。
【００４９】
なお、上記超音波発振素子を３種以上取り付けてもよい。その場合は、更に複雑な超音波波形を生成することができるので、薬物坦持体の破壊効率が更に向上する。薬物坦持体が破壊されやすい形状である場合等は一の超音波振動素子を用いてもよい。
【００５０】
一方、カテーテルや内視鏡が使用できない場合は、図５に示すように、例えば、柔軟な合成樹脂等からなる基体１２の凹部に上記したのと同様の特性を有する第１の超音波振動素子９及び第２の超音波振動素子１０を積層して配置した治療用超音波発生装置を、患部に対応する皮膚上に好ましくは複数個載置して超音波を患部（矢印方向）に向けて照射する。図示するように、基体１２には超音波振動素子の積層物を複数設けることが好ましい。基体１２は患者の体の形状に合わせて湾曲可能であるので超音波を患部に集中させることが可能である。前記第１及び第２の超音波振動素子の直径は通常５ｃｍ〜１０ｃｍの範囲で適宜設定される。なお、前記第１の超音波振動素子９及び第２の超音波振動素子１０はフッ素化合物のような柔軟性のある発振材料で構成される方が、装置全体の柔軟性を維持し、皮膚などへの密着性を確保するためにより好ましい。
【００５１】
そして、患部に集中した超音波エネルギーはそこに存在する薬物坦持体を破壊して、患部に内部の薬物を放出する。
【００５２】
このように、本発明においては、薬物坦持体に超音波感受性物質を含ませることにより、超音波のみでは破壊が困難であった薬物坦持体を容易に破壊して所望の体内部位において薬物の放出をコントロールすることが可能となる。
【００５３】
なお、薬物坦持体の基質材料に癌細胞、血栓、臓器、動脈硬化した血管等の患部組織に選択的に結合する抗体等の物質を含ませた場合は、薬物坦持体を患部組織に集積させることができるので、該患部組織に集積した薬物坦持体を超音波を用いて破壊して薬物を局部的に高濃度に投与することが可能となる。
【００５４】
次に、本発明において使用される超音波の条件について説明する。
【００５５】
本発明に係る薬物坦持体の破壊のために照射される超音波の出力は０．１〜１０００ワット／平方センチの範囲で適宜設定される。超音波の出力が０．１Ｗ／cｍ２以下だと、超音波感受性物質を活性化させるだけのエネルギーが不足し、１０００Ｗ／ｃｍ２以上になると、熱発生が多すぎるために、生体にダメージを与えてしまう。
【００５６】
また、超音波の周波数は１０ｋＨｚ〜１００ＭＨｚの範囲で適宜設定されるが、特に、２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲が好ましい。この周波数帯の超音波によれば比較的低いエネルギーで後述するキャビテーションを発生させて薬物坦持体を効率的に破壊することが可能となる。
【００５８】
実例を挙げると、１００ｋＨｚで患部に超音波を連続照射している間に、２７０ｋＨｚの周波数に短時間（０．００１ｓｅｃ−１０ｓｅｃ）パルス状に切り替えることにより一層の破壊効果が得られた。超音波の周波数を一定範囲内で連続可変させても同様の効果が期待される。この現象は薬物坦持体の共鳴運動を一時的に停止させることにより破壊力が増大したものと考えられる。
【００５９】
ここで、薬物坦持体の破壊の機構について説明する。
【００６０】
一般に、液体中である値以上の超音波エネルギーが与えられると、キャビテーションと呼ばれる微小な空泡が発生する。キャビテーションの発生メカニズムに関しては、例えば、Robert E.Apfel:"Sonic effervescence:tutorial on acoustic cavitation",Journal of Acoustic Society of America 101(3):1227-1237,March 1997,Atchley A ,Crum L:"Ultrasound-Its chemical,Physical and biological effects:Acoustic cavitation and bubble dynamics",Ed Suslick K,pp1-64,1988 VCH Publishers,New Yorkに記載されているが、以下に簡単に説明する。
キャビテーションとは、ある音響学的振動下で、水溶液に溶けているガスが気泡となるか、或いは、既に存在していた極微少な泡が、振動、又は拡大、縮小を繰り返して気泡となることである。
【００６１】
そして、このキャビテーションはその大きさを維持できない程度の大きさになると崩壊するが、この崩壊は急激に起こるので、そのときに様々なエネルギーが局所的に発生することが知られている。
【００６２】
すなわち、上記キャビテーションの崩壊の際には、その中心部に６０００〜７０００度のホットスポットが形成され、振動等の機械的エネルギーの他に可視光線、紫外線等の電磁波、熱、プラズマ、電磁場、衝撃波、フリーラジカル、熱等の様々なエネルギーが局所的に発生すると考えられている。
【００６３】
本発明における超音波感受性物質は、キャビテーション崩壊の際に生じる上記した様々なエネルギーによって活性化されたり、化学変化を生じさせたり、構造を変化させたりするものと考えられる。
【００６４】
例えば、本発明における超音波感受性物質の一つであるローズベンガルは５３０ｎｍの波長の光又は紫外線で励起され、活性化される。したがって、ローズベンガルの活性化はキャビテーション崩壊の際に発生する紫外線によって引き起こされているものと考えられる。
【００６５】
ところで、超音波感受性物質が存在する液体中ではキャビテーション発生のための超音波エネルギーの閾値が低くなることが知られている。したがって、薬物坦持体内に含有された超音波感受性物質は、薬物坦持体近傍でのキャビテーション発生を選択的に誘起し、かつ、キャビテーションの崩壊により生じたエネルギーによって自分自身を活性化等させて薬物坦持体を破壊するという効果を奏する。
【００６６】
一方、液体中に微小な泡が存在していることによっても、キャビテーション発生のための超音波エネルギーの閾値が低くなることが知られている。
【００６７】
したがって、薬物担持体内に所定量のガスを存在させることによって、超音波照射時にキャビテーションを効果的に発生させ、該キャビテーション崩壊の際に生じるエネルギーを薬物担持体の破壊に有効に利用することができる。前記ガスの種類及び量は任意であるが、その量は、薬物坦持体内の中空部の体積の０．０１〜５０％の範囲で設定されることが好ましい。前記ガスの量が前記中空部体積の０．０１％未満であると、キャビテーションの発生を効果的に誘因させることができず、また、前記ガスの量が前記中空部体積の５０％を越えると、目的部位に到達するまで薬物坦持体の強度が保たれず、また、搬送される薬の量が制限される。
【００６８】
なお、キャビテーションの崩壊の際に生じる可視光線、紫外線等の電磁波、熱、プラズマ、電磁場、衝撃波、フリーラジカル、熱等の様々なエネルギーを用いて直接、患部組織の治療に用いることも可能である。
【００６９】
例えば、患部組織の近傍で超音波を発生させることにより、通常は皮膚に吸収されて体内には届かない紫外線を、超音波に由来するキャビテーションの崩壊によって体内の患部組織の近傍で発生させ、その殺菌作用により患部を治療することが可能となる。
【００７０】
つまり、体内で超音波によってキャビテーションを発生させ、この崩壊時に生じるエネルギーにより患部の治療を行う方法を実施することができる。
【００７１】
この方法によれば、体内のあらゆる箇所において自在に紫外線等のエネルギーを発生させ、これによって患部の治療を行うので、薬物治療に固有の副作用による影響を考慮する必要がない。
【００７２】
本発明は、以下に述べるような形態で実施することが可能である。
【００７３】
〔癌治療〕
抗癌剤であるシスプラチンをポリマーのカプセルで包み、超音波感受性物質を該カプセルの外表面にコーティングしたものを静脈注射する。シスプラチンはポリマーで覆われているため、前記カプセルは静脈注射されても毒性（副作用）がなく、血液中を流れているだけである。
【００７４】
しかし、前記カプセルが癌組織中の血管内を流れているときに超音波を照射すると、前記カプセル表面の超音波感受性物質が活性化され、シスプラチンを包んでいるカプセルを分解して、該組織中でシスプラチンが高濃度で放出される。
【００７５】
したがって、癌が位置している限定された部位での高濃度の抗癌剤の投与が可能となる一方、正常細胞組織はシスプラチンの強い毒性から免れることが可能となる。
【００７６】
