JPH11236348A - Production of 2-alkoxy-3-arylpropionic acid - Google Patents
Production of 2-alkoxy-3-arylpropionic acidInfo
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- JPH11236348A JPH11236348A JP5608798A JP5608798A JPH11236348A JP H11236348 A JPH11236348 A JP H11236348A JP 5608798 A JP5608798 A JP 5608798A JP 5608798 A JP5608798 A JP 5608798A JP H11236348 A JPH11236348 A JP H11236348A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は２−アルコキシ−３−ア
リ−ルプロピオン酸の新規な製造方法に関する。The present invention relates to a novel process for producing 2-alkoxy-3-arylpropionic acids.
【０００２】[0002]
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】次の一
般式（Ｉ）、2. Description of the Related Art The following general formula (I):
【化１１】 （式中Ａはアリール基を表し、そしてＲはアルキル基を
表す）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピ
オン酸はインスリン抵抗性改善作用を有し、糖尿病治療
剤として有用であることが知られている。（ＷＯ ９４
２９３０２、ＷＯ ９５１７３９４、特開平７−１４９
６３６） また、本発明者らは，上記一般式（Ｉ）に含まれる次式
（Ｖ）、Embedded image Wherein A represents an aryl group and R represents an alkyl group. The 2-alkoxy-3-arylpropionic acid represented by the formula (I) has an insulin sensitizing effect and is useful as a therapeutic agent for diabetes. It is known. (WO 94
29302, WO 9517394, JP-A-7-149
636) Further, the present inventors have found that the following formula (V) contained in the above general formula (I),
【化１２】 で表される２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェ
ニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸
が、優れた血糖降下作用、脂質低下作用を有し、糖尿病
治療剤、高脂血症治療剤として有用であることを見い出
し特許出願している。（特願平９−３６５９７８）Embedded image 2-ethoxy-3- [3- [2- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1, represented by
2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid has an excellent hypoglycemic effect and hypolipidemic effect, and has been found to be useful as a therapeutic agent for diabetes and hyperlipidemia, and has filed a patent application. . (Japanese Patent Application No. 9-365978)
【０００３】ところで、２−アルコキシ−３−アリ−ル
プロピオン酸の製造方法としては、例えば上記の式
（Ｖ）で表される化合物は下記の合成スキ−ムで示すよ
うにアミン体（１）からアルデヒド体（３）を経由して
合成することができる。By the way, as a method for producing 2-alkoxy-3-arylpropionic acid, for example, a compound represented by the above formula (V) is prepared by reacting an amine compound (1) as shown in the following synthesis scheme. Can be synthesized via the aldehyde (3).
【化１３】 しかしながら、この方法は、アルデヒド体（３）の合成
反応の再現性が乏しく、しかも工程が長く、通算収率が
低い等の問題がある。一方、アリ−ルアミンから容易に
合成できる３−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸を原料
とした２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸への
置換反応は、ほとんど報告がなされていない。これは３
−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸からハロゲン化水素
が脱離しやすく、反応のコントロールが困難であると考
えられる。事実、本発明者らはこの方法を用いて２−ア
ルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸の合成を試みた
が、オレフィンの副生から反応は複雑となり、目的物の
取得は困難であった。Embedded image However, this method has problems in that the reproducibility of the synthesis reaction of the aldehyde compound (3) is poor, the steps are long, and the total yield is low. On the other hand, few reports have been made on the substitution reaction with 2-alkoxy-3-arylpropionic acid starting from 3-aryl-2-halopropionic acid which can be easily synthesized from arylamine. This is 3
It is considered that hydrogen halide is easily eliminated from aryl-2-halopropionic acid, and it is considered difficult to control the reaction. In fact, the present inventors tried to synthesize 2-alkoxy-3-arylpropionic acid using this method, but the reaction was complicated by the olefin by-product, and it was difficult to obtain the desired product.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明の目的は上記一般
式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロ
ピオン酸の工業的、経済的な製造方法を提供することに
ある。本発明者らは、２−アルコキシ−３−アリ−ルプ
ロピオン酸の工業的製法について鋭意検討した結果、原
料として３−アリ−ル−２−ハロプロピオン酸の金属塩
を用い、酸化銀、炭酸塩等の添加物を加え反応を行うこ
とで、上記一般式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−３
−アリ−ルプロピオン酸が良好な収率で得られることを
見い出し本発明を完成した。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide an industrial and economical method for producing 2-alkoxy-3-arylpropionic acid represented by the above general formula (I). . The present inventors have conducted intensive studies on the industrial production method of 2-alkoxy-3-arylpropionic acid, and as a result, using a metal salt of 3-aryl-2-halopropionic acid as a raw material, silver oxide, carbonate By reacting with an additive such as a salt, 2-alkoxy-3 represented by the above general formula (I) is obtained.
