【発明の詳細な説明】
トリクロサンまたはその誘導体およびＥＤＴＡまたはＥＧＴＡを含有する医薬組
成物
本発明は、医薬組成物、特に、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylor
i）感染に関係する胃腸障害の治療用医薬組成物に関する。
ヘリコバクター・ピロリ（正式には、カンピロバクター・ピロリジス（Campyl
obacter pyloridis）またはシー・ピロリ（C．pylori））は胃の粘液層の下に生
息すると思われる螺旋形状のグラム陰性菌である。胃粘膜中のエイチ・ピロリ（
H．pylorl）の存在と組織学的に確認された胃炎、十二指腸潰瘍および／または
胃癌との関係が幾つかの研究で示された。
上記菌が、多くの異なった胃疾病、特に胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃
癌を引き起こす、あるいは、それらに関係する病原であることが提案された。そ
の技術の状況についての評論としては、ジャーナル・オブ・インフェクション（
J．Infection）、１９８６、１３、１０７ー１１３におけるシー・エイ・エム
マックナルティー（C.A.M．McNulty）による評論；ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・パリロジー（J．Clin.，Pathol．）、１９８６、３９、３５３ー３６５にお
けるシ・エス・グッドウィン（C.S．Goodwin）らによる評論；およびランセット
(Lancet)、１９９３、３４１、１３５９ー１３６２におけるユーロガスト・スタ
ディー・グループ（Eurogast Study Group）による評論が挙げられる。
ヘリコバクター・ピロリ感染を治療するために多種多様の治療法が提案された
。ＥＰ−Ａ−０２０６６２６およびＥＰ−Ａ−０２０６６２７（マーシャル（Ma
rshall））はビスマス塩の使用について記載し、ＥＰ−Ａ−０２０６６２５（マ
ーシャル）およびＷＯ−Ａ−８６／０５９８１（ボロディー（Borody））はヘリ
コバクター・ピロリの治療のためのビスマスと単一の抗生物質との併用について
記載している。しかし、ビスマス単独ではヘリコバクター・ピロリに対する初期
クリアランス速度が低く（３０〜７０％）、治療後１２ケ月で感染の再発が１０
０％に達する。ビスマスと単一の抗生物質、すなわちアモキシシリンとの併用は
症状を緩和する短期間の手段としてかなり効果的であるが、ビスマスと単一の抗
生物質の併用は感染を根絶できないことが多く、再感染率が高い（ロース（Rauw
s）、エリック・エイ・ディー（Erik A.D．）ら、消化器病学、１９８８、９４
：３３ー４０）ことが現在明らかである。ＷＯ−Ａ−８６／０３２１９（ボロデ
ィー）はビスマスと、第一の抗菌剤および第二の抗菌剤との併用について記載し
ている。この治療法は複雑かつ高価であるばかりでなく、許容されない高再発率
を有する。
併用療法に対する第２のアプローチは、ヒスタミンーＨ2受容体遮断抗分泌剤
の使用である。ＥＰ−Ａ−０２８２１３２およびＥＰ−Ａ−０２８２１３１（プ
ロクター・アンド・ギャンブル（Proctor and Gamble））はＨ2拮抗物質と、ビ
スマスおよびカンピロバクター阻害抗菌剤との併用について記載している。この
アプローチは高い再発率を引き起こすだけでなく、個々の治療成分の望ましくな
い副作用をも多く引き起こす。
ＷＯ−Ａ−９２／１８１４３（スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Bee
cham））はナイシン、グラミシジンまたはチロスリシン等のバクテリオシン抗菌
剤と、所望により共投与された放出遅延物質との併用について記載している。
ＧＢ−Ａ−２２４３５９（レキット・アンド・コルマン（Reckitt & Colman）
）はヘリコバクター・ピロリ感染と関係する胃腸障害の治療用薬物を調製するた
めのトリクロサン(triclosan)の使用について記載している。
ＷＯ−Ａ−９２／１８１１１（スミスクライン・ビーチャム）はヘリコバクタ
ー・ピロリの治療用の種々の抗菌剤の使用について記載しており、該抗菌剤は所
望によりキレート剤または表面活性剤と併用してもよいとされている。トリクロ
サンはキレート剤または表面活性剤と併用することが提案されている抗菌剤のリ
ストに含まれるが、かかる組成物を提供するための、いかなる特定の教示または
具体例が示されていない。
すべての先行技術の提案にもかかわらず、ヘリコバクター・ピロリ感染に関係
する胃腸障害の治療用のさらに効果的な組成物が必要とされている。
今、本発明者らは、意外にも、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）また
はその誘導体もしくはその塩、あるいは、エチレングリコールビス［βーアミノ
エチルエーテル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）またはその誘
導体もしくはその塩を特定範囲で共投与すれば、ヘリコバクター・ピロリ感染の
治療におけるトリクロサンの活性が著しく増大することを見出した。
従って、本発明は、ヘリコバクター・ピロリに関係する胃腸障害治療用の経口
単位投薬形態(oral unit dosage form)の医薬組成物を提供するものであって、
各単位が０．１〜３００ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜２００ｍｇ、なおさら
に好ましくは０．１〜１００ｍｇのトリクロサンまたはその誘導体、あるいは、
０．１〜３００ｍｇのトリクロサンまたはその誘導体を提供するための所定量の
トリクロサンまたはその誘導体のエステル、トリクロサンまたはその誘導体のエ
ステルのカチオン塩もしくはトリクロサンまたはその誘導体のカチオン塩、およ
び、１〜６００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇのＥＤＴＡまたはその塩あるい
は１〜３６００ｍｇ、好ましくは１〜１２００ｍｇのＥＧＴＡまたはその塩を含
有してなり、各単位中のトリクロサンのＥＤＴＡまたはその塩に対する重量比が
１：２〜１：６０の範囲にあるか、各単位中のトリクロサンのＥＧＴＡまたはそ
の塩に対する重量比が１：１０〜１：５００の範囲にあることを特徴とする。
トリクロサン（２ーヒドロキシー４，２’，４’ートリクロロジフェニルエー
テル）は、ＧＢ−Ａ−１０２２７４４、ＧＢ−Ａ−１０２４０２２およびＧＢ−
Ａ−１０３８１８５において種々の処方に記載されている。
ここに記載の「トリクロサンまたはその誘導体」なる用語は、トリクロサンま
たはその誘導体の相当量を提供するための所定量のトリクロサンまたはその誘導
体のエステル、トリクロサンまたはその誘導体のエステルのカチオン塩あるいは
トリクロサンまたはその誘導体のカチオン塩の使用を包含している。
本発明において用いるトリクロサンのエステルまたはその誘導体のエステルと
しては、例えばリン酸エステル、ホスホン酸エステル、硫酸エステル、グルクロ
ン酸エステル、コハク酸エステル、グルタミン酸エステル等が挙げられる。特に
好ましいリン酸エステルは、
式：
（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または医薬上許容されるカチオンであり、ｎは
０または１〜３の整数である）で示されるリン酸エステルである。このリン酸エ
ステルは、当業者に良く知られた方法を用いてトリクロサンまたはその誘導体の
リン酸化によって調製される。
エステルは、そのカチオン塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩またはマグネシウム塩の形態で存在する。
トリクロサンのカチオン塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩を本発明に
おいて用いてもよい。
本発明において用いてもよいトリクロサンの誘導体としては、１つまたは両方
のフェニル基が、すでにフェニル環上に存在するクロロ置換基に加えて、１つ以
上の置換基で置換された化合物がさらに挙げられる。好適な置換基としては、例
えば、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のハロアルキル基、炭素数
１から４のアルコキシ基、シアノ基、アリル基、アミノ基およびアセチル基が挙
げられる。好ましい置換基は、メチル基、メトキシ基およびトリフルオロメチル
基である。トリクロサンが１以上の置換基で置換されている場合、それらの置換
基は同一または異なっていてもよい。
ここで用いる「トリクロサンの誘導体」なる用語は、トリクロサンの類似体、
例えば、一般式：
（式中、ｐは１〜５の整数、Ｈａｌはハロゲン原子であり、ｐが１より大きい時
、各ハロゲン原子は同一または異なっていてもよい）で示されるＧＢー１０２４
０２２に記載されたもの、および１つまたは両方のベンゼン基が炭素数１から４
のアルキル基、炭素数１から４のハロアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ
基、シアノ基、アリル基、アミノ基およびアセチル基から選択された１つ以上の
置換基を有する対応する化合物をも包含することを意図する。ＧＢー１０２４０
２２の開示は、参考のためにここで引用するものである。
本発明の組成物において、トリクロサンがもっとも好まし有効成分である。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、各単位において、１〜６０ｍｇ、さらに
好ましくは２〜４５ｍｇ、より好ましくは２．５〜３０ｍｇ、よりさらに好まし
くは２．５〜２５ｍｇ、もっとも好ましくは５〜１５ｍｇのトリクロサンまたは
その誘導体を含有する。本発明の医薬組成物は、好ましくは、各単位において、
１〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ、より好ましくは１０〜１０
０ｍｇ、よりさらに好ましくは１５〜７５ｍｇ、よりさらに好ましくは２５〜５
０ｍｇのＥＤＴＡまたはその塩を含有し、トリクロサンまたはその誘導体のＥＤ
ＴＡまたはその塩に対する重量比は前記限界の範囲内にある。本発明の医薬組成
物は、好ましくは、各単位において、４０〜８００ｍｇ、さらに好ましくは１０
０〜６００ｍｇ、より好ましくは２００〜４００ｍｇのＥＧＴＡまたはその塩を
含有し、トリクロサンまたはその誘導体のＥＧＴＡまたはその塩に対する重量比
は前記限界の範囲内にある。トリクロサンまたはその誘導体は、好ましくは、そ
の四ナトリウム塩、二ナトリウム塩、二カルシウム塩、二ナトリウムーカルシウ
ム塩または二カリウム塩の形態でＥＤＴＡと共に本発明の組成物に配合される。
トリクロサンまたはその誘導体のＥＤＴＡまたはその塩に対する重量比が１：
２〜１：６０の範囲にある本発明の組成物あるいはトリクロサンまたはその誘導
体のＥＧＴＡまたはその塩に対する重量比が１：１０〜１：５００の範囲にある
組成物は、ヘリコバクター・ピロリと関係する胃腸障害の治療におけるトリクロ
サンまたはその誘導体の効果に関するデータ、あるいはＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ
の医薬組成物におけるキレート剤としての使用の知見から当業者が予想できない
意外な予期されない相乗作用を示す。
トリクロサンまたはその誘導体のＥＤＴＡまたはその塩に対する重量比は、好
ましくは１：３〜１：４０、さらに好ましくは１：５〜１：１０の範囲にある。
トリクロサンまたはその誘導体のＥＧＴＡまたはその塩に対する重量比は、好