この方法は、血管が多く存在する肝臓癌、脳腫瘍等の疾病に特に効果が得られる。超音波の照射方法としては、皮膚の表面から腫瘍部分に照射するか、開腹手術中に直接超音波を癌組織に照射することもできる。
【００７７】
また、内視鏡に超音波素子を取り付け、体の内部から超音波を照射することも可能であり、その場合は、胃の内部や大腸の内側腔から大腸癌等に直接超音波を照射することもできる。
【００７８】
上記カプセルの投与経路は、静脈注射の他、経口投与による腸管からの吸収、リンパ管を経由して直接患部への注入及び経皮投与等の様々なルートからケースに合わせて適当な経路が選択される。
【００７９】
ところで、上記超音波感受性物質としてフォトフィリンを使用した場合には、フォトフィリン自体に癌細胞に対する親和性があるので、シスプラチン入りの上記カプセルは癌組織に集中して高濃度に蓄積される。
【００８０】
そして、この状態で超音波を照射することにより、癌組織中に更に高濃度にシスプラチンを投与することが可能となる。
【００８１】
なお、フォトフィリンは超音波によって活性化されると、殺細胞作用を生じる性質をも有するので、この場合は、シスプラチンと併せて相乗的に抗癌作用が増強される。
【００８２】
また、腹腔内に転移した癌や膀胱癌の場合には、抗癌剤を内包するカプセルを直接腹腔内に注射してその後、超音波を皮膚表面から腹腔全体に向けて照射する方法が考えられる。膀胱癌の場合は尿道から前記カプセルを膀胱内に充満させ、下腹部の皮膚表面から超音波を照射することで膀胱癌を治療することができる。これらの場合は、治療用の超音波を照射している間に、診断用の超音波で薬物の放出状態を観察できるという利点を有する。
【００８３】
〔血栓溶解治療〕
血栓溶解剤は心筋梗塞や脳梗塞の治療薬として使われている。しかし、血栓をできるだけ早く溶解させるために多量に投与すると逆に血液が凝固しにくくなり、多出血を起こす危険がある。
【００８４】
そこで、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤を超音波感受性物質を含む生体適合ポリマー又はアルブミン製のカプセルで包み、これを血管内に注射する。このカプセルは通常の状態では破壊されないので血管内で溶解作用を引き起こすことがない。
【００８５】
そして、例えば心筋梗塞の場合、冠動脈の末梢血管等の血栓が存在する部位に前記カプセルが到達すると、上記したような装置を用いて超音波を体外又は体内から照射することにより前記カプセルを破壊して血栓溶解剤を局所的に高濃度で放出する。
【００８６】
具体的には、図６に示すように、血栓の近くまで図４の超音波発振子付カテーテルまたは内視鏡を血管内に挿入し、血栓溶解剤入りカプセルを血栓の直ぐ上流から放出し、同時に超音波を発振させる。前記カプセルは超音波により活性化された超音波感受性物質の作用により破壊されて、内部の血栓溶解剤が血栓部位に放出される。
【００８７】
なお、超音波で破壊されなかったカプセルは再度患部に流れ着く際に破壊されて利用される。そして、再度患部に到達するまでの間は前記カプセルが破壊されることはないので、出血の要因になることはない。
【００８８】
また、カプセルの外表面に血栓に特異的に親和性がある物質或いは抗体を予め付与した場合は、血栓に該カプセルが高濃度に集積する。その状態で血栓部位に超音波を照射すると該カプセルが破壊されて血栓の近傍で効果的に血栓溶解剤を投与することが可能となる。血栓に親和性がある物質はLanzaらにょって報告（Circulation, 1995, 92.Suppl I:1-260)されている。
【００８９】
このようにすることで、出血等の副作用を起こさずに効率的に血栓溶解治療が可能となる。
【００９０】
〔血管治療〕
動脈硬化等が原因となって血管狭窄が起こった場合、近年はバルーンカテーテルで血管内腔を押し広げて血液の流れを再開させる手術治療が盛んに行われている。
【００９１】
また、上記手術後、再度、血管狭窄が起きないように、金属製のステントで血管内腔を広げた状態で固定するような治療も盛んに行われている。
【００９２】
しかし、いずれのケースでも、血管の内壁にはある程度の損傷が与えられる。損傷を受けた血管組織は血管を元の状態に回復すべく、血管組織の増殖を伴う修復を行うが、この修復過程で過度の修復が起こり、血管の再狭窄を起こすケースが５０％以上に上り、この治療の欠点とされている。
【００９３】
そこで、図７に示すように、バルーンの材質として、フォトフィリンを内部に坦持した薬物坦持体を混入させたものを採用し、中心部に超音波発生素子を位置させたバルーンカテーテルを血管内に挿入し、目的部位においてバルーンを膨張させて、血管壁に密着させる。
【００９４】
この状態で前記カテーテルの軸線とは垂直方向に超音波を発生させると、前記バルーンの血管壁に接する部分に位置する薬物坦持体が破壊されて、内部のフォトフィリンが血管壁内に直接注入されるる。
【００９５】
フォトフィリンは超音波で活性化されると血管組織の修復過程をある程度阻害する性質を有するので、バルーンによって損傷を受けた血管壁の過度の修復を抑制することが可能となり、再狭窄を予防できる。
【００９６】
この実施の形態においては、フォトフィリンは患部治療用の薬物として薬物坦持体内に坦持されており、薬物坦持体に含まれる該坦持体破壊用の超音波感受性物質は任意とされているが、該超音波感受性物質としてフォトフィリンを用いてもよい。
【００９７】
なお、血管治療で使用できる患部治療用の薬物としては、血管内壁へ投与される遺伝子、ヘパリン、放射性物質等が挙げられる。
【００９８】
〔止血剤としての使用〕
肝癌に対し、現在、癌組織の栄養血管内にエタノールを注入し、該血管の内壁に損傷を与え、人工的に血栓を作って該血管を閉鎖するとか、特定種類の液体を注入して血管を詰まらせる等の方法で癌細胞の増殖を防止する治療法が行われている。
【００９９】
その代わりに、超音波により活性化されることにより血管内壁損傷剤としての作用を発揮するローズベンガル入り薬物坦持体と、これとは別に、血液凝固剤としての作用を有するトロンビン入り薬物坦持体とを同時に血管内に注入し、患部において超音波を照射する方法を採用する。
【０１００】
この実施の形態では、ローズベンガルは患部治療用の薬物として薬物坦持体内に坦持されている。そして、両薬物坦持体に含まれる該坦持体破壊用の超音波感受性物質は任意であるが、ローズベンガルを用いてもよい。
【０１０１】
この方法においては、前記薬物坦持体が超音波によって破壊されて、その内部のローズベンガルが患部において放出されるが、その際、ローズベンガル自身が超音波によって活性化されて血管壁に損傷を与え、血栓が形成される。
【０１０２】
そして、これと同時に、別個の薬物坦持体から放出されたトロンビンが血液を凝固させる。したがって、患部における血流が停止される。
【０１０３】
このように２種の薬物坦持体を組み合わせることにより止血剤としての相乗効果を得ることができる。
【０１０４】
上記した方法は肝癌の治療の他に、今までほとんど手がつけられなかった交通事故等による臓器出血の止血に適している。
【０１０５】
〔薬物の経皮吸収〕
超音波を併用した薬物の経皮投与については既に知られているところである。例えば、特願平９−１６６３３４号の明細書に記載されるように、多数の微細な透孔を有し、内部に液体が含まれた円板状の板体からなる処理装置が開発されている。この装置においては、キャビテーション発生現象を使用して皮膚の表面に微細な穴を開けることにより、痛みを伴うことなく効率的に、薬物の投与或いは体液の採取を行うことが可能である。
【０１０６】
この実施の形態では、上記処理装置中の前記透孔に超音波感受性物質を含んだ薬物坦持体を配置させる。
【０１０７】
以下、図８を参照して説明する。
【０１０８】
本実施例においては薬物の経皮投与装置１３を、たとえば、１μｍ〜１ｃｍの範囲の比較的薄い合成樹脂材料等からなるフィルムから構成し、その内部に、円形空間１４を形成する。
【０１０９】
経皮投与装置１３の底側フィルム１５には、円形空間１４から外部に連通する複数の透孔１６が形成されている。透孔１６の直径は、たとえば、０．ｌμｍ〜３ｍｍの範囲とすることができる。なお、図８の例では透孔１６は均一に分布しているが、必要に応じて粗密に設けてもよい。また、透孔１６の断面形状は円に限らず、星形、多角形等の不整形でもよい。透孔１６の密度はｌ平方センチ当たりｌ個から１００万個の範囲とすることができる。
【０１１０】