It has been found that arylpropionic acid can be obtained in good yield, and the present invention has been completed.
【０００５】［製法１］即ち、本発明は次の一般式（I
I）、[Production Method 1] That is, the present invention relates to the following general formula (I)
I),
【化１４】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、Embedded image (Wherein A represents an aryl group and X represents a leaving group), a metal salt of 3-arylpropionic acid represented by the formula:
Weak salts of alkali metals, alkaline earth metals or silver,
Or reacting with an alcohol represented by R-OH (wherein R represents an alkyl group) in the presence of an additive selected from an alkaline earth metal or silver oxide. Formula (I),
【化１５】 （式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表される２−アルコ
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法に関する。Embedded image (Wherein A and R are the same as described above).
【０００６】［製法２］また、本発明は一般式（II）、[Production Method 2] The present invention relates to a compound represented by the general formula (II):
【化１６】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸に、当量〜少
過剰のアルカリを加えた後、これをアルカリ金属、アル
カリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はアルカリ土類金
属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、Embedded image (Wherein A represents an aryl group and X represents a leaving group). An equivalent to a small excess of alkali is added to 3-arylpropionic acid represented by the formula An alcohol represented by R-OH (wherein R represents an alkyl group) in the presence of an additive selected from a weak acid salt of an alkaline earth metal or silver, or an oxide of an alkaline earth metal or silver. A compound represented by the following general formula (I):
【化１７】 （式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表される２−アルコ
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法に関する。Embedded image (Wherein A and R are the same as described above).
【０００７】［製法３］また、本発明は次の一般式（I
I）、[Production method 3] The present invention relates to the following general formula (I)
I),
【化１８】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、そしてＸは脱離基を表
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、水と反応させ、一般式（III）、Embedded image (Wherein A represents an aryl group and X represents a leaving group), a metal salt of 3-arylpropionic acid represented by the formula:
Weak salts of alkali metals, alkaline earth metals or silver,
Or reacting with water in the presence of an additive selected from alkaline earth metals or silver oxides;
【化１９】 （式中、Ａは前記と同じ）で表される３−アリ−ル−２
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、Embedded image (Wherein A is the same as described above)
After obtaining hydroxypropionic acid, this is then reacted with an alkylating agent with or without protection of the carboxylic acid group, and if necessary, the protecting group of the carboxylic acid group is eliminated. , The general formula (I),
【化２０】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法に関する。Embedded image (Wherein R represents an alkyl group, and A is the same as described above).
【０００８】［製法４］さらにまた本発明は一般式（I
V）、[Production Method 4] The present invention further relates to a compound represented by the general formula (I)
V),
【化２１】 （式中、Ａはアリ−ル基を表し、Ｒ0はアルキル基を表
し、そしてＸは脱離基を表す）で表される３−アリ−ル
プロピオン酸エステルにアルカリを加え、これをアルカ
リ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はア
ルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤
の存在下、水と反応させ、一般式（III）、Embedded image Wherein A represents an aryl group, R 0 represents an alkyl group, and X represents a leaving group, and an alkali is added to the 3-arylpropionate represented by the formula Reacting with water in the presence of an additive selected from a metal, an alkaline earth metal or silver weak acid salt, or an alkaline earth metal or silver oxide;
【化２２】 （式中、Ａは前記と同じ）で表される３−アリ−ル−２
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、Embedded image (Wherein A is the same as described above)
After obtaining hydroxypropionic acid, this is then reacted with an alkylating agent with or without protection of the carboxylic acid group, and if necessary, the protecting group of the carboxylic acid group is eliminated. , The general formula (I),
【化２３】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法に関する。Embedded image (Wherein R represents an alkyl group, and A is the same as described above).
