JPH1147586A - リポタンパク質吸着体及びそれを用いたリポタンパク質吸着器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 リポタンパク質を含む溶液から、ＬＤＬやＶ
ＬＤＬを効率よく吸着除去しうる吸着体、及び、それを
用いたリポタンパク質吸着器を提供する。 【解決手段】 水不溶性担体の表面の少なくとも一部
に、水−オクタノール系における分配係数Ｐの対数値
（ｌｏｇＰ）が０〜３．２である芳香族原子団であって
メタ位に置換基を有するものが、直接に若しくは一つの
原子を介して窒素原子と結合する原子団、又は、カルボ
ニル基を介して窒素原子と結合する芳香族環を含む原子
団であってｌｏｇＰ値が０〜３．２である原子団からな
るリガンドを有するリポタンパク質吸着体、及び、上記
リポタンパク質吸着体を収納してなるリポタンパク質吸
着器。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、リポタンパク質吸
着体に関する。更に詳しくは、アポＢタンパク質を含む
リポタンパク質、なかでも、低密度リポタンパク質（以
下、ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（以下、ＶＬ
ＤＬ）を選択的に血液成分等から吸着除去するためのリ
ポタンパク質吸着体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血液中に存在するリポタンパク質、なか
でも、いわゆる悪玉コレステロールとして知られている
ＬＤＬ及びＶＬＤＬはコレステロールを多く含み、動脈
硬化の原因となることが知られている。一方、いわゆる
善玉コレステロールとして知られている高密度リポタン
パク質（以下、ＨＤＬ）は動脈硬化の遅延因子であるこ
とが知られている。そこで、ＨＤＬを除去せずにＬＤＬ
及びＶＬＤＬを血液成分等から除去する方法が求められ
ている。

【０００３】現在、ＬＤＬ及びＶＬＤＬを除去する方法
として、臨床的に用いられている方法には、血漿交換療
法、二重濾過膜法、吸着体（デキストラン硫酸固定化、
アポＢ抗体固定化等）、ヘルプ（ＨＥＬＰ）システム等
がある。しかし、膜による除去方法では、ＬＤＬ及びＶ
ＬＤＬと同時にＨＤＬも相当量除去されてしまい、リポ
タンパク質の選択性を満足しうるものではなく、また、
血漿タンパク質の一部も同時に除去されるため、これを
補う必要がある等の欠点があった。

【０００４】吸着体による除去方法としては、例えば、
抗体等を固定化したいわゆる免疫吸着体を用いる除去方
法、ＬＤＬやＶＬＤＬに親和性を呈する化合物（以下、
リガンド）を固定化した、いわゆるアフィニティークロ
マトグラフの原理を用いた吸着体を用いる除去方法等が
ある。

【０００５】しかしながら、免疫吸着体を用いる除去方
法は、リポタンパク質の選択性をほぼ満足するが、用い
る抗体の入手が困難であったり、経済性や保存安定性が
悪く、滅菌が困難である等の問題点があった。アフィニ
ティークロマトグラフの原理を用いた吸着体を用いる除
去方法では、吸着体のリガンドとして、ヘパリン、デキ
ストラン硫酸等が用いられており、これらリガンドを用
いた吸着体は、リポタンパク質の選択性が良好であり、
リガンドそのものもそれほど高価ではないが、リガンド
を大量に用いる場合には、より低価格のリガンドが望ま
れた。

【０００６】フェニルグリシジルエーテルのような有機
化合物をリガンドとして、フェニル基とリポタンパク質
表面の疎水性部位間の疎水性相互作用により、リポタン
パク質を吸着除去する吸着体としては、フェニルセファ
ロースＣＬ−４Ｂ（ファルマシアファインケミカルズ社
製）が市販されている。しかしながら、この吸着体は安
価ではあるが、ＬＤＬ、ＶＬＤＬのみならず、ＨＤＬも
大量に吸着するのでリポタンパク質の選択性の点で大き
な問題があった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、血液、血清、血漿及びそれらの希釈液、又は、これ
らの液に血球除去や血清タンパク質除去等の前処理を施
した液等の種々のリポタンパク質を含む溶液から、ＬＤ
ＬやＶＬＤＬを効率よく吸着除去しうる吸着体、並び
に、それを用いたリポタンパク質吸着器を提供すること
を目的とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】特開昭６２−１８６９４
０号公報には、アニリン又はアニリン誘導体が水不溶性
担体に固定化されたリポ蛋白用吸着体が記載され、更
に、特開昭６３−２０８７６４号公報においては、一般
式−ＮＲ^a Ｒ^b で表され、Ｒ^b をＲ^b Ｈとした化合物の
水−オクタノール系での分配係数Ｐの対数値（ｌｏｇ
Ｐ）が０〜３．２である基を、水不溶性マトリックスの
表面に有するリポ蛋白吸着体が記載され、これらにより
ＬＤＬ及びＶＬＤＬを選択的に除去しうる安価なリポ蛋
白除去装置が提供できる旨が開示されている。

【０００９】本発明者らは、これらの技術をもとに更に
検討を進めた結果、上記一般式−ＮＲ^a Ｒ^b で表される
基を有するリポ蛋白吸着体において、上記−ＮＲ^a Ｒ^b
中、芳香族を含む原子団であるＲ^b のメタ位に置換基を
有するものが、特にＬＤＬやＶＬＤＬの選択性が高く、
また、Ｒ^b が原子又は原子団を介して芳香族環に結合し
ている基である場合、カルボニル基を介して芳香族環に
結合しているものが、ＬＤＬやＶＬＤＬの選択性が高
く、更に特定の官能基を有するものが、特にＬＤＬやＶ
ＬＤＬへの選択性が高いことを見い出し本発明に到達し
たものである。すなわち、本発明は、水不溶性担体の表
面の少なくとも一部に、一般式

【００１０】

【化１４】

【００１１】（式中、Ｒ¹ は、水素原子、メチル基又は
エチル基を表す。φ¹ は、直接に又は一つの原子を介し
て窒素原子と結合する芳香族環を含む原子団を表す。Ｘ
は、上記芳香族環のメタ位に結合する原子団を表し、φ
¹ Ｘは、Ｈφ¹ Ｘとして表される化合物のｌｏｇＰ（Ｐ
は、水−オクタノール系における分配係数を表す）が０
〜３．２である原子団を表す）で表される基（以下「−
ＮＲ¹ φ¹ Ｘ」とも表す）、及び、一般式

【００１２】

【化１５】

【００１３】（式中、Ｒ² は、水素原子、メチル基又は
エチル基を表す。ＣＯは、カルボニル基を表す。φ
² は、前記カルボニル基を介して窒素原子と結合する芳
香族環を含む原子団を表す。Ｙは、前記芳香環に結合す
る原子団を表す。Ｈφ² Ｙはベンゼンを除く。ＣＯφ²
Ｙは、Ｙφ² ＣＯＯＨとして表される化合物のｌｏｇＰ
（Ｐは、水−オクタノール系における分配係数を表す）
が０〜３．２である原子団を表す）で表される基（以下
「−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ」とも表す）からなる群より選択
される少なくとも１種（ただし、ｐ−ニトロ安息香酸は
除く）を有するリポタンパク質吸着体である。また、本
発明は上記リポタンパク質吸着体を収納した吸着部、上
記吸着部に液体を流入させるための液体流入部、及び、
上記吸着部に流入した液体を上記吸着部の外部に流出さ
せるための液体流出部からなるリポタンパク質吸着器で
もある。以下に本発明を詳述する。

