【発明の詳細な説明】
１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）
メチルピペリジンを調製する方法及びそのための中間物質
発明の背景
本発明は、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−
２−イル）メチルピペリジン（Ｅ２０２０）、即ち下記一般式ＶＩＩの化合物の
新規な調製法、及びこの方法で用いる新規な中間物質に関する。
１９９０年１月２３日に発行された米国特許４，８９５，８４１は、１−ベン
ジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペ
リジン、その調製法、有用な中間物質、ならびに老年痴呆のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ活性により引き起こされる疾患を治療する方法および医薬組成物
に関係する。よって、１９９０年１月２３日に発行された米国特許４，８９５，
８４１を参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。
発明の概要
本発明は、下記一般式の化合物に関する
（ここで、Ｒ1は、Ｒ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キ
シ、ハロもしくはトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の置換基
で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルである）。
また、本発明は、下記一般式の化合物に関する
（ここで、Ｒ1は、Ｒ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の置換
基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルである）。
また、本発明は、下記一般式の化合物に関する
（ここで、Ｒ1は、Ｒ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の置換
基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルである）。
また、本発明は、下記一般式の化合物を調製する方法に関し
（ここで、Ｒ1は、Ｒ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の置換
基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルである）、この方法
は、
ａ）下記一般式の化合物
（ここで、Ｒ1は、Ｒ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の置換
基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルである）とメテニル
化剤とを反応させて下記一般式の化合物
（ここで、Ｒ1は、Ｒ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコ
キシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の置換
基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニルである）を形成し、
そして；
ｂ）このように形成した一般式ＩＩのこの化合物と強酸とを反応させることを
含む。
好ましくは、このメテニル化剤は、無水酢酸中のテトラメチルジアミノメタン
である。更に好ましくは、このテトラメチルジアミノメタンおよび無水酢酸を過
剰に加える。更に好ましくは、このテトラメチルジアミノメタンは、２モル当量
（一般式ＩＩＩの化合物の量に対して）から成り、この無水酢酸は、４モル当量
（一般式ＩＩＩの化合物の量に対して）から成る。
好ましくは、この強酸は、硫酸である。更に好ましくは、この硫酸は、濃硫酸
である。更に好ましくは、この濃硫酸は、９モル当量（一般式ＩＩのこの化合物
の量に対して）から成る。
本発明の好ましい態様は、更に、一般式Ｉの化合物（ここで、Ｒ1は、Ｒ2Ｏ（
Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロもしくはトリフ
ルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換された（Ｃ1
−Ｃ4）アルキルまたはフェニルである）と水酸化物（好ましくは、水酸化カリ
ウム）とを反応させて一般式
の化合物を形成し、このように形成した一般式ＶＩのこの化合物とハロゲン化ベ
ンジルおよび塩基とを反応させて一般式
の化合物を形成する更なる工程を含む、上記方法のいずれかに関する。
好ましくは、このハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルである。好ましくは、
この塩基は、トリエタノールアミンである。
上記発明の最も好ましい態様は、この一般式Ｉの化合物を、一般式ＶＩの化合
物に変換する前に単離する方法に関する。一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの化合
物を含有する強酸性溶液を氷／水に加え、続いて有機溶媒で抽出し、有機溶媒を
除去することにより単離することができる。
また、本発明は、塩化メチレンのような反応に不活性な溶媒中の三塩化アルミ
ニウムのようなルイス酸の存在下で、一般式
の化合物と一般式
の化合物とを反応させることを含む、一般式
の化合物を調製する方法に関する。
発明の詳細な説明
一般式ＩおよびＥ２０２０の化合物は、以下の反応模式図および考察で述べた
通りに調製することができる。特に断らない限り、以下の反応模式図および考察
における一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物ならびに基Ｒ1
、Ｒ2およびＲ3は、上記で定義した通りである。
模式図１は、模式図２の方法により一般式ＶＩＩの化合物、即ちＥ２０２０へ
と変換することのできる一般式Ｉの化合物を調製する方法を表す。
模式図１に言及すると、一般式ＩＶの化合物は、商業的に入手可能である。一
般式Ｖの化合物は、やはり商業的に入手可能であるか又は当業者等に周知の方法
により調製することができる。１９９４年１０月２６日に出願された米国特許出
願０８／３２９，３５２も、一般式Ｖの化合物の調製に関係している。
一般式ＩＩＩの化合物は、反応に不活性な溶媒中のルイス酸の存在下、一般式
ＩＶの化合物と一般式Ｖの化合物（ここで、Ｒ1は、Ｒ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−またはＲ3
（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4
）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルから独
立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルま
たはフェニルである）とを反応させることにより、この一般式ＩＶの化合物から
調製することができる。好ましくは、Ｒ1はＲ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2はメ
チルである。好適なルイス酸としては、三塩化アルミニウム、四塩化チタンまた
は三塩化硼素が挙げられ、好ましくは三塩化アルミニウムである。反応に不活性
な好適な溶媒としては、塩化メチレンまたはジクロロエタンが挙げられ、好まし
くは塩化メチレンである。この反応は、通常、約０℃から約８５℃、好ましくは
約３０℃の温度で行う。
一般式ＩＩの化合物は、一般式ＩＩＩの化合物とメテニル化剤とを反応させる
ことにより、この一般式ＩＩＩの化合物から調製することができる。好ましくは
、Ｒ1はＲ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2はメチルである。好適なメテニル化剤と
しては、無水酢酸中のテトラメチルジアミノメタン、ジエチルアミン中のホルム
アルデヒド（水中に約３７重量％）、ピペリジンまたはＮ−メチルチオメチルピ
ペリジン中のホルムアルデヒド（水中に約３７重量％）が挙げられる。好ましく
は、メテニル化剤は、無水酢酸中のテトラメチルジアミノメタンである。無水酢
酸中のテトラメチルジアミノメタンがメテニル化剤である場合、過剰のテトラメ