【０００９】上記の製法１について詳細に説明する。製
法１は以下の反応式で表される。The above-mentioned production method 1 will be described in detail. Production method 1 is represented by the following reaction formula.
【化２４】 ［ここで、Ａで表されるアリール基としては、フェニル
基、ナフチル基、ベンズイソキサゾ−ル基、ピリジル
基、チエニル基、フリル基、キノリル基、ベンゾ［ｂ］
フラニル基等が挙げられ、アリ−ル基は置換基を有して
いても良い。また、Ｒで表されるアルキル基としては、
炭素数１〜１０アルキル基、好ましくはメチル基、エチ
ル基、プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げ
られ、アルキル基は置換基を有していても良い。Ｘで表
される脱離基としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基
等が挙げられる。Ｍはナトリウムイオン、カリウムイオ
ン等のアルカリ金属イオンが挙げられる。」Embedded image [Here, the aryl group represented by A includes phenyl, naphthyl, benzisoxazole, pyridyl, thienyl, furyl, quinolyl, benzo [b]
A furanyl group; and the aryl group may have a substituent. Further, as the alkyl group represented by R,
Examples thereof include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and the alkyl group may have a substituent. Examples of the leaving group represented by X include a bromine atom, a chlorine atom, a halogen atom such as an iodine atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, and the like. M is an alkali metal ion such as a sodium ion and a potassium ion. "
【００１０】この反応はエタノ−ル等の反応に関与しな
い溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。好
ましい添加剤としては、炭酸カルシウム、炭酸セシウム
等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、
又は酸化銀が挙げられる。添加剤の量は一般式（II）で
表される３−アリ−ルプロピオン酸１モルに対し、１．
０〜３．０モルが好ましい。また、ＲＯＨで表されるア
ルコールの量は、一般式（II）で表される３−アリ−ル
プロピオン酸に対し、等モル〜大過剰用いることができ
る。尚、一般式（II）で表される３−アリ−ルプロピオ
ン酸の金属塩は、次の一般式（IV）、This reaction is carried out in a solvent which does not participate in the reaction such as ethanol, at a temperature ranging from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Preferred additives include calcium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate,
Or silver oxide. The amount of the additive is 1. with respect to 1 mol of 3-arylpropionic acid represented by the general formula (II).
0-3.0 mol is preferred. The amount of the alcohol represented by ROH can be used in an equimolar amount to a large excess with respect to the 3-arylpropionic acid represented by the general formula (II). The metal salt of 3-arylpropionic acid represented by the general formula (II) is represented by the following general formula (IV):
【化２５】 （式中、Ｒ0は炭素数１〜１０のアルキル基、好ましく
はメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６の
アルキル基が挙げられ、Ａ及びＸは前記と同じ）で表さ
れるエステル体、又は遊離の一般式（II）で表される３
−アリ−ルプロピオン酸にＴＨＦ、水等の溶媒中、３−
アリ−ルプロピオン酸１モルに対し、１．０〜１．３モ
ルのアルカリ（水酸化ナトリム等のアルカリ金属水酸化
物、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、ナト
リウムエトキシド等のアルコキシド等）を加えることで
得ることができ、ここで得られた金属塩は単離せずにそ
のまま本発明方法に使用することもできる。Embedded image (Wherein R 0 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and A and X are the same as those described above). Represented by the general formula (II):
-Aryl propionic acid in a solvent such as THF, water, etc., 3-
1.0 to 1.3 mol of alkali (1 mol of arylpropionic acid) (alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, alkali metal hydride such as sodium hydride, alkoxide such as sodium ethoxide) And the metal salt obtained here can be used in the method of the present invention without isolation.
【００１１】製法２は出発物質として遊離の一般式（I
I）で表される３−アリ−ルプロピオン酸を用い、これ
をＴＨＦ、水等の溶媒中、当量〜少過剰のアルカリを加
え、以後上記の製法１と同様な方法で行われる。Process 2 uses a free compound of the general formula (I
Using 3-arylpropionic acid represented by I), an equivalent to a small excess of an alkali is added to a solvent such as THF or water, and thereafter the same method as in Production method 1 described above is carried out.