【００１４】本発明のリポタンパク質吸着体は、水不溶
性担体の表面の少なくとも一部に、一般式−ＮＲ¹ φ¹
Ｘ（式中、Ｒ¹ 、φ¹ 及びＸは、上記と同じ）で表され
る基、及び、一般式−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ（式中、Ｒ² 、
ＣＯ、φ² 、Ｙは、上記と同じ）で表される基からなる
群より選択される少なくとも１種を有しているものであ
る。

【００１５】上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基において、Ｒ¹ は、
水素原子、メチル基又はエチル基を表す。上記φ¹ は、
直接に又は一つの原子を介して窒素原子と結合する芳香
族環を含む原子団を表す。上記Ｘは、上記芳香族環のメ
タ位に結合する原子団を表す。また、上記φ¹ とＸとが
結合してなるφ¹ Ｘは、Ｈφ¹ Ｘとして表される化合物
のｌｏｇＰ（Ｐは、水−オクタノール系における分配係
数を表す）が０〜３．２であるものである。

【００１６】水−オクタノール系における分配係数の対
数値ｌｏｇＰは、化合物の疎水性の程度を表すパラメー
ターである。分配係数Ｐの代表的な求め方は次のとおり
である。化合物をオクタノール（又は水）に溶解し、こ
れに等量の水（又はオクタノール）を加え、グリフィン
フラスコシェイカー（グリフィン・アンド・ジョージ・
リミテッド社製）で３０分間振とうする。その後、２０
００ｒｐｍで１時間ないし２時間遠心分離し、オクタノ
ール層及び水層中の化合物濃度を、分光学的又はＧＬＣ
（気体−液体クロマトグラフ法）等の種々の方法を用い
て測定し、下記式（２）を用いて求める。 Ｐ＝Ｃｏｃｔ／Ｃｗ （２） 式中、Ｃｏｃｔは、オクタノール層中の化合物濃度を表
し、Ｃｗは、水層中の化合物濃度を表す。

【００１７】本発明において、Ｈφ¹ Ｘとして表される
化合物のｌｏｇＰ値は、０〜３．２である。上記ｌｏｇ
Ｐ値が０未満であると、リポタンパク質との疎水性相互
作用が弱いため、リポタンパク質の吸着能は小さくな
り、上記ｌｏｇＰ値が３．２を超えると、ＬＤＬ及びＶ
ＬＤＬを吸着すると同時に、ＨＤＬをはじめ他のタンパ
ク質も吸着し、選択性の上で問題があるため、上記範囲
に限定される。好ましくは、上記ｌｏｇＰ値が０．８〜
２．７である。上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基中のφ¹ Ｘの疎水
性が、リポタンパク質の吸着に大きな役割を果たすこと
は、特開昭６３−２０８７６４号公報に説明があるが、
本発明では、疎水性の程度に加え、芳香族環に結合する
官能基の位置が、リポタンパク質の吸着性に関係し、メ
タ位に官能基を有するものが、オルト位、パラ位に官能
基を有するものと比べ、特に選択性が高いことを新たに
見い出したものである。

【００１８】上記ｌｏｇＰ値は、芳香族環に置換する官
能基の位置（オルト位、パラ位、メタ位）が異なって
も、多少の変化はあるものの極端に変化することはない
ため、上記ｌｏｇＰ値の値は特開昭６３−２０８７６５
号公報の場合と同様でよい。

【００１９】なお、本明細書において、「選択的」と
は、ＨＤＬの吸着体への吸着率が低く、ＬＤＬやＶＬＤ
Ｌの吸着率が高いことをいう。選択性の指標として下記
式（１）により計算された値を用いた。 選択性の指標＝ＨＤＬの吸着率／ＬＤＬの吸着率 （１） 上記式（１）の値がゼロに近くなるほど選択性が高いこ
とを意味する。

【００２０】上記φ¹ に含まれる芳香族環としては特に
限定されず、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリミジ
ン、トリアジン及びこれらの縮合環等を挙げることがで
きる。

【００２１】上記Ｈφ¹ Ｘとして表される化合物として
は、ｌｏｇＰ値が０〜３．２のものであれば特に限定さ
れず、例えば、含まれる芳香族環がベンゼン環である場
合には、トルエン、ｍ−キシレン、エチルベンゼン、フ
ェノール、ベンジルアルコール、２−フェニルエタノー
ル、ベンズアルデヒド、アニソール、フェネトール、フ
ェニル酢酸、フェノキシ酢酸、安息香酸メチル、ニトロ
ベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロ
ベンゼン、ｍ−ジニトロベンゼン、３−ニトロベンズア
ルデヒド、３−ニトロアニソール、３−ニトロトルエ
ン、ベンズアミド、アセトフェノン、３−エチルフェノ
ール、３−エトキシフェノール、アセトアニリド、３−
メチルベンジルアルコール等を挙げることができる。

【００２２】上記φ¹ に含まれる芳香族環がピリジンで
ある場合には、上記Ｈφ¹ Ｘとしては、例えば、２−ア
ミノ−４−フルオロピリジン、２−アミノ−６−フルオ
ロピリジン、３−アミノ−５−フルオロピリジン、４−
アミノ−６−フルオロピリジン、２−アミノ−４−ニト
ロピリジン、２−アミノ−６−ニトロピリジン、３−ア
ミノ−５−ニトロピリジン、４−アミノ−６−ニトロピ
リジン、２−アミノ−４−ヒドロキシピリジン、２−ア
ミノ−６−ヒドロキシピリジン、３−アミノ−５−ヒド
ロキシピリジン、４−アミノ−６−ヒドロキシピリジ
ン、２−アミノ−４，６−ジフルオロピリジン、２−ア
ミノ−４，６−ジニトロピリジン、２−アミノ−４，６
−ジヒドロキシピリジン、４−アミノ−２，６−ジフル
オロピリジン、４−アミノ−２，６−ジニトロピリジ
ン、４−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリジン、４−
フルオロピリジン−２−カルボキシアミド、６−フルオ
ロピリジン−２−カルボキシアミド、４−ニトロピリジ
ン−２−カルボキシアミド、６−ニトロピリジン−２−
カルボキシアミド、４−ヒドロキシピリジン−２−カル
ボキシアミド、６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキ
シアミド、２−カルボキシ−４−フルオロピリジン、２
−カルボキシ−６−フルオロピリジン、２−カルボキシ
−４−ニトロピリジン、２−カルボキシ−６−ニトロピ
リジン、２−カルボキシ−４−ヒドロキシピリジン、２
−カルボキシ−６−ヒドロキシピリジン等を挙げること
ができる。