チルジアミノメタンおよび無水酢酸を用いて反応を実施するのが好ましい。最も
好ましくは、４当量の無水酢酸（一般式ＩＩＩの化合物の量に対して）および２
当量のテトラメチルジアミノメタン（一般式ＩＩＩの化合物の量に対して）を用
いて反応を実施する。メテニル化剤が無水酢酸中のテトラメチルジアミノメタン
以外である場合、溶媒を用いて反応を容易にすることができる。好適な溶媒とし
ては、無水酢酸、エーテル類(例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフ
ラン)、メタノール、酢酸またはジ
オキサンが挙げられ、好ましくは無水酢酸である。反応は、約０℃から約９０℃
の温度、好ましくは約９０℃で行う。反応時間は、約６時間から約３０時間まで
変えることができる。好ましくは、反応時間は、約１２時間である。
一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩの化合物と強酸とを反応に不活性な溶媒中で
反応させることにより、この一般式ＩＩの化合物から調製することができる。好
適な強酸としては、濃硫酸、三塩化アルミニウムまたは濃塩酸が挙げられ、好ま
しくは濃硫酸である。三塩化アルミニウムがその酸である場合、溶媒を用いる必
要がある。好適な溶媒としては、二硫化炭素、塩化メチレンまたはジクロロエタ
ンが挙げられ、好ましくは二硫化炭素である。反応は、約０℃から約１００℃の
温度、好ましくは約２５℃で行う。
模式図２は、一般式Ｉの化合物からＥ２０２０即ち一般式ＶＩＩの化合物への
変換を表す。
模式図２に言及すると、一般式Ｉの化合物は、溶媒の存在下、強塩基との反応
により一般式ＶＩの化合物に変換することができる。好ましくは、リアクタント
は、Ｒ1がＲ2Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ2がメチルである、一般式Ｉの化合物で
ある。好適な塩基としては、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられ
、好ましくは水酸化カリウムである。好適な溶媒としては、低級アルコール類、
水又はその混合物が挙げられ、好ましくは２：１の水／メタノール混合物である
。反応は、約２５℃から約１００℃の温度、好ましくは約１００℃で行う。反応
時間は、約６時間から約２４時間まで変えることができ、好ましくは約１８時間
である。
一般式Ｉの化合物は、これを一般式ＶＩの化合物に変換する前に一般式Ｉの化
合物を単離することにより一般式ＶＩの化合物へと最も好ましく変換される。一
般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの化合物を含有する酸性溶液を氷／水混合物上に注
ぎ、水層を有機溶媒で抽出することにより単離する。好適な溶媒としては、塩化
メチレン、酢酸エチルまたはジクロロエタンが挙げられ、好ましくは塩化メチレ
ンである。有機層は、濃縮することができ、その後、強塩基での処理に好適であ
る。
一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩの化合物とハロゲン化ベンジルとを反応
に不活性な溶媒中で反応させることにより、この一般式ＶＩの化合物から調製す
ることができる。好適なハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、および沃化物
が挙げられ、好ましくは臭化物である。反応に不活性な好適な溶媒としては、ジ
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランが拳げられ、好ま
しくはイソ
プロピルエーテルである。反応は、約０℃から約７０℃、好ましくは約７０℃の
温度で実施する。
一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物の薬学的に許容することので
きる酸付加塩に変換することができる。一般式ＶＩＩの化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非毒性の酸付加塩、例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸
塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石
酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩
、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［例えば、１，１’
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のような薬学的に
許容することのできるアニオンを含有する塩を形成するものである。
一般式ＶＩＩの化合物は、事実上塩基性であり、従って、種々の無機および有
機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物へ投与す
るのに薬学的に許容される必要があるが、実際には、初めに一般式ＶＩＩの化合
物を反応混合物から薬学的に許容することのできない塩として単離し、次いでア
ルカリ試薬で処理することにより後者を遊離塩基化合物に単純に変換し、次に遊
離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に変換するのが、しばしば好ま
しい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中、またはメタノールも
しくはエタノールのような好適な有機溶媒中の実質的に同量の選択した鉱酸また
は有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸
発により、所望の固形塩が得られる。
一般式ＶＩＩの化合物、即ちＥ２０２０、及びその薬学的に許容することので
きる塩は、１９９０年１月２３日に発行された米国特許４，８９５，８４１に記
載の方法により、アルツハイマー病のようなアセチルコリンエステラーゼ活性に
より引き起こされる疾患を治療するのに用いることができる。
詳しくは、米国特許４，８９５，８４１は、１−ベンジル−４−（（５，６−
ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、即ちＥ２０２０
、または薬学的に許容することのできるその塩のインビトロのアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害活性を、エルマン（Ellman）等,Biochem.Pharmacol.,7,88-95(19
61)の方法により測定することができると述べている。
５０％阻害濃度（ＩＣ50）により表される、エルマン等の方法により測定され
る１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）
メチルピペリジンのアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は、０．００５３μＭ
である。
１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）
メチルピペリジンの活性を測定する他の方法は、１９９０年１月２３日に発行さ
れた米国特許４，８９５，８４１に記載がある。
１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）
メチルピペリジンは、種々の老年痴呆、特にアルツハイマー型の老年痴呆；脳卒
中を伴う脳血管障害、例えば脳出血または脳梗塞、脳動脈硬化症、頭部損傷等；
および脳炎、脳性小児麻痺等に伴う、注意減退症、言語障害、意欲減退、情動変
化、最近の記憶の障害、幻覚−妄想症候群、行動変化等の治療、予防、寛解、改
善等に効果的である。
更に、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−
イル）メチルピペリジンは、強力且つ高度に選択的な抗コリンエステラーゼ作用
を有し、やはり、そのことが、この作用様式に基づく薬物として本化合物を有用
にしている。
詳しくは、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−
２−イル）メチルピペリジンは、例えば、ハンチングトン舞踏病、ピック病およ
び、アルツハイマー型の老年痴呆以外の遅発性運動失調または遅発性ジスキネジ
アに効果的である。
１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）