一方、経皮投与装置１３の上側フィルム１７には超音波振動素子１８を取り付ける。この超音波振動素子１８は、経皮投与装置１３と一体的に形成してもよいが、これとは別に独立した部材として、経皮投与装置１３の上側フィルム１７に押しつけるようにしてもよい。
【０１１１】
薬物の経皮投与装置１３を使用するに際しては、透孔１６内に薬物坦持体１９を配置させ、円形空間１４及び薬物坦持体１９内部の坦持空間２０を液体薬物２１で満たす。
【０１１２】
そして、経皮投与装置１３の底側フィルム１５を皮膚の表面に圧着し、超音波振動素子１８に駆動信号を供給して超音波を発生させる。すると、薬物坦持体１９が破壊されて透孔１６が開通すると共に、円形空間１４内の液体薬物２１中にキャビテーションが発生し、このキャビテーションの崩壊時に生じる高速の液流が透孔１６を通過して皮膚に達し、その表面に微細な穴が形成される。液体薬物２１はこの穴を通して体内に吸収される。
【０１１３】
このようにすることで、透孔１６が比較的大きい場合でも経皮投与装置１３の保管時に透孔１６から液体薬物が流出することがない。一方、薬物坦持体１９は超音波によって破壊されるので使用の際は確実に透孔１６を開通させることができる。
【０１１４】
また、薬物坦持体１９中の超音波感受性物質はキャビテーション発生の閾値を低下させるので、低い超音波エネルギーで液体薬物２１中にキャビテーションを発生させることができる。これにより、皮膚に照射される超音波エネルギーを少なくすることが可能となり、皮膚に悪影響を与えるおそれが少なくなる。
【０１１５】
この装置を用いて皮膚内に投与する薬剤としては、抗アレルギー剤、インシュリン、各種ホルモン、抗癌剤、抗炎症剤、麻酔薬、抗凝固因子（ヘパリン、ウロキナーゼ）、抗生物質、各種ビタミン、ステロイド、昇圧剤、降圧剤、向精神剤、発毛又は脱毛剤等がある。
【０１１６】
〔感染症治療〕
ＵＶ光による殺菌消毒効果は良く知られているが、ＵＶ光は液体中での通過性がきわめて悪く、直ちに減衰するために、もっぱら大気中において医療器具等の表面の消毒に用いられているのみである。
【０１１７】
ところで、超音波感受性物質であるロースベンガルは、超音波によるキャビテーション発生の閾値を低下させる作用をも有することが知られている。
【０１１８】
そこで、この性質を利用して、体内外における感染症の治療に体内における感染症の治療に超音波を用いることができる。
【０１１９】
すなわち、体内における感染症治療においては、ローズベンガルを含む坦持体を注射等により患部の深部まで侵入させ、その状態で患部に向けて超音波を照射すると、該坦持体周辺に比較的低い超音波エネルギーでキャビテーションが発生し、既述したように、その崩壊時にＵＶ光が発生する。
【０１２０】
したがって、体内の患部に至近距離からＵＶ光を照射して、殺菌することが可能となるので、感染症の治療に応用することが可能となる。
【０１２１】
また、この方法は、各種抗生剤を使用する必要がないために、耐性菌を作らない等の利点がある。
【０１２２】
次に、皮膚感染症の場合は、皮膚吸収促進剤を坦持した薬物坦持体であって、ローズベンガルをその表面に被覆したものを皮膚表面に塗布する。ローズベンガルは皮膚に比較的浸透し易いので、前記薬物坦持体は皮膚表面部分に若干浸透する。 この状態で超音波を皮膚に向けて照射すると、前記皮膚吸収促進剤が皮膚内に放出され、皮膚のバリアー機能が低下または消失するため、通常、皮膚に吸収されにくいインシュリンのような薬物が皮膚内に吸収される。
【０１２３】
なお、上記方法は皮膚感染症の治療以外にも、水虫、ウイルス性の水疱、乾癬、疥癬、皮膚癌、ＡＩＤＳによるカポジ肉腫の治療等への応用が可能である。
【０１２４】
〔糖尿病治療〕
インシュリンを内包する薬物坦持体を血管内に注入し、必要な時に超音波を体内に向けて照射することにより、前記薬物坦持体を破壊して内部のインシュリンを体内に放出することにより、糖尿病の治療を行うことができる。この場合は、超音波を照射する時間及び強度等を調整することにより、簡単な操作で定期的にインシュリンを投与することが可能となる。
【０１２５】
また、血液中の赤血球を上記薬物坦持体として使用することも可能である。例えば、血液中から赤血球を分離し、各赤血球内にインシュリンを注入した上で超音波感受性物質であるフォトフィリンを赤血球の膜の表面に付着処理する。
【０１２６】
この処理済みの赤血球を患者の体内に輸血等して供給すれば、赤血球は約１００日間の寿命があるので超音波を照射しない限りその期間中に破壊されることはないが、必要に応じて体外から超音波照射してインシュリンを放出することができる。
【０１２７】
この場合は、人体に適合し易い材質である赤血球から薬物坦持体を構成するため、人体からの拒絶反応を抑制することが可能となる。
【０１２８】
【実施例】
本発明の効果を確認するために行った実験例について説明する。ただし、本発明をこれに限定するものでは決してない。
【０１２９】
〔実験例〕
アルブミンで包まれた微小中空球体を、ビーカー中に、５％ヒト血清アルブミンの１ｍｌ中に約１億個の割合で含有させ、超音波感受性物質であるローズベンガルによる処理を行ったものと、該処理を施していないものに分けた。
【０１３０】
それぞれの微小中空球体を含んだビーカーに超音波を１ＭＨｚ、０．５Ｗ／ｃｍ２で３０秒照射し、照射後の微小中空球体の個数を数えた。
【０１３１】
ローズベンガルでコーティングした微小中空球体はほとんど壊れていたが、未処理のものはまだ７０％の個数の形状が保たれていた。
【０１３２】
このように、ローズベンガルの存在により、超音波の機械的エネルギーのみでは得られなかった破壊効果を得ることができた。
【０１３３】
なお、ローズベンガルに代えてエオジン等の色素を用いても同様の結果を得ることができた。
【０１３４】
【発明の効果】
本発明では、薬物を坦持した前記薬物坦持体に体内の目的部位において超音波を照射することにより、薬物坦持体に含まれる超音波感受性物質を活性化させて該薬物坦持体を破壊して内部の薬物を効率的に放出させることができ、その際に、超音波照射条件を細かく設定する必要がない。
【０１３５】
本発明では、薬物坦持体に所定の厚さを有する殻壁によって中空部を形成したので、該中空部の部分で薬物担持体を効果的に破壊することが可能となる。
【０１３６】
本発明では、超音波感受性物質を層状態で前記殻壁に含有、付着又は被覆させたので、超音波感受性物質の変質の影響を殻壁全体に及ぼすことができる。
【０１３７】
本発明では、超音波感受性物質を局所的に存在させることにより確実に殻壁を破壊することが可能となる。
【０１３８】
本発明では、前記殻壁の厚さを、０．００１〜５０μｍの範囲内としたことにより、薬物の放出を確実なものとすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 薬物坦持体の実施の形態の一例を示すための断面構造図。
【図２】 薬物坦持体の実施の形態の他の一例を示すための断面構造図。
【図３】 薬物坦持体の実施の形態の更に他の一例を示すための断面構造図。
【図４】 本発明の実施において使用される超音波発生素子の取り付け態様を示す断面図。
【図５】 治療用超音波発生装置の一態様を示す断面図。
【図６】 本発明の薬物坦持体を血栓溶解治療に適用した場合を説明するための拡大断面図。
【図７】 本発明の薬物坦持体を血管治療に適用した場合を説明するための拡大断面図
【図８】 本発明の薬物坦持体を応用した経皮投与装置の断面図
【符号の説明】
１ 薬物坦持体
１ａ 殻壁
２ 薬物
３ 超音波感受性物質
４ 中空部
５ 細管
６ 微少中心管
７ 薬物供給管
８ コア部
９ 第１の超音波振動素子
１０ 第２の超音波振動素子
１１ 開口部
１２ 基体
１３ 経皮投与装置
１４ 円形空間
１５ 底側フィルム
１６ 透孔
１７ 上側フィルム
１８ 超音波振動素子
１９ 薬物坦持体
２０ 坦持空間
２１ 液体薬物[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a technique for performing various treatments using ultrasonic vibration, and in particular, for controlling the administration of a drug and effectively releasing the drug using ultrasonic vibration at a specific site in the body. It relates to a treatment promoting substance.
