【発明の詳細な説明】
胃腸障害の治療及び予防用の
ビスマス及び１以上の抗微生物剤含有組成物
技術分野
細菌及びウイルスが世界中で下痢の誘発原因であると長いこと認識されてい
る一方で、寄生虫は、およそ２０年前になって初めて病因学において考慮された
。これが貧しい開発国の病気であると一般に信じられていたので、寄生原生動物
に関係する下痢の重大性は、合衆国において理解されていない。寄生虫、例えば
クリプトスポリディウム(Cryptosporidium)、ガイアルディア(Giardia)及びエン
タモエーバ(Entamoeba)は中でも、合衆国以外では高い罹患率で、また合衆国内
部では増加する頻度で、下痢及び他の胃腸障害に関係している。例えば、合衆国
の１４の州での飲料水供給の最近の調査では、研究者らは、１／４がクリプトス
ポリディウム・パルヴァム(Cryptosporidium parvum)に汚染されていることを発
見した。Health,July/August 1993 p14。従って、寄生原生動物に関係した下痢
及び他の胃腸障害は、深刻な健康問題を指摘し、効果的な抗寄生虫治療療法に対
する必要性が大きくなり続けている。
本発明によって、ビスマス塩及び１以上の抗微生物剤の投与が寄生原生動物に
起因した又は仲介された胃腸障害の予防及び／又は治療に効果的であるかもしれ
ないことが発見された。従って、本発明の目的は、寄生原生動物に起因した又は
仲介された胃腸障害を予防する及び／又は治療する安全で効果的な組成物及び方
法を提供することである。本発明の更なる目的は、ビスマス及び１以上の抗微生
物剤の投与を含むこのような方法を提供することである。
本発明のこれらの及び他の目的は、下記の詳細な説明によりすぐに明らかとな
るであろう。
発明の要約
本発明は、１以上の寄生原生動物に起因した又は仲介された胃腸障害を有する
ヒト又は下等動物被験体の治療方法に関し、これは、１日当たり約５０ｍｇから
約５０００ｍｇのビスマスを約１から５６日間；及び、１日当たりそれぞれ約１
００ｍｇから約１０００００ｍｇの１以上の抗微生物剤を約１から約２１日間、
該被験体に投与することを含む。
本発明は、また、１以上の寄生原生動物に起因した又は仲介された胃腸障害の
ヒト又は下等動物被験体の予防方法に関し、これは、１日当たり約５０ｍｇから
約５０００ｍｇのビスマスを約１から２１日間；及び、１日当たりそれぞれ約１
００ｍｇから約１００００ｍｇの１以上の抗微生物剤を約１から約１４日間、被
験体に投与することを含む。
発明の詳細な記載
本発明の方法は、１以上の寄生原生動物に起因した又は仲介された胃腸障害の
予防及び／又は治療を含む。このような胃腸障害は、ビスマス及び１以上の抗微
生物剤の投与によって予防及び／又は治療される。本発明の成分は、後でより十
分に定義される。胃腸障害
用語「胃腸障害」は、ここで用いられる場合、１以上の寄生原生動物に起因し
た又は仲介された体の、通常は上部及び／又は下部の胃腸管の感染、疾患又は他
の障害のいずれをも包含する。このような障害には、１以上の下記の条件が含ま
れる：下痢、腹痛及び／又は痙攣、鼓腸、悪心、腹部膨満、発熱、便秘、便中の
血液、粘膜及び／又は膿の存在、嘔吐、胃腸炎、体重減少、食欲不振、倦怠感並
びに、寄生原生動物による感染に一般に関連した他の如何なる状態。
免疫無防備体及び子供では、寄生原生動物に起因した又は仲介された胃腸障害
は、上掲した一般の障害よりも一層深刻であり生命脅威となり得る。従って、用
語「胃腸障害」は、また、免疫無防備体及び子供における原生動物感染に一般的
に関係した如何なる状態をも含み、これには、急性の下痢、脱水、電解質不均衡
、大腸炎及び腸の致命的な壊死が含まれるが、これらに限定されない。寄生原生動物
原生動物は、単数又は複数の核と細胞質とを含む単細胞の原核生物である。原
生動物門の４つの群が、本発明において意図される寄生虫を含む。これらの生物
は、Zinsser Microbiology,第20版、1992年、1163-1173及び T.L.Kuhls,M.D.,“
Protozoal Infections of the Intestinal Tract in Children”,Advances In P ediatric Infectious Diseases
,第8巻、177-202（1993）に十分に記述されてお
り、これらを援用して本文の一部とする。用語「寄生原生動物」とは、ここで用
いられる場合、フィラ サルコマスチゴフォーラ(phyla Sarcomastigophora)、例
えばエンタモエーバ、ガイアルディア、ジエンタモエーバ(Dientamoeba)及びブ
ラストシスチス(Blastocystis)；クリオフォーラ(Ciliophora)、例えばバランチ
ディウム(Balantidium)；アピコムプレクサ(Apicomplexa)、例えばイソスポーラ
(Isospora)及びクリプトスポリディウム；並びにマイクロスポーラ(Microspora)
、例えばエンテロサイトゾーン(Enterocytozoon)の原生動物を指す。好ましい寄
生原生動物は、エンタモエーバ、クリプトスポリディウム、ガイアルディア、イ
ソスポーラ及びこれらの組み合わせである。最も好ましい寄生原生動物は、エン
タモエーバ、クリプトスポリディウム、ガイアルディア及びこれらの組み合わせ
である。
寄生原生動物に起因した又は仲介された胃腸障害の診断は、医療団体で一般に
用いられる如何なる方法によっても成し遂げられ得る。このような方法は、上記
で参照した Zinsser Microbiology 及び T.L.Kuhls,M.D.“Protozoal Infection
s of the Intestinal Tract in Children”に十分に記述されている。ビスマス
本発明の治療方法及び／又は予防方法は、ビスマスの投与に関係している。こ
こで用いられる場合、ビスマスの量は、ビスマスの元素の重量による。
ビスマス投与の好ましい期間は、治療すべき特定の胃腸障害及び治療される被
験体の身体の状態によって変更し得る。一般に、治療方法としては、ビスマスは
、１日当たり約５０ｍｇから約５０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから約２５
００ｍｇの量で、約１から約５６日間、好ましくは約２から約２８日間、最も好
ましくは約７から約２１日間投与され得る。
一般に、予防方法としては、ビスマスは、１日当たり約５０ｍｇから約５００
０ｍｇ、好ましくは約５０から約２５００ｍｇの量で、約１から約２１日間、好
ましくは約１から約１４日間投与され得る。予防方法では、ビスマスは、寄生原
生動物に対する潜在的な暴露の前に投与され得る。ビスマスのこのような投与は
、寄生原虫動物の暴露の見込み及び被験体の状態に依存して変更してもよく、医
療団体によって利益があると期待されるいずれかのときに開始され得、これには
、潜在的な暴露の約１から約７日、約２から約５日、及び約３から約４日前が含
まれる。
本発明の方法では、ビスマスは、医薬的に許容可能な塩の形態としてもよく、
又は活性配合物としてビスマスを含む有機複合体の形態としてもよい。このよう
な有機複合体には、２，２’−スピロビ［１，３，２−ベンゾドクサビスモール
］(2,2'-spirobi[1,3,2-benzodoxabismole])が含まれる。好ましくは、ビスマス
は、本発明において医薬的に許容可能な塩として投与される。このようなビスマ
ス塩には、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン
酸ビスマス、トリカリウムジシトラトビスマセート、次没食子酸ビスマス、次シ
ョウ酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、及びこれらの混合物
が含まれる。クエン酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、トリカリウムジシトラト
ビスマセート、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及びこれらの混合物が、
本発明に使用される好ましいビスマス塩である。
ここで有用なビスマスは、単独で又はビスマス含有組成物中の他の医薬的に許
容可能な成分との組み合わせで投与され得る。ビスマス塩を含有する種々のこの
ような組成物は、市販されている。このような組成物には、トリカリウムジシト
ラトビスマセートを含有する DeNol(Brocadesから)；アルミン酸ビスマスを含有
する Bislumina(Mazuelosから)；次ショウ酸ビスマスを含有する Roter（Roterp
harmaから）；次没食子酸ビスマスを含有す るDevrom(商品名)(The Pharthenon
Co.,Inc.から)；及び、次サリチル酸ビスマスを含有する Pepto-Bismol(商品名)
(The Procter & Gamble Companyから)が含まれる。
ここで用いられる場合、用語「投与」とは、安全な医学的方法において本発明
に用いられる成分又は組成物を、治療する被験体へ、胃腸障害の治療に効果的と
なるような方法で配送（デリバリー）する如何なる方法をも指す。好ましくは、
ビスマスは経口投与される。抗微生物剤
本発明の方法は、また、１日当たり安全且つ有効量の１以上の抗微生物剤の投
与を含む。ここで用いられる場合、用語「（単数又は複数の）抗微生物剤」とは
、１以上の抗微生物剤を指す。
通常、本発明の予防及び治療方法によって、１以上の抗微生物剤のそれぞれが
、１日当たり約１００ｍｇから約１００００ｍｇのレベルで約１から約２８日間
投与される。好ましくは、１以上の抗微生物剤のそれぞれは、１日当たり約１０
０ｍｇから約８０００ｍｇのレベルで、より好ましくは１日当たり約１００ｍｇ
から約５０００ｍｇのレベルで投与される。抗微生物剤のそれぞれは、約１から
約７〜１０日間、より好ましくは約１から約１４日間、最も好ましくは約１から
約２１日間投与されることが好ましい。予防方法においては、１以上の抗微生物
剤のそれぞれは、約１から約１４日間、好ましくは約１から約７〜１０日間投与
されることが更に好ましい。
投与されるべき抗微生物剤の特定投薬は、抗微生物剤治療の期間と相互に依存
しており、用いられる特定の抗微生物剤、治療に用いられる抗微生物剤の数、用
いられる抗微生物剤に対する感染生物の耐性パターン、感染部位における最小阻
害濃度への抗微生物剤の到達能、（もしあれば）他の感染物の特性及び範囲、被
験体の個体性質、治療レジメンの承諾、並びに治療の如何なる副作用の存在及び
重度のような因子にも依存するであろう。従って、１以上の抗微生物剤による予
防及び治療の場合には、投与期間は、同一の日数について、抗微生物剤の投与よ
りもむしろ抗微生物剤のタイプに依存するであろう。