メチルピペリジンをこれらの疾患用薬物として用いる場合、経口的または非経口
的に投与することができる。通常、静脈、皮下、および筋肉内注射剤のような注
射剤、坐剤、または舌下錠の形態で非経口的に投与する。用量は、症状；年齢、
性、体重、および患者の感受性；投与方法；投与の期間および間隔ならびに製剤
の性質、調剤、および種類に依存して変わるので、用量に関して特別な制限がな
い。通常、本化合物は、成人につき１日当たり約０．１から３００ｍｇ、好まし
くは１から１００ｍｇの用量で、通常１回から４回に分けて投与することができ
る。
例えば、注射剤、坐剤、舌下錠、錠剤およびカプセル剤の剤形の製剤は、当業
界で普通に受け入れられている方法により調製する。
注射剤調製では、有効成分を、必要であれば、ｐＨ調整剤、緩衝液、懸濁化剤
、
可溶化剤、安定剤、張度調節剤、保存料等と混合し、続いて常法により静脈、皮
下、または筋肉内注射剤を調製する。この場合、必要であれば、これらの製剤を
常法により凍結乾燥することが可能である。
懸濁化剤の例としては、メチルセルロース、ポリソルベート(Polysorbate)８
０
カルボキシメチルセルロース、およびポリオキシエチレン ソルビタン モノラ
ウレートが挙げられる。
可溶化剤の例としては、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリソルベート
８
安定剤の例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、およびエー
テルが挙げられ、保存料の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロク
レゾールが挙げられる。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製およびＥ２０２０の調製を具体的に説
明する。市販の試薬は、更に精製することなく用いた。融点は、未補正である。
ＮＭＲデータは、ブルカー（Bruker）３００ＭＨｚ装置により得られ、試料溶媒
からの重水素ロックシグナルを参照しており、百万分率（δ）で報告する。Ｄ2
Ｏは、酸化重水素を指す。ＣＤＣｌ3は、ジュウテリオクロロホルムを指す。ク
ロマトグラフィーは、特に断らない限り、３２−６３μｍシリカゲルを用いて実
施し窒素加圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で遂行したカラムクロマト
グラフィーを指す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート
（Ｅ．メルク(E.Merck)、キーゼルゲル(Kiesel Gel)６０Ｆ２５４）上で実施し
指定した特定の溶媒で溶出したクロマトグラフィーを指す。高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）
２００ ＨＰＬＣ（サーモ セパレーション プロダクト社(Thermo Separation
ｘ１５０ｍｍカラム(マック−モッド アナリティカル社（Mac-Mod Analytical,
Inc.），Chadds Ford，PA 19317)をＨＰＬＣ分析に用い、指示した溶媒で溶出し
た。高速原子衝撃質量分析法（ＦＡＢＭＳ）は、ヒューレット−パッカード(Hew
lett-Packard)５９８９質量分析計(粒子ビーム化学イオン化)による質量分光分
析を指
す。室温は、２０−２５℃を指す。
調製例１
３−ピリジン−４−イルプロペン−２−酸
ピリジン（１００ｍＬ）中のピリジン−４−イルカルボキアルデヒド（１００
ｇｍ、０．９３モル）の溶液に、９０℃でマロン酸（１００ｇｍ、０．９６モル
）を加えた。二酸化炭素（ＣＯ2）の発生が収まった後、反応物スラリーをメタ
ノールで希釈した。濾過により標記化合物を白色固形物として単離した(９７ｇ
ｍ、７０％収率)。
1H NMR(HOAc-d4)δ 11.70(s，1 H)，8.85(d，2 H)，7.95(d，2 H)，7.80(d，1
H)，6.90(d，1 H)．
調製例２
３−ピペリジン−４−イルプロパン酸
調製例１から得た生成物（３２ｇｍ、０．２２モル）を、２Ｎの塩酸（１５０
ｍＬ）に溶解し、水素ガスの吸収が終了するまで水素雰囲気下（４５ｐ．ｓ．ｉ
．）で１０重量パーセントの炭素担持５％ロジウムで処理した。触媒を濾過し、
その結果できた標記化合物の溶液を、直接次の工程に用いた。
1H NMR(D2O)δ 3.25(m，2 H)，2.80(m，2 H)，2.25(t，2 H)，1.75(m，2 H)，
1.50 - 1.10(m，5 H)．FABMS(M + 1)+= 157.
調製例３
３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］プロピオン酸
調製例２から得た生成物の溶液を水性水酸化カリウムでｐＨ１２にした。この
溶液にクロロ蟻酸メチル（２１ｍＬ、０．２７モル）を加えた。１時間後、溶液
を６Ｎの塩酸でｐＨ１にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ジクロロメタンをイソプロピルエーテルで置換した。濾過により標
記化合物を固形物として単離した（３９ｇｍ、８４％）。
融点８９−９０℃。1H NMR(CDCl3)δ 4.10(m，2 H)，3.65(s，3 H)，2.70(m，
2 H)，2.35(t，2 H)，1.80 - 1.10(m，7 H)．FABMS(M + 1)+= 216.
実施例１
４−（２−クロロカルボニル−エチル）−ピペリジン−１−
カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の調製例３から得た生成物（５４．０ｇｍ、
０．
２５１モル）の溶液に、ジメチルホルムアミド（０．３９ｍＬ、０．０２当量）
および塩化オキサリル（２２ｍＬ、０．２６モル）を加えた。気体の発生が収ま
った後、標記化合物の形成が完了した。標記化合物の溶液を、直接次の工程に用
いた。
実施例２
４［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−
プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１から得た生成物の溶液に、室温で、（２５．５ｍＬ、０．２０モル）
の１，２−ジメトキシベンゼンを加え、続いて三塩化アルミニウム（１００ｇｍ
、０．７５モル）を少しづつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。高速
液体クロマトグラフィー分析は、反応が完了したことを示した。水の慎重な添加
により反応を停止し、塩化メチレン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を１Ｎの水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）、続いて食塩水（２００ｍＬ
）で洗浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、
溶媒を真空で除去して油状物質（６７ｇｍ、定量的粗製物重量）を得た。薄層ク
ロマトグラフィー(ＴＬＣ)および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析
は、次の工程に直接進めるのに生成物が十分な純度であることを示した。
これらの反応物の進行および純度は、指示したシステムを用いＴＬＣおよび高
速液体クロマトグラフィー（反応生成物のＲfおよびｔr）の両方により監視した
：
ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒf＝０．５０（４０：６０ヘキサン／酢酸エチル）
。高速液体クロマトグラフィー保持時間（ｔr）は、１２．６分（ゾルバックス
Ｃ8、２５４ｎｍ、１ｍＬ／分、６００：４００：２：１水／アセトニトリル／
トリエチルアミン／酢酸）であった。1H NMR(CDCl3)δ 7.55(dd，1 H，J = 8.4
，2.0 Hz)，7.50(d，1 H，J = 2.0 Hz)，6.86(d，1 H，J = 8.4 Hz)，4.02 - 4.
20(m，2 H)，3.92(s，3 H)，3.91(s，3 H)，3.65(s，3 H)，2.93(t，2 H，J = 7
.3 Hz)，2.64 - 2.78(m，2 H)，1.61 - 1.76(m，4 H)，1.40 - 1.55(m，1 H)，1
.06 - 1.21(m，2 H)．FABMS C18H25NO5(M + 1)+= 336.