【００１２】次に上記の製法３について詳細に説明す
る。製法３は以下の反応式で表される。Next, the above-mentioned production method 3 will be described in detail. Production method 3 is represented by the following reaction formula.
【化２６】 ［式中、Ａ，Ｒ，Ｘ及びＭは製法１と同じものが挙げら
れる。］Embedded image [Wherein, A, R, X and M are the same as those in Production Method 1.] ]
【００１３】上記の（ｉ）の工程は、ＴＨＦ等の溶媒
中、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。好ましい
添加剤の種類は製法１と同じものが挙げられる。尚、一
般式（II）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属
塩は、製法１に記載の方法と同様な方法で得ることがで
きる。次に上記の（ii）の工程は、ＴＨＦ等の溶媒中、
３−アリ−ル−２−ヒドロキシプロピオン酸にハロゲン
化アルキル、硫酸ジアルキル等のアルキル化剤を作用さ
せることで行われる。アルキル化剤の量は３−アリ−ル
−２−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、等モル〜
２０倍モル用いられる。またこの工程は、３−アリ−ル
−２−ヒドロキシプロピオン酸のカルボン酸基を一端保
護基により保護した後、アルキル化剤と反応させ、その
後、カルボン酸基の保護基を脱離することにより目的物
である２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオン酸を得
ることもできる。カルボン酸の保護基としてアルキル基
を用いる場合、即ち３−アリ−ル−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸アルキルエステルは、３−アリ−ル−２−ヒド
ロキシプロピオン酸を公知のエステル化反応（例えば、
硫酸等の触媒の存在下、アルコールと反応させる）に付
すことで得ることができる。アルキル化剤との反応後の
脱保護は、例えば２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピ
オン酸アルキルエステルは水酸化ナトリウム等を用いた
加水分解反応に付すことで目的物である２−アルコキシ
−３−アリ−ルプロピオン酸を得ることができる。The step (i) is carried out in a solvent such as THF at a temperature ranging from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. Preferred types of additives are the same as in Production Method 1. The metal salt of 3-arylpropionic acid represented by the general formula (II) can be obtained by a method similar to the method described in Production Method 1. Next, the step (ii) is performed in a solvent such as THF,
The reaction is carried out by allowing an alkylating agent such as an alkyl halide or dialkyl sulfate to act on 3-aryl-2-hydroxypropionic acid. The amount of the alkylating agent is from equimolar to 1 mol of 3-aryl-2-hydroxypropionic acid.
It is used in a molar amount of 20 times. In this step, the carboxylic acid group of 3-aryl-2-hydroxypropionic acid is protected with a protecting group once, then reacted with an alkylating agent, and then the protecting group of the carboxylic acid group is eliminated. The desired product, 2-alkoxy-3-arylpropionic acid, can also be obtained. When an alkyl group is used as a protecting group for a carboxylic acid, that is, an alkyl 3-aryl-2-hydroxypropionate is obtained by subjecting 3-aryl-2-hydroxypropionic acid to a known esterification reaction (for example,
(Reaction with alcohol in the presence of a catalyst such as sulfuric acid). The deprotection after the reaction with the alkylating agent is carried out, for example, by subjecting the 2-alkoxy-3-arylpropionic acid alkyl ester to a hydrolysis reaction using sodium hydroxide or the like to obtain the desired product, 2-alkoxy-3. -Arylpropionic acid can be obtained.
【００１４】尚、製法４は出発物質として次の一般式
（IV）、The production method 4 uses the following general formula (IV) as a starting material:
【化２７】 （式中、Ｒ0は炭素数１〜１０のアルキル基、好ましく
はメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６の
アルキル基が挙げられ、Ａ及びＸは前記と同じ）で表さ
れるエステル体を用い、これをＴＨＦ、水等の溶媒中、
当量〜少過剰のアルカリを加え、以後上記の製法３と同
様な方法を用いて行われる。Embedded image (Wherein R 0 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and A and X are the same as those described above). Is used in a solvent such as THF or water,
After adding an equivalent to a small excess of alkali, the reaction is carried out in the same manner as in Production Method 3 described above.