広範の種々の抗微生物剤が本発明に有用である。ここで用いられる場合、用語
「抗微生物剤」とは、天然発生、合成若しくは半合成の化合物若しくは組成物又
はこれらの混合物のいずれをも指し、これは、本発明の方法に用いられる場合に
ヒトでの使用に安全であり、本発明の方法に用いられるとき、寄生原生動物を死
滅させ又は実質的に阻害することに効果がある。抗原生動物剤、抗寄生虫剤及び
抗生物質は、ここで有用な好ましい抗微生物剤のものである。
本発明での使用に適する抗原生動物及び抗寄生虫剤には、原生動物感染を治療
するために許容されるとして医療団体に認められている如何なる薬剤をも含む。
このような抗原生動物及び抗寄生虫剤には、アトバコン、リン酸クロロキン、塩
酸キナクリン、インドキノール(indoquinol)、ピリメタミン及び塩酸メフロキン
が含まれる。
抗生物質は、化学組成によって一般に、下記の主な群に分類されることができ
る：アミノグリコシド系、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン
及びストレプトマイシン；マクロライド系、例えばエリスロマイシン、クリンダ
マイシン及びリファンピシン(rifampin)；ペニシリン系、例えばペニシリンＧ、
ペニシリンＶ、アンピシリン及びアモキシシリン；ポリペプチド系、例えばバシ
トラシン及びポリミキシン；テトラサイクリン系、例えばテトラサイクリン、ク
ロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン及びドキシサイクリン；セファ
ロスポリン系、例えばセファレキシン及びセファロチン；キノロン系、例えばシ
プロフロキサシン、ノルフロキサシン及びオフロキサシン；並びに、他の抗生物
質、例えばクロラムフェニコール及びクリンダマイシン。これらの抗生物質は、
一般に、４つの仕方、即ち細胞壁合成の阻害、細胞壁透過性の変更、タンパク質
合成の阻害又は核酸合成の阻害のうちの１つに作用すると言うことができる。
本発明に有用な他の抗微生物剤には、スルホンアミド；ニトロフラン、例えば
ニトロフラゾン、ニトロフラントイン及びフロゾリドン(furozolidone)；メトロ
ニダゾール、チニダゾール及びニモラゾールが含まれる。中でもここで有用なこ
れらの抗微生物剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版 pp1173-12
32(1990)に記述されており、これを援用して本文の一部とする。
これらの抗微生物剤はいずれも用いられ得るが、ペニシリン、エリスロマイシ
ン、メタロニダゾール、ドキシサイクリン、チニダゾール、アモキシシリン、ア
ンピシリン、ニトロフラントイン及びアトバコンが、中でも、本発明に用いられ
る好ましい抗微生物剤である。
上述したように、本発明の方法に用いられる抗微生物剤の特別好ましい量及び
治療の期間は、他の因子に加えて、用いられる特定の抗微生物剤及びその薬理学
に依存するであろう。だが、一般に、テトラサイクリンは１日当たり約１００ｍ
ｇから約２０００ｍｇのレベルで好ましく投与される。マクロライド系（例えば
、
エリスロマイシン）は、好ましくは、１日当たり約１０００ｍｇから約４０００
ｍｇのレベルで投与される。ベリニシンは、好ましくは、１日当たり約５００ｍ
ｇから約３０００ｍｇのレベルで投与される。アミノグリコシド系（例えばネオ
マイシン）は、好ましくは、１日当たり約１００ｍｇから約８０００ｍｇのレベ
ルで投与される。ニトロフラン系（例えばニトロフラントイン）は、好ましくは
、１日当たり約１００ｍｇから約８００ｍｇのレベルで投与される。好ましくは
、メトロニダゾールは、１日当たり、約５００から２０００ｍｇのレベルで投与
される。好ましくは、アトバコンは、１日当たり、約７５０ｍｇから約２２５０
ｍｇのレベルで投与される。
本発明の方法による抗微生物剤の特定の投与方法は、用いられた特定の抗微生
物剤、感染部位、１日当たりに投与される抗微生物剤の量、有害ないずれかの副
作用の有無並びに、（もしあるならば）抗微生物剤とビスマスとの間の相互作用
のような因子に依存するかもしれない。従って、抗微生物剤は、１日１回の投薬
、又は１日当たり２、３、４またそれ以上の投薬を施すことにより、本発明の方
法のもとに投与され得る。１つの因子、特に、本発明の方法において投与される
抗微生物剤とビスマスとの潜在的な相互作用がある。例えば、ビスマスの存在は
、テトラサイクリンの効能に悪影響することが知られている。例えば、C.D.Eric
ssonら、“Influence of Sobsalicylate Bismuth on Absorption of Doxycyclin
e”,247，J.of American Medical Assoc.,2266(1982)を参照のこと。このため、
ビスマスの逆方向相互作用に付されるこれらの抗微生物剤を、このような相互作
用を最小にする方法、即ち、胃の中で抗微生物剤及びビスマスが同時に存在する
ことを最小限にすることによって、投与することが好ましい。このような方法に
は、次の１以上が含まれる：少なくとも、好ましくは２時間投薬を離したそれぞ
れの成分もしくは組成物の別々の投与によって、ビスマス及び抗微生物剤の経口
投与をずらすこと；腸溶解性の被覆形態での抗微生物剤の経口投与、即ち、胃の
中での抗微生物剤の溶解を阻止する抗微生物剤の被覆を行うこと；抗微生物剤の
経口投与の工程を開始する前にビスマスの投与工程を完了することを含む本発明
の任意方法を使用すること；並びに、非経口経路、例えば静脈注射又は筋肉注射
によって抗ビスマス剤を投与すること。ビスマス／抗微生物剤組成物
本発明は、安全且つ有効量のビスマスと安全且つ有効量の１以上の抗微生物剤
を含む胃腸障害の治療組成物も提供する。普通、これらの組成物は、安全且つ有
効量の１以上の抗微生物剤；安全且つ有効量のビスマス；及び、医薬的に許容可
能なキャリヤー物質；を含み、ここで安全且つ有効量の１以上の抗微生物剤及び
ビスマスは、１以上の寄生原生動物に起因した又は仲介された胃腸障害を予防す
る及び／又は治療することに効果的である。
好ましい組成物は、
（ａ）約５０ｍｇから約５０００ｍｇのビスマス；と、
（ｂ）それぞれ約１００ｍｇから約１００００ｍｇの１以上の抗微生物剤と、
を含む。
好ましくは、ビスマス塩が約５０ｍｇから約２５００ｍｇのレベルで存在する
。また、好ましくは、１以上の抗微生物剤のそれぞれが約１００ｍｇから約８０
００ｍｇのレベルで存在する。
本発明の組成物は、本発明の組成物の物理的及び治療的特性に作用する任意成
分を含み得る。特に、種々の医薬的に許容可能なキャリヤー及び賦形剤が含まれ
得、これは、使用される特定の投与形態に依存している。種々の経口投与形態を
用いることができ、これには、固形、例えば錠剤、カプセル、顆粒及び混合散剤
が含まれる。錠剤は、圧縮し、すりこみ錠剤とし、腸溶解性被覆し、糖被覆し、
薄膜被覆し又は多圧縮(multiple compressed)することができ、これは適当なバ
インダー、離型剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流れ助剤及び溶解剤を含
有する。液体経口投与形態には、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非沸騰顆粒に
より再構成された溶液及び／又は懸濁液並びに、沸騰顆粒により再構成された沸
騰調製物が含まれ、これは、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、
甘味剤、溶解剤、着色及び芳香剤を含有する。
本発明の経口投与形態物を配合するために使用され得る医薬的に許容可能なキ
ャリヤー及び賦形剤の特定例は、1975年9月2日発行のRobertの米国特許第3,903,
297号に記述されており、これを援用して本文の一部とする。ここで有用な投与
形態物を作製するための技術及び組成物は、下記の文献：7 Modern Pharmaceuti cs
,
9章及び10章(BankerとRhodes編、1979)；an Leibermanら、Pharmaceutical Dose ge Forms
:Tablets(1981)；及び、Ansel.,Introduction to Phoarmaceutical Dos ege Forms
(第2版、1976)に記述されており、これらを援用して本文の一部とする
。
上述したように、これらの組成物に用いられるビスマス化合物若しくは組成物
と特定の抗微生物剤との如何なる相互作用をも避けることに注意しなければなら
ない。従って、本発明の好ましい組成物において、１以上の抗微生物剤は、抗微
生物剤及びビスマスが胃の中で同時に溶解しないようなやり方で、ビスマスと物
理的に離される。このため、本発明の好ましい組成物は、ビスマス粒子と腸溶解
性被覆抗微生物剤粒子とを含有するカプセルを含む。
本発明の組成物は、１日当たり１から７回、好ましくは１日当たり１から４回
で、１から２０日間、好ましくは約１から約１４日間組成物を投与することによ
る本発明の方法に従って用いられ得る。投与の特定頻度は、特定のビスマス成分
若しくは組成物及び用いられる抗微生物剤、組成物中に組み込まれる成分のレベ
ル、治療される状態の性質及び重度、並びに、もしあるならば共在する如何なる
治療の性質のような因子に依存するであろう。
本発明は、ビスマスの投与と１以上の抗微生物剤の投与とが同時に（同日に始
まり、終わる）、共在して（重複する）又は連続的に（順序だててであるが、治
療のコースは実質的に継続している）に実施される方法を含む。好ましくは、抗
微生物剤の投与工程は、ビスマスの投与工程の開始前には開始されない。
ここで用いられる場合、用語「投与」とは、安全な医学的方法において本発明
に用いられる成分又は組成物を、治療する被験体へ、胃腸障害の治療に効果的と
なるような方法で配送（デリバリー）する如何なる方法をも指す。好ましくは、
ビスマスは経口投与される。また好ましくは、抗微生物剤は、被験体において、
抗微生物剤の経口、静脈的に、又は全身分配若しくは胃腸疾患の部位についての
局所分配に作用する他の如何なる方法で投与される。抗微生物剤の経口摂取が、
本発明の方法における好ましい抗微生物剤の投与方法である。
下記の非制限実施例は、本発明の方法及び使用を説明する。
実施例１
深刻な下痢を患っているある被験者を、本発明の方法によって治療する。便試
料を被験者から採取して、生物体、卵、嚢、胞子小体などを含む腸内寄生虫の存
在について解析する。臨床寄生虫学の標本は、クリプトスポリディウム・パルヴ
ァムの存在を示す。それから被験者を、“Pepto-Bismol(商品名)”の名称で The
Proctor & Gamble Companyから販売されている次サリチル酸ビスマスを含む組
成物を投与することによって治療する。この組成物は液状であり、これを１日当