実施例３
４−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−アリル］−
ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例２から得た生成物（６６．０ｇｍ、０．２０モル）の溶液に、無水酢酸（
７６．０ｍＬ、０．８０モル）続いてテトラメチルジアミノメタン（５４ｍＬ、
０．
４０モル）を加えた。反応物は、９０℃に発熱した。発熱が終了した後、反応物
を９０℃で３時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。
少量（１ｍｌ）を反応容器から取り出し、冷塩酸で処理した。溶液を塩化メチ
レンで抽出し、続いて水性重炭酸塩で処理した。次いで、有機層を乾燥し、高速
液体クロマトグラフィーにより分析したが、これは、出発物質が消費されたこと
を示した。
粗製反応混合物の純度に基づき、粗製反応物質を直接次の工程に用いた。
ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒf＝０．６０（４０：６０ヘキサン／酢酸エチル）
。高速液体クロマトグラフィー保持時間（ｔr）は、１５．９分（ゾルバックス
Ｃ8、２５４ｎｍ、１ｍＬ／分、６００：４００：２：１水／アセトニトリル／
トリエチルアミン／酢酸）であった。1H NMR(CDCl3)δ 7.35 - 7.40(m，2 H)，6
.83(d，1 H，J = 8.8 Hz)，5.68(s，1 H)，5.54(s，1 H)，3.94 - 4.14(m，2 H)
，3.89(s，3 H)，3.88(s，3 H)，3.62(s，3 H），2.59 - 2.75(m，2 H)，2.32 -
2.41(m，2 H)，1.55 - 1.74(m，3 H)，1.00 - 1.21(m，2 H)．FABMS C19H25NO5
(M + 1)+= 348.
実施例４
４−（５，６−ジメトキシ−１−オキソ−インダン−２−イルメチル）−
ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例３から得た粗製反応混合物（０．２０モル）を、０℃で濃硫酸（１００
ｍＬ）で処理した。次いで、反応物を室温で一晩攪拌した時点で、高速液体クロ
マトグラフィー分析は、反応が完了したことを示した。１ｋｇの氷上に注ぐこと
により反応を停止した後、水相を塩化メチレン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を５００ｍＬの水、５００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム、５
００ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発分を真空で除去し
た。油状固形物を、次いで、５００ｍＬのイソプロピルエーテルでこね、生成物
を濾過して４６．５ｇｍ（ジメトキシベンゼンから６８％、工程当たり８８％）
の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒf＝０．４０（４０：６０へキサン／酢酸エチル）
。高速液体クロマトグラフィー保持時間（ｔr）は、１０．１分（ゾルバックス
Ｃ8、２５４ｎｍ、１ｍＬ／分、６００：４００：２：１水／アセトニトリル／
トリエチルアミン／酢酸）であった。1H NMR(CDCl3)δ 7.15(s，1 H)，6.85(s，
1 H)，4.08 - 4.23(m，2 H)，3.95(s，3 H)，3.89(s，3 H)，3.67(s，3 H)，3.2
4(dd，1 H，
J = 17.8，8.3 Hz)，2.62 - 2.82(m，4 H)，1.84 - 1.95(m，1 H)，1.62 - 1.80
(m，3 H)，1.25 - 1.39(m，1 H)，1.08 - 1.33(m，2 H)．FABMS C19H25NO5(M +
1)+= 348.
実施例５
５，６−ジメトキシ−２−ピペリジン−４−イルメチル−インダン−１−オン
メタノール（４０ｍＬ）中の実施例４から得た生成物（５．０ｇｍ、１４．４
ミリモル）の溶液に、８０ｍＬの水に溶解した水酸化カリウム（４．９ｇｍ、８
７ミリモル）を加えた。次いで、混合物を窒素雰囲気下で一晩加熱したが、この
時点で高速液体クロマトグラフィー分析は、出発材料が消費されたことを示した
。水相を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、揮発分を真空で除去して３．３０ｇｍ（７９％）の標記化合物を
固形物として得た。この物質を更に精製することなく用いた。
高速液体クロマトグラフィー保持時間（ｔr）は、２．４５分（ゾルバックス
Ｃ8、２５４ｎｍ、１ｍＬ／分、６００：４００：２：１水／アセトニトリル／
トリエチルアミン／酢酸）であった。1H NMR(CDCl3)δ 7.12(s，1 H)，6.82(s，
1 H)，3.91(s，3 H)，3.86(s，3 H)，3.20(dd，1 H，J = 17.7，8.2 Hz)，3.00
- 3.13(m，2 H)，2.52 - 2.77(m，4 H），1.70 - 1.94(m，1 H)，1.51 - 1.80(m
，3 H)，1.02 - 1.35(m，3 H）．FABMS C17H23NO3(M + 1)+= 290.
実施例６
２−（1−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−５，６−
ジメトキシ−インダン−１−オン
イソプロピルエーテル（６０ｍＬ）中の実施例５から得た標記化合物（１．８
２ｇｍ、６．３ミリモル）のスラリーに、臭化ベンジル（０．７５ｍＬ，６．３
ミリモル）およびトリエタノールアミン（９４０ｍｇ、６．３ミリモル）を加え
た。スラリーを７０℃で一晩攪拌したが、この時点で高速液体クロマトグラフィ
ー分析は、出発材料がほとんど消費されたことを示した。反応混合物を、次いで
、濾過して沈殿したトリエタノールアミン臭化水素酸塩を除去した。残った溶液
に、塩酸（１．０ｍＬ、１２ミリモル）で飽和したエーテルを加え、溶媒を真空
で除去した。残分を、２０ｍＬの熱イソプロパノールに溶解し、室温に冷ました
。沈殿した固形物を濾過して１．６０ｇｍ（６１％）の標記化合物を白色固形物
として得た。
ＴＬＣ（シリカゲル）:Ｒf＝０．６０（９０:１０塩化メチレン／メタノール
）；
高速液体クロマトグラフィー保持時間＝６．０１分（ゾルバックスＣ8、２５４
ｎｍ、１ｍＬ／分、６００：４００：２：１水／アセトニトリル／トリエチルア
ミン／酢酸で溶出）。1H NMR(遊離塩基の、DMSO-d6)δ 7.06(s，1 H)，7.03(s，
1 H)，3.84(s，3 H)，3.77(s，3 H)，3.41(s，2 H)，3.19(dd，1 H，J = 17.8，
8.2 Hz)，2.71 - 2.86(m，2 H)，2.58 - 2.71(m，2 H)，1.82 - 1.96(m，2 H)，
1.52 - 1.78(m，3 H)，1.31 - 1.50(m，1 H)，1.08 - 1.30(m，3 H)．FABMS C2 4
H29NO3(M + 1)+= 380.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl)
Process for preparing methylpiperidine and intermediates therefor
Background of the Invention
The present invention relates to 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone)-
2-yl) methylpiperidine (E2020), a compound of the general formula VII
It relates to a new preparation method and a new intermediate used in this method.