【００１５】[0015]
【実施例】次いで参考例、実施例により本発明を更に詳
細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。 参考例１ ２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−イル］プロピオン酸メチル ６−アミノ−３−［２−（２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサ
ゾ−ル（１ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍ
ｌ）に溶かし、氷冷下４７％臭化水素酸（１ｍｌ）を加
え、同温にて亜硝酸ナトリウム（２５９ｍｇ，３．７６
ｍｍｏｌ）と水（１ｍｌ）の溶液を滴下し、そのまま１
５分間攪拌した。これにアクリル酸メチル（２．６９
ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）と臭化第一銅（１０ｍｇ）を加
え、窒素の発生がおさまるまで室温で２０分間攪拌し
た。氷冷下反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽
出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られた粗体をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝３／１の溶出部より標題化合物（１．０ｇ，６
８．０％）を黄色油状物として得た。EXAMPLES Next, the present invention will be described in more detail by reference examples and examples, but the present invention is not limited to these examples. Reference Example 1 Methyl 2-bromo-3- [3- [2- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionate 6-amino -3- [2- (2-phenyl-5-methyl-
4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazole (1 g, 3.13 mmol) in acetone (10 m
l), 47% hydrobromic acid (1 ml) was added thereto under ice cooling, and sodium nitrite (259 mg, 3.76) was added at the same temperature.
mmol) and water (1 ml) are added dropwise.
Stir for 5 minutes. Methyl acrylate (2.69)
g, 31.3 mmol) and cuprous bromide (10 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes until the generation of nitrogen was stopped. To the reaction mixture was added a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate under ice-cooling, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (1.0 g, 6 g) was eluted with n-hexane / ethyl acetate = 3/1.
8.0%) as a yellow oil.
【００１６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．１６（３Ｈ，ｓ） ３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３〜３．４（３Ｈ，ｍ） ３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ） ３．７３（３．７３，３Ｈ，ｓ） ４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ） ７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ） ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.16 (3H, s) 3.04 (2H, t, J = 7 Hz) 3.3 to 3.4 (3H, m) 3.59 (1H) , Dd, J = 8, 14 Hz) 3.73 (3.73, 3H, s) 4.43 (1H, t, J = 7 Hz) 7.09 (1H, dd, J = 2.8 Hz) 7.4 -7.5 (4H, m) 7.50 (1H, d, J = 8Hz) 7.9-8.0 (2H, m)
【００１７】参考例２ ２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズイ
ソキサゾ−ル−６−イル］プロピオン酸 参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾ−ル−６−イル］プロピオ
ン酸メチル（２．９０ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）−水（２０ｍｌ−１０ｍｌ）の
混合溶媒に溶解させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（６．１７ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応終了
を確認した後、１Ｎ塩酸を加え酸性としＴＨＦを減圧下
留去した。析出した結晶を瀘取した後、ジエチルエーテ
ルおよび水で洗浄することで白色結晶である標題化合物
２．０ｇを得た。（収率７１％）REFERENCE EXAMPLE 2 2-bromo-3- [3- [2- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid Reference example 2-bromo-3- [3- [2- (2
-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl]
Methyl-1,2-benzisoxazol-6-yl] propionate (2.90 g, 6.17 mmol) in THF
After being dissolved in a mixed solvent of (tetrahydrofuran) -water (20 ml-10 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (6.17 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After confirming the completion of the reaction, the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, and THF was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether and water to obtain 2.0 g of the title compound as white crystals. (Yield 71%)
【００１８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ： ２．１７（３Ｈ，ｓ） ２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．２〜３．４（３Ｈ，ｍ） ３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４５〜７．５５（３Ｈ，ｍ） ７．６２（１Ｈ，ｓ） ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.17 (3H, s) 2.98 (2H, t, J = 7 Hz) 3.2-3.4 (3H, m) 3.54 (1H, dd, J = 7, 14 Hz) 4.72 (1H, t, J = 7 Hz) 7.28 (1H, d, J = 8 Hz) 7.45 to 7.55 (3H, m) 7.62 (1H, s) 7.78 (1H, d, J = 8 Hz) 7.9 to 8.0 (2H, m)
【００１９】実施例１ ２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 参考例２で得られた２−ブロモ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸（２２７ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール１
０ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキシド（４１ｍ
ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、酸化銀（２３２
ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え２４時間加熱還流し
た。原料の消失を確認した後、酢酸エチルおよび１Ｎ塩
酸を加え酢酸エチル層を分取した。この酢酸エチル層を
水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。続いて得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトゲラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝１００／１）で精製し、白色結晶である標題化
合物６５ｍｇ（収率３１％）を得た。Example 1 2-ethoxy-3- [3- [2- (2-phenyl-5-
Methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid 2-bromo-3- [3- [2- (2
-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl]
[1,2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid (227 mg. 0.50 mmol) in ethanol 1
After dissolving in 0 ml, sodium ethoxide (41 m
g) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, silver oxide (232
mg, 1.00 mmol) and heated under reflux for 24 hours. After confirming the disappearance of the raw materials, ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added, and the ethyl acetate layer was separated. The ethyl acetate layer was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequently, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/1) to obtain 65 mg (yield 31%) of the title compound as white crystals.