たり約２５００ｍｇのビスマスを配送するために、等量で１日に４回２１日間投
与する。アトバコン錠剤（１錠当たり７５０ｍｇ）を、１日に３回２１日間同時
に投与し、１日当たり合計で２２５０ｍｇのアトバコンを配送させる。その後、
この被験者からの便試料を再度解析し、その結果、寄生虫感染の痕跡は見つから
ない。被験者は、無症状を保持し、５カ月後に実施された他の便解析は正常であ
る。
上記実施例において、トリカリウムジシトラトビスマセート、酒石酸ビスマス
、クエン酸ビスマス及び次ショウ酸ビスマスは、それぞれ次サリチル酸ビスマス
と置換され、実質的に同様の結果となる。
実施例II
糖尿病であり託児所にいる３歳の子供は、慢性下痢と腹部膨満を患っている。
便標本の解析は、ガイアルディア・ラムブリア(Giardia lamblia)の存在を示す
。感染が診断され、次ショウ酸ビスマスの形態のビスマス(Brocadesから販売さ
れている“DeNol”)約４００ｍｇを毎日等量で４回２８日間、そしてフロルゾリ
ドン１００ｍｇを１日に４回約１０日間、経口投与することにより治療を行う。
その後、被験者からの便試料を再度解析し、その結果、寄生虫感染の痕跡は見つ
からない。
実施例III
標準以下の衛生設備及び水浄化システムを備えた開発国へ旅行する準備をして
いる平和部隊のボランティアに対し、ガイアルディア・ラムブリア、クリプトス
ポリディウム・パルヴァム及びエンタモエーバ・ヒストリティカ(Entamoeba his
tolytica)の存在について便試料の臨床的解析を行う。臨床結果は、寄生虫の証
拠を示さない。被験者は約１２００ｍｇのビスマス（The Proctor & Ganble Com
panyから販売されている組成物 Pepto-bismol（商品名）における次サリチル酸
ビスマスとして投与)を毎日等量で４回、そして７５０ｍｇのメトロニダゾール
を毎日３回で、２１日間与える。最初の臨床解析から約３０日後の合衆国に帰国
する際、被験者は無症状を保持している。被験者からの便試料を解析し、その結
果、寄生虫感染の証拠は見られない。
実施例IV
ルイジアナ州のバイユーで原始キャンプ及び釣りを１週間楽しんだ４人の若い
ボーイスカウトは、インフルエンザのような症状を報告し、これには、旅行から
帰って１週間での悪心、嘔吐、食欲不振、体重減少及び急激な下痢が含まれた。
便中細菌を単離し、免疫診断は不快な病原体を同定しない。少年の下痢便標本の
直接湿潤封入試験(direct wet mount examination)は、栄養型段階のジエンタモ
エーバ・フラジリス(Dientamoeba fragilis)の存在を示す。診断の後に、患者を
１日当たり５００ｍｇの次没食子酸ビスマス（１日当たり２回）を２１日間投与
することにより治療する。ビスマス治療の第２日目後（開始から第３日目）、患
者を１日当たり７５０ｍｇのニトロフラントインを１０日間投与することによる
治療もまた行う。（このため、ビスマス治療は、最後の抗微生物剤治療の９日後
まで継続する。） その後、便標本を患者から採集し、湿潤封入試験を実施する
。寄生虫感染の証拠はない。
上記実施例では、ニトロフラゾン、メトロニダゾール及びチニダゾールを、そ
れぞれニトロフラントインと置換して、実質的に同様の結果が得られる。
実施例Ｖ
養豚業者が、慢性腹痛、深刻な痙攣、悪心、嘔吐、テネスムス及び頻繁に水っ
ぽく粘膜性の下痢を報告している。Ｓ状結腸鏡吸引物の生理食塩水封入試験は、
多繊毛原生動物であるバランチディウム・コリ(Balantidium coli)の存在を示し
、これは、その特徴的な大きさ（５０−２００μｍ）、形状及び迅速な回転動作
によって、すぐに認識される。患者は、１日に４回５００ｍｇのテトラサイクリ
ン（１日の合計は２ｇ）と１日に３回６５０ｍｇのインドキノール（１日の合計
は１８５０ｍｇ）を２０日間同時に投与することにより、本発明に従って治療さ
れる。５日後（開始から６日目）に、Gist Brocades製であり、“De-Nol”の名
称で
販売されているトリカリウムジシトラトビスマセート含有組成物を１日に４回（
１日の合計は４８０ｍｇ）で１５日間投与する。Ｓ状結腸鏡吸引物を治療の終結
後に採取して、寄生虫の存在について評価した。標本は、正常であり、患者は無
症状であった。
上記実施例では、クエン酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、
アルミン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマスを、それぞれトリカリウムジシト
ラトビスマセートと置換して、実質的に同様の結果が得られる。同様に、ペニシ
リン、エリスロマイシン、メタロニダゾール、ドキシサイクリン、チニダゾール
、アモキシシリン、アンピシリン、ニトロフラントイン及びアトバコンを、それ
ぞれテトラサイクリン又はインドキノールと置換して、実質的に同様の結果が得
られる。更に、如何なる抗生物質もまたレジメンから排除することができ（例え
ば、過敏症のため）、治療効果を維持することができる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Bismuth and one or more antimicrobial-containing compositions for the treatment and prevention of gastrointestinal disorders Technical field Bacteria and viruses have long been recognized worldwide as a cause of diarrhea. Parasites were first considered in etiology approximately 20 years ago. The significance of diarrhea associated with protozoan parasites is not understood in the United States, as it was generally believed that this was a disease in poor developing countries. Parasites, such as Cryptosporidium, Giardia, and Entamoeba, among others, are associated with diarrhea and other gastrointestinal disorders, with high prevalence outside the United States and with increasing frequency in the United States. doing. For example, in a recent survey of drinking water supplies in 14 states in the United States, researchers found that one quarter was contaminated with Cryptosporidium parvum. Health , July / August 1993 p14. Thus, diarrhea and other gastrointestinal disorders associated with protozoan parasites point to serious health problems and the need for effective antiparasitic treatments continues to grow. According to the present invention, it has been discovered that administration of a bismuth salt and one or more antimicrobial agents may be effective in preventing and / or treating gastrointestinal disorders caused or mediated by protozoan parasites. Accordingly, it is an object of the present invention to provide safe and effective compositions and methods for preventing and / or treating gastrointestinal disorders caused or mediated by protozoa. It is a further object of the present invention to provide such a method comprising the administration of bismuth and one or more antimicrobial agents. These and other objects of the present invention will become more readily apparent from the following detailed description. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a method of treating a human or lower animal subject having a gastrointestinal disorder resulting from or mediated by one or more protozoan parasites, comprising administering about 50 mg to about 5000 mg of bismuth per day. Administering to the subject from about 100 mg to about 100,000 mg each of the one or more antimicrobial agents per day for about 1 to about 21 days. The present invention also relates to a method of preventing a human or lower animal subject from having or mediated gastrointestinal disorders resulting from or mediated by one or more protozoan parasites, comprising administering about 50 mg to about 5000 mg of bismuth per day to about 1 to about 5000 mg of bismuth. 