[0002]
[Prior art]
Current cancer treatment is roughly divided into two methods: removal of cancer tissue by surgery or killing of cancer cells by anticancer drugs. Surgery to remove cancerous tissue can only be done when the cancer is confined to a narrow area or when metastasis is not observed, whereas cancer chemotherapy has very strong side effects and is due to the administration of large amounts of drugs Nausea, renal dysfunction, and liver dysfunction are common. And cancer responds only to high concentrations of drugs, and cancer chemotherapy has not achieved very high therapeutic results.
[0003]
At present, many attempts have been made to deal with these problems. A method called missile therapy for anticancer drugs is an application of an antibody that selectively binds to cancer cells as an anticancer drug, and is a method in which anticancer drugs are intensively acted on cancer cells. It is not done.
[0004]
On the other hand, an anticancer drug is encapsulated in a drug carrier such as a capsule made of a specific substance, which is injected into the body to break its shell in a blood vessel near the cancer, and a high concentration anticancer drug is administered at a limited site A method to do this has been devised, and its effect has been proven by experiments.
[0005]
However, a method for efficiently breaking the capsule shell in the above method has not yet been established. Until now, various researches such as embedding a temperature sensor using a polymer, a pH sensor, etc. in a capsule shell to induce the release of a drug at a certain temperature or pH condition have been conducted. It is very difficult to arbitrarily set the pH conditions.
[0006]
In addition, a method of releasing the internal drug by breaking the capsule shell with an external shock wave or ultrasonic energy has been considered.
[0007]
For example, US Pat. No. 5,580,575 describes a method of ultrasonically destroying a liposome containing a gas and a drug at a predetermined site in a patient.
[0008]
However, in order to mechanically destroy liposome capsules or the like mechanically by ultrasonic vibration alone, strong ultrasonic irradiation is required, and the resonance frequency is determined by the amount of gas in the capsule. Therefore, it is difficult to break the capsule except for the ultrasonic frequency.
[0009]
Thus, the use of acoustic energy requires considerable accuracy in its irradiation settings, but it has not been easy to achieve accurate ultrasound frequency and intensity at the tumor site.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention destroys a drug carrier such as a capsule carrying a drug such as an anticancer agent reliably and with a simple operation using ultrasonic waves at a specific site such as a blood vessel or skin surface in a cancer tissue. Thus, it is an object of the present invention to provide a drug carrier and a method for using the drug carrier capable of realizing a high concentration administration of the drug such as the anticancer drug at the specific site.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
      To solve the above problem,The drug carrier of the present invention contains, in a layered state, an ultrasonic sensitive substance that is a porphyrin derivative or xanthene derivative that destroys the drug carrier by irradiation with ultrasonic waves with an output of 0.1 to 1000 watts / square centimeter. Alternatively, it is characterized in that the drug is carried in a hollow portion formed by a shell wall having a thickness of 0.001 to 50 μm that is contained or adhered in a state of being dispersed in a coating or a lump.
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
According to the present invention, an ultrasonic sensitive substance is included in a drug carrier capable of carrying a therapeutic drug and transporting it to a target site, so that the drug carrier carrying the drug transmits ultrasonic waves at the target site. The first feature is that, when irradiated, a chemical change or a physical change is caused in the ultrasonic sensitive substance to destroy the drug carrier to release the drug.
[0021]
In the present invention, the destruction of the capsule is not significantly affected by the ultrasonic irradiation conditions as compared with the method in which the capsule shell is broken only by the vibration action by ultrasonic waves and the internal drug is released. It is possible to employ a relatively wide range of ultrasonic energy of 1000 Watts / square centimeter.
[0022]
Therefore, it is possible to effectively destroy the drug carrier even with ultrasonic waves other than the resonance frequency of the drug carrier at the target site in the body, without setting the conditions for the very difficult ultrasonic irradiation as in the past. The drug can then be released.
[0023]
In addition, the present invention has a second feature in that a hollow portion is formed by a shell wall having a predetermined thickness on a drug carrier, and an ultrasonic sensitive substance is contained on, attached to, or coated on the shell wall. ing. That is, the drug carrier is designed to have a structure that can sufficiently withstand mechanical energy such as pressure, but is easily broken by a chemical change or physical change of the ultrasonic sensitive substance.
[0024]
Specifically, the drug carrier has a capsule shape or the like, and an ultrasonic sensitive substance is contained in, adhered to, or coated on the shell wall constituting the capsule in a layered state or a lump shape. When the ultrasonic sensitive material is in a layered state, it is possible to affect the entire shell wall due to the alteration of the ultrasonic sensitive material, while when the ultrasonic sensitive material is a lump, By making the ultrasonic sensitive substance locally exist in the shell wall, the shell wall can be surely broken. In addition, as a constituent material of the drug carrier itself, a material obtained by uniformly mixing an ultrasonic sensitive substance with a substrate material described later may be used. In this case, the shell wall is evenly broken and the drug carrier is easily manufactured.
[0026]
Here, the “drug carrier” is a carrier that can carry a therapeutic drug and deliver it to a target site in the body or body surface, and its shape is not particularly limited. For example, a capsule shape having a hollow portion separated from the outside by a shell wall is preferable.
[0027]
The size of the drug carrier is appropriately set in the range of usually 0.01 to 100 μm. If it is less than 0.01 μm, it is excreted outside the body and the effect becomes insufficient, and if it is more than 100 μm, there is a risk of causing blood flow disturbance in the blood vessel.
[0028]
As a substrate material constituting the drug carrier, various biocompatible polymers, albumins, liposomes, sugars and other substances can be used.
[0029]
In addition, by using a drug carrier modified with a prodrug, it is possible to improve selective migration to a target tissue site, increase water solubility, promote absorption, or reduce side effects. . In this case, after achieving the purpose of the modification in the body, it is restored to the original drug carrier enzymatically or non-enzymatically, and it becomes possible to recover the sensitivity to ultrasound and the like. A drug carrier subjected to prodrug modification is included in the scope of the present invention. In addition, you may use suitably what carried out the prodrug-ized process to the drug carry | supported by the drug carrier.