【００２０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１６（３Ｈ，ｓ） ３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ） ３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３５〜３．５０（１Ｈ，ｍ） ３．５５〜３．７０（１Ｈ，ｍ） ４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ） ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ） ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.16 (3H, t, J = 7 Hz) 2.16 (3H, s) 3.02 (2H, t, J = 7 Hz) 3.16 (1H) , Dd, J = 8, 14 Hz) 3.27 (1H, dd, J = 4, 14 Hz) 3.33 (2H, t, J = 7 Hz) 3.35 to 3.50 (1H, m) 3.55 ３3.70 (1H, m) 4.14 (1H, dd, J = 4.8 Hz) 7.14 (1H, d, J = 8 Hz) 7.4〜7.5 (4H, m) 7.47 (1H, d, J = 8 Hz) 7.9 to 8.0 (2H, m)
【００２１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２０，１７１
０，１６４０，１６２０，１６００，１５５０，１５２
０，１４９０，１４８０，１４５０，１４１０，１３８
０，１３６０，１３４０，１２８０，１２５０，１２１
０，１１２０，９４０，８６０，７８０，７１０，７０
０，６５０IR (KBr) cm -1 : 1720, 171
0, 1640, 1620, 1600, 1550, 152
0, 1490, 1480, 1450, 1410, 138
0, 1360, 1340, 1280, 1250, 121
0, 1120, 940, 860, 780, 710, 70
0,650
【００２２】実施例２ ２−エトキシ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、酸
化銀（２３２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え２４時間
加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エチルおよ
び１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取後、水で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。続
いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー（クロロホルム
／メタノール＝１０／１）で精製することで微黄色油状
物である標題化合物３６ｍｇ（収率３８％）を得た。Example 2 2-ethoxy-3- (4-methylphenyl) propionic acid 2-bromo-3- (4-methylphenyl) propionic acid (121 mg, 0.50 mmol) synthesized by a conventional method.
Was dissolved in 5 ml of ethanol, and sodium ethoxide (41 mg) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, silver oxide (232 mg, 1.00 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 24 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added. The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequently, the residue was purified by thin-layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to obtain 36 mg (yield: 38%) of the title compound as a slightly yellow oily substance.
【００２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．３１（３Ｈ，ｓ） ２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ） ３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ） ３．３〜３．５（１Ｈ，ｍ） ３．５〜３．７（１Ｈ，ｍ） ４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ） ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.14 (3H, t, J = 7 Hz) 2.31 (3H, s) 2.93 (1H, dd, J = 8, 14 Hz) 3.10 (1H, dd, J = 4, 14 Hz) 3.3 to 3.5 (1H, m) 3.5 to 3.7 (1H, m) 4.03 (1H, dd, J = 4, 8 Hz) 7 0.08 (2H, d, J = 8 Hz) 7.14 (2H, d, J = 8 Hz)
【００２４】実施例３ ２−エトキシ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、炭
酸カルシウム（３００ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え
４８時間加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エ
チルおよび１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取した
後、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。続いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製する
ことで微黄油状物である標題化合物３２ｍｇ（収率３４
％）を得た。（ＮＭＲデータは実施例２と同じ）Example 3 2-Ethoxy-3- (4-methylphenyl) propionic acid 2-bromo-3- (4-methylphenyl) propionic acid (121 mg. 0.50 mmol) synthesized by a conventional method.