21 days; and administering to the subject about 100 mg to about 10000 mg each of the one or more antimicrobial agents per day for about 1 to about 14 days. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The methods of the present invention include the prevention and / or treatment of gastrointestinal disorders caused or mediated by one or more protozoa. Such gastrointestinal disorders are prevented and / or treated by the administration of bismuth and one or more antimicrobial agents. The components of the present invention are more fully defined later. Gastrointestinal disorder The term "gastrointestinal disorder" as used herein refers to the infection, disease or other disorder of the body, usually in the upper and / or lower gastrointestinal tract, caused or mediated by one or more protozoa. Both are included. Such disorders include one or more of the following conditions: diarrhea, abdominal pain and / or cramps, flatulence, nausea, bloating, fever, constipation, presence of blood, mucous and / or pus in stool, vomiting , Gastroenteritis, weight loss, anorexia, malaise, and any other condition commonly associated with infection by protozoan parasites. In immunocompromised and children, gastrointestinal disorders resulting from or mediated by protozoan parasites can be more severe and life threatening than the general disorders listed above. Thus, the term "gastrointestinal disorder" also includes immunocompromised and any condition commonly associated with protozoal infections in children, including acute diarrhea, dehydration, electrolyte imbalance, colitis and intestinal disorders. But not limited to, catastrophic necrosis. Parasitoids Protozoa are unicellular prokaryotes that contain one or more nuclei and cytoplasm. Four groups of Protozoa include the parasites contemplated in the present invention. These organisms are described in Zinsser Microbiology , 20th edition, 1992, 1163-1173 and TLKuhls, MD, “Protozoal Infections of the Intestinal Tract in Children”, Advances In Pediatric Infectious Diseases , Vol. 8, 177-202 (1993 ), Which are incorporated into the text with the help of these. The term `` parasitic protozoa '' as used herein refers to phyla Sarcomastigophora, such as entamoeva, gaialdia, dientamoeba, and blastocystis; Balantidium; refers to the protozoa of Apicomplexa, such as Isospora and Cryptosporidium; and Microspora, such as the enterocyte zone (Enterocytozoon). Preferred parasitic protozoa are entamoeva, cryptosporidium, gaialdia, isospora, and combinations thereof. The most preferred parasite protozoa are entamoeva, cryptosporidium, gaialdia and combinations thereof. Diagnosis of gastrointestinal disorders caused or mediated by protozoan parasites can be accomplished by any of the methods commonly used by medical organizations. Such methods are fully described in Zinsser Microbiology , referenced above, and in TLKuhls, MD, "Protozoal Infections of the Intestinal Tract in Children." Bismuth The therapeutic and / or prophylactic methods of the invention involve the administration of bismuth. As used herein, the amount of bismuth is by weight of the element of bismuth. The preferred duration of bismuth administration may vary depending on the particular gastrointestinal disorder to be treated and the physical condition of the subject being treated. Generally, for treatment, bismuth will be present in an amount of about 50 mg to about 5000 mg, preferably about 50 mg to about 2500 mg per day, for about 1 to about 56 days, preferably for about 2 to about 28 days, most preferably for about 2 to about 28 days. It can be administered for 7 to about 21 days. Generally, as a prophylactic method, bismuth may be administered in an amount of about 50 mg to about 5000 mg, preferably about 50 to about 2500 mg per day, for about 1 to about 21 days, preferably about 1 to about 14 days. In a prophylactic method, bismuth may be administered prior to potential exposure to the protozoan parasite. Such administration of bismuth may vary depending on the likelihood of exposure of the protozoan and the condition of the subject, and may be initiated at any time expected to be beneficial by the medical community, Includes about 1 to about 7 days, about 2 to about 5 days, and about 3 to about 4 days before potential exposure. In the method of the present invention, the bismuth may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or in the form of an organic complex containing bismuth as an active formulation. Such an organic complex includes 2,2′-spirobi [1,3,2-benzodoxabismole] (2,2′-spirobi [1,3,2-benzodoxabismole]). Preferably, bismuth is administered in