U.S. Pat. No. 4,895,841, issued Jan. 23, 1990, discloses 1-Ben.
Jil-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl) methylpipe
Lysine, its preparation, useful intermediates, and acetylcholine such as senile dementia
Method for treating diseases caused by esterase activity and pharmaceutical composition
Related to Thus, US Pat. No. 4,895, issued Jan. 23, 1990
841 is hereby incorporated by reference in its entirety.
Summary of the Invention
The present invention relates to compounds of the following general formula:
(Where R1Is RTwoO (C = O)-or RThree(C = O)-and RTwoIs (C1
-CFour) Alkyl;ThreeIs (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Arco
Ki
1 to 3 substituents independently selected from si, halo or trifluoromethyl
(C1-CFour) Is alkyl or phenyl).
Further, the present invention relates to a compound represented by the following general formula:
(Where R1Is RTwoO (C = O)-or RThree(C = O)-and RTwoIs (C1
-CFour) Alkyl;ThreeIs (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Arco
1 to 3 substitutions independently selected from xy, halo or trifluoromethyl
Optionally substituted with a group (C1-CFour) Is alkyl or phenyl).
Further, the present invention relates to a compound represented by the following general formula:
(Where R1Is RTwoO (C = O)-or RThree(C = O)-and RTwoIs (C1
-CFour) Alkyl;ThreeIs (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Arco
1 to 3 substitutions independently selected from xy, halo or trifluoromethyl
Optionally substituted with a group (C1-CFour) Is alkyl or phenyl).
The present invention also relates to a method for preparing a compound of the following general formula:
(Where R1Is RTwoO (C = O)-or RThree(C = O)-and RTwoIs (C1
-CFour) Alkyl;ThreeIs (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Arco
1 to 3 substitutions independently selected from xy, halo or trifluoromethyl
Optionally substituted with a group (C1-CFour) Alkyl or phenyl)
Is
a) Compound of the following general formula
(Where R1Is RTwoO (C = O)-or RThree(C = O)-and RTwoIs (C1
-CFour) Alkyl;ThreeIs (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Arco
1 to 3 substitutions independently selected from xy, halo or trifluoromethyl
Optionally substituted with a group (C1-CFour) Is alkyl or phenyl) and methenyl
Reacting the compound with a compound of the following general formula
(Where R1Is RTwoO (C = O)-or RThree(C = O)-and RTwoIs (C1
-CFour) Alkyl;ThreeIs (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Arco
1 to 3 substitutions independently selected from xy, halo or trifluoromethyl
Optionally substituted with a group (C1-CFour) Which is alkyl or phenyl)
And;
b) reacting the compound of general formula II thus formed with a strong acid.
Including.
Preferably, the methenylating agent is tetramethyldiaminomethane in acetic anhydride.
It is. More preferably, the tetramethyldiaminomethane and acetic anhydride are added.
Add to the remainder. More preferably, the tetramethyldiaminomethane has 2 molar equivalents.
(Based on the amount of the compound of general formula III), the acetic anhydride having 4 molar equivalents
(Based on the amount of the compound of general formula III).
Preferably, the strong acid is sulfuric acid. More preferably, the sulfuric acid is concentrated sulfuric acid
It is. More preferably, the concentrated sulfuric acid has 9 molar equivalents (this compound of general formula II)
).
A preferred embodiment of the present invention further relates to compounds of general formula I wherein R1Is RTwoO (
C = O)-or RThree(C = O)-and RTwoIs (C1-CFour) Alkyl;
RThreeIs (C1-CFour) Alkyl, (C1-CFour) Alkoxy, halo or trif
Optionally substituted with one to three substituents independently selected from fluoromethyl (C1
-CFour) Alkyl or phenyl) and a hydroxide (preferably potassium hydroxide).
And the general formula
To form a compound of the general formula VI
And a base with the general formula
The method of any of the above, comprising the further step of forming the compound of Formula (I).
Preferably, the benzyl halide is benzyl bromide. Preferably,
This base is triethanolamine.
In a most preferred embodiment of the invention described above, this compound of general formula I is
The present invention relates to a method of isolating a product before conversion. Compounds of general formula I are compounds of general formula I
The strongly acidic solution containing the product is added to ice / water, followed by extraction with an organic solvent.
It can be isolated by removal.
The invention also relates to aluminum trichloride in a solvent inert to the reaction, such as methylene chloride.
In the presence of a Lewis acid such as chromium, the general formula
And the general formula
Reacting with a compound of the general formula
And methods for preparing the compounds of
Detailed description of the invention
Compounds of general formula I and E2020 were described in the following schemes and discussions.
Can be prepared as follows. Unless otherwise noted, the following reaction scheme and discussion
Of the general formulas I, II and III, VI and VII and the group R1
, RTwoAnd RThreeIs as defined above.
Scheme 1 provides a compound of general formula VII, ie, E2020, by the method of Scheme 2.
2 represents a method for preparing compounds of general formula I which can be converted to
Referring to Scheme 1, compounds of general formula IV are commercially available. one
Compounds of general formula V are also commercially available or can be prepared by methods well known to those skilled in the art.
Can be prepared. U.S. Patent filed October 26, 1994
Application 08 / 329,352 also relates to the preparation of compounds of general formula V.
Compounds of general formula III can be prepared by reacting a compound of general formula III in the presence of a Lewis acid in a solvent inert to the reaction.
IV and a compound of general formula V wherein R1Is RTwoO (C = O)-or RThree
(C = O)-and RTwoIs (C1-CFour) Alkyl;ThreeIs (C1-CFour
) Alkyl, (C1-CFour) From alkoxy, halo or trifluoromethyl
(C) optionally substituted with one to three substituents selected from1-CFour) Alkyl
Or phenyl) from this compound of general formula IV
Can be prepared. Preferably, R1Is RTwoO (C = O)-, and RTwoHame
Chill. Suitable Lewis acids include aluminum trichloride, titanium tetrachloride or
Is boron trichloride, preferably aluminum trichloride. Inert to reaction
Suitable solvents include methylene chloride or dichloroethane, preferably
Or methylene chloride. This reaction is usually carried out at about 0 ° C to about 85 ° C, preferably
Performed at a temperature of about 30 ° C.