ましくは１：２５〜１：３００、さらに好ましくは１：４０〜１：８０の範囲に
ある。
本発明の組成物の有効な経口用量が治療されるべき症状の重篤度に依存するこ
とがわかる。投与計画の頻度も症状の重篤度および治療に対するその反応に依存
する。典型的には、経口投与では１日に３回までとする。
本発明の医薬組成物は経口投与に適した形態であり、一般的には、錠剤または
カプセル剤の形態、あるいは、サッシェ(sachets)に充填された散剤、顆粒剤ま
たはスフェロイド（spheroids）の形態、あるいは、単位用量が一般的に５〜２
０ｍｌの液体製剤である液剤または懸濁剤の形態である。
本発明の医薬組成物が顆粒の形態である場合、湿式または乾式顆粒圧縮法（ス
ラッグ法）等の標準的方法によって調製される。それらはドリンク剤として投与
するために適量の水と混合されるように発泡性または非発泡性である。それらは
チュアブル顆粒であってもよい。
本発明の医薬組成物がスフェロイドの形態である場合、以下の方法によって調
製される。トリクロサンまたはその誘導体、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡおよび担体
（例えば、微結晶性セルロース）並びに任意の他の賦形剤を十分な量の水と混合
して、湿った「可塑性」塊('plastic'wet mass)を形成する。この塊を、均一な
直径および等しい長さを有する円筒状に押し出す。スフェロナイザーを用いて押
出物を球に丸めた後、好ましくは、流動層乾燥機内で乾燥する。
本発明の医薬組成物が散剤の形態である場合、トリクロサンまたはその誘導体
、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡおよび増量剤および／または希釈剤等の１つまたはそ
れ以上の医薬上許容される賦形剤をブレンドすることによって調製される。
本発明の医薬組成物が錠剤の形態である場合、顆粒化または直接打錠法等の標
準的方法によって調製される。それらは緩衝性かつ発泡性または非発泡性であり
、滑剤のように当業者に知られる錠剤助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム
あるいはデンプングリコール酸エステルナトリウム等の崩壊剤を含有する。
本発明の医薬組成物がカプセルの形態である場合、散剤、顆粒剤またはスフェ
ロイドを硬質ゼラチンカプセルに充填する方法、あるいはカプセルに充填する前
にトリクロサンまたはその誘導体およびＥＤＴＡまたはＥＧＴＡを溶融した医薬
上許容される賦形剤に加える方法等の標準的方法によって調製される。
本発明の医薬組成物が液剤または懸濁剤の形態である場合、成分を水などの好
適な液体と混合することによって調製される。一般的に、液体製剤は５〜２０ｍ
ｌの単位用量を提供するように処方される。それらは懸濁剤または緩衝システム
等の医薬上許容される賦形剤を含有してもよい。さらに、医薬組成物を菌劣化か
ら保護するため、その中に保存剤、例えば、メチルーおよびプロピルーパラーヒ
ドロキシベンゾエート（メチルおよびプロピルパラベン）の組み合わせを含有す
るのが好ましい。
また、医薬組成物は所望により１つ以上の着色剤、甘味剤またはフレーバーを
含有してもよい。本発明の組成物は制酸薬を含有してもよい。好ましい材料とし
ては、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウムおよび
それらの混合物が挙げられる。これらの材料、特に重炭酸ナトリウムの使用の結
果、液体組成物の粘度が減少し、それにより、容易に注入可能な液体製剤の設計
においてある程度の粘度制御が提供される。
本発明の他の実施態様において、医薬組成物は、胃内で延長された滞留時間を
有しかつその時間内でトリクロサンまたはその誘導体を連続的に放出する胃内徐
放性組成物として処方される。この実施態様において、組成物は、当業者に公知
の技術によって、胃内で浮遊アルギネート塊（floating alginate rafts）を生
成するように、あるいはムコ粘質被覆顆粒剤またはスフェロイドとして処方さ
れる。
ムコ粘性被覆顆粒剤またはスフェロイドは、前述のように、トリクロサンまた
はその誘導体およびＥＤＴＡまたはＥＧＴＡを含有する顆粒剤またはスフェロイ
ドを形成し、それらをカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、カルボマー(carbomer)、ポリカルボフィル(polycarbophil)、ト
ラガント、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウム、メチルセルロース
、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラ
ギーナンまたはキトサン等の１つ以上の公知のムコ粘性ポリマーで被覆すること
によって製造される。被覆は通常の技術、例えば噴霧被覆等によって行われる。
一旦被覆し乾燥すると、顆粒剤またはスフェロイドはサッシェまたはゼラチンカ
プセルに充填され、あるいは、十分に強固な微粘性被覆を用いる場合、圧縮して
錠剤を形成する。また、本発明の組成物が錠剤の形態である場合、錠剤マトリッ
クス中にムコ粘性ポリマーを含有する。
本発明において用いるのに好ましいムコ粘性ポリマーは、５６〜６８％のカル
ボン酸基を有するアクリル酸からなる合成の高分子量架橋ポリマーであるとして
ブリテフィッシュ・ファーマコペニア（British Pharmacopenia）およびユナイ
テッド・ステイツ・ナショナル・フォーミュラリー（United States National F
ormulary）に記載のカルボマーである。前記ブリテフィッシュ・ファーマコペニ
アはアリルスクロースでの架橋を特定している。カルボマーは、内服または外用
医薬組成物における懸濁剤として中和されたゲルの形態で用いられる。
カルボマーの好適な商品名としては、例えばカルボポール（Carbopol）９１０
、９３４、９３４Ｐ，９４０、９４１、９７１Ｐ，９７４Ｐ，９８０、９８１お
よび１３４２なる登録商標の下にビー・エフ・グッドリッチ（B.F．Goodrich）
から市販されているものがあげられる。これらのカルボマーは約７５０，０００
〜４，０００，０００の分子量を有する。他には、例えば、ジュンロン(Junlon)
ＰＷ１１０、ジュンロンＰＷ１５０、ジュンロンＰＷ１１１として日本純薬から
市販されているもの、並びにアクリジント(Acrisint)４００（シグマ（Sigma）
、イタリア）等が挙げられる。本発明において用いるのに好ましいカルボマーの
商品名はカルボポール９３４Ｐおよびカルボポール９７４Ｐである。
胃内で浮遊アルギネート塊を生成するために処方される組成物は、錠剤、散剤
または顆粒等の固体単位投与形あるいは液剤形態である。
固体単一投薬形態において、本発明のアルギネート含有胃内徐放性組成物は、
一般的に、前述の範囲のトリクロサンまたはその誘導体およびＥＤＴＡまたはＥ
ＧＴＡに加えて、さらに２００〜６００ｍｇのアルギン酸および／またはその塩
、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩、５０〜２５０ｍ
ｇの炭酸ナトリウム塩もしくはカリウム塩または重炭酸ナトリウム塩もしくはカ
リウム塩および所望により１００ｍｇまでの炭酸カルシウムを含有する。該組成
物は、可溶性充填剤、バインダー、滑剤およびフレーバー等の当業者に公知の標
準の錠剤賦形剤を含有してもよい。錠剤は直接打錠法等の標準的方法あるいは湿
式または乾式顆粒化した後に打錠法等によって調製される。
液剤の形態では、本発明のアルギネート含有胃内徐放性組成物は、一般的に、
前述の範囲のトリクロサンまたはその誘導体およびＥＤＴＡまたはＥＧＴＡに加
えて、さらに０．１〜２％ｗ／ｖ（重量／容量、以下同じ）のトリクロサンまた
はその誘導体、０．２〜４％ｗ／ｖのＥＤＴＡまたはその塩あるいは１〜３５％
ｗ／ｖのＥＧＴＡまたはその塩、１〜８％ｗ／ｖのアルギン酸カリウムもしくは
アルギン酸ナトリウムまたは1.3〜6.5 ％の炭酸または重炭酸のカリウム塩もし
くはナトリウム塩、０．５〜４％ｗ／ｖの炭酸カルシウムおよび所望により０．
３〜１．７％ｗ／ｖの懸濁剤、好ましくはカルボマーを含有し、トリクロサンま
たはその誘導体のＥＤＴＡまたはＥＧＴＡに対する重量比は前記制限の範囲内で
ある。これらの液体組成物は、防腐剤、フレーバーおよび着色剤等の当業者に公
知の標準の賦形剤を含有してもよい。アルギネート含有液剤は、カルボマー以外
のすべての成分を水中に分散することによって製造される。カルボマーを用いる
場合、水中中和懸濁液として懸濁液に加える。
前述のアルギネート組成物が通常酸性状態の胃に接触すると、炭酸塩または重
炭酸塩が発泡し、アルギネートによって形成された塊構造を曝気して、胃内容物
上に浮遊させる。
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
ヘリコバクター・ピロリの異種菌株に対する、トリクロサン、ＥＤＴＡー二ナ
トリウム塩二水和物およびトリクロサン／ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物の
種々の組み合わせのインビトロ活性を、リーブス（Reeves）、ディー・フィリッ
プ（D.，Philip）、アイ・ウィリアムス（I.，Williams）、ジェー・ディー・ア
ンド・ワイズ、アール（J.D．and Wise，R．）、抗菌化学療法における実験室的
方法、チャーチル・リビングストン（Churchill Livingstone）、ロンドン、１
９７８に記載の方法に基づいて求めた。
寒天希釈技術を用いて各組成物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。ＭＩ
Ｃは、接種後、菌１０5個当たり１未満が可視コロニーを生成した濃度ｍｇ／ｌ
として規定された。
ヘリコバクター・ピロリ菌株ＮＣＴＣ１１６３７、１１９１６、１２３８４、
１２３８６、１２４５５および１２８２３を、ナショナル・コレクション・オブ
・タイプ・カルチャー（National Collection of Type Cultures、ロンドン）か
ら得た。ヘリコバクター・ピロリ菌株ＨＰ３４は、ノッティンガムのザ・ユニバ
ーシティー・ホスピタル（The University Hospital）、クイーンズ・メディカ
ルセンター（Queen's Medical Centre）において患者の内視鏡検査中に採取した
バイオプシーからの臨床隔離物（clinical isolate）である。また、ヘリコバク
ター・ピロリ菌株チャップマン（Chapman）、ブラウン（Brown）、アーメッド（
Ahmed）、４４６７およびカルダー（Calder）も、ザ・ハンマースミス・ホスピ
タル（The Hammersmith Hospital、ロンドン）において患者の内視鏡検査中に採
取したバイオプシーからの臨床隔離物である。
ヘリコバクター・アシノニクス（Helicobacter acinonyx）はチータに胃炎を
発生させるヘリコバクター種である。
５％のウマ血液を含有するコロンビア血液寒天(Colombia blood Agar、オキソ
イド（OXOID）、英国)を製造業者の指示に従って調製し、試験中の各化合物また
は組成物の希釈系列の調製に用いた。多点イノキュレーターを用い、それに対し
て化合物または組成物を試験する各ヘリコバクター菌株の培養プレートに、接触
表面によって１〜５μｌのイノキュラムを分配した。各菌株のプレートから培養
物の２接種白金耳（１０μｌ）を取り、該培養物を６００μｌのトリプトン・
ソヤ・ブロス（Trypton Soya Broth）（ティー・エス・ビー・デフィコ（TSB-Di
