【発明の詳細な説明】
リファブチンを含む抗細菌相乗性組成物
本発明は、ヘリコバクター・ピロリに対する抗細菌性医薬組成物およびその製
造に関するものである。
ヘリコバクター・ピロリは胃炎および消化性潰瘍の病原論にて主たる役割を演
ずる。
公知の処置はアモキシシリンもしくは他の抗細菌剤と、たとえばビスマス製剤
、メトロニダゾール、チニダゾールまたはプロトンポンプ抑制剤（たとえばオメ
プラゾール）などの他の薬物との二重もしくは三重の組合せにて使用することを
含む。この種の組合せ物は比較的短時間の作用を示し、抗生物質の薬理速度論も
しくは低抗細菌活性および胃におけるその限られた安定性に基づき高投与量およ
び反復投与（毎日３〜４回）を必要とする。
今回、相乗性組成物の投与により極めて効果的な処置が達成されうることを突
き止めた。
本発明は、ヘリコバクター・ピロリ感染の処置に使用するのに適した医薬組成
物において：
（Ｉ）リファブチンと；
（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポン
プ抑制剤もしくはビスマス製剤と
を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。
リファブチンは化合物４−デオキソ−３，４−［２−スピロ（Ｎ−イソブチル
−４−ピペリジル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ］−リファマイシンＳ
の一般名である。この化合物を命名するのに使用するシステムに応じ、これは６
，９−ジヒドロ−５，１７，１９，２１−テトラヒドロキシ−８，９−［２−ス
ピロ−（Ｎ−イソブチル−４−ピペリジル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾゾ］−２３−メトキシ−２，４，１２，１６，１８，２０，２２−ヘプタメチ
ル−６−オキソ−２，７−（エポキシペンタデカ−［１，１１，１３］−トリエ
ンイミノ）ナフトール［２，１］−ｂフラン−１，１１−（２Ｈ）−ジオン−２
１−アセテート；または（９Ｓ，１２Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，１７Ｒ，１
８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｅ，２４Ｚ）−６，１６，１８，２０−テ
トラヒドロキシ−１′−イソブチル−１４−メチルオキシ−７，９，１５，１７
，１９，２１，２５−ヘプタメチル−スピロ［９，４−（エポキシペンタデカ［
１，１１，１３］トリエンイミノ−
２Ｈ−フロ［２′，３′，７，８］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２，４
′−ヒペリジン−５，１０，２６（３Ｈ，９Ｈ）−トリオン−１６−アセテート
としても同定することができる。
リファブチンは構造式
を有する。
分子式：Ｃ46Ｈ62Ｎ4Ｏ11
分子量：８４７．１２
リファブチンの製造については１９８０年８月２６日付け発効の米国特許第４
，２１９，４７８号に記載されている。リファブチンはクロロホルムおよびメタ
ノールに対し可溶性の赤紫色粉末であり、水に対し極く僅か可溶性ある。これは
１４８〜
１５６℃の融点を有する（分解を伴う）。
プロトンポンプ抑制剤は、典型的にはオメプラゾール、ランソプラゾール、レ
ミノプラゾール、パントプラゾールもしくはロベプラゾールであり、ビスマス製
剤は典型的にはビスマスサブサリシクレート(bismuth subsalicyclate)もしくは
ビスマスサブシトレートゾル（乾燥）である。
本発明の医薬組成物は、医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤をも含むこ
とができる。
本発明による医薬組成物は優秀な抗細菌活性と低ｐＨにおける良好な経口生物
利用性および安定性とを示し、したがってヘリコバクター・ピロリ感染の処置に
適している。本発明による組成物の活性は個々の各成分の合計よりも大であるこ
とが判明した。顕著な抗細菌相乗作用が明かである。
本発明による医薬組成物は、各成分を個々に使用した場合には不充分である小
投与量にてヘリコバクター・ピロリに対し良好な活性を有する。したがって、本
発明による２成分の組合せ物はヘリコバクター・ピロリによって生ずる病気の処
置に一層有効である。何故なら、これは個々の抗生物質よりも良好な治療効果を
示すからである。さらに、抗細菌剤は耐性株の発生を
防止するためにモノテラピーとして使用すべきではない。これは長期間の療法に
つき特に重要である。
さらに本発明は上記組成物の製造方法をも提供し、この方法は：
（Ｉ）リファブチンと；
（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポン
プ抑制剤もしくはビスマス製剤と；
（ＩＩＩ）必要に応じ医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と
を混合することを特徴とする。
適するキャリヤもしくは希釈剤は医薬製剤にて常用されるものである。たとえ
ば錠剤もしくはカプセルにつき、キャリヤもしくは希釈剤は一般的に澱粉および
結合剤および／または滑剤を含む。
さらに本発明は、ヘリコバクター・ピロリにより生ずる病気の処置に使用する
ための上記医薬組成物をも提供する。
２種の成分を投与の直前に混合することができる。次いで、これらをヘリコバ
クター・ピロリにより発生する障害の処置に併合投与に適する形態で提供される
。したがって本発明は；
（Ｉ）リファブチンと；
（ＩＩ）ヘリコバクター・ピロリに対し相乗活性を生ぜしめる量のプロトンポン
プ抑制剤もしくはビスマス製剤と
を含有し、ヘリコバクター・ピロリ感染の処置に同時に、別々にまたは順次に使
用するための混合製剤としての製品をも提供する。
本発明による組成物にて個々の成分の１日投与量は他の成分なしに使用した場
合の個々の成分の活性投与量と比較して、より少ない。リファブチンとプロトン
ポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤との重量比は一般に１：１００〜１００：１
である。本発明の組成物がリファブチンとプロトンポンプ抑制剤とを含む場合、
リファブチン：プロトンポンプ抑制剤の重量比は典型的には２５：１〜５：１で
ある。組成物がリファブチンとビスマス製剤とを含む場合、リファブチン：ビス
マス製剤の重量比は典型的には１：１０：１０：１である。典型的には、成人（