【００２３】上記φ¹ に含まれる芳香族環がピリミジン
である場合には、上記Ｈφ¹ Ｘとしては、例えば、２−
アミノ−４−フルオロピリミジン、２−アミノ−６−フ
ルオロピリミジン、４−アミノ−２−フルオロピリミジ
ン、４−アミノ−６−ニトロピリミジン、２−アミノ−
６−ニトロピリミジン、３−アミノ−６−ニトロピリミ
ジン、４−アミノ−６−ニトロピリミジン、２−アミノ
−４−ヒドロキシピリミジン、２−アミノ−６−ヒドロ
キシピリミジン、３−アミノ−５−ヒドロキシピリミジ
ン、４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン、２−アミ
ノ−４，６−ジフルオロピリミジン、２−アミノ−４，
６−ジニトロピリミジン、２−アミノ−４，６−ジヒド
ロキシピリミジン、４−アミノ−２，６−ジフルオロピ
リミジン、４−アミノ−２，６−ジニトロピリミジン、
４−アミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン、２−カ
ルボキシ−４−フルオロピリミジン、２−カルボキシ−
６−フルオロピリミジン、４−カルボキシ−２−フルオ
ロピリミジン、４−カルボキシ−６−ニトロピリミジ
ン、２−カルボキシ−６−ニトロピリミジン、３−カル
ボキシ−５−ニトロピリミジン、４−カルボキシ−６−
ニトロピリミジン、２−カルボキシ−４−ヒドロキシピ
リミジン、２−カルボキシ−６−ヒドロキシピリミジ
ン、３−カルボキシ−５−ヒドロキシピリミジン、４−
カルボキシ−６−ヒドロキシピリミジン等を挙げること
ができる。

【００２４】上記φ¹ に含まれる芳香族環がトリアジン
である場合には、上記Ｈφ¹ Ｘとしては、例えば、２−
アミノ−４，６−フルオロ−１，３，５−トリアジン、
２−アミノ−４，６−ブロモ−１，３，５−トリアジ
ン、２−アミノ−４，６−クロロ−１，３，５−トリア
ジン、２−アミノ−４，６−ニトロ−１，３，５−トリ
アジン、２−アミノ−４，６−ヒドロキシ−１，３，５
−トリアジン、２−カルボキシ−４，６−フルオロ−
１，３，５−トリアジン、２−カルボキシ−４，６−ブ
ロモ−１，３，５−トリアジン、２−カルボキシ−４，
６−クロロ−１，３，５−トリアジン、２−カルボキシ
−４，６−ニトロ−１，３，５−トリアジン、２−カル
ボキシ−４，６−ヒドロキシ−１，３，５−トリアジ
ン、２−カルボキシ−４，６−クロロ−１，３，５−ト
リアジン、３−アミノ−５−フルオロ−１，２，４−ト
リアジン、３−アミノ−５−ブロモ−１，２，４−トリ
アジン、３−アミノ−５−クロロ−１，２，４−トリア
ジン、３−アミノ−５−ニトロ−１，２，４−トリアジ
ン、３−アミノ−５−ヒドロキシ−１，２，４−トリア
ジン、３−カルボキシ−５−フルオロ−１，２，４−ト
リアジン、３−カルボキシ−５−ブロモ−１，２，４−
トリアジン、３−カルボキシ−６−クロロ−１，２，４
−トリアジン、３−カルボキシ−５−ニトロ−１，２，
４−トリアジン、３−カルボキシ−５−ヒドロキシ−
１，２，４−トリアジン等を挙げることができる。

【００２５】上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｈ基においては、リガン
ドの構造面から、上記したように芳香族環に結合する官
能基がメタ位に結合したリガンドが、オルト位やパラ位
に結合したリガンドより、ＬＤＬの選択性が高い。

【００２６】本明細書中、「メタ位」とは、本発明の吸
着体に存在する上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基において、−ＮＲ
¹ φ¹ Ｈとした場合にその芳香族環に対して規定される
メタ位（例えば、ベンゼン環にあっては３位、５位）を
いう。上記Ｘは、上記芳香族環のそれぞれのメタ位にそ
れぞれ単独で結合しても、すべてのメタ位に同時に結合
してもよい。また、すべてのメタ位に同時に上記Ｘが結
合する場合には、上記Ｘの種類は異なっていても良い。

【００２７】上記Ｘとしては特に限定されず、例えば、
ニトロ基、水酸基、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素、メチ
ル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、チオール
基、シアノ基、アミノ基、アセチル基、ヒドラジル基、
カルボキシル基、イソシアネート基、イソチオシアネー
ト基、アルデヒド基等を挙げることができる。上記Ｘに
他の原子団を結合することが可能な場合は、他の原子団
が結合したものであってもよい。上記置換基のなかで
は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アセチル基、チオー
ル基及びアルデヒド基が好ましい。

【００２８】以上、−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基について説明して
きたが、具体的には、上記−ＮＲ¹φ¹ Ｘ基をＨＮＲ¹
φ¹ Ｘとしたとき、３，５−ジフルオロアニリン、ｍ−
ヒドロキシベンジルアミン、ｍ−ニトロベンジルアミ
ン、ｍ−フルオロベンジルアミン、ｍ−ヒドロキシベン
ズヒドラジド、ｍ−ニトロベンズヒドラジド、ｍ−フル
オロベンズヒドラジド、ｍ−ヒドロキシチオベンズアミ
ド、ｍ−ニトロチオベンズアミド、ｍ−フルオロチオベ
ンズアミド、ｍ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド、
ｍ−ニトロベンゼンスルホンアミド、ｍ−フルオロベン
ゼンスルホンアミド、ｍ−ヒドロキシアニリン、ｍ−ニ
トロアニリン、ｍ−フルオロアニリン、３，５−ジフル
オロアニリン、ｍ−メルカプトアニリン、ｍ−メトキシ
アニリン、ｍ−アミノフェノール、ｍ−アミノアセトフ
ェノン、ｍ−トルイジン、ｍ−アミノインダゾール、ｍ
−アミノベンジルアルコール、ｍ−ヒドロキシ安息香
酸、ｍ−ニトロ安息香酸、ｍ−フルオロ安息香酸等を挙
げることができる。なかでも、３，５−ジフルオロアニ
リン、ｍ−アミノフェノール、ｍ−アミノアセトフェノ
ン、ｍ−ニトロアニリン、ｍ−ヒドロキシ安息香酸が好
ましく用いられる。これらは、単独で用いてもよく、２
種以上を併用してもよい。

【００２９】本発明のリポタンパク質吸着体が上記−Ｎ
Ｒ¹ φ¹ Ｘ基を有する場合、特開昭６３−２０８７６４
号公報に説明されているものと同様の基を有するリポタ
ンパク質吸着体と比較して、上記（１）式により表され
る選択性の指標において、差が小さいもので約１．５
倍、高いもので約７倍程度その選択性が改善される。

【００３０】上記φ¹ は、その芳香族環と上記−ＮＲ¹
φ¹ Ｘ基中の窒素原子とが直接に又は一つの原子を介し
て結合している。一つの原子を介して結合している場
合、これらの原子又は原子団としては、例えば、炭素原
子、窒素原子、酸素原子、イオウ原子、リン原子等を挙
げることができる。

【００３１】上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基中の窒素原子は、Ｌ
ＤＬとＨＤＬとの間の選択性に関与している。上記−Ｎ
Ｒ¹ φ¹ Ｘ基中の窒素原子は、上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基が
水不溶性担体に導入される方法に応じて、水不溶性担
体、リガンドのいずれに由来するものであってもよい。
例えば、 （１）上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基は、―般式；

【００３２】

【化１６】

【００３３】（式中、Ｒ¹ 、φ¹ 及びＸは上記と同じ）
で表される化合物（以下「ＨＮＲ¹ φ¹ Ｘ」とも表す）
から誘導される基であって、上記化合物中の窒素原子を
介して水不溶性担体に固定されているものである場合
は、上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基中の窒素原子は、リガンドに
由来する。 （２）上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基が一般式