the present invention as a pharmaceutically acceptable salt. Such bismuth salts include bismuth aluminate, bismuth hypocarbonate, bismuth hypocitrate, bismuth citrate, tripotassium dicitrate bismuthate, bismuth hypogallate, bismuth hypooxalate, bismuth tartrate, bismuth hyposalicylate, And mixtures thereof. Bismuth citrate, bismuth hypocitrate, tripotassium dicitrate bismuthate, bismuth tartrate, bismuth hyposalicylate and mixtures thereof are preferred bismuth salts for use in the present invention. The bismuths useful herein can be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable ingredients in a bismuth-containing composition. Various such compositions containing bismuth salts are commercially available. Such compositions include DeNol containing tripotassium dicitrate bismuthate (from Brocades); Bislumina containing bismuth aluminate (from Mazuelos); Roter containing bismuth suboxalate (from Roterp harma); Devrom (trade name) containing bismuth subgallate (from The Pharthenon Co., Inc.); and Pepto-Bismol (trade name) containing bismuth subsalicylate (from The Procter & Gamble Company) . As used herein, the term "administering" refers to delivering a component or composition used in the present invention in a safe medical manner to a subject to be treated in a manner that is effective in treating gastrointestinal disorders. (Delivery) refers to any method of delivery. Preferably, bismuth is administered orally. Antimicrobial Agents The methods of the present invention also include the administration of a safe and effective amount of one or more antimicrobial agents per day. As used herein, the term "antimicrobial agent (s)" refers to one or more antimicrobial agents. Generally, according to the prophylactic and therapeutic methods of the present invention, each of the one or more antimicrobial agents will be administered at a level of about 100 mg to about 10,000 mg per day for about 1 to about 28 days. Preferably, each of the one or more antimicrobial agents is administered at a level of about 100 mg to about 8000 mg per day, more preferably at a level of about 100 mg to about 5000 mg per day. Preferably, each of the antimicrobial agents is administered for about 1 to about 7 to 10 days, more preferably for about 1 to about 14 days, and most preferably for about 1 to about 21 days. More preferably, in the method of prevention, each of the one or more antimicrobial agents is administered for about 1 to about 14 days, preferably for about 1 to about 7 to 10 days. The particular dosage of antimicrobial to be administered is interdependent on the duration of antimicrobial treatment, and depends on the particular antimicrobial used, the number of antimicrobial used in treatment, and the antimicrobial used. The resistance pattern of the infected organism, the ability of the antimicrobial agent to reach the minimum inhibitory concentration at the site of infection, the nature and extent of other infectious agents (if any), the individual characteristics of the subject, compliance with the treatment regimen, and any treatment. It will also depend on factors such as the presence and severity of side effects. Thus, in the case of prophylaxis and treatment with one or more antimicrobial agents, the period of administration will depend, for the same number of days, on the type of antimicrobial agent rather than on the administration of the antimicrobial agent. A wide variety of antimicrobial agents are useful in the present invention. As used herein, the term "antimicrobial agent" refers to any naturally occurring, synthetic or semi-synthetic compound or composition or mixture thereof, which, when used in the methods of the present invention, is human. And is effective in killing or substantially inhibiting parasitic protozoa when used in the methods of the present invention. Antigenic animal agents, antiparasitics and antibiotics are those of the preferred antimicrobial agents useful herein. Antigenic live animals and antiparasitic agents suitable for use in the present invention include any agent recognized by the medical community as acceptable for treating protozoal infections. Such antigenic animals and antiparasitic agents include atovacon, chloroquine phosphate, quinacrine hydrochloride, indoquinol, pyrimethamine and mefloquine hydrochloride. Antibiotics can be generally classified by chemical composition into the following main groups: aminoglycosides, such as gentamicin, neomycin, kanamycin and streptomycin; macrolides, such as erythromycin, clindamycin and rifampin; Penicillins such as penicillin G, penicillin V, ampicillin and amoxicillin; polypeptides such as bacitracin and polymyxin; tetracyclines such as tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline and doxycycline; cephalosporins such as cephalexin and cephalothin; quinolones; For example, ciprofloxacin, norfloxacin and ofloxacin; and other antibiotics, such as chloramfe Call and clindamycin. These antibiotics can generally be said to act in one of four ways: inhibiting cell wall synthesis, altering cell wall permeability, inhibiting protein synthesis or inhibiting nucleic acid synthesis. Other antimicrobial agents useful in the present invention include sulphonamides; nitrofurans, such as nitrofurazone, nitrofurantoin and furozolidone; metronidazole, tinidazole and nimorazole. Among these, these antimicrobial agents useful herein are described in Remington's Pharmaceutical Sciences , 18th edition, pp. 1173-1232 (1990), which is incorporated herein by reference. Although any of these antimicrobial agents can be used, penicillin, erythromycin, metalonidazole, doxycycline, tinidazole, amoxicillin, ampicillin, nitrofurantoin and atobacon are among the preferred antimicrobial agents used in the present invention. As mentioned above, the particular preferred amount of antimicrobial agent used in the method of the invention and the duration of treatment will depend on the particular antimicrobial agent used and its pharmacology, among other factors. However, in general, tetracycline is preferably administered at a level of about 100 mg to about 2000 mg per day. Macrolides (eg, erythromycin) are preferably administered at a level of about 1000 mg to about 4000 mg per day. Verinicin is preferably administered at a level of about 500 mg to about 3000 mg per day. Aminoglycosides (eg, neomycin) are preferably administered at a level of about 100 mg to about 8000 mg per day. Nitrofurans (eg, nitrofurantoin) are preferably administered at a level of about 100 mg to about 800 mg per day. Preferably, metronidazole is administered at a level of about 500 to 2000 mg per day. Preferably, atovacon is administered at a level of about 750 mg to about 2250 mg per day. The specific method of administration of the antimicrobial agent according to the method of the present invention includes the specific antimicrobial agent used, the site of infection, the amount of antimicrobial agent administered per day, the presence or absence of any harmful side effects, and ( It may depend (if any) on factors such as the interaction between the antimicrobial and the bismuth. Thus, antimicrobial agents can be administered under the methods of the present invention by administering once a day or 2, 3, 4 or more doses per day. There is one factor, particularly the potential interaction of the antimicrobial agent administered in the method of the invention with bismuth. For example, the presence of bismuth is known to adversely affect the efficacy of tetracycline. See, for example, CDEric sson et al., "Influence of Sobsalicylate Bismuth on Absorption of Doxycycline", 247, J. of American Medical Assoc ., 2266 (1982). Therefore, these antimicrobial agents that are subjected to the reverse interaction of bismuth should be treated in a manner that minimizes such interactions, i.e., to minimize the simultaneous presence of the antimicrobial agent and bismuth in the stomach. It is preferred to administer by Such methods include one or more of the following: staggering the oral administration of bismuth and the antimicrobial by separate administration of each component or composition separated by at least, preferably 2 hours, dose; Oral administration of the antimicrobial agent in soluble coating form, ie, coating of the antimicrobial agent that inhibits dissolution of the antimicrobial agent in the stomach; before starting the process of oral administration of the antimicrobial agent Using any of the methods of the present invention comprising completing the step of administering bismuth to a subject; and administering the anti-bismuth agent by a parenteral route, such as intravenous or intramuscular injection. Bismuth / Antimicrobial Composition The present invention also provides a composition for treating gastrointestinal disorders comprising a safe and effective amount of bismuth and a safe and effective amount of one or more antimicrobial agents. Typically, these compositions comprise a safe and effective amount of one or more antimicrobial agents; a safe and effective amount of bismuth; and a pharmaceutically acceptable carrier substance, wherein one or more of the safe and effective amounts is present. Are effective in preventing and / or treating gastrointestinal disorders caused or mediated by one or more protozoa. A preferred composition comprises: (a) about 50 mg to about 5000 mg of bismuth; and (b) about 100 mg to about 10000 mg each of one or more antimicrobial agents. Preferably, the bismuth salt is present at a level from