The compound of general formula II reacts the compound of general formula III with a methenylating agent
This can be prepared from the compound of the general formula III. Preferably
, R1Is RTwoO (C = O)-, and RTwoIs methyl. With a suitable methenylating agent
For example, tetramethyldiaminomethane in acetic anhydride and form in diethylamine
Aldehyde (about 37% by weight in water), piperidine or N-methylthiomethylpi
Formaldehyde in peridine (about 37% by weight in water). Preferably
, The methenylating agent is tetramethyldiaminomethane in acetic anhydride. Anhydrous vinegar
If tetramethyldiaminomethane in the acid is the methenylating agent,
It is preferred to carry out the reaction with tildiaminomethane and acetic anhydride. most
Preferably, 4 equivalents of acetic anhydride (based on the amount of the compound of general formula III) and 2
Using an equivalent amount of tetramethyldiaminomethane (based on the amount of compound of general formula III)
To carry out the reaction. Methenylating agent is tetramethyldiaminomethane in acetic anhydride
Otherwise, a solvent can be used to facilitate the reaction. Suitable solvents
Acetic anhydride, ethers (e.g., diethyl ether and tetrahydrofuran)
Run), methanol, acetic acid or di
Oxane is preferred, and acetic anhydride is preferred. The reaction is performed at about 0 ° C to about 90 ° C.
At a temperature of preferably about 90 ° C. Reaction time from about 6 hours to about 30 hours
Can be changed. Preferably, the reaction time is about 12 hours.
The compound of the general formula I is prepared by reacting the compound of the general formula II with a strong acid in a solvent inert to the reaction.
The compound of general formula II can be prepared by reacting. Good
Suitable strong acids include concentrated sulfuric acid, aluminum trichloride or concentrated hydrochloric acid;
Or concentrated sulfuric acid. If aluminum trichloride is the acid, a solvent must be used.
It is necessary. Suitable solvents include carbon disulfide, methylene chloride or dichloroethane.
And preferably carbon disulfide. The reaction is carried out at a temperature of
It is carried out at a temperature, preferably about 25 ° C.
Scheme 2 illustrates the conversion of a compound of general formula I to E2020, a compound of general formula VII.
Represents a transformation.
Referring to Scheme 2, compounds of general formula I can be reacted with a strong base in the presence of a solvent.
Can be converted into a compound of the general formula VI. Preferably, the reactant
Is R1Is RTwoO (C = O)-, and RTwoIs a compound of general formula I
is there. Suitable bases include potassium hydroxide and sodium hydroxide
And preferably potassium hydroxide. Suitable solvents include lower alcohols,
Water or a mixture thereof, preferably a 2: 1 water / methanol mixture.
. The reaction is carried out at a temperature from about 25C to about 100C, preferably at about 100C. reaction
The time can vary from about 6 hours to about 24 hours, preferably about 18 hours
It is.
The compound of general formula I is converted to a compound of general formula I before it is converted to a compound of general formula VI.
The compound is most preferably converted to the compound of general formula VI by isolating the compound. one
Compounds of general formula I are prepared by pouring an acidic solution containing a compound of general formula I onto an ice / water mixture.
And the aqueous layer is isolated by extraction with an organic solvent. Suitable solvents include chloride
Methylene, ethyl acetate or dichloroethane, preferably methyl chloride
It is. The organic layer can be concentrated and then suitable for treatment with a strong base.
You.
The compound of the general formula VII is obtained by reacting the compound of the general formula VI with a benzyl halide.
Prepared from this compound of general formula VI by reacting in an inert solvent.
Can be Suitable halides include chloride, bromide, and iodide
And bromide is preferred. Suitable solvents inert to the reaction include
Ethyl ether, isopropyl ether and tetrahydrofuran are fisted and are preferred.
Or iso
Propyl ether. The reaction is carried out at about 0 ° C to about 70 ° C, preferably at about 70 ° C.
Perform at temperature.
The compound of general formula VII is a pharmaceutically acceptable derivative of the compound of general formula VII
It can be converted to an acid addition salt. Pharmaceutically acceptable compounds of general formula VII
The acids used to prepare the acid addition salts which can be used are non-toxic acid addition salts, for example,
, Hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or bisulfate, phosphoric acid
Salt or acid phosphate, acetate, lactate, citrate or acid citrate, tartar
Acid or bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate
, Sugar salts, benzoates, methanesulfonates and pamoates [e.g., 1,1 '
-Methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)]
It forms salts that contain acceptable anions.
The compounds of the general formula VII are basic in nature and are therefore of various inorganic and organic nature.
A variety of different salts can be formed with the acid. Such salts are administered to animals.
Must be pharmaceutically acceptable, but in practice, first a compound of general formula VII
Is isolated from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt,
The latter is simply converted to the free base compound by treatment with the Lucari reagent,
It is often preferred to convert the isolated base to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
New The acid addition salt of the base compound of the present invention may be used in an aqueous solvent medium or methanol.
Or substantially the same amount of the selected mineral acid or a suitable organic solvent in a suitable organic solvent such as ethanol.
Are readily prepared by treating a basic compound with an organic acid. Careful steaming of solvent
Upon departure, the desired solid salt is obtained.
Compounds of general formula VII, ie E2020, and their pharmaceutically acceptable
Kiru salt is described in U.S. Pat. No. 4,895,841 issued Jan. 23, 1990.
As described above, acetylcholinesterase activity such as Alzheimer's disease
It can be used to treat diseases caused more.
Specifically, U.S. Pat. No. 4,895,841 discloses 1-benzyl-4-((5,6-
Dimethoxy-1-indanone) -2-yl) methylpiperidine, ie E2020
Or an in vitro acetylcholine ester of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The inhibitory activity of sterase is determined by Ellman et al.Biochem.Pharmacol., 7,88-95 (19
It can be measured by the method of 61).
50% inhibitory concentration (IC50), Measured by the method of Ellman et al.
1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl)
The acetylcholinesterase inhibitory activity of methylpiperidine was 0.0053 μM
It is.
1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl)
Another method for measuring the activity of methylpiperidine is published on January 23, 1990.
No. 4,895,841.
1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl)
Methylpiperidine is used in various types of senile dementia, especially Alzheimer-type senile dementia;
Cerebrovascular disorders involving the inside, such as cerebral hemorrhage or cerebral infarction, cerebral arteriosclerosis, head injury, etc.
And encephalitis, cerebral palsy, etc., decreased attention, language disorder, reduced motivation, altered emotion
Treatment, prevention, amelioration, and improvement of recent memory disorders, hallucination-delusion syndrome, behavioral changes, etc.
It is good for good.
Further, 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-
Il) Methylpiperidine is a potent and highly selective anticholinesterase effect
Which also makes the compound useful as a drug based on this mode of action
I have to.
Specifically, 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone)-
2-yl) methylpiperidine is, for example, Huntington's disease, Pick's disease and
And late-onset ataxia or late-onset dyskinesia other than Alzheimer-type senile dementia
It is effective for a.