fco）、米国）中に再懸濁させることにより各ヘリコバクター菌株のイノキュラ
ムを調製した。
前記プレートを、ベクトン・ディッキンソン社（Becton Dickinson limited）
によって供されたガスパックから得た微好気性環境下、３７℃でインキュベート
した。各試験を２回ずつ行った。
以下の表１は、ヘリコバクター・ピロリ菌株および比較のためのヘリコバクタ
ー・アシノニクス菌株に対し、トリクロサン単独、ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二
水和物単独、および濃度を変化させたトリクロサンと共に０．０５ｍＭ、０．１
２５ｍＭまたは０．２０ｍＭのＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物を含有した組
成物を用いて行った試験のデータを表す。
実施例２
寒天希釈技術を用いる実施例１の一般方法に従い、ＥＤＴＡー二ナトリウム塩
二水和物と、トリクロサン（Ｔｒｉｃ）、アンピシリン（ＡＭＰ）およびＣＰＣ
との併用効果を調べた。ヘリコバクター・ピロリ菌株１２３８５を、ナショナル
・コレクション・オブ・タイプ・カルチャー（ロンドン）から得た。各併用試験
において、ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物（Ｅ）を２２ｍｇ／ｌの濃度で用
いた。結果を以下の表２に示す。
アンピシリンおよびＣＰＣの活性は共に低レベルのＥＤＴＡー二ナトリウム塩
二水和物の混入によって本質的に影響されないことが注目される。
実施例３
阻止帯(zone of inhibition)の研究を行って、ムチン栓を通してのトリクロサ
ン／ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物の拡散の程度を求めた。これらの実験で
は、阻止帯域が大きいほど、ヘリコバクター・ピロリ阻害率が高い。
すべての研究は、ナショナル・コレクション・オブ・タイプ・カルチャーズ(
ロンドン)から得たヘリコバクター・ピロリＮＣＴＣ１１６３８を用いて行った
。直径９ｍｍのウエルを、あらかじめヘリコバクター・ピロリ菌株で接種したコ
ロンビア血液寒天プレートにカットした。このウエルに精製ブタ胃ムチン（シグ
マ）の５％ｗ／ｖまたは１０％ｗ／ｖ滅菌溶液を充填して、栓を形成した。０．
２５ｍｇのトリクロサン単独または０．２５ｍｇのトリクロサン／１．２８ｍｇ
のＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物を含有する顆粒剤（１０ｍｇ）を、寒天と
接触しないように、ムチン栓の表面上に置いた。阻止帯が生じるためには、活性
成分の拡散がムチン全体に生じなければならない。結果を以下の表３に示す。
実施例４
ヘリコバクター・ピロリＮＣＴＣ１１６３８を含有するイノキュラム（接種物
）を、トリクロサン／ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物を含有する緩衝液に加
えた。３７℃でのある曝露期間後、アリコート(aliquot)を取り除き、活性剤を
中和し、生存菌数を平板菌数によって求めた。以下の式を用いて、結果を曝露期
間中に達成した対数減少の数として表す。
抗菌効果（ＭＥ）＝ＬｏｇＮｃ−Ｎｔ
Ｎｃ：対照懸濁液からのコロニー形成単位なし
Ｎｔ：試験懸濁液からのコロニー形成単位なし
目的は５分間に対数減少数５以上の抗菌効果を達成することである。
上述の技術を用いて、トリクロサンとＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物との
併用効果を典型的な胃濃度３００ｍｇ／ｌおよび１５３０ｍｇ／ｌで調べた。（
典型的な空腹時の人間の胃が約５０ｍｌの容積を有することに注目すべきである
。）結果を以下の表４Ａに示す。それからわかるように、５分後に対数減少数５
以上を達成できた。
また、５分間に対数減少数５以上を達成するのに必要なトリクロサン／ＥＤＴ
Ａー二ナトリウム塩二水和物のレベルも調べ、その結果を以下の表４Ｂに示す。
５分間での対数減少数５以上は、１リットル当たり２５ｍｇのトリクロサン／
１２８ｍｇのＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物の濃度で得られたことに注目す
べきである。
実施例５
実施例４の方法を用いて、接触時間５分で、種々の胃濃度でのトリクロサンと
ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物の併用効力に対するｐＨの効果を調べた。結
果を以下の表５に示す。
実施例６
以下の成分から錠剤の形態の製剤を作製した。
トリクロサン １５０ｇ
ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物 ７６５ｇ
炭酸カルシウム １０００ｇ
微結晶性セルロース ２７０５ｇ
（アビセル（Avicel）ＰＨ１０１）
ステアリン酸マグネシウム ３０ｇ
重炭酸ナトリウム ２００ｇ
炭酸ナトリウム、ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物および微結晶性セルロー
スを混合し、この混合物にイソプロパノール中でトリクロサンを加えた。得られ
た混合物を高速ブレンダーでブレンドし、強制空気乾燥機内で乾燥し、８４０μ
ｍメッシュの篩を通して篩分けした。次に、重炭酸ナトリウムおよび水を混合物
に加え、高速ブレンダー内で少量の水を用いて顆粒化した。顆粒を流動層乾燥機
内で乾燥した後、８４０μｍメッシュの篩を通過させた。錠剤助剤であるステア
リン酸マグネシウムを顆粒に加え、混合物をタンブルブレンダー内でブレンドし
た。混合物を最終重量４７０ｍｇの錠剤に圧縮した。各錠剤は１５ｍｇのトリク
ロサンおよび７６．５ｍｇのＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物を含有していた
。
ムコ粘性ポリマー、例えば、カルボマー（例えば前記組成物中に１０００ｇ）
または錠剤崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸エステルナトリウム（例えば
、前記組成物中に３００ｇ）等の他の任意成分を加えて、同様の錠剤を作製した
。
実施例７
以下の成分からカプセル剤の形態の製剤を作製した。
トリクロサン １５０ｇ
ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物 ７６５ｇ
炭酸カルシウム ２０００ｇ
ポリエチレングリコール（４００） ４３５６ｇ
水 ２２９ｇ
各成分を互いに均一に混合し、カプセル充填量７５０ｍｇでサイズ０の硬質ゼ
ラチンカプセルに充填し、密封した。各カプセル剤は１５ｍｇのトリクロサンお
よび７６．５ｍｇのＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物を含有していた。
実施例８
実施例６の方法に従い、７．５ｍｇのトリクロサンおよび３８．２５ｍｇのＥ
ＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物あるいは３．７５ｍｇのトリクロサンおよび１
９．１２５ｍｇのＥＤＴＡーニナトリウム塩二水和物を含有する同様の錠剤を作
製した。
実施例９
ＥＤＴＡを４８００ｇのＥＤＴＡに代えた以外は実施例６を繰り返した。混合
物を、最終重量８８８ｍｇで３．１５ｍｇのトリクロサンおよび４００ｍｇのＥ
ＧＴＡを含有する錠剤に圧縮した。
実施例１０
ＥＤＴＡを４８００ｇのＥＧＴＡに代えた以外は実施例７を繰り返した。混合
物を充填量２８８ｍｇでサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填し、密封した。
各カプセルは３．７５ｍｇのトリクロサンおよび１２０ｍｇのＥＧＴＡを含有し
ていた。
実施例１１
実施例６の方法に従い、７．５ｍｇのトリクロサンおよび２４０ｍｇのＥＧＴ
Ａあるいは３．７５ｍｇのトリクロサンおよび１２０ｍｇのＥＧＴＡを含有する
同様の錠剤を作製した。
実施例１２
実施例６の方法に従い、トリクロサン７．５ｍｇに相当するモノリン酸トリク
ロサン(triclosan monophosphate)および３８．２５ｍｇのＥＤＴＡー二ナトリ
ウム塩二水和物あるいは３．７５ｍｇのトリクロサンおよび１９．１２５ｍｇの
ＥＤＴＡー二ナトリウム塩二水和物を含有する同様の錠剤を作製した。
実施例１３
実施例１１の方法に従い、７．５ｍｇのトリクロサンに代えて、トリクロサン
７．５ｍｇに相当する量のモノリン酸トリクロサンを含有する同様の錠剤を作製
した。Detailed Description of the Invention Pharmaceutical Compositions Containing Triclosan or Derivatives Thereof and EDTA or EGTA The present invention relates to pharmaceutical compositions, particularly for the treatment of gastrointestinal disorders associated with Helicobacter pylori infection. About things. Helicobacter pylori (formally Campylobacter pyloridis or C. pylori) is a spiral-shaped gram-negative bacterium that appears to live below the mucus layer of the stomach. Several studies have shown a relationship between the presence of H. pylori in the gastric mucosa and histologically confirmed gastritis, duodenal ulcer and / or gastric cancer. It has been proposed that the bacterium causes or is a pathogen associated with many different gastric diseases, particularly gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer and gastric cancer. For a review of the state of the art, see the Journal of Infection, 1986, 13 By McNulty, CAM., 107-113; Journal of Clinical Parology (J. Clin., Pathol.), 1986. 