about 50 mg to about 2500 mg. Also, preferably, each of the one or more antimicrobial agents is present at a level of about 100 mg to about 800 mg. The compositions of the present invention may include any ingredient that affects the physical and therapeutic properties of the compositions of the present invention. In particular, a variety of pharmaceutically acceptable carriers and excipients may be included, depending on the particular dosage form used. A variety of oral dosage forms can be used, including solids, such as tablets, capsules, granules, and mixed powders. Tablets can be compressed, compressed into tablets, enteric-coated, sugar-coated, film-coated or multiple compressed, with suitable binders, release agents, diluents, disintegrants , Colorants, fragrances, flow aids and solubilizers. Liquid oral dosage forms include aqueous solutions, emulsions, suspensions, solutions and / or suspensions reconstituted with non-boiling granules, and boiling preparations reconstituted with boiling granules, which Contains various solvents, preservatives, emulsifiers, suspending agents, diluents, sweeteners, solubilizers, coloring and flavoring agents. Specific examples of pharmaceutically acceptable carriers and excipients that can be used to formulate the oral dosage forms of the present invention are described in Robert U.S. Pat.No. 3,903,297, issued Sep. 2, 1975. It is used as a part of the text. Here Techniques and compositions for making useful dosage forms, the following references: 7 Modern Pharmaceuti cs, 9 Chapter and Chapter 10 (Banker and Rhodes ed., 1979); an Leiberman et al, Pharmaceutical Dose ge Forms: Tablets (1981); and Ansel., Introduction to Phoarmaceutical Dos ege Forms (2nd edition, 1976), which are incorporated herein by reference. As noted above, care must be taken to avoid any interaction between the bismuth compound or composition used in these compositions and the particular antimicrobial agent. Thus, in a preferred composition of the invention, one or more antimicrobial agents are physically separated from bismuth in such a way that the antimicrobial agent and bismuth do not dissolve simultaneously in the stomach. Thus, preferred compositions of the present invention include capsules containing bismuth particles and enteric coated antimicrobial particles. The compositions of the present invention may be used in accordance with the methods of the present invention by administering the composition 1 to 7 times per day, preferably 1 to 4 times per day, for 1 to 20 days, preferably about 1 to about 14 days. Can be The particular frequency of administration will depend on the particular bismuth component or composition and antimicrobial agent used, the level of the component incorporated in the composition, the nature and severity of the condition being treated, and any coexisting treatments, if any. Will depend on factors such as the nature of The present invention provides that the administration of bismuth and the administration of one or more antimicrobial agents can be simultaneous (starting and ending on the same day), co-existing (overlapping) or consecutively (in order). The course is substantially ongoing). Preferably, the step of administering the antimicrobial does not commence prior to the beginning of the step of administering bismuth. As used herein, the term "administering" refers to delivering a component or composition used in the present invention in a safe medical manner to a subject to be treated in a manner that is effective in treating gastrointestinal disorders. (Delivery) refers to any method of delivery. Preferably, bismuth is administered orally. Also preferably, the antimicrobial agent is administered to the subject orally, intravenously, or in any other manner that affects systemic or local distribution of the antimicrobial agent to the site of the gastrointestinal disorder. Oral ingestion of an antimicrobial agent is a preferred method of administering the antimicrobial agent in the method of the present invention. The following non-limiting examples illustrate the methods and uses of the present invention. Example 1 A subject suffering from severe diarrhea is treated by the method of the present invention. A stool sample is collected from the subject and analyzed for the presence of intestinal parasites including organisms, eggs, sac, spore bodies, and the like. Clinical parasitological specimens indicate the presence of Cryptosporidium parvum. The subject is then treated by administering a composition comprising bismuth subsalicylate sold by The Proctor & Gamble Company under the name “Pepto-Bismol®”. The composition is liquid and is administered in equal amounts four times a day for 21 days to deliver about 2500 mg of bismuth per