【００３４】

【化１７】

【００３５】（式中、Ｒ¹ は上記と同じ）で表される基
（以下「−ＮＲ¹ Ｈ」とも表す）を有する水不溶性担体
と一般式Ｚφ¹ Ｘ（式中、Ｚ、φ¹ 、Ｘは上記と同じ）
で表される化合物とを反応させることによって水不溶性
担体に導入されたものである場合には、上記−ＮＲ¹ φ
¹ Ｘ基中の窒素原子は、水不溶性担体に由来する。

【００３６】上記ＨＮＲ¹ φ¹ Ｘで表される化合物とし
ては、Ｘが、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アセチル
基、チオール基及びアルデヒド基よりなる群から選択さ
れた１種である化合物並びにこれらの混合物等が好まし
い。また、上記ＨＮＲ¹ φ¹ Ｘで表される化合物として
は、アニリン誘導体又はそれらの混合物、ベンジルアミ
ン誘導体又はそれらの混合物等であってもよい。これら
は、入手が容易であることから特に有用である。

【００３７】上記アニリン誘導体としては特に限定され
ず、例えば、ｍ−トルイジン、３，５−キシリジン等の
芳香族アルキル置換アニリン類；ｍ−アミノアニソー
ル、３−アミノフェネトール等の芳香族アルコキシ置換
アニリン類；ｍ−クロロアニリン、ｍ−ブロモアニリ
ン、ｍ−フルオロアニリン、ｍ−ニトロアニリン、３，
５−ジニトロアニリン、３，５−ジクロロアニリン、
３，５−ジブロモアニリン、３，５−ジフルオロアニリ
ン、ｍ−アミノ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸エチル、
３−アミノアセトフェノン、ｍ−アミノフェノール、ｍ
−アミノチオフェノール、ｍ−アミノフェネチルアルコ
ール、ｍ−アミノベンジルアルコール、ｍ−フェニレン
ジアミン等のように１種類以上の置換基を１個以上芳香
族環に有するアニリン類等を挙げることができる。なか
でも、３，５−ジフルオロアニリン、ｍ−アミノフェノ
ール、３−アミノアセトフェノン、ｍ−ニトロアニリン
が好ましく用いられる。これらは単独でも２種以上併用
して用いてもよい。

【００３８】上記ベンジルアミン誘導体としては特に限
定されず、例えば、メタ−フルオロベンジルアミン、
３，５−ジフルオロベンジルアミン、メタ−ブロモベン
ジルアミン、３，５−ジブロモベンジルアミン、メタ−
ヨードベンジルアミン、３，５−ジヨードベンジルアミ
ン、メタ−クロロベンジルアミン、３，５−ジクロロベ
ンジルアミン、メタ−ニトロベンジルアミン、３，５−
ジニトロベンジルアミン、メタ−ヒドロキシベンジルア
ミン、３，５−ジヒドロキシベンジルアミン、メタ−メ
ルカプトベンジルアミン、３，５−ジメルカプトベンジ
ルアミン等を挙げることができる。

【００３９】上記Ｚφ¹ Ｘで表される化合物としては特
に限定されず、例えば、ｍ−ヒドロキシベンズアミド、
ｍ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−メトキシベンズアル
デヒド、ｍ−フルオロベンズアルデヒド、３，５−ジヒ
ドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベンズ
アルデヒド、ｍ−メルカプトベンズアルデヒド、ｍ−ニ
トロ安息香酸、ｍ−ヒドロキシ安息香酸、３，５−ジニ
トロ安息香酸、ｍ−ブロモ安息香酸、ｍ−クロロ安息香
酸、ｍ−フルオロ安息香酸、ｍ−メルカプト安息香酸、
３，５−ジヒドロキシ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸等
を挙げることができる。なかでも、ｍ−ヒドロキシ安息
香酸が好ましく用いられる。これらは単独でも２種以上
併用して用いてもよい。

【００４０】上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基において、Ｒ²
は、水素原子、メチル基又はエチル基を表す。ＣＯは、
カルボニル基を表す。φ² は、上記カルボニル基を介し
て窒素原子と結合する芳香族環を含む原子団を表す（た
だし、ニトロ基を除く）。ＣＯφ² Ｙは、Ｙφ² ＣＯＯ
Ｈとして表される化合物の水−オクタノール系における
分配係数Ｐの対数値ｌｏｇＰが、０〜３．２である原子
団を表す。

【００４１】上記ＨＯＯＣφ² Ｙとして表される化合物
のｌｏｇＰ値が０未満であると、リポタンパク質との疎
水性相互作用が弱いため、リポタンパク質の吸着能は小
さくなり、上記ｌｏｇＰ値が３．２を超えると、ＬＤＬ
及びＶＬＤＬを吸着すると同時に、ＨＤＬをはじめ他の
タンパク質も吸着し、選択性の上で問題があるため、上
記範囲に限定される。好ましくは、上記ｌｏｇＰ値が
０．８〜２．７である。

【００４２】上記一般式−ＮＲ^a Ｒ^b で表される基にお
いて、芳香族を含む原子団であるＲ^b の疎水性が、リポ
タンパク質の吸着に大きな役割を果たすことは、特開昭
５３−２０８７６４号公報に説明されているが、特に、
リガンドの構造面から上記Ｒ^b がＣＯ結合を介して結合
したものである場合、すなわち上記−ＮＲ² ＣＯφ²Ｙ
である場合に、ＣＳ結合や、ＣＨ₂ 結合を介して結合し
たものよりＬＤＬの選択性が高くなり、また、特定の官
能基Ｙを有するものが、更に選択性が高くなることを新
たに見い出したものである。

【００４３】なお、上記ｌｏｇＰ値は、芳香族環に直接
結合する官能基（例えば、メチレン基、カルボニル基
等）の種類により影響を受けるが、これら官能基の有無
又は種類により極端に変化することはない。

【００４４】官能基Ｙとしては、例えば、ハロゲン、水
酸基、アセチル基、チオール基、アルデヒド基、アミノ
基等を挙げることができる。上記φ² に含まれる芳香族
環としては特に限定されず、例えば、上記φ¹ において
例示したもの等を挙げることができる。

【００４５】上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基としては、例え
ば、ＨＮＲ² ＣＯφ² Ｙとして表すと、ｍ−ブロモベン
ズアミド、ｏ−ブロモベンズアミド、ｐ−ブロモベンズ
アミド、ｍ−クロロベンズアミド、ｏ−クロロベンズア
ミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｍ−フルオロベンズア
ミド、ｐ−フルオロベンズアミド、ｏ−ヨードベンズア
ミド、ｐ−ヨードベンズアミド、ｍ−ニトロベンズアミ
ド、ｏ−ニトロベンズアミド、ｐ−ニトロベンズアミ
ド、ｍ−メルカプトベンズアミド、ｏ−メルカプトベン
ズアミド、ｐ−メルカプトベンズアミド、ｍ−ヒドロキ
シベンズアミド、ｏ−ヒドロキシベンズアミド、ｐ−ヒ
ドロキシベンズアミド、２，４−ジヒドロキシベンズア
ミド、２，５−ジヒドロキシベンズアミド、２，６−ジ
ヒドロキシベンズアミド、３，５−ジヒドロキシベンズ
アミド、３，４，５−トリヒドロキシベンズアミド、ｍ
−アミノベンズアミド、ｏ−アミノベンズアミド、ｐ−
アミノベンズアミドとなる化合物等を挙げることができ
る。これらのなかでは、官能基Ｙとして水酸基、ニトロ
基、フルオロ基を有するｍ−ヒドロキシベンズアミド、
３，５−ジヒドロキシベンズアミド、ｍ−ニトロベンズ
アミド、３，５−ジニトロベンズアミド、ｍ−フルオロ
ベンズアミド、３，５−ジフルオロベンズアミド等が好
ましく、ｍ−ヒドロキシベンズアミド、３，５−ジヒド
ロキシベンズアミド、ｍ−フルオロベンズアミド、３，
５−ジフルオロベンズアミドがより好ましい。これら
は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