[0030]
An “ultrasonic sensitive substance” refers to an ultrasonic wave having a predetermined frequency and intensity, which is activated through various mechanisms as described later, causes a chemical change in self or another substance, or self It is a substance that causes some kind of change, such as changing its structure. Examples of the ultrasonic sensitive substance include fluorescein, merocyanine, and the like, but a porphyrin derivative or a xanthene derivative is preferable in terms of toxicity and affinity for a living body. As the porphyrin derivative or xanthene derivative, specifically, hematoporphyrin having the structural formula shown below,
[Chemical 1]

Rose bengal,
[Chemical 2]

Eosin Y,
[Chemical Formula 3]

Erythrosine,
[Formula 4]

Rhodamine B,
[Chemical formula 5]

Is mentioned.
[0031]
As shown in FIG. 1, the structure of the drug carrier is such that a mass of the drug 2 and the ultrasonic sensitive substance 3 is dispersed at an appropriate interval in the irregular drug carrier 1. However, it is possible to form a hollow portion with a shell wall having a predetermined thickness in the drug carrier itself, and to contain, adhere or cover the ultrasonic sensitive substance on the shell wall. It is preferable at the point which enables effective destruction of this.
[0032]
If the said hollow part is formed in the inside of a drug carrier, the number will not be specifically limited, One or more may be sufficient. Moreover, although the formation location is not particularly limited, it is preferably formed on the surface layer of the drug carrier in order to release the drug satisfactorily. In addition, it is also included in the scope of the present invention that the shape of the drug carrier itself is a capsule formed by the shell wall layer having the predetermined thickness.
[0033]
Here, the thickness of the shell wall is usually determined within a range of 0.001 to 50 μm. When the thickness of the shell wall is less than 0.001 μm, the shell wall is easily destroyed by impact, and the shell wall may be destroyed before the target site in the body is reached, and the drug inside may flow out. . On the other hand, when the thickness is 50 μm or more, it becomes difficult to destroy the shell wall even by the action of an ultrasonic sensitive substance, and even if a part of the shell wall is destroyed, an unbreakable shell wall portion remains. This may hinder the release of the drug.
[0034]
When an ultrasonic sensitive substance is contained in the drug carrier, if the drug carrier has a shell wall structure, the ultrasonic sensitive substance is contained in, attached to, or coated in the shell wall. It is preferable.
[0035]
Specifically, even when the layer of the ultrasonic sensitive material 3 is coated on the outer surface of the shell wall 1a as shown in FIG. 2 (a), the inner peripheral surface of the shell wall 1a as shown in FIG. 2 (b). It may be coated or may be present in a layered state inside the shell wall 1a as shown in FIG. Note that the layer of the ultrasonic sensitive material 3 does not have to have a continuous layer structure as shown in FIG. 2 and does not have to exist concentrically with the shell wall 1a.
[0036]
Further, the ultrasonic sensitive material 3 may be contained or attached to the shell wall 1a in a state of being dispersed in a lump. That is, as shown in FIGS. 3A and 3B, the mass of the ultrasonic sensitive material 3 may be attached to the outer surface and the inner surface of the shell wall 1a, as shown in FIG. Further, it may be appropriately dispersed inside the shell wall 1a. In this case, each lump may or may not partially protrude from the shell wall 1a.
[0037]
And as shown in FIG.3 (d), it is good also as a structure where the lump of the ultrasonic sensitive substance 3 penetrates the shell wall 1a, and the one part is each exposed to the external environment and internal space. In the case shown in FIG. 3, the mass of the ultrasonic sensitive material 3 may be uniformly dispersed in the shell wall 1a or may be dispersed coarsely and densely. Moreover, the shape of each lump is not specifically limited, Various shapes other than a spherical shape may be sufficient.
[0038]
2 and 3, reference numeral 4 denotes a hollow portion formed by the shell wall 1a, and a predetermined kind of drug is carried in the hollow portion.
[0039]
Next, a method for using the above-described drug carrier will be described with reference to FIG.
[0040]
The above-mentioned drug carrier carrying a predetermined type of drug is iontophoretic using a drug administration device such as a syringe, orally or transdermally, or using an ionized drug carrier in a special method. It is injected into the body using a cis technique.
[0041]
When a catheter or endoscope can be used, a therapeutic ultrasonic wave generating element is attached to the distal end of the catheter or endoscope and introduced into the patient's body to reach the affected area.
[0042]
4 (a) and 4 (b) are cross-sectional views showing the manner of attachment of the ultrasonic wave generating element used in the practice of the present invention. FIG. 4 (a) shows the ultrasonic wave generating element as an endoscope. FIG. 4B shows the structure when attached to the distal end of the catheter, and FIG. 4B shows the structure when attached to the distal end of the catheter.
[0043]
In the embodiment shown in FIG. 4 (a), a micro central tube 6 including wiring for operating an optical fiber (not shown) and an ultrasonic vibration element to be described later is extended inside the narrow tube 5 constituting the endoscope. A cylindrical first ultrasonic vibration element 9 and a second ultrasonic vibration element 10 having a hollow portion in the axial direction are arranged concentrically at the tip of the thin tube 5. Examples of the ultrasonic vibration element include those in which electrodes are attached to both surfaces of a piezoelectric element. In this case, an ultrasonic wave is emitted by applying an electric signal having an ultrasonic frequency between the electrodes. Reference numeral 8 denotes a core portion for transmitting an external image to an optical fiber (not shown), and is embedded in the hollow portion. Further, a gap between the narrow tube 5 and the minute central tube 6 is a drug supply path 7, and is connected to a through hole 11 that opens at an appropriate interval on the peripheral surface on the distal end side of the thin tube 5.
[0044]
The first ultrasonic vibration element 9 and the second ultrasonic vibration element 10 have different frequency characteristics, and the two types of frequencies are mixed by controlling the operation of the both, so that the endoscope It oscillates in a direction (arrow direction) perpendicular to the axial direction. The reason why a plurality of types of ultrasonic waves are radiated in this way is that the destruction efficiency of the drug carrier is improved with a complex ultrasonic waveform. In addition, you may attach the 1st and 2nd ultrasonic vibration element which has the said structure to the front-end | tip of a catheter. On the other hand, in the embodiment shown in FIG. 4 (b), the first ultrasonic oscillation element 9 and the second ultrasonic oscillation element 10 having different frequency characteristics are both formed in a solid cylindrical shape in the axial direction of the catheter. Are stacked.
[0045]
Therefore, by controlling the operation of both, ultrasonic waves having two types of frequencies are oscillated in the axial direction (arrow direction) of the catheter.
[0046]
In addition, you may attach the 1st and 2nd ultrasonic vibration element which has the said structure to the front-end | tip of an endoscope.
[0047]
Now, after confirming that the distal end of the endoscope or catheter has reached the affected tissue, the drug carrier is released from the drug supply path 7 toward the affected site via the opening 11. At the same time or after a lapse of a predetermined time, when the first and second ultrasonic vibration elements are operated, ultrasonic waves having different frequencies are emitted to the affected area, and the drug carrier existing in the affected tissue is destroyed. Therefore, the drug in the drug carrier is administered only around the affected tissue site.
[0048]
In consideration of the relative position of the affected part with respect to the endoscope or the catheter, it is preferable to select an apparatus so that a suitable ultrasonic irradiation can be obtained. The diameter of the endoscope or catheter can be appropriately selected and used within a range of about 1 mm to 5 cm.
[0049]
Three or more types of the above-described ultrasonic oscillation elements may be attached. In that case, since a more complicated ultrasonic waveform can be generated, the destruction efficiency of the drug carrier is further improved. When the drug carrier has a shape that is easily broken, one ultrasonic vibration element may be used.
[0050]
On the other hand, when a catheter or endoscope cannot be used, as shown in FIG. 5, for example, the first ultrasonic vibration element having the same characteristics as described above in the concave portion of the base 12 made of a flexible synthetic resin or the like. Preferably, a plurality of therapeutic ultrasonic generators in which 9 and the second ultrasonic vibration element 10 are stacked are placed on the skin corresponding to the affected area, and the ultrasonic waves are directed toward the affected area (arrow direction). Irradiate. As shown in the figure, the substrate 12 is preferably provided with a plurality of laminates of ultrasonic vibration elements. Since the base body 12 can be bent in accordance with the shape of the patient's body, the ultrasonic waves can be concentrated on the affected area. The diameters of the first and second ultrasonic vibration elements are appropriately set in the range of usually 5 cm to 10 cm. The first ultrasonic vibration element 9 and the second ultrasonic vibration element 10 are made of a flexible oscillation material such as a fluorine compound, so that the flexibility of the entire apparatus is maintained, and the skin and the like are maintained. It is more preferable in order to ensure the adhesiveness to.