Was dissolved in 5 ml of ethanol, and sodium ethoxide (41 mg) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, calcium carbonate (300 mg, 3.00 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 48 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added. The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequently, the residue was purified by thin-layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to give 32 mg of the title compound as a pale yellow oil (yield: 34).
%). (The NMR data is the same as in Example 2.)
【００２５】実施例４ ２−エトキシ−３−（４−メチルフェニル）プロピオン
酸 常法により合成した２−ブロモ−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオン酸（１２１ｍｇ．０．５０ｍｍｏｌ）
をエタノール５ｍｌに溶解させた後、ナトリウムエトキ
シド（４１ｍｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、炭
酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え２
４時間加熱還流した。反応終了を確認した後、酢酸エチ
ルおよび１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル層を分取した
後、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。続いてこの残渣を薄層クロマトゲラフィー
（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製する
ことで微黄油状物である標題化合物２９ｍｇ（収率２８
％）を得た。（ＮＭＲデータは実施例２と同じ）Example 4 2-ethoxy-3- (4-methylphenyl) propionic acid 2-bromo-3- (4-methylphenyl) propionic acid (121 mg. 0.50 mmol) synthesized by a conventional method.
Was dissolved in 5 ml of ethanol, and sodium ethoxide (41 mg) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, cesium carbonate (163 mg, 0.50 mmol) was added and 2
The mixture was heated under reflux for 4 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added. The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequently, the residue was purified by thin-layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to obtain 29 mg of the title compound as a slightly yellow oil (yield: 28).
%). (The NMR data is the same as in Example 2.)
【００２６】実施例５ ２−エトキシ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸 （１）２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸エチ
ル ＜Ａ法＞参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−
［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イ
ル］プロピオン酸メチル（３６０ｍｇ，０．７６７ｍｍ
ｏｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液に、氷冷下水酸化ナト
リウム（３１ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）、炭酸カルシ
ウム（７７ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）及び水（１ｍ
ｌ）の懸濁液を加え、徐々に室温に戻しながら一夜攪拌
した。更に２３時間加熱還流後、反応物を酢酸酸性とし
酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた橙
色固形物にエタノール（５ｍｌ）と濃硫酸（２滴）を加
え２．５時間加熱還流した。減圧下エタノールを留去
し、水を加え酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の溶出
部より標題化合物（２００ｍｇ，６２．１％）を淡黄色
油状物として得た。Example 5 2-ethoxy-3- [3- [2- (2-phenyl-5-
Methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid (1) 2-hydroxy-3- [3- [2- (2-phenyl-5-methyl-4-) Oxazolyl) ethyl] -1,2
-Benzisoxazol-6-yl] propionate <Method A> 2-Bromo-3- [3- obtained in Reference Example 1
Methyl [2- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionate (360 mg, 0.767 mm)
ol) and THF (1 ml) were added to a solution of sodium hydroxide (31 mg, 0.767 mmol), calcium carbonate (77 mg, 0.767 mmol) and water (1 ml) under ice-cooling.
1) The suspension was added, and the mixture was stirred overnight while gradually returning to room temperature. After heating under reflux for a further 23 hours, the reaction product was acidified with acetic acid, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethanol (5 ml) and concentrated sulfuric acid (2 drops) were added to the orange solid obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography, and the title compound (200 mg, 62.1%) was obtained as a pale yellow oil from an elution portion of n-hexane / ethyl acetate = 1/1. Obtained as a product.