39 Review by CS Goodwin et al., 353-365; and Lancet, 1993, 341 , 1359-1362, by the Eurogast Study Group. A variety of treatments have been proposed to treat Helicobacter pylori infection. EP-A-0206626 and EP-A-0206627 (Marshall) describe the use of bismuth salts, EP-A-0206625 (Marshall) and WO-A-86 / 05981 (Borody) A combination of bismuth and a single antibiotic for the treatment of Helicobacter pylori is described. However, bismuth alone has a low initial clearance rate against Helicobacter pylori (30-70%), with a recurrence of infection reaching 100% 12 months after treatment. The combination of bismuth with a single antibiotic, amoxicillin, is quite effective as a short-term measure to relieve symptoms, but the combination of bismuth with a single antibiotic often cannot eradicate the infection, and It is now evident that the rates are high (Rauws, Erik AD. Et al., Gastroenterology, 1988, 94: 33-40). WO-A-86 / 03219 (Bolodie) describes the combination of bismuth with a first antimicrobial agent and a second antimicrobial agent. This treatment is not only complicated and expensive, but also has an unacceptably high relapse rate. A second approach to combination therapy is to use histamine-H Two The use of receptor-blocking antisecretory agents. EP-A-0282132 and EP-A-0282131 (Proctor and Gamble) are H Two A combination of an antagonist with bismuth and a Campylobacter inhibitory antibacterial is described. This approach not only causes a high relapse rate, but also causes many undesirable side effects of the individual therapeutic components. WO-A-92 / 18143 (SmithKline Bee cham) describes the use of a bacteriocin antibacterial agent, such as nisin, gramicidin or thyrosulin, in combination with a release co-administered if desired. GB-A-224359 (Reckitt & Colman) describes the use of triclosan for the preparation of a medicament for the treatment of gastrointestinal disorders associated with Helicobacter pylori infection. WO-A-92 / 18111 (SmithKline Beecham) describes the use of various antibacterial agents for the treatment of Helicobacter pylori, which may optionally be used in combination with chelators or surfactants. It is good. Triclosan is included in the list of antimicrobial agents proposed to be used in combination with a chelating agent or surfactant, but does not provide any specific teaching or specific examples for providing such compositions. Despite all prior art proposals, there is a need for more effective compositions for treating gastrointestinal disorders associated with Helicobacter pylori infection. Now, the present inventors have surprisingly found that ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or a derivative or salt thereof, or ethylene glycol bis [β-aminoethyl ether] -N, N, N ′, N′-tetraacetic acid It has been found that co-administration of (EGTA) or a derivative thereof or a salt thereof in a specific range significantly increases the activity of triclosan in the treatment of Helicobacter pylori infection. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition in an oral unit dosage form for treating gastrointestinal disorders related to Helicobacter pylori, wherein each unit is 0.1 to 300 mg, more preferably Is 0.1 to 200 mg, still more preferably 0.1 to 100 mg of triclosan or a derivative thereof, or 0.1 to 300 mg of a predetermined amount of triclosan or an ester of triclosan or a derivative thereof to provide triclosan or a derivative thereof, triclosan Or a cationic salt of an ester of the derivative thereof or a cationic salt of triclosan or a derivative thereof, and 1 to 600 mg, preferably 1 to 200 mg of EDTA or a salt thereof, or 1 to 3600 mg, preferably 1 to 1200 mg of EGTA or a salt thereof. Tricks in each unit The weight ratio of Losan to EDTA or its salt is in the range of 1: 2 to 1:60, or the weight ratio of Triclosan to EGTA or its salt in each unit is in the range of 1:10 to 1: 500. Features. Triclosan (2-hydroxy-4,2 ', 4'-trichlorodiphenyl ether) is described in various formulations in GB-A-1022744, GB-A-1024022 and GB-A-1038185. As used herein, the term "triclosan or derivative thereof" refers to a predetermined amount of an ester of triclosan or a derivative thereof, a cationic salt of an ester of triclosan or a derivative thereof, or triclosan or a derivative thereof to provide a substantial amount of the triclosan or derivative thereof. And the use of cationic salts of Examples of the ester of triclosan or the derivative thereof used in the present invention include a phosphoric ester, a phosphonate ester, a sulfate ester, a glucuronic ester, a succinate ester, a glutamic ester and the like. Particularly preferred phosphate esters have the formula: (Where R 1 And R Two Is a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable cation, and n is 0 or an integer of 1 to 3). The phosphate ester is prepared by phosphorylation of triclosan or a derivative thereof using methods well known to those skilled in the art. Esters exist in the form of their cationic salts, for example, sodium, potassium, calcium or magnesium salts. Cationic salts of triclosan, such as sodium or potassium salts, may be used in the present invention. Derivatives of triclosan that may be used in the present invention further include compounds in which one or both phenyl groups are substituted with one or more substituents in addition to the chloro substituent already present on the phenyl ring. Can be Suitable substituents include, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, an