【００４６】本発明のリポタンパク質吸着体が上記−Ｎ
Ｒ² ＣＯφ² Ｙ基を有する場合、特開昭５３−２０８７
６４号公報に記載されたリポタンパク質吸着体と比較し
て、上記式（１）で表される選択性の指標において、少
なくとも２．５倍程度その選択性が改善される。

【００４７】上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基中の窒素原子
は、上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基が水不溶性担体に導入さ
れる方法に応じて、水不溶性担体、リガンドのいずれに
由来するものであってもよい。例えば、 （１）上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基が一般式

【００４８】

【化１８】

【００４９】（式中、Ｒ² 、ＣＯ、φ² 、Ｙは上記と同
じ）で表される化合物から誘導される基（以下「−ＨＮ
Ｒ² ＣＯφ² Ｙ」とも表す）であって、上記化合物中の
窒素原子を介して水不溶性担体に固定されているもので
ある場合は、上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基中の窒素原子
は、リガンドに由来する。 （２）上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基が一般式

【００５０】

【化１９】

【００５１】（式中、Ｒ² は上記と同じ）で表される基
（以下「−ＮＲ² Ｈ」とも表す）を有する水不溶性担体
と一般式Ｙφ² ＣＯＯＨ（式中、Ｙ、φ² は、上記と同
じ）で表される化合物とを反応させることによって水不
溶性担体に導入されたものである場合は、上記−ＮＲ²
ＣＯφ² Ｙ基中の窒素原子は、水不溶性担体に由来す
る。

【００５２】上記ＨＮＲ² ＣＯφ² Ｙで表される化合物
としては、上記したものを挙げることができる。上記φ
² ＣＯＯＨで表される化合物としては特に限定されず、
例えば、φ² の芳香族環にハロゲン、水酸基、アセチル
基、チオール基、アルデヒド基及びアミノ基からなる群
から選択された１種又は２種以上の基が結合した化合物
等を挙げることができる。例えば、ｍ−ブロモ安息香
酸、ｏ−ブロモ安息香酸、ｐ−ブロモ安息香酸、ｍ−ク
ロロ安息香酸、ｏ−クロロ安息香酸、ｐ−クロロ安息香
酸、ｍ−フルオロ安息香酸、ｐ−フルオロ安息香酸、ｏ
−ヨード安息香酸、ｐ−ヨード安息香酸、ｍ−メルカプ
ト安息香酸、ｐ−メルカプト安息香酸、ｏ−メルカプト
安息香酸、ｍ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキ
シ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−
ジヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香
酸、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、アセチル安
息香酸、アセチルアミノ安息香酸、ホルミル安息香酸等
を挙げることができる。なかでも、ｍ−ヒドロキシ安息
香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸が好ましく用いられる。
これらは単独でも２種以上併用して用いてもよい。

【００５３】本発明の水不溶性担体の表面の少なくとも
一部には、上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基及び上記−ＮＲ² ＣＯ
φ² Ｙ基は、少なくとも１種存在していればよく、上記
−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基及び上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基のいず
れかの基が２種類以上存在していてもよい。

【００５４】本発明で用いられる水不溶性担体は、無機
担体；合成高分子、多糖類からなる担体等の有機担体；
有機担体及び無機担体からなる複合担体のいずれであっ
てもよい。また、体液中に存在するリポタンパク質の存
在環境を考慮すれば、親水性担体であることが好まし
く、更に、目的物質以外の物質の吸着、いわゆる非特異
吸着が少ないものが好ましい。このようなものとして
は、例えば、架橋アガロース、架橋デキストラン、架橋
セルロース、結晶性セルロース、架橋キチン、架橋キト
サン等の多糖類；スチレン−ジビニルベンゼン、架橋ポ
リビニルアルコール、架橋ポリアクリレート、架橋ポリ
アミド等の合成高分子化合物；ガラスビーズ、シリカゲ
ル等の無機担体；ガラスビーズ等の無機担体表面を多糖
類又は高分子化合物で被覆した有機−無機複合担体；合
成高分子化合物よりなる有機担体表面を多糖類で被覆し
た有機−無機複合担体等を挙げることができる。

【００５５】上記水不溶性担体には、固定化反応に用い
うる官能基が存在していてもよい。このようなものとし
ては、例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、チ
オール基、アルデヒド基、ハロゲン基、酸無水物基、ア
ミド基、エステル基、エポキシ基、シラノール基等を挙
げることができる。このようなもののうち、例えば、上
記−ＮＲ¹ Ｈ 基を有する水不溶性担体としては、例え
ば、キトサン等のように元来、上記−ＮＲ¹ Ｈ を有す
る原料よりなる水不溶性担体；本来はアミノ基をもたな
い水不溶性担体をシアン化臭素、エピクロルヒドリン、
１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル等により
活性化した後、一般式Ｈ₂ ＮＲ¹ （式中Ｒ¹ は、上記と
同じ）で表される化合物を反応させ上記−ＮＲ¹ Ｈ 基
を導入した水不溶性担体等を挙げることができる。

【００５６】上記水不溶性担体は、硬質であるものが好
ましい。本明細書において、「硬質」とは、水不溶性担
体を円筒状カラムに均一に充填し、血液、血清、血漿及
びそれらの希釈液、これらの液に血球除去や血清タンパ
ク質除去等の前処理を施した液等を流した際に、担体の
変形等により圧密が起こらない程度の堅さであることを
いう。

【００５７】本発明の吸着体をカラムに充填し、体外循
環回路に組み込み、オンラインで治療する際に吸着体の
圧密化が生じると、充分な体液流量が得られなくなり治
療時間が延長され、更には、治療続行不可能となりうる
ので吸着体の圧密化を防ぐためには、吸着体は充分な機
械的強度を有する吸着体であること、即ち、硬質である
ことが好ましい。

【００５８】また、本発明の吸着体の微細構造は多孔質
又は非多孔質のいずれであってもよいが、単位体積当た
りの高いＬＤＬ及びＶＬＤＬ吸着能を得るためには、比
表面積が大きいこと、即ち、多孔質、特に全多孔質であ
ることが好ましい。上記「多孔質」とは、細孔容積がみ
かけの水不溶性担体の容積の２０％以上で、比表面積が
３ｍ² ／ｇ以上のものであることが好ましい。これらの
条件を満たさないものは、吸着容量が小さく実用に耐え
ない。