７０ｋｇ）につきリファブチンの１日投与量は１００〜１０００ｍｇ、好ましく
は２００〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは３００ｍｇである。プロトンポン
プ抑制剤の１日投与量は１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇであり
、ビスマス
製剤の１日投与量は５０〜５０００ｍｇ、好ましくは約５０〜約１０００ｍｇで
ある。
リファブチンとプロトンポンプ抑制剤もしくはビスマス製剤との組合せ物は、
特に生物がヒトである場合、胃腸障害の処置に使用することができる。インビトロでの殺細菌活性
ＣＺＩＮＮ Ｓ等、アンチミクロビアル・エイジェンツ・ケモテラピー、第３
０巻、第３２８〜３２９頁（１９８６）およびクリニカル・マイクロバイオロジ
ー・プロセジュアー・ハンドブック、Ｈ．Ｄ．アイセンベルク編、ＡＳＭ １９
９２（改訂版）にしたがいヘリコバクター・ピロリの数種の菌株に対しテストを
行った。
以下の表には、単一薬物としてのリファブチン、オメプラゾールおよびビスマ
スサブシトレートゾル（ＢＳＭ）、並びにその組合せ物の活性を選択されたＨ．
ピロリ菌株につき示す。
第１の実施例はリファブチンおよびＢＳＭの活性に関するものであり、第２の
実施例はリファブチンおよびオメプラゾールの活性に関するものである。
表に示したように、抑制薬物濃度は薬物を一緒に使用した場
合はより低い。
実施例１
リファブチンおよびビスマスサブシトレートゾルの組合せ物ヘリコバクター・ピ
ロリ菌株４６
ヘリコバクター・ピロリ菌株３４
ヘリコバクター・ピロリ菌株１３
* ＭＩＣ：最小抑制濃度
**ＳＹＮ：サブＭＩＣ濃度にて抑制
実施例２
リファブチンおよびオメプラゾールの組合せ物ヘリコバクター・ピロリ菌株３５
ヘリコバクター・ピロリ菌株５０
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Antibacterial synergistic composition containing rifabutin
The present invention relates to an antibacterial pharmaceutical composition against Helicobacter pylori and its production.
It is about construction.
Helicobacter pylori plays a major role in the pathogenesis of gastritis and peptic ulcer
Cheating.
Known treatments include amoxicillin or other antibacterial agents, for example, bismuth preparations.
, Metronidazole, tinidazole or proton pump inhibitors (eg
(Prazole) in combination with other drugs in double or triple use
Including. Combinations of this kind have a relatively short duration of action, and the pharmacokinetics of antibiotics
Or low antibacterial activity and its limited stability in the stomach
And repeated dosing (3-4 times daily).
It has now been discovered that the administration of a synergistic composition can achieve a very effective treatment.
I stopped it.
The present invention relates to a pharmaceutical composition suitable for use in the treatment of Helicobacter pylori infection
In things:
(I) with rifabutin;
(II) An amount of proton pump that produces synergistic activity against Helicobacter pylori
And a bismuth preparation
And a pharmaceutical composition comprising:
Rifabutin is a compound of 4-deoxo-3,4- [2-spiro (N-isobutyl).
-4-piperidyl) -2,5-dihydro-1H-imidazo] -rifamycin S
Is a common name. Depending on the system used to name this compound, this would be 6
, 9-Dihydro-5,17,19,21-tetrahydroxy-8,9- [2-s
Pyro- (N-isobutyl-4-piperidyl) -2,5-dihydro-1H-imida
Zazo] -23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethi
Ru-6-oxo-2,7- (epoxypentadeca- [1,11,13] -trie
Nimino) naphthol [2,1] -bfuran-1,11- (2H) -dione-2
1-acetate; or (9S, 12E, 14S, 15R, 16S, 17R, 1
8R, 19R, 20S, 21S, 22E, 24Z) -6, 16, 18, 20-te
Trahydroxy-1'-isobutyl-14-methyloxy-7,9,15,17
, 19,21,25-heptamethyl-spiro [9,4- (epoxypentadeca [
[1,11,13] triene imino-
2H-Flo [2 ', 3', 7,8] naphtho [1,2-d] imidazole-2,4
'-Hiperidine-5,10,26 (3H, 9H) -trione-16-acetate
Can also be identified.