allyl group, an amino group, and an acetyl group. . Preferred substituents are a methyl group, a methoxy group and a trifluoromethyl group. When triclosan is substituted with one or more substituents, those substituents may be the same or different. As used herein, the term “triclosan derivative” refers to an analog of triclosan, for example, of the general formula: (Where p is an integer of 1 to 5, Hal is a halogen atom, and when p is greater than 1, each halogen atom may be the same or different), and those described in GB-1024 022 And one or both benzene groups are selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, an allyl group, an amino group and an acetyl group. It is also intended to include the corresponding compounds having one or more substituents specified. The disclosure of GB-1024022 is hereby incorporated by reference. In the composition of the present invention, triclosan is the most preferred active ingredient. The pharmaceutical composition of the present invention is preferably 1 to 60 mg, more preferably 2 to 45 mg, more preferably 2.5 to 30 mg, still more preferably 2.5 to 25 mg, most preferably 5 to 5 mg in each unit. Contains 15 mg of triclosan or a derivative thereof. The pharmaceutical composition of the present invention preferably comprises, in each unit, 1 to 150 mg, more preferably 5 to 100 mg, more preferably 10 to 100 mg, still more preferably 15 to 75 mg, and still more preferably 25 to 50 mg. And the weight ratio of triclosan or a derivative thereof to EDTA or a salt thereof is within the aforementioned range. The pharmaceutical composition of the present invention preferably contains 40 to 800 mg, more preferably 100 to 600 mg, more preferably 200 to 400 mg of EGTA or a salt thereof in each unit, and triclosan or a derivative thereof EGTA or a derivative thereof. The weight ratio to salt is within the limits. Triclosan or a derivative thereof is preferably incorporated into the composition of the present invention together with EDTA in the form of its tetrasodium salt, disodium salt, dicalcium salt, disodium-calcium salt or dipotassium salt. The composition of the present invention, wherein the weight ratio of triclosan or a derivative thereof to EDTA or a salt thereof is in the range of 1: 2 to 1:60, or the weight ratio of triclosan or a derivative thereof to EGTA or a salt thereof is 1:10 to 1: 500. Are not predictable to those skilled in the art from data on the effects of triclosan or its derivatives in the treatment of gastrointestinal disorders associated with Helicobacter pylori, or the knowledge of the use of EDTA or EGTA as a chelating agent in pharmaceutical compositions. Shows unexpected and unexpected synergy. The weight ratio of triclosan or a derivative thereof to EDTA or a salt thereof is preferably in the range of 1: 3 to 1:40, more preferably 1: 5 to 1:10. The weight ratio of triclosan or a derivative thereof to EGTA or a salt thereof is preferably in the range of 1:25 to 1: 300, more preferably 1:40 to 1:80. It will be appreciated that the effective oral dose of a composition of the present invention will depend on the severity of the condition to be treated. The frequency of dosing regimen will also depend on the severity of the condition and its response to the treatment. Typically, up to three times a day for oral administration. The pharmaceutical compositions of the present invention are in a form suitable for oral administration, generally in the form of tablets or capsules, or in the form of powders, granules or spheroids filled in sachets, Alternatively, the unit dose is in the form of a solution or suspension, which is generally a 5-20 ml liquid formulation. When the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of granules, it is prepared by a standard method such as a wet or dry granule compression method (slug method). They may be effervescent or non-effervescent so as to be mixed with an appropriate amount of water for administration as a drink. They may be chewable granules. When the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of spheroid, it is prepared by the following method. Triclosan or a derivative thereof, EDTA or EGTA and a carrier (eg, microcrystalline cellulose) and any other excipients are mixed with a sufficient amount of water to form a wet 'plastic'wet mass To form The mass is extruded into a cylinder having a uniform diameter and equal length. After the extrudate is rolled into spheres using a spheronizer, it is preferably dried in a fluid bed dryer. When the pharmaceutical composition of the invention is in powder form, blending one or more pharmaceutically acceptable excipients such as triclosan or a derivative thereof, EDTA or EGTA and a bulking agent and / or diluent Prepared by When the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a tablet, it is prepared by standard methods, such as granulation or direct compression. They are buffering and effervescent or non-effervescent and contain tablet aids known to those skilled in the art, such as lubricants, for example, disintegrants such as magnesium stearate or sodium starch glycolate. When