【００５９】上記水不溶性担体は、上記水不溶性担体が
多孔質である場合、球状タンパク質を用いて測定される
排除限界分子量が１００万〜１億であるものが好まし
い。上記排除限界分子量は、上記水不溶性担体が多孔質
である場合、その細孔は１００万以上の分子量をもつＬ
ＤＬやＶＬＤＬが容易に細孔内に侵入できる大きさが必
要であることから、排除限界分子量が１００万以上のも
のが用いられる。上記排除限界分子量が１００万未満で
あると、吸着容量が小さく実用に耐えず、上記排除限界
分子量が１億を超えると、吸着体の機械的強度が弱くな
るか、吸着体の固形分含量が小さすぎて充分な吸着容量
が得られず実用に耐えない。より好ましくは、１００万
〜１億であり、さらに好ましくは、３００万〜７０００
万である。

【００６０】上記排除限界分子量は、例えば、「実験高
速液体クロマトグラフィ」（波多野博行及び花井俊彦
著、化学同人発行）等の成書に記載されているように、
ゲル浸透クロマトグラフィにおいて細孔内に侵入できな
い、すなわち排除される分子のうち最も小さい分子量を
有するものの分子量をいう。

【００６１】上記多孔質担体としては特に限定されず、
例えば、多孔質セルロース担体、多孔質キトサン担体、
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、架橋ポリアクリ
レート、架橋ポリビニルアルコール等からなるビニル系
多孔質体；ガラス、シリカ、アルミナ等からなる無機多
孔質体等を挙げることができる。

【００６２】本発明のリポタンパク質吸着体の製造方法
としては、例えば、水不溶性担体に上記ＨＮＲ¹ φ¹ Ｘ
で表される化合物を、上記化合物中の窒素原子を介して
水不溶性担体に結合する方法、若しくは、上記−ＮＲ¹
Ｈで表される基を有する水不溶性担体と上記Ｚφ¹ Ｘで
表される化合物とを反応させる方法等により、上記−Ｎ
Ｒ¹ φ¹ Ｘ基を導入する方法、又は、水不溶性担体に上
記ＨＮＲ² ＣＯφ² Ｙで表される化合物を、上記化合物
中の窒素原子を介して水不溶性担体に結合する方法、若
しくは、上記−ＮＲ² Ｈで表される基を有する水不溶性
担体と上記Ｙφ² ＣＯＯＨで表される化合物とを反応さ
せる方法等により、上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基を導入す
る方法等を挙げることができる。また、水溶性高分子化
合物に上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基又は上記−ＮＲ² ＣＯφ²
Ｙ基を導入した後、架橋等の処理を行い、水不溶性担体
として吸着体を得る方法も用いることができる。

【００６３】上記水溶性高分子化合物としては特に限定
されず、例えば、デキストラン、デンプン等の多糖類；
ポリビニルアルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合体
のうちエチレン含量の低いものをケン化して得られる高
分子等を挙げることができる。

【００６４】上記製造方法によって得られる吸着体は、
その製造工程において、上記水不溶性担体又は上記水溶
性高分子化合物に上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基又は上記−ＮＲ
² ＣＯφ² Ｙ基が導入されるが、その固定の方法として
は特に限定されず、公知の種々の方法を使用することが
でき、例えば、物理的方法、イオン結合法、共有結合法
等を挙げることができる。本発明においては、リガンド
の漏出の可能性が小さい共有結合で、上記水不溶性担体
又は上記水溶性高分子化合物に固定されたものであるこ
とが好ましい。また、必要に応じて、スペーサーを上記
水不溶性担体とリガンドである上記−ＮＲ¹ φ¹ Ｘ基又
は上記−ＮＲ² ＣＯφ² Ｙ基との間に導入してもよい。

【００６５】本発明の吸着体の形状としては特に限定さ
れず、例えば、粒状、粒子の集合体、繊維状、膜状、フ
ォローファイバー状等任意の形状を選ぶことができる。

【００６６】本発明の吸着体は血液、血清、血漿及びそ
れらの希釈液、また、これらの液に血球除去や血清タン
パク質除去等の前処理を施した液等のリポタンパク質を
含む溶液からＬＤＬ及びＶＬＤＬを除去するために用い
ることができる。具体的には、高脂血症患者の治療用吸
着体として、各種リポタンパク質の分析用の吸着体とし
て用いることができる。

【００６７】本発明の吸着器は、本発明のリポタンパク
質吸着体を収納した吸着部、上記吸着部に液体を流入さ
せるための液体流入部、及び、上記吸着部に流入した液
体を上記吸着部の外部に流出させるための液体流出部か
らなる。上記吸着器には、流体及び流体に含まれる成分
は通過できるが、本発明の吸着体は通過できないフィル
ターを設けることが好ましい。

【００６８】本発明の吸着体を治療に用いるには、種々
の方法がある。最も簡便な方法としては、患者の血液を
体外に導き出して血液バッグ等に貯め、これに本発明の
吸着体を混合してＬＤＬ、ＶＬＤＬを除去したのち、フ
ィルターを通して上記吸着体を除去して血液を患者に戻
す方法がある。この方法は複雑な装置を必要としない
が、１回の処理量が少なく治療に時間を要し、操作が煩
雑である。

【００６９】他の方法としては、本発明の吸着体を充填
した吸着器を用いる方法がある。具体的な方法として
は、本発明の吸着体をカラムに充填した吸着器を体外循
環回路に組み込み、オンラインで吸着除去を行う。処理
方法には全血を直接環流する方法と、血液から血漿を分
離した後に血漿をカラムに通す方法とがある。本発明の
吸着体及びそれを用いた吸着器は、いずれの処理方法に
も用いることができる。

【００７０】

【実施例】以下に本発明の実施例を掲げて更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。

【００７１】参考例１ 多孔質セルロース担体（チッソ社製、球状タンパク質の
排除限界分子量５．０×１０⁷ 、平均粒径１８４±２４
μｍ）を沈降体積で１０ｍｌ分取し、約１Ｌの逆浸透水
にて水洗した。水洗後の担体をグラスフィルターに移
し、吸引ポンプにて１５分間吸引することにより担体の
乾燥を行った。担体をよく混ぜた後に０．１３１ｇ（吸
着体沈降体積で０．２ｍｌに相当）秤量し、マイクロチ
ューブ（Ｎｕｎｃ．ｃｏ，クライオチューブ、内容量
１．８ｍｌ）に移し、ヒト血清（国際バイオ社製）を
１．５ｍｌ加えた後、３７℃で２時間振とうした。振と
う後、上澄み液の総コレステロール（以下「ＴＣ」、コ
レステロール−ＨＲ（和光純薬工業社製）使用）、中性
脂肪（以下「ＴＧ」、クリニメイトＴＧ−２試薬（第一
化学薬品社製）使用）、ＨＤＬ−コレステロール（以下
「ＨＤＬ−Ｃ」、ＨＤＬ−Ｃオート「第一」（第一化学
薬品社製）使用）の濃度の測定を行った。また、ＬＤＬ
−コレステロール（以下「ＬＤＬ−Ｃ」）の濃度は、下
記に示したＦｒｉｅｄｅｗａｌｄの式（Ｆｒｉｅｄｅｗ
ａｌｄ ＷＴ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１
８：４９９，１９７２）より求めた。ＨＤＬ−Ｃは、３
６ｍｇ／ｄｌ、ＬＤＬ−Ｃは、１４６ｍｇ／ｄｌであっ
た。 （ＬＤＬ−Ｃ）＝ＴＣ−（ＨＤＬ−Ｃ）−１／５ＴＧ 式（３）