[0051]
Then, the ultrasonic energy concentrated on the affected part destroys the drug carrier existing there and releases the internal drug to the affected part.
[0052]
As described above, in the present invention, by including an ultrasonic sensitive substance in the drug carrier, the drug carrier, which was difficult to be destroyed only by the ultrasonic wave, can be easily broken down so that the drug is in a desired internal site. It becomes possible to control the release of.
[0053]
In addition, when a substance such as an antibody that selectively binds to an affected tissue such as a cancer cell, a thrombus, an organ, or an arteriosclerotic blood vessel is included in the substrate material of the drug carrier, the drug carrier is added to the affected tissue. Since the drug can be accumulated, the drug carrier accumulated in the affected tissue can be destroyed using ultrasonic waves, and the drug can be locally administered at a high concentration.
[0054]
Next, ultrasonic conditions used in the present invention will be described.
[0055]
The output of the ultrasonic wave irradiated for destruction of the drug carrier according to the present invention is appropriately set within a range of 0.1 to 1000 watts / square centimeter. If the output of the ultrasonic wave is 0.1 W / cm 2 or less, the energy for activating the ultrasonic sensitive substance is insufficient, and if it is 1000 W / cm 2 or more, the heat generation is too much, which damages the living body. End up.
[0056]
Moreover, although the frequency of an ultrasonic wave is suitably set in the range of 10 kHz-100 MHz, the range of 20 kHz-10 MHz is especially preferable. According to the ultrasonic wave in this frequency band, it becomes possible to efficiently destroy the drug carrier by generating cavitation described later with relatively low energy.
[0058]
For example, while the ultrasonic wave was continuously irradiated to the affected area at 100 kHz, a further destruction effect was obtained by switching the pulse shape to a frequency of 270 kHz for a short time (0.001 sec-10 sec). The same effect can be expected even if the ultrasonic frequency is continuously varied within a certain range. This phenomenon is thought to be due to the fact that the destructive force increased by temporarily stopping the resonance motion of the drug carrier.
[0059]
Here, the mechanism of destruction of the drug carrier will be described.
[0060]
In general, when ultrasonic energy exceeding a certain value is given in a liquid, minute air bubbles called cavitation are generated. Regarding the cavitation generation mechanism, for example, Robert E. Apfel: “Sonic effervescence: tutorial on acoustic cavitation”, Journal of Acoustic Society of America 101 (3): 1227-1237, March 1997, Atchley A, Crum L: “Ultrasound -Its chemical, Physical and biological effects: Acoustic cavitation and bubble dynamics ", Ed Suslick K, pp1-64, 1988 VCH Publishers, New York.
Cavitation is a gas dissolved in an aqueous solution under a certain acoustic vibration, or a very small bubble that has already existed is a bubble that is repeatedly oscillated, expanded, or contracted. is there.
[0061]
And when this cavitation becomes the magnitude | size which cannot maintain the magnitude | size, since this decay | disintegration occurs abruptly, it is known that various energy will generate | occur | produce locally at that time.
[0062]
That is, when the cavitation collapses, a hot spot of 6000 to 7000 degrees is formed at the center, and in addition to mechanical energy such as vibration, electromagnetic waves such as visible light and ultraviolet rays, heat, plasma, electromagnetic fields, shock waves It is considered that various energies such as free radicals and heat are generated locally.
[0063]
The ultrasonic sensitive substance in the present invention is considered to be activated by the above-described various energies generated during cavitation collapse, to cause a chemical change, or to change the structure.
[0064]
For example, Rose Bengal, which is one of the ultrasonic sensitive substances in the present invention, is activated by being excited by light having a wavelength of 530 nm or ultraviolet rays. Therefore, the activation of rose bengal is considered to be caused by ultraviolet rays generated when cavitation collapses.
[0065]
By the way, it is known that the threshold of ultrasonic energy for generating cavitation is low in a liquid in which an ultrasonic sensitive substance exists. Therefore, the ultrasonic sensitive substance contained in the drug carrier selectively induces cavitation generation in the vicinity of the drug carrier and activates itself by the energy generated by the collapse of the cavitation. It has the effect of destroying the drug carrier.
[0066]
On the other hand, it is known that the threshold value of ultrasonic energy for generating cavitation is lowered also by the presence of minute bubbles in the liquid.
[0067]
Therefore, by allowing a predetermined amount of gas to be present in the drug carrier, cavitation can be effectively generated during ultrasonic irradiation, and the energy generated when the cavitation collapses can be effectively used to destroy the drug carrier. . The type and amount of the gas are arbitrary, but the amount is preferably set in the range of 0.01 to 50% of the volume of the hollow part in the drug carrier. When the amount of the gas is less than 0.01% of the volume of the hollow part, it is not possible to effectively induce the occurrence of cavitation, and when the amount of the gas exceeds 50% of the volume of the hollow part Until the target site is reached, the strength of the drug carrier is not maintained, and the amount of medicine to be transported is limited.
[0068]
In addition, it is also possible to use directly for treatment of affected tissues using various energies such as electromagnetic waves such as visible light, ultraviolet rays, heat, plasma, electromagnetic fields, shock waves, free radicals, heat generated when cavitation collapses. .
[0069]
For example, by generating ultrasound in the vicinity of the affected tissue, ultraviolet rays that are normally absorbed by the skin and do not reach the body are generated in the vicinity of the affected tissue in the body by the collapse of cavitation derived from the ultrasound, The affected part can be treated by the bactericidal action.
[0070]
That is, it is possible to implement a method in which cavitation is generated by ultrasonic waves in the body and the affected area is treated with energy generated at the time of collapse.
[0071]
According to this method, energy such as ultraviolet rays is freely generated in every part of the body, thereby treating the affected area, so that it is not necessary to consider the influence of side effects inherent in drug treatment.
[0072]
The present invention can be implemented in the form described below.
[0073]
[Cancer treatment]
Cisplatin, which is an anticancer agent, is encapsulated in a polymer capsule, and an ultrasonic sensitive substance coated on the outer surface of the capsule is injected intravenously. Since cisplatin is covered with a polymer, the capsules are not toxic (side effects) even when injected intravenously and only flow in the blood.
[0074]
However, when ultrasonic waves are irradiated while the capsule is flowing in a blood vessel in a cancer tissue, an ultrasonic sensitive substance on the capsule surface is activated, and the capsule enclosing cisplatin is decomposed, Cisplatin is released at high concentrations.
[0075]
Therefore, it is possible to administer a high concentration of anticancer agent at a limited site where cancer is located, while normal cell tissue can be spared from the strong toxicity of cisplatin.
[0076]
This method is particularly effective for diseases such as liver cancer and brain tumor in which many blood vessels are present. As a method of irradiating ultrasonic waves, it is possible to irradiate the tumor part from the surface of the skin, or to directly irradiate the cancer tissue with ultrasonic waves during laparotomy.
[0077]
It is also possible to attach an ultrasonic element to the endoscope and irradiate ultrasonic waves from the inside of the body. You can also.
[0078]
As for the administration route of the above capsule, an appropriate route is selected according to the case from various routes such as intravenous injection, absorption from the intestinal tract by oral administration, direct injection through the lymphatic vessel and transdermal administration. Is done.
[0079]
By the way, when photophilin is used as the ultrasonic sensitive substance, since the photophilin itself has an affinity for cancer cells, the capsule containing cisplatin is concentrated in the cancer tissue and accumulated at a high concentration.