1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl)
Oral or parenteral when methylpiperidine is used as a drug for these diseases
Can be administered in a controlled manner. Usually, injections such as intravenous, subcutaneous, and intramuscular injections
It is administered parenterally in the form of a propellant, suppository, or sublingual tablet. Dosage depends on symptoms; age,
Gender, body weight, and patient sensitivity; method of administration; duration and interval of administration;
There are no special restrictions on dosage as they vary depending on the nature, preparation and type of drug.
No. Usually, the compound will be administered in an amount of about 0.1 to 300 mg per adult per day, preferably
Or 1 to 100 mg, usually in 1 to 4 divided doses.
You.
For example, formulations in the form of injections, suppositories, sublingual tablets, tablets and capsules are available in the art.
Prepared by methods commonly accepted in the art.
In the preparation of injections, the active ingredient is, if necessary, a pH adjuster, a buffer, a suspending agent,
,
Mix with solubilizers, stabilizers, tonicity adjusters, preservatives, etc.
Prepare a lower or intramuscular injection. In this case, if necessary, these preparations
It is possible to freeze-dry by a conventional method.
Examples of suspending agents include methylcellulose, polysorbate 8
0
Carboxymethyl cellulose and polyoxyethylene sorbitan monola
Urate.
Examples of solubilizers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate
8
Examples of stabilizers include sodium sulfite, sodium metasulfite, and
Examples of preservatives include methyl p-hydroxybenzoate and p-hydroxy.
Ethyl droxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol and chloroc
Resole.
The following examples illustrate the preparation of compounds of the invention and the preparation of E2020.
I will tell. Commercial reagents were used without further purification. Melting points are uncorrected.
NMR data was obtained on a Bruker 300 MHz instrument and the sample solvent
References to deuterium lock signals from and are reported in parts per million (δ). DTwo
O refers to deuterium oxide. CDClThreeRefers to deuteriochloroform. K
Chromatography was performed on 32-63 μm silica gel unless otherwise noted.
Column chromatography performed under nitrogen pressure (flash chromatography) conditions
Refers to graphy. Thin layer chromatography (TLC) on silica gel plates
(E. Merck, Kiesel Gel 60F254).
Refers to chromatography eluted with a specific solvent specified. High-speed liquid chromatography
Raffy (HPLC)
200 HPLC (Thermo Separation Products, Inc.)
x150mm column (Mac-Mod Analytical,
Inc.), Chadds Ford, PA 19317) for HPLC analysis and elution with the indicated solvents.
Was. Fast atom bombardment mass spectrometry (FABMS) is available from Hewlett-Packard
Lett-Packard) mass spectrometry with 5989 mass spectrometer (particle beam chemical ionization)
Analysis
You. Room temperature refers to 20-25 ° C.
Preparation Example 1
3-pyridin-4-ylpropen-2-acid
Pyridin-4-ylcarboxaldehyde (100 mL) in pyridine (100 mL)
gm, 0.93 mol) at 90 ° C. with malonic acid (100 gm, 0.96 mol)
) Was added. Carbon dioxide (COTwoAfter the generation of) has ceased, the reactant slurry is
Diluted with knol. The title compound was isolated by filtration as a white solid (97 g).
m, 70% yield).
1H NMR (HOAc-dFour) δ 11.70 (s, 1H), 8.85 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.80 (d, 1
H), 6.90 (d, 1 H).
Preparation Example 2
3-piperidin-4-ylpropanoic acid
The product from Preparation Example 1 (32 gm, 0.22 mol) was treated with 2N hydrochloric acid (150
mL) and dissolved in a hydrogen atmosphere (45 psi) until the absorption of hydrogen gas is completed.
. ) Was treated with 10% by weight of 5% rhodium on carbon. Filter the catalyst,
The resulting solution of the title compound was used directly in the next step.
1H NMR (DTwoO) δ 3.25 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 2.25 (t, 2 H), 1.75 (m, 2 H),
1.50-1.10 (m, 5H). FABMS (M + 1)+= 157.
Preparation Example 3
3- [N- (methoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] propionic acid
The solution of the product obtained from Preparation 2 was brought to pH 12 with aqueous potassium hydroxide. this
Methyl chloroformate (21 mL, 0.27 mol) was added to the solution. 1 hour later, solution
Was adjusted to pH 1 with 6N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. Organic layer with sodium sulfate
And the dichloromethane was replaced with isopropyl ether. Mark by filtration
The title compound was isolated as a solid (39 gm, 84%).
89-90 ° C.1H NMR (CDClThree) δ 4.10 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (m,
2H), 2.35 (t, 2H), 1.80-1.10 (m, 7H). FABMS (M + 1)+= 216.
Example 1
4- (2-chlorocarbonyl-ethyl) -piperidine-1-
Carboxylic acid methyl ester
The product from Preparation 3 in dichloromethane (500 mL) (54.0 gm,
0.
251 mol) in a solution of dimethylformamide (0.39 mL, 0.02 equivalents)
And oxalyl chloride (22 mL, 0.26 mol) were added. Gas generation stops
After that, the formation of the title compound was complete. Use the solution of the title compound directly in the next step
Was.
Example 2
4 [3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3-oxo-
Propyl] -piperidine-1-carboxylic acid methyl ester
To a solution of the product from Example 1 at room temperature was added (25.5 mL, 0.20 mol)
Of 1,2-dimethoxybenzene was added, followed by aluminum trichloride (100 gm
, 0.75 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. high speed
Liquid chromatography analysis indicated that the reaction was complete. Careful addition of water
The reaction was stopped with and extracted with methylene chloride (2 × 500 mL). Yes
Organic extract with 1N sodium hydroxide (200 mL) followed by brine (200 mL)
). Finally, the organic layer was dried over sodium sulfate. Filter the solution,
The solvent was removed in vacuo to give an oil (67 gm, quantitative crude weight). Thin layer
Chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC) analysis
Showed that the product was of sufficient purity to proceed directly to the next step.
The progress and purity of these reactions was determined by TLC and high
High performance liquid chromatography (R of reaction product)fAnd tr) Monitored by both
:
TLC (silica gel): Rf= 0.50 (40:60 hexane / ethyl acetate)
. High performance liquid chromatography retention time (tr) Is 12.6 minutes (Zorbax
C8254 nm, 1 mL / min, 600: 400: 2: 1 water / acetonitrile /
Triethylamine / acetic acid).1H NMR (CDClThree) δ 7.55 (dd, 1 H, J = 8.4
, 2.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.02-4.