Rifabutin has the structural formula
Having.
Molecular formula: C46H62NFourO11
Molecular weight: 847.12
The manufacture of rifabutin is described in U.S. Pat. No. 4 issued August 26, 1980.
, 219, 478. Rifabutin is chloroform and meta
It is a red-purple powder that is soluble in knol and very slightly soluble in water. this is
148 ~
It has a melting point of 156 ° C. (with decomposition).
Proton pump inhibitors are typically omeprazole, lansoprazole,
Minoprazole, pantoprazole or lobeprazole, made of bismuth
The agent is typically bismuth subsalicyclate or
Bismuth subcitrate sol (dry).
The pharmaceutical composition of the present invention may also include a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Can be.
The pharmaceutical composition according to the present invention has excellent antibacterial activity and good oral organism at low pH
Availability and stability, and therefore for the treatment of Helicobacter pylori infection
Are suitable. The activity of the composition according to the invention must be greater than the sum of the individual components.
It turned out. Significant antibacterial synergy is evident.
Pharmaceutical compositions according to the present invention are small enough to use each component individually.
Has good activity against Helicobacter pylori at the dosage. Therefore, the book
The two-component combination according to the invention is useful for treating diseases caused by Helicobacter pylori.
It is more effective for installation. Because it has a better therapeutic effect than individual antibiotics
It is because it shows. In addition, antibacterial agents can reduce the development of
Should not be used as monotherapy to prevent. This is for long term therapy
This is especially important.
The present invention further provides a method for preparing the above composition, the method comprising:
(I) with rifabutin;
(II) An amount of proton pump that produces synergistic activity against Helicobacter pylori
An inhibitor or bismuth preparation;
(III) optionally with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent
Are mixed.
Suitable carriers or diluents are those conventionally used in pharmaceutical preparations. for example
For tablets or capsules, the carrier or diluent is generally starch and
Contains binders and / or lubricants.
Further, the present invention is used for treating diseases caused by Helicobacter pylori.
Also provided is a pharmaceutical composition as described above.
The two components can be mixed immediately prior to administration. Then, helicopter
Provided in a form suitable for co-administration for the treatment of disorders caused by C. pylori
. The present invention therefore provides:
(I) with rifabutin;
(II) An amount of proton pump that produces synergistic activity against Helicobacter pylori
And a bismuth preparation
And used simultaneously, separately or sequentially for the treatment of Helicobacter pylori infection
Also provided is a product as a co-formulation for use.
In the composition according to the invention, the daily dose of the individual components may be higher if used without other components.
Lower than the active dose of the individual components in the combination. Rifabutin and proton
The weight ratio to the pump inhibitor or bismuth preparation is generally from 1: 100 to 100: 1.
It is. When the composition of the present invention comprises rifabutin and a proton pump inhibitor,
The weight ratio of rifabutin: proton pump inhibitor is typically from 25: 1 to 5: 1.
is there. If the composition comprises rifabutin and a bismuth formulation, the rifabutin: bis
The mass ratio of the mass formulation is typically 1: 10: 10: 1. Typically, adults (
70 kg), the daily dose of rifabutin is 100 to 1000 mg, preferably
Is in the range of 200-500 mg, more preferably 300 mg. Proton Pom
Daily dose of the drug inhibitor is 1 to 1000 mg, preferably 10 to 100 mg.
, Bismuth
The daily dosage of the preparation is from 50 to 5000 mg, preferably from about 50 to about 1000 mg.
is there.
The combination of rifabutin and a proton pump inhibitor or a bismuth preparation is
Particularly when the organism is a human, it can be used for the treatment of gastrointestinal disorders.Bactericidal activity in vitro
CZINN S, etc., Antimicrovial Agents Chemotherapy, 3rd
0, pp. 328-329 (1986) and Clinical Microbiology
-Procedure Handbook, H.C. D. Eisenberg, ASM 19
Tested against several strains of Helicobacter pylori according to Rev. 92
went.
The table below lists rifabutin, omeprazole and bisma as single drugs.
The activity of the ssubcitrate sol (BSM), as well as the combinations thereof, was determined by H.
Shown for H. pylori strains.
The first example concerns the activity of rifabutin and BSM, the second
The examples relate to the activity of rifabutin and omeprazole.
As shown in the table, the inhibitory drug concentration depends on the drug used together.
If lower.
Example 1
Combination of rifabutin and bismuth subcitrate sol
Lori strain 46
Helicobacter pylori strain 34
Helicobacter pylori strain 13
* MIC: minimum inhibitory concentration
** SYN: Suppressed by sub-MIC concentration
Example 2
Combination of rifabutin and omeprazole Helicobacter pylori strain 35
Helicobacter pylori strain 50