【００２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１６（３Ｈ，ｓ） ２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ） ３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．４５〜４．５（１Ｈ，ｍ） ７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４〜７．５（５Ｈ，ｍ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.28 (3H, t, J = 7 Hz) 2.16 (3H, s) 2.84 (1 H, d, J = 5 Hz) 3.03 (2H) , T, J = 7 Hz) 3.10 (1H, dd, J = 7, 14 Hz) 3.27 (1H, dd, J = 7, 14 Hz) 3.35 (2H, t, J = 7 Hz) 4.22 (2H, q, J = 7 Hz) 4.45 to 4.5 (1H, m) 7.12 (1H, d, J = 8 Hz) 7.4 to 7.5 (5H, m) 7.9 to 8 .0 (2H, m)
【００２８】＜Ｂ法＞ ２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル−５−
メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−イル］プロピオン酸及びそのナト
リウム塩 （ａ）参考例１で得られた２−ブロモ−３−［３−［２
−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エ
チル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プ
ロピオン酸メチル（３６０ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）
とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の溶液に、氷冷下水酸
化ナトリウム（３１ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）、炭酸
カルシウム（７７ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）および水
（１ｍｌ）の懸濁液を加え、徐々に室温に戻しながら一
夜攪拌した。 （ｂ）ここで、酸性条件から反応生成物の一部を単離し
たところ、２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸が得
られた。２−ブロモ−３−［３−［２−（２−フェニル
−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］−１，２−
ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオン酸のＮＭ
Ｒ値は参考例２と同じ。<Method B> 2-Bromo-3- [3- [2- (2-phenyl-5-
Methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid and its sodium salt (a) 2-bromo-3- [3- [2] obtained in Reference Example 1
-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] methyl propionate (360 mg, 0.767 mmol)
And a suspension of sodium hydroxide (31 mg, 0.767 mmol), calcium carbonate (77 mg, 0.767 mmol) and water (1 ml) under ice-cooling, and slowly returning to room temperature overnight. Stirred. (B) Here, when a part of the reaction product was isolated from the acidic condition, 2-bromo-3- [3- [2- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1 was obtained. , 2
[Benzisoxazol-6-yl] propionic acid was obtained. 2-bromo-3- [3- [2- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-
NM of benzisoxazol-6-yl] propionic acid
The R value is the same as in Reference Example 2.
【００２９】２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸 −（ａ）の反応混合物を更に２３時間加熱還流後、酢
酸酸性とし酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた標記の２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸の橙色固形物を得た。2-hydroxy-3- [3- [2- (2
-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl]
The reaction mixture of -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid- (a) was further heated under reflux for 23 hours, acidified with acetic acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and then washed.
Dry over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the title 2-hydroxy-3- [3- [2- (2
-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl]
An orange solid of -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid was obtained.
【００３０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： ２．２０（３Ｈ，ｓ） ３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ） ３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．５５〜４．６０（１Ｈ，ｍ） ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ） ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.20 (3H, s) 3.03 (2H, t, J = 7 Hz) 3.1-3.2 (2H, m) 3.35 (2H) , T, J = 7 Hz) 4.55 to 4.60 (1H, m) 7.15 (1H, d, J = 8 Hz) 7.4 to 7.5 (4H, m) 7.61 (1H, d) , J = 8 Hz) 7.9 to 8.0 (2H, m)
【００３１】２−ヒドロキシ−３−［３−［２−（２
−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチル］
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロピオ
ン酸エチル で得られた橙色固形物にエタノール（５ｍｌ）と濃硫
酸（２滴）を加え２．５時間加熱還流した。減圧下エタ
ノールを留去し、水を加え酢酸エチルにて抽出、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた粗体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１の溶出部より標題化合物である２−ヒドロキシ−３
−［３−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキ
サゾリル）エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−
６−イル］プロピオン酸エチル（２００ｍｇ，６２．１
％）を淡黄色油状物として得た。ＮＭＲデータはＡ法で
得られたものと同じ。2-hydroxy-3- [3- [2- (2
-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl]
Ethanol (5 ml) and concentrated sulfuric acid (2 drops) were added to the orange solid obtained with ethyl-1,2-benzisoxazol-6-yl] propionate, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography, and n-hexane / ethyl acetate = 1
/ 1, the title compound 2-hydroxy-3
-[3- [2- (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazole-
6-yl] ethyl propionate (200 mg, 62.1
%) As a pale yellow oil. NMR data are the same as those obtained by Method A.
【００３２】（２）２−エトキシ−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸エチル （１）で得られたヒドロキシ体（Ａ法：１９０ｍｇ，
０．４５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶
解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム（２７．１ｍｇ，
０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌し
た。これにヨウ化エチル（７０５ｍｇ，４．５２ｍｍｏ
ｌ）と乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）の溶液を滴下し、徐々に室
温に戻しながら一夜攪拌した。反応物を氷水中に注ぎ酢
酸エチルにて抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた粗
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の溶出部より標題化合物
（１２６ｍｇ，６２．３％）を無色油状物として得た。(2) 2-ethoxy-3- [3- [2-
Ethyl (2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionate Hydroxy