【００７２】実施例１ 参考例１で用いた多孔質セルロース担体（チッソ社製、
球状タンパク質の排除限界分子量５．０×１０⁷ 、平均
粒径１８４±２４μｍ）を沈降体積で４０ｍｌ分取し、
４０ｍｌの逆浸透水（ＲＯ水、ヤマト ピュア ライン
アールオー２１（Ｙａｍａｔｏ ｐｕｒｅ ｌｉｎｅ
ＲＯ ２１）、ヤマト科学社製）を加え４０℃に昇温
した。そこに２０％ＮａＯＨ１２ｍｌを加え、４０℃で
３０分間振とうした。つぎにエピクロルヒドリン１２ｍ
ｌを加え、さらに２時間、４０℃で振とうを行うことに
より反応を行った。反応終了後、約２．５Ｌの逆浸透水
にて担体の洗浄を行いエポキシ化担体を得た。導入され
たエポキシ基の量は１１．３μｍｏｌ／ｇであった。

【００７３】得られたエポキシ化担体３０ｍｌに３，５
−ジフルオロアニリン１ｇを溶解したエタノール水溶液
２４ｍｌを加え５０℃で静置下、６時間反応させた。反
応後、吸着体を濾過し、エタノール（約１Ｌ）、逆浸透
水（約２Ｌ）の順で吸着体の洗浄を行い、３，５−ジフ
ルオロアニリン固定化吸着体を得た。得られた吸着体を
参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−
Ｃ濃度を参考例１と同様の方法で求めた。つぎに吸着体
への各種リポタンパク質の吸着率は下記式（４）及び下
記式（５）にて求めその結果を表１に示した。また、選
択性の指標として上記式（１）により計算した結果を表
１に示した。

【００７４】

【数１】

【００７５】実施例２ ３，５−ジフルオロアニリン１．０ｇに代えてｍ−アミ
ノフェノール１．１ｇを用いた以外は実施例１と同様に
してｍ−アミノフェノール固定化吸着体を得た。得られ
た吸着体を参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ−
Ｃ、ＬＤＬ−Ｃの濃度を求めた。ＨＤＬ及びＬＤＬの吸
着率は実施例１に記した方法で求め、結果を表１に示し
た。また、選択性の指標として上記式（１）により計算
した結果を表１に示した。

【００７６】実施例３ ３，５−ジフルオロアニリン１．０ｇに代えてｍ−アミ
ノアセトフェノン１．３ｇを用いた以外は実施例１と同
様にしてｍ−アミノアセトフェノン固定化吸着体を得
た。得られた吸着体を参考例１と同様の方法で処理し、
ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃの濃度を求めた。ＨＤＬ及びＬ
ＤＬの吸着率は実施例１に記した方法で求め、結果を表
１に示した。また、選択性の指標として上記式（１）に
より計算した結果を表１に示した。

【００７７】実施例４ ３，５−ジフルオロアニリン１．０ｇに代えてｍ−ニト
ロアニリン１．３ｇを用いた以外は実施例１と同様にし
てｍ−ニトロアニリン固定化吸着体を得た。得られた吸
着体を参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ−Ｃ、Ｌ
ＤＬ−Ｃの濃度を求めた。ＨＤＬ及びＬＤＬの吸着率は
実施例１に記した方法で求め、結果を表１に示した。ま
た、選択性の指標として上記式（１）により計算した結
果を表１に示した。

【００７８】実施例５ 実施例１と同様の方法で得られたエポキシ化担体３０ｍ
ｌに逆浸透水３０ｍｌ、３０重量％のアンモニア水１．
５ｍｌを加え、充分に混合した後、４０℃で２日間静置
し反応させた。反応後担体を濾過し、担体を水洗してア
ミノ化担体（以下、「Ｎ−担体」）を得た。得られたＮ
−担体３０ｍｌをグラスフィルター上で１５０ｍｌのジ
オキサン、１５０ｍｌの１０容量％トリエチルアミンジ
オキサン溶液、３００ｍｌのジオキサンにより、順番に
置換洗浄した後反応容器に移し、８９０ｍｇのｍ−ヒド
ロキシ安息香酸を溶解した７５ｍｌのジオキサンを加え
た。これにジシクロヘキシルカルボジイミド３００ｍｇ
を溶解したジオキサン６ｍｌを攪拌下で加え、３時間攪
拌下で反応させた後さらにジシクロヘキシルカルボジイ
ミド３００ｍｇを溶解したジオキサン６ｍｌを加え、さ
らに３時間攪拌下反応を行った。反応後、吸着体を濾過
し、ジオキサン、メタノール、ジオキサン、水の順で吸
着体を洗浄し、ｍ−ヒドロキシ安息香酸固定化Ｎ−吸着
体を得た。得られた吸着体を参考例１と同様の方法で処
理し、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃの濃度を求めた。ＨＤＬ
及びＬＤＬの吸着率は実施例１に記した方法で求め結果
を表１に示した。また、選択性の指標として上記式
（１）により計算した結果を表１に示した。

【００７９】比較例１ ３，５−ジフルオロアニリン１．０ｇに代えてｐ−アミ
ノフェノール１．１ｇを用いた以外は実施例１と同様の
方法でｐ−アミノフェノール固定化吸着体を得た。得ら
れた吸着体を参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ−
Ｃ、ＬＤＬ−Ｃの濃度を参考例１と同様の方法で求め
た。ＨＤＬ及びＬＤＬの吸着率は実施例１に記した方法
で求め結果を表１に示した。また、選択性の指標として
上記式（１）により計算した結果を表１に示した。

【００８０】比較例２ ３，５−ジフルオロアニリン１．０ｇに代えてｐ−アミ
ノアセトフェノン１．３ｇを用いた以外は実施例１と同
様の方法でｐ−アミノアセトフェノン固定化吸着体を得
た。得られた吸着体を参考例１と同様の方法で処理し、
ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃの濃度を求めた。ＨＤＬ及びＬ
ＤＬの吸着率は実施例１に記した方法で求め結果を表１
に示した。また、選択性の指標として上記式（１）によ
り計算した結果を表１に示した。

【００８１】比較例３ ３，５−ジフルオロアニリン１．０ｇに代えてｐ−ニト
ロアニリン１．３ｇを用いた以外は実施例１と同様の方
法でｐ−ニトロアニリン固定化吸着体を得た。得られた
吸着体を参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ−Ｃ、
ＬＤＬ−Ｃの濃度を参考例１と同様の方法で求めた。Ｈ
ＤＬ及びＬＤＬの吸着率は実施例１に記した方法で求め
結果を表１に示した。また、選択性の指標として上記式
（１）により計算した結果を表１に示した。

【００８２】実施例６ ｍ−ヒドロキシ安息香酸８９０ｍｇに代えてｐ−ヒドロ
キシ安息香酸８９０ｍｇを用いた以外は実施例５と同様
にしてｐ−ヒドロキシ安息香酸固定化吸着体を得た。得
られた吸着体を参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ
−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃの濃度を求めた。ＨＤＬ及びＬＤＬの
吸着率は実施例１に記した方法で求め、結果を表１に示
した。また、選択性の指標として上記式（１）により計
算した結果を表１に示した。

【００８３】実施例７ ｍ−ヒドロキシ安息香酸８９０ｍｇに代えてｍ−ニトロ
安息香酸１．０ｇを用いた以外は実施例５と同様にして
ｍ−ニトロ安息香酸固定化吸着体を得た。得られた吸着
体を参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤ
Ｌ−Ｃの濃度を求めた。ＨＤＬ及びＬＤＬの吸着率は実
施例１に記した方法で求め、結果を表１に示した。ま
た、選択性の指標として上記式（１）により計算した結
果を表１に示した。