day. Atovacon tablets (750 mg per tablet) are administered simultaneously three times a day for 21 days, delivering a total of 2250 mg atovacon per day. Later, the stool sample from this subject was analyzed again, and no evidence of parasite infection was found. Subjects remained asymptomatic and other stool analyzes performed after 5 months are normal. In the above example, tripotassium dicitrate bismuthate, bismuth tartrate, bismuth citrate and bismuth hypooxalate are each replaced by bismuth hyposalicylate with substantially similar results. Example II A 3-year-old child who is diabetic and in a nursery suffers from chronic diarrhea and abdominal distention. Analysis of stool specimens indicates the presence of Giardia lamblia. Infection is diagnosed and approximately 400 mg of bismuth in the form of bismuth hypooxalate ("DeNol", available from Brocades) is given orally 4 times daily for 28 days and 100 mg of florzolidone 4 times daily for about 10 days. Treatment is given by administration. Thereafter, the stool sample from the subject was analyzed again, and as a result, no evidence of parasite infection was found. EXAMPLE III Peace Corps volunteers preparing to travel to a developing country with substandard sanitation and water purification systems were given to Gaialdia Lambria, Cryptosporidium parvum and Entamoeba historica. Clinical analysis of stool samples for the presence of his tolytica) is performed. Clinical results show no evidence of parasites. Subjects received approximately 1200 mg of bismuth (administered as bismuth subsalicylate in composition Pepto-bismol (trade name) sold by The Proctor & Ganble Company) in four equal daily doses, and 750 mg of metronidazole three times daily. And give for 21 days. Upon returning to the United States approximately 30 days after the initial clinical analysis, the subject remains asymptomatic. Analysis of stool samples from subjects showed no evidence of parasitic infection. Example IV Four young boy scouts who enjoyed a week of primitive camp and fishing in Bayeux, Louisiana reported flu-like symptoms, including nausea, vomiting, and appetite in a week after returning from a trip. Weakness, weight loss and severe diarrhea were included. Isolate fecal bacteria and immunodiagnosis does not identify offensive pathogens. Direct wet mount examination of diarrhea stool specimens in juveniles indicates the presence of a trophic type stage of Dientamoeba fragilis. After diagnosis, patients are treated by administering 500 mg of bismuth subgallate per day (twice per day) for 21 days. After the second day of bismuth treatment (day 3 from start), the patient is also treated by administering 750 mg of nitrofurantoin per day for 10 days. (Thus, bismuth treatment will continue until 9 days after the last antimicrobial treatment.) Thereafter, stool specimens will be collected from the patient and a wet encapsulation test will be performed. There is no evidence of parasite infection. In the above example, substituting nitrofurantoin for nitrofurazone, metronidazole and tinidazole, respectively, yields substantially similar results. Example V A pig farmer reports chronic abdominal pain, severe convulsions, nausea, vomiting, tenesmus and frequently watery mucosal diarrhea. A saline encapsulation test of the sigmoid colonic aspirate shows the presence of the polyciliated protozoan Balantidium coli, which is characterized by its characteristic size (50-200 μm), shape and rapidity. It is immediately recognized by a simple rotation operation. Patients were treated according to the invention by administering 500 mg of tetracycline four times a day (total of 2 g daily) and 650 mg of indoquinol (total of 1850 mg daily) three times daily for 20 days. Is done. Five days later (the sixth day from the start), a tripotassium dicitrate bismuthate-containing composition manufactured by Gist Brocades and sold under the name of “De-Nol” is added four times a day (for a total of one day). 480 mg) for 15 days. Sigmoidoscopy aspirates were collected after termination of treatment and evaluated for the presence of parasites. The specimen was normal and the patient was asymptomatic. In the above example, substantially similar results are obtained by replacing bismuth citrate, bismuth tartrate, bismuth hypocitrate, bismuth aluminate and bismuth hyposalicylate with tripotassium dicitrate bismuthate, respectively. Similarly, substantially similar results are obtained by replacing penicillin, erythromycin, metalonidazole, doxycycline, tinidazole, amoxicillin, ampicillin, nitrofurantoin and atovacon, respectively, with tetracycline or indoquinol. In addition, any antibiotics can also be eliminated from the regimen (eg, due to hypersensitivity) and maintain therapeutic efficacy.