[0080]
By irradiating ultrasonic waves in this state, it becomes possible to administer cisplatin at a higher concentration in the cancer tissue.
[0081]
In addition, since the photophyllin also has a property of causing a cell killing action when activated by ultrasound, in this case, the anticancer action is synergistically enhanced together with cisplatin.
[0082]
In the case of cancer that has metastasized into the abdominal cavity or bladder cancer, a method of directly injecting a capsule containing an anticancer agent into the abdominal cavity and then irradiating ultrasonic waves from the skin surface toward the entire abdominal cavity is conceivable. In the case of bladder cancer, the bladder can be treated by filling the capsule into the bladder from the urethra and irradiating ultrasonic waves from the skin surface of the lower abdomen. In these cases, there is an advantage that the release state of the drug can be observed with diagnostic ultrasonic waves while irradiating therapeutic ultrasonic waves.
[0083]
[Thrombolytic treatment]
Thrombolytic agents are used as therapeutic agents for myocardial infarction and cerebral infarction. However, if a large amount is administered in order to dissolve the thrombus as soon as possible, the blood becomes difficult to coagulate and there is a risk of causing multiple bleeding.
[0084]
Accordingly, a thrombolytic agent such as urokinase is wrapped in a biocompatible polymer containing an ultrasonic sensitive substance or a capsule made of albumin, and this is injected into a blood vessel. Since this capsule is not broken under normal conditions, it does not cause a lytic action in the blood vessel.
[0085]
For example, in the case of myocardial infarction, when the capsule reaches a site where a thrombus such as a peripheral blood vessel of a coronary artery exists, the capsule is destroyed by irradiating ultrasonic waves from outside or inside the body using the above-described device. Release thrombolytic agents locally at high concentrations.
[0086]
Specifically, as shown in FIG. 6, the catheter with the ultrasonic oscillator or endoscope of FIG. 4 is inserted into the blood vessel to the vicinity of the thrombus, and the capsule containing the thrombolytic agent is released from immediately upstream of the thrombus, At the same time, an ultrasonic wave is oscillated. The capsule is broken by the action of an ultrasonic sensitive substance activated by ultrasonic waves, and an internal thrombolytic agent is released to the thrombus site.
[0087]
Note that capsules that have not been destroyed by ultrasound are destroyed and used when they arrive at the affected area again. Since the capsule is not broken until it reaches the affected area again, it does not cause bleeding.
[0088]
In addition, when a substance or antibody having a specific affinity for the thrombus is previously applied to the outer surface of the capsule, the capsule accumulates in the thrombus at a high concentration. In this state, when the thrombus site is irradiated with ultrasonic waves, the capsule is broken and the thrombolytic agent can be effectively administered in the vicinity of the thrombus. Substances that have an affinity for blood clots have been reported by Lanza et al. (Circulation, 1995, 92.Suppl I: 1-260).
[0089]
By doing so, thrombolytic treatment can be efficiently performed without causing side effects such as bleeding.
[0090]
[Vascular treatment]
In the case where vascular stenosis occurs due to arteriosclerosis or the like, in recent years, surgical treatment for resuming blood flow by expanding the lumen of a blood vessel with a balloon catheter has been actively performed.
[0091]
In addition, after the above operation, a treatment is also actively performed in which a blood vessel lumen is fixed with a metal stent so that vascular stenosis does not occur again.
[0092]
However, in any case, some damage is caused to the inner wall of the blood vessel. Damaged vascular tissue is repaired with the growth of vascular tissue in order to restore the blood vessel to its original state, but excessive repair occurs during this repair process, causing more than 50% of cases to cause vascular restenosis. It is said that this treatment is a drawback.
[0093]
Therefore, as shown in FIG. 7, a balloon catheter in which a drug carrier carrying photophilin is mixed is adopted as the material of the balloon, and an ultrasonic wave generating element is positioned in the center, The balloon is inflated at the target site and brought into close contact with the blood vessel wall.
[0094]
In this state, when an ultrasonic wave is generated in a direction perpendicular to the axis of the catheter, the drug carrier located in the portion of the balloon in contact with the blood vessel wall is destroyed, and the internal photophilin is directly injected into the blood vessel wall. It will be done.
[0095]
Photophilin has the property of inhibiting the repair process of vascular tissue to some extent when activated by ultrasound, so that it is possible to suppress excessive repair of the vascular wall damaged by the balloon and prevent restenosis .
[0096]
In this embodiment, photophilin is carried in the drug carrier as a drug for treating the affected area, and the ultrasonic sensitive substance for destroying the carrier contained in the drug carrier is optional. However, photophyllin may be used as the ultrasonic sensitive substance.
[0097]
Examples of drugs for treating affected areas that can be used in vascular treatment include genes, heparin, radioactive substances and the like administered to the inner wall of blood vessels.
[0098]
[Use as a hemostatic agent]
For liver cancer, ethanol is currently injected into the vegetative blood vessels of cancer tissues, the inner walls of the blood vessels are damaged, artificial blood clots are created to close the blood vessels, or a specific type of fluid is injected into the blood vessels. Therapies that prevent the growth of cancer cells by methods such as clogging are carried out.
[0099]
Instead, a drug carrier containing rose bengal that acts as an agent for damaging the inner wall of the blood vessel when activated by ultrasound, and a drug carrier containing thrombin that acts as a blood coagulant separately. A method of injecting the body into the blood vessel at the same time and irradiating the affected area with ultrasonic waves is adopted.
[0100]
In this embodiment, rose bengal is carried in the drug carrier as a drug for treating the affected area. And although the ultrasonic sensitive substance for the carrier destruction contained in both drug carriers is arbitrary, you may use rose bengal.
[0101]
In this method, the drug carrier is destroyed by ultrasound, and the rose bengal inside is released in the affected area. At that time, the rose bengal itself is activated by the ultrasound to damage the blood vessel wall. Given, a thrombus is formed.
[0102]
At the same time, thrombin released from a separate drug carrier coagulates the blood. Therefore, blood flow in the affected area is stopped.
[0103]
Thus, the synergistic effect as a hemostatic agent can be acquired by combining two types of drug carriers.
[0104]
In addition to treating liver cancer, the above-described method is suitable for hemostasis of organ bleeding due to traffic accidents and the like that have hardly been handled until now.
[0105]
(Drug transdermal absorption)
The transdermal administration of drugs combined with ultrasound is already known. For example, as described in the specification of Japanese Patent Application No. 9-166334, a processing apparatus having a disk-shaped plate body having a large number of fine through holes and containing a liquid has been developed. Yes. In this device, it is possible to efficiently administer a drug or collect a body fluid without causing pain by making a fine hole in the surface of the skin using the phenomenon of occurrence of cavitation.
[0106]
In this embodiment, a drug carrier containing an ultrasonic sensitive substance is disposed in the through hole in the processing apparatus.
[0107]
Hereinafter, a description will be given with reference to FIG.
[0108]
In the present embodiment, the drug transdermal administration device 13 is composed of a film made of a relatively thin synthetic resin material or the like in the range of 1 μm to 1 cm, for example, and a circular space 14 is formed therein.
[0109]
The bottom film 15 of the transdermal administration device 13 is formed with a plurality of through holes 16 communicating from the circular space 14 to the outside. The diameter of the through-hole 16 is, for example, 0. It can be in the range of 1 μm to 3 mm. In the example of FIG. 8, the through holes 16 are uniformly distributed, but may be provided densely as necessary. The cross-sectional shape of the through hole 16 is not limited to a circle, and may be irregular, such as a star shape or a polygonal shape. The density of the through holes 16 can range from 1 to 1 million per square centimeter.
[0110]
On the other hand, an ultrasonic vibration element 18 is attached to the upper film 17 of the transdermal administration device 13. The ultrasonic vibration element 18 may be formed integrally with the transdermal administration device 13, but may be pressed against the upper film 17 of the transdermal administration device 13 as an independent member.