【００８４】比較例４ ３，５−ジフルオロアニリン１．０ｇに代えてベンジル
アミン１．０ｇを用いた以外は実施例１と同様の方法で
ベンジルアミン固定化吸着体を得た。得られた吸着体を
参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−
Ｃの濃度を参考例１と同様の方法で求めた。ＨＤＬ及び
ＬＤＬの吸着率は実施例１に記した方法で求め結果を表
１に示した。また、選択性の指標として上記式（１）に
より計算した結果を表１に示した。

【００８５】比較例５ ３，５−ジフルオロアニリン１．０ｇに代えてチオベン
ズアミド１．３ｇを用いた以外は実施例１と同様の方法
でチオベンズアミド固定化吸着体を得た。得られた吸着
体を参考例１と同様の方法で処理し、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤ
Ｌ−Ｃの濃度を参考例１と同様の方法で求めた。ＨＤＬ
及びＬＤＬの吸着率は実施例１に記した方法で求め結果
を表１に示した。また、選択性の指標として上記式
（１）により計算した結果を表１に示した。

【００８６】

【表１】

【００８７】表１から、本発明のリポタンパク質吸着体
は、リポタンパク質の吸着に関し、ＨＤＬの吸着率が低
く、ＬＤＬの吸着率が高いので、高い選択性を有してい
ることがわかる。

【００８８】

【発明の効果】本発明のリポタンパク質吸着体は、上述
の構成よりなるので、血液成分等からＬＤＬ及びＶＬＤ
Ｌを選択的に吸着除去することができる。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水不溶性担体の表面の少なくとも一部
   に、一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、水素原子、メチル基又はエチル基を表
   す。φ¹ は、直接に又は一つの原子を介して窒素原子と
   結合する芳香族環を含む原子団を表す。Ｘは、前記芳香
   族環のメタ位に結合する原子団を表す。φ¹ Ｘは、Ｈφ
   ¹ Ｘとして表される化合物のｌｏｇＰ（Ｐは、水−オク
   タノール系における分配係数を表す）が０〜３．２であ
   る原子団を表す）で表される基、及び、一般式 【化２】 （式中、Ｒ² は、水素原子、メチル基又はエチル基を表
   す。ＣＯは、カルボニル基を表す。φ² は、前記カルボ
   ニル基を介して窒素原子と結合する芳香族環を含む原子
   団を表す。Ｙは、前記芳香環に結合する原子団を表す。
   Ｈφ² Ｙはベンゼンを除く。ＣＯφ² Ｙは、Ｙφ² ＣＯ
   ＯＨとして表される化合物のｌｏｇＰ（Ｐは、水−オク
   タノール系における分配係数を表す）が０〜３．２であ
   る原子団を表す）で表される基からなる群より選択され
   る少なくとも１種（ただし、ｐ−ニトロ安息香酸は除
   く）を有してなることを特徴とするリポタンパク質吸着
   体。
2. 【請求項２】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、φ¹ 、Ｘは、前記と同じ）で表される基
   は、一般式 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、φ¹ 、Ｘは、前記と同じ）で表される化
   合物から誘導される基であって、前記化合物中の窒素原
   子を介して水不溶性担体に固定されたものである請求項
   １記載のリポタンパク質吸着体。
3. 【請求項３】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、φ¹ 、Ｘは、前記と同じ）で表される基
   は、一般式 【化６】 （式中、Ｒ¹ は、前記と同じ）で表される基を有する水
   不溶性担体と一般式 Ｚφ¹ Ｘ （式中、φ¹ 、Ｘは、前記と同じ。Ｚは、アミノ基と反
   応可能な官能基又はその一部を表す）で表される化合物
   とを反応させることによって前記水不溶性担体に導入さ
   れたものである請求項１記載のリポタンパク質吸着体。
4. 【請求項４】 一般式 【化７】 （式中、Ｒ¹ 、φ¹ 、Ｘは、前記と同じ）で表される化
   合物は、１種又は２種以上のアニリン誘導体である請求
   項２記載のリポタンパク質吸着体。
5. 【請求項５】 一般式 【化８】 （式中、Ｒ¹ 、φ¹ 、Ｘは、前記と同じ）で表される化
   合物は、１種又は２種以上のベンジルアミン誘導体であ
   る請求項２記載のリポタンパク質吸着体。
6. 【請求項６】 一般式 【化９】 （式中、Ｒ¹ 、φ¹ 、Ｘは、前記と同じ）で表される化
   合物は、Ｘが、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アセチル
   基、チオール基及びアルデヒド基よりなる群から選択さ
   れた１種である化合物並びにこれらの混合物からなる群
   から選択されたものである請求項２記載のリポタンパク
   質吸着体。
7. 【請求項７】 一般式 Ｚφ¹ Ｘ （式中、Ｚ、φ¹ 、Ｘは、前記と同じ）で表される化合
   物は、１種又は２種以上の安息香酸誘導体である請求項
   ３記載のリポタンパク質吸着体。
8. 【請求項８】 一般式 【化１０】 （式中、Ｒ² 、ＣＯ、φ² 、Ｙは、前記と同じ）で表さ
   れる基は、一般式 【化１１】 （式中、Ｒ² 、ＣＯ、φ² 、Ｙは、前記と同じ）で表さ
   れる化合物から誘導される基であって、前記化合物の窒
   素原子を介して水不溶性担体に固定されたものである請
   求項１記載のリポタンパク質吸着体。
9. 【請求項９】 一般式 【化１２】 （式中、Ｒ² 、ＣＯ、φ² 、Ｙは、前記と同じ）で表さ
   れる基は、一般式 【化１３】 （式中、Ｒ² は、前記と同じ）で表される基を有する水
   不溶性担体と一般式 Ｙφ² ＣＯＯＨ （式中、φ² 、Ｙは、前記と同じ）で表される化合物と
   を反応させることによって前記水不溶性担体に導入され
   たものである請求項１記載のリポタンパク質吸着体。
10. 【請求項１０】 一般式 Ｙφ² ＣＯＯＨ （式中、φ² 、Ｙは、前記と同じ）で表される化合物
    は、φ² の芳香族環にハロゲン、水酸基、アセチル基、
    チオール基、アルデヒド基及びアミノ基よりなる群から
    選択された１種又は２種以上の基が結合した化合物並び
    にこれらの混合物からなる群から選択されたものである
    請求項９記載のリポタンパク質吸着体。
11. 【請求項１１】 水不溶性担体は、親水性担体である請
    求項１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０記載
    のリポタンパク質吸着体。
12. 【請求項１２】 水不溶性担体は、硬質で多孔質のもの
    である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０又は１１記載のリポタンパク質吸着体。
13. 【請求項１３】 水不溶性担体は、球状タンパク質を用
    いて測定される排除限界分子量が１００万〜１億である
    ものである請求項１２記載のリポタンパク質吸着体。
14. 【請求項１４】 請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９、１０、１１、１２又は１３記載のリポタンパク
    質吸着体を収納した吸着部、前記吸着部に液体を流入さ
    せるための液体流入部、及び、前記吸着部に流入した液
    体を前記吸着部の外部に流出させるための液体流出部か
    らなることを特徴とするリポタンパク質吸着器。