20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J = 7
.3 Hz), 2.64-2.78 (m, 2 H), 1.61-1.76 (m, 4 H), 1.40-1.55 (m, 1 H), 1
.06-1.21 (m, 2H). FABMS C18Htwenty fiveNOFive(M + 1)+= 336.
Example 3
4- [2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -allyl]-
Piperidine-1-carboxylic acid methyl ester
To a solution of the product from Example 2 (66.0 gm, 0.20 mol) was added acetic anhydride (
76.0 mL, 0.80 mol) followed by tetramethyldiaminomethane (54 mL,
0.
40 mol). The reaction exothermed to 90 ° C. After the exotherm ends, the reactants
Was heated at 90 ° C. for 3 hours and then stirred at room temperature overnight.
A small amount (1 ml) was removed from the reaction vessel and treated with cold hydrochloric acid. Methyl chloride solution
Extracted with ren followed by treatment with aqueous bicarbonate. Then the organic layer is dried and high speed
Analysis by liquid chromatography indicated that the starting material had been consumed.
showed that.
The crude reactants were used directly in the next step based on the purity of the crude reaction mixture.
TLC (silica gel): Rf= 0.60 (40:60 hexane / ethyl acetate)
. High performance liquid chromatography retention time (tr) Is 15.9 minutes (Zorbax
C8254 nm, 1 mL / min, 600: 400: 2: 1 water / acetonitrile /
Triethylamine / acetic acid).1H NMR (CDClThree) δ 7.35-7.40 (m, 2 H), 6
.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.68 (s, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 3.94-4.14 (m, 2 H)
, 3.89 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 2.59-2.75 (m, 2 H), 2.32-
2.41 (m, 2 H), 1.55-1.74 (m, 3 H), 1.00-1.21 (m, 2 H). FABMS C19Htwenty fiveNOFive
(M + 1)+= 348.
Example 4
4- (5,6-dimethoxy-1-oxo-indan-2-ylmethyl)-
Piperidine-1-carboxylic acid methyl ester
The crude reaction mixture (0.20 mol) obtained from Example 3 was treated at 0 ° C. with concentrated sulfuric acid (100
mL). The reaction was then stirred overnight at room temperature, at which point high performance liquid chromatography was performed.
Matographic analysis indicated that the reaction was complete. Pouring on 1kg ice
After stopping the reaction with, the aqueous phase was extracted with methylene chloride (2 x 500 mL).
The combined organic extracts were combined with 500 mL of water, 500 mL of 1N sodium hydroxide, 5 mL
Wash with 00 mL brine, dry over sodium sulfate, remove volatiles in vacuo
Was. The oily solid is then kneaded with 500 mL of isopropyl ether,
To 46.5 gm (68% from dimethoxybenzene, 88% per step)
The title compound was obtained as a yellow solid.
TLC (silica gel): Rf= 0.40 (40:60 hexane / ethyl acetate)
. High performance liquid chromatography retention time (tr) Is 10.1 minutes (Zorbax)
C8254 nm, 1 mL / min, 600: 400: 2: 1 water / acetonitrile /
Triethylamine / acetic acid).1H NMR (CDClThree) δ 7.15 (s, 1 H), 6.85 (s,
1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.2
4 (dd, 1 H,
J = 17.8, 8.3 Hz), 2.62-2.82 (m, 4H), 1.84-1.95 (m, 1H), 1.62-1.80
(m, 3H), 1.25-1.39 (m, 1H), 1.08-1.33 (m, 2H). FABMS C19Htwenty fiveNOFive(M +
1)+= 348.
Example 5
5,6-dimethoxy-2-piperidin-4-ylmethyl-indan-1-one
The product from Example 4 in methanol (40 mL) (5.0 gm, 14.4
Mmol) in a solution of potassium hydroxide (4.9 gm, 8 mmol) dissolved in 80 mL of water.
7 mmol) was added. The mixture was then heated overnight under a nitrogen atmosphere.
High performance liquid chromatography analysis at the time point indicated that the starting material was consumed
. The aqueous phase was extracted with methylene chloride (3 × 50 mL) and the combined organic phases were extracted with sodium sulfate.
And dried under vacuum to remove 3.30 gm (79%) of the title compound.
Obtained as a solid. This material was used without further purification.
High performance liquid chromatography retention time (tr) Is 2.45 minutes (Zorbax
C8254 nm, 1 mL / min, 600: 400: 2: 1 water / acetonitrile /
Triethylamine / acetic acid).1H NMR (CDClThree) δ 7.12 (s, 1 H), 6.82 (s,
1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J = 17.7, 8.2 Hz), 3.00
-3.13 (m, 2 H), 2.52-2.77 (m, 4 H), 1.70-1.94 (m, 1 H), 1.51-1.80 (m
, 3H), 1.02-1.35 (m, 3H). FABMS C17Htwenty threeNOThree(M + 1)+= 290.
Example 6
2- (1-benzyl-piperidin-4-ylmethyl) -5,6-
Dimethoxy-indan-1-one
Title compound from Example 5 (1.8 in isopropyl ether (60 mL).
To a slurry of 2 gm, 6.3 mmol) was added benzyl bromide (0.75 mL, 6.3).
Mmol) and triethanolamine (940 mg, 6.3 mmol).
Was. The slurry was stirred at 70 ° C. overnight, at which point high performance liquid chromatography
Analysis showed that the starting material was almost consumed. The reaction mixture is then
Then, the precipitated triethanolamine hydrobromide was removed by filtration. Remaining solution
To the solution was added ether saturated with hydrochloric acid (1.0 mL, 12 mmol), and the solvent was removed in vacuo.
Removed. The residue was dissolved in 20 mL of hot isopropanol and cooled to room temperature
. The precipitated solid was filtered to give 1.60 gm (61%) of the title compound as a white solid.
As obtained.
TLC (silica gel): Rf= 0.60 (90:10 methylene chloride / methanol
);
High performance liquid chromatography retention time = 6.01 minutes (Zorbax C8, 254
nm, 1 mL / min, 600: 400: 2: 1 water / acetonitrile / triethyl alcohol
Eluting with min / acetic acid).1H NMR (free base, DMSO-d6) δ 7.06 (s, 1 H), 7.03 (s,
1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.19 (dd, 1H, J = 17.8,
8.2 Hz), 2.71-2.86 (m, 2 H), 2.58-2.71 (m, 2 H), 1.82-1.96 (m, 2 H),
1.52-1.78 (m, 3H), 1.31-1.50 (m, 1H), 1.08-1.30 (m, 3H). FABMS CTwo Four
H29NOThree(M + 1)+= 380.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｋ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
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