[0111]
When using the drug transdermal administration device 13, the drug carrier 19 is disposed in the through hole 16, and the circular space 14 and the carrier space 20 inside the drug carrier 19 are filled with the liquid drug 21.
[0112]
Then, the bottom film 15 of the transdermal administration device 13 is pressed against the surface of the skin, and a drive signal is supplied to the ultrasonic vibration element 18 to generate ultrasonic waves. Then, the drug carrier 19 is destroyed and the through-hole 16 is opened, and cavitation occurs in the liquid drug 21 in the circular space 14, and a high-speed liquid flow generated when the cavitation collapses passes through the through-hole 16. Then, it reaches the skin and fine holes are formed on its surface. The liquid drug 21 is absorbed into the body through this hole.
[0113]
In this way, even when the through-hole 16 is relatively large, the liquid drug does not flow out of the through-hole 16 when the transdermal administration device 13 is stored. On the other hand, since the drug carrier 19 is broken by ultrasonic waves, the through-hole 16 can be reliably opened during use.
[0114]
Further, since the ultrasonic sensitive substance in the drug carrier 19 lowers the cavitation threshold, cavitation can be generated in the liquid drug 21 with low ultrasonic energy. This makes it possible to reduce the ultrasonic energy applied to the skin and reduce the risk of adverse effects on the skin.
[0115]
Drugs administered into the skin using this device include antiallergic agents, insulin, various hormones, anticancer agents, anti-inflammatory agents, anesthetics, anticoagulation factors (heparin, urokinase), antibiotics, various vitamins, steroids, pressurization Agents, antihypertensives, psychotropic agents, hair growth or depilation agents.
[0116]
[Infectious disease treatment]
The sterilizing effect by UV light is well known, but UV light is very poorly permeable in liquids and is attenuated immediately, so it is only used for disinfecting surfaces of medical devices in the atmosphere. It is.
[0117]
By the way, it is known that loin bengal, which is an ultrasonic sensitive substance, also has an action of lowering the threshold of cavitation generation by ultrasonic waves.
[0118]
Therefore, using this property, ultrasonic waves can be used to treat infectious diseases in the body for treating infectious diseases inside and outside the body.
[0119]
That is, in the treatment of infectious diseases in the body, when a carrier containing rose bengal is infiltrated to the deep part of the affected part by injection or the like and is irradiated with ultrasonic waves toward the affected part in that state, the periphery of the carrier is relatively low Cavitation is generated by ultrasonic energy, and as described above, UV light is generated at the time of collapse.
[0120]
Therefore, it is possible to sterilize the affected part in the body by irradiating with UV light from a close distance, so that it can be applied to the treatment of infectious diseases.
[0121]
In addition, this method does not require the use of various antibiotics, and thus has an advantage of not producing resistant bacteria.
[0122]
Next, in the case of skin infection, a drug carrier carrying a skin absorption enhancer, which is coated with rose bengal on its surface, is applied to the skin surface. Since Rose Bengal is relatively easy to penetrate into the skin, the drug carrier slightly penetrates into the skin surface. In this state, when the skin is irradiated with ultrasonic waves, the skin absorption enhancer is released into the skin, and the barrier function of the skin is reduced or lost. Absorbed in.
[0123]
In addition to the treatment of skin infections, the above method can be applied to the treatment of athlete's foot, viral blisters, psoriasis, scabies, skin cancer, Kaposi's sarcoma by AIDS, and the like.
[0124]
[Diabetes treatment]
By injecting a drug carrier containing insulin into the blood vessel and irradiating the body with ultrasound when necessary, destroying the drug carrier and releasing the internal insulin into the body, Diabetes can be treated. In this case, it is possible to administer insulin periodically with a simple operation by adjusting the time and intensity of ultrasonic irradiation.
[0125]
It is also possible to use erythrocytes in blood as the drug carrier. For example, erythrocytes are separated from the blood, insulin is injected into each erythrocyte, and photophyrin, which is an ultrasonic sensitive substance, is attached to the surface of the erythrocyte membrane.
[0126]
If this processed red blood cell is supplied by transfusion into the patient's body, the red blood cell has a life of about 100 days, so it will not be destroyed during that period unless it is irradiated with ultrasonic waves. Insulin can be released by ultrasonic irradiation from outside the body.
[0127]
In this case, since the drug carrier is composed of red blood cells, which are easily adaptable to the human body, it is possible to suppress rejection from the human body.
[0128]
【Example】
An experimental example performed to confirm the effect of the present invention will be described. However, the present invention is not limited to this.
[0129]
[Experimental example]
Fine hollow spheres wrapped with albumin were contained in a beaker at a ratio of about 100 million per ml of 5% human serum albumin, and treated with Rose Bengal, an ultrasonic sensitive substance, Divided into those not treated.
[0130]
A beaker including each micro hollow sphere was irradiated with ultrasonic waves at 1 MHz and 0.5 W / cm 2 for 30 seconds, and the number of micro hollow spheres after irradiation was counted.
[0131]
The micro hollow sphere coated with rose bengal was almost broken, but the untreated one still kept 70% of the shape.
[0132]
Thus, the presence of rose bengal was able to obtain a destructive effect that could not be obtained only by ultrasonic mechanical energy.
[0133]
Similar results could be obtained even when a pigment such as eosin was used instead of rose bengal.
[0134]
【The invention's effect】
  The present inventionThen, by irradiating the drug carrier carrying the drug with ultrasonic waves at a target site in the body, the ultrasonic carrier contained in the drug carrier is activated to destroy the drug carrier. Thus, the internal drug can be efficiently released, and at that time, it is not necessary to set the ultrasonic irradiation conditions in detail.
[0135]
  The present inventionThen, since the hollow part was formed in the drug carrier by the shell wall having a predetermined thickness, the drug carrier can be effectively destroyed at the hollow part.
[0136]
  The present inventionThen, since the ultrasonic sensitive substance is contained, adhered or coated on the shell wall in a layered state, the influence of the alteration of the ultrasonic sensitive substance can be exerted on the entire shell wall.
[0137]
  The present inventionThen, it becomes possible to destroy the shell wall with certainty by allowing the ultrasonic sensitive substance to exist locally.
[0138]
  The present inventionThen, the release of the drug can be ensured by setting the thickness of the shell wall within the range of 0.001 to 50 μm.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a cross-sectional structure diagram for illustrating an example of an embodiment of a drug carrier.
FIG. 2 is a cross-sectional structure diagram for illustrating another example of an embodiment of a drug carrier.
FIG. 3 is a cross-sectional structure diagram for illustrating yet another example of an embodiment of a drug carrier.
FIG. 4 is a cross-sectional view showing an attachment mode of an ultrasonic wave generating element used in the practice of the present invention.
FIG. 5 is a cross-sectional view showing one embodiment of a therapeutic ultrasonic wave generator.
FIG. 6 is an enlarged cross-sectional view for explaining a case where the drug carrier of the present invention is applied to thrombolysis treatment.
FIG. 7 is an enlarged cross-sectional view for explaining a case where the drug carrier of the present invention is applied to vascular treatment.
FIG. 8 is a sectional view of a transdermal administration device to which the drug carrier of the present invention is applied.
[Explanation of symbols]
1 Drug carrier
1a shell wall
2 drugs
3 Ultrasonic sensitive substances
4 Hollow part
5 tubules
6 Micro central tube
7. Drug supply tube
8 Core part
9 First ultrasonic vibration element
10 Second ultrasonic vibration element
11 opening
12 Base
13 Transdermal administration device
14 circular space
15 Bottom film
16 Through hole
17 Upper film
18 Ultrasonic vibration element
19 Drug carrier
20 carrying space
21 Liquid drugs

Claims (1)

The thickness of an ultrasonic sensitive substance that is a porphyrin derivative or a xanthene derivative that destroys the drug carrier by irradiation with ultrasonic waves with an output of 0.1 to 1000 watts / square centimeter in a layer state is 0.1. A drug carrier characterized in that a drug is carried in a hollow portion formed by a shell wall of 001 to 50 µm .

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