the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a capsule, a method for filling a powder, granule or spheroid into a hard gelatin capsule, or a pharmaceutically acceptable solution obtained by melting triclosan or a derivative thereof and EDTA or EGTA before filling the capsule. It is prepared by standard methods such as adding to the excipient used. When the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a solution or suspension, it is prepared by mixing the ingredients with a suitable liquid, such as water. Generally, liquid formulations are formulated to provide a unit dose of 5-20 ml. They may also contain pharmaceutically acceptable excipients such as suspensions or buffer systems. In addition, to protect the pharmaceutical composition from bacterial degradation, it is preferable to include a preservative therein, for example, a combination of methyl- and propyl-para-hydroxybenzoates (methyl and propylparaben). Also, the pharmaceutical compositions may optionally contain one or more colorants, sweeteners or flavors. The compositions of the present invention may contain an antacid. Preferred materials include, for example, sodium bicarbonate, calcium carbonate, aluminum hydroxide and mixtures thereof. The use of these materials, particularly sodium bicarbonate, results in a reduced viscosity of the liquid composition, thereby providing some degree of viscosity control in the design of easily injectable liquid formulations. In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is formulated as a sustained release gastric composition having an extended residence time in the stomach and continuously releasing triclosan or a derivative thereof within that time. You. In this embodiment, the composition is formulated to produce floating alginate rafts in the stomach or as muco-sticky granules or spheroids by techniques known to those skilled in the art. Muco viscous coated granules or spheroids, as described above, form granules or spheroids containing triclosan or a derivative thereof and EDTA or EGTA, which are then converted to carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carbomer, polycarbophil. (polycarbophil), prepared by coating with one or more known mucoviscous polymers such as tragacanth, sodium or potassium alginate, methylcellulose, hydroxylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carrageenan or chitosan. Coating is carried out by conventional techniques, for example by spray coating. Once coated and dried, the granules or spheroids are filled into sachets or gelatin capsules, or compressed to form tablets, if a sufficiently strong microviscosity coating is used. When the composition of the present invention is in the form of a tablet, the tablet matrix contains a mucoviscous polymer. The preferred mucoviscous polymers for use in the present invention are British Pharmacopenia and United States as synthetic high molecular weight crosslinked polymers consisting of acrylic acid having 56-68% carboxylic acid groups. -A carbomer described in the United States National Formulary. Said British Fish Pharmacopenia has identified cross-linking with allyl sucrose. The carbomer is used in the form of a neutralized gel as a suspending agent in an internal or external pharmaceutical composition. Suitable trade names for carbomer include, for example, BF Goodrich under the registered trademarks Carbopol 910, 934, 934P, 940, 941, 971P, 974P, 980, 981 and 1342. ) Are commercially available from. These carbomers have a molecular weight of about 750,000 to 4,000,000. Other examples include those commercially available from Nippon Pure Chemical Industries as Junlon PW110, Junron PW150, and Junron PW111, and Acrisint 400 (Sigma, Italy). Preferred carbomer trade names for use in the present invention are Carbopol 934P and Carbopol 974P. Compositions formulated to produce suspended alginate masses in the stomach are in solid unit dosage form such as tablets, powders or granules, or in liquid form. In a solid single dosage form, the alginate-containing intragastric sustained release composition of the present invention will generally comprise, in addition to the aforementioned range of triclosan or a derivative thereof and EDTA or EGTA, an additional 200-600 mg of alginic acid and / or Or its salts, preferably sodium, potassium or magnesium salts, 50-250 mg of sodium or potassium carbonate or sodium or potassium bicarbonate and optionally up to 100 mg of calcium carbonate. The composition may contain standard tablet excipients known to those skilled in the art, such as soluble fillers, binders, lubricants and flavors. Tablets are prepared by standard methods such as direct tableting or tableting after wet or dry granulation. In liquid form, the alginate-containing sustained-release intragastric composition of the present invention generally comprises 0.1 to 2% w / v (triclosan or a derivative thereof and EDTA or EGTA) in addition to the aforementioned range. Weight / volume, hereinafter the same) triclosan or a derivative thereof, 0.2 to 4% w / v EDTA or a salt thereof, or 1 to 35% w / v EGTA or a salt thereof, 1 to 8% w / v alginic acid Potassium or sodium alginate or 1.3-6.5% potassium or sodium carbonate or bicarbonate, 0.5-4% w / v calcium carbonate and optionally 0.1%. It contains 3-1.7% w / v of a suspending agent, preferably carbomer, and the weight ratio of triclosan or a derivative thereof to EDTA or EGTA is within the above limits. These liquid compositions may contain standard excipients known to those skilled in the art, such as preservatives, flavors and colorings. Alginate-containing solutions are prepared by dispersing all components except carbomer in water. If carbomer is used, it is added to the suspension as a neutralized suspension in water. When the aforementioned alginate composition contacts the normally acidic stomach, the carbonate or bicarbonate foams, aerating the mass structure formed by the alginate and causing it to float on the stomach contents. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. Example 1 The in vitro activity of various combinations of triclosan, EDTA-disodium salt dihydrate and triclosan / EDTA-disodium salt dihydrate on heterologous strains of Helicobacter pylori was determined by Reeves, D. Philip (D., Philip), I. (Williams), JD and Wise, R. (JD. And Wise, R.), a laboratory method in antimicrobial chemotherapy, Churchill Livingstone ( Churchill Livingstone), London, 1978. The minimum inhibitory concentration (MIC) of each composition was determined using the agar dilution technique. After inoculation, the MIC was treated with 10 bacteria. Five Less than 1 per piece was defined as the concentration mg / l that produced a visible colony. Helicobacter pylori strains NCTC 11637, 11916, 12384, 12386, 12455 and 12823 were obtained from the National Collection of Type Cultures, London. Helicobacter pylori strain HP34 was obtained from a clinical isolate from a biopsy taken during endoscopy of a patient at The University Hospital, Queens Medical Center, Nottingham. ). Helicobacter pylori strains Chapman, Brown, Ahmed, 4467 and Calder are also undergoing endoscopy of patients at The Hammersmith Hospital, London. This is a clinical isolate from the biopsy collected at the end of the day. Helicobacter acinonyx is a Helicobacter species that causes gastritis in cheetahs. Colombia blood agar (OXOID, UK) containing 5% horse blood was prepared according to the manufacturer's instructions and used to prepare dilution series for each compound or composition under test. A multipoint inoculator was used to dispense 1-5 μl of the inocula through the contact surface to the culture plate of each Helicobacter strain against which the compound or composition was tested. Two inoculated platinum loops (10 μl) of the culture were removed from each strain plate and the culture was plated with 600 μl of Trypton Soya Broth (TSB-Difco, USA). ) To prepare the inocula of each Helicobacter strain. The plates were incubated at 37 ° C. in a microaerobic environment obtained from a gas pack supplied by Becton Dickinson limited. Each test was performed twice. Table 1 below shows the Helicobacter pylori strain and the Helicobacter asinonix strain for comparison, 0.05 mM, 0.1 mM with triclosan alone, EDTA-disodium salt dihydrate alone, and triclosan at varying concentrations. 1 represents data from tests performed with compositions containing 125 mM or 0.20 mM EDTA-disodium salt dihydrate. Example 2 According to the general method of Example 1 using an agar dilution technique, the effect of using EDTA-disodium salt dihydrate in combination with triclosan (Tric), ampicillin (AMP) and CPC was examined. Helicobacter pylori strain 12385 was obtained from the National Collection of Type Culture (London). In each combination test, EDTA-disodium salt dihydrate (E) was used at a concentration of 22 mg / l. The results are shown in Table 2 below. It is noted that the activities of both ampicillin and CPC are essentially unaffected by the incorporation of low levels of EDTA-disodium salt dihydrate. Example 3 A zone of inhibition study was performed to determine the extent of diffusion of triclosan / EDTA-disodium salt dihydrate through a mucin plug. In these experiments, the larger the stop band, the higher the inhibition of Helicobacter pylori. All studies were performed using Helicobacter pylori NCTC 11638 from the National Collection of Type Cultures, London. Wells 9 mm in diameter were cut into Columbia blood agar plates that had been inoculated with Helicobacter pylori strain in advance. The wells were filled with a sterile 5% w / v or 10% w / v solution of purified porcine gastric mucin (Sigma) to form a stopper. 0. Granules containing 25 mg of triclosan alone or 0.25 mg of triclosan / 1.28 mg of EDTA-disodium salt dihydrate (10 mg) were placed on the surface of the mucin stopper so as not to contact the agar. In order for a zone of inhibition to occur, diffusion of the active ingredient must occur throughout the mucin. The results are shown in Table 3 below. Example 4 An inocula (inoculum) containing Helicobacter pylori NCTC11638 was added to a buffer containing Triclosan / EDTA-disodium salt dihydrate. After a period of exposure at 37 ° C., an aliquot was removed, the active was neutralized, and the viable cell count was determined by plate count. The results are expressed as the number of log reductions achieved during the exposure period using the following formula: Antimicrobial effect (ME) = LogNc-Nt Nc: No colony forming unit from control suspension Nt: No colony forming unit from test suspension Objective: To achieve an antimicrobial effect of 5 or more log reduction in 5 minutes It is. Using the technique described above, the effect of combining triclosan with EDTA-disodium salt dihydrate was examined at typical gastric concentrations of 300 mg / l and 1530 mg / l. (It should be noted that a typical fasting human stomach has a volume of about 50 ml.) The results are shown in Table 4A below. As can be seen, after 5 minutes a log reduction of 5 or more could be achieved. The level of triclosan / EDTA-disodium salt dihydrate required to achieve a log reduction of 5 or more in 5 minutes was also determined and the results are shown in Table 4B below. It should be noted that more than 5 log reductions in 5 minutes were obtained at a concentration of 25 mg triclosan / 128 mg EDTA-disodium salt dihydrate per liter. Example 5 Using the method of Example 4, the effect of pH on the combined efficacy of triclosan and EDTA-disodium salt dihydrate at various gastric concentrations at a contact time of 5 minutes was examined. The results are shown in Table 5 below. Example 6 A tablet formulation was prepared from the following ingredients. Triclosan 150 g EDTA disodium salt dihydrate 765 g Calcium carbonate 1000 g Microcrystalline cellulose 2705 g (Avicel PH101) Magnesium stearate 30 g Sodium bicarbonate 200 g Sodium carbonate, EDTA disodium salt dihydrate and microcrystals Cellulosic cellulose was mixed, and triclosan was added to the mixture in isopropanol. The resulting mixture was blended in a high speed blender, dried in a forced air dryer and sieved through a 840 μm mesh screen. Next, sodium bicarbonate and water were added to the mixture and granulated with a small amount of water in a high speed blender. After drying the granules in a fluid bed dryer, they were passed through a 840 μm mesh sieve. Tablet aid, magnesium stearate, was added to the granules and the mixture was blended in a tumble blender. The mixture was compressed into tablets with a final weight of 470 mg. Each tablet contained 15 mg of triclosan and 76.5 mg of EDTA-disodium salt dihydrate. Add other optional ingredients such as mucoviscous polymers, eg, carbomer (eg, 1000 g in the composition) or tablet disintegrants, eg, sodium starch glycolate (eg, 300 g in the composition), Tablets were made. Example 7 A formulation in the form of a capsule was prepared from the following components. Triclosan 150 g EDTA-disodium salt dihydrate 765 g Calcium carbonate 2000 g Polyethylene glycol (400) 4356 g Water 229 g Each component was uniformly mixed, filled into a size 0 hard gelatin capsule with a capsule filling amount of 750 mg, and sealed. Each capsule contained 15 mg of triclosan and 76.5 mg of EDTA-disodium salt dihydrate. Example 8 According to the method of Example 6, 7.5 mg of triclosan and 38.25 mg of EDTA disodium salt dihydrate or 3.75 mg of triclosan and 19.125 mg of EDTA disodium salt dihydrate A similar tablet containing was made. Example 9 Example 6 was repeated except that EDTA was changed to 4800 g of EDTA. The mixture was compressed into tablets containing 3.15 mg of triclosan and 400 mg of EGTA at a final weight of 888 mg. Example 10 Example 7 was repeated except that EDTA was replaced by 4800 g of EGTA. The mixture was filled into size 0 hard gelatin capsules at a loading of 288 mg and sealed. Each capsule contained 3.75 mg of triclosan and 120 mg of EGTA. Example 11 According to the method of Example 6, similar tablets containing 7.5 mg of triclosan and 240 mg of EGT A or 3.75 mg of triclosan and 120 mg of EGTA were made. Example 12 According to the method of Example 6, triclosan monophosphate equivalent to 7.5 mg of triclosan and 38.25 mg of EDTA disodium salt dihydrate or 3.75 mg of triclosan and 19.125 mg of EDTA A similar tablet containing disodium salt dihydrate was made. Example 13 According to the method of Example 11, a similar tablet was prepared containing triclosan monophosphate in an amount equivalent to 7.5 mg of triclosan instead of 7.5 mg of triclosan.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ
，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 スミス，アンドリュー，ウィリアム
イギリス，ビー・アール・３ ３・エル・
エー ケント，ベッケンハム，バーンヒル
ロード 33番地────────────────────────────────────────────────── ───
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M
C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG
, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN,
TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG),
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H, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB
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KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, M
N, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU
, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT,
UA, UG, US, UZ, VN
(72) Inventors Smith, Andrew, William
UK, B.R.
E Kent, Beckenham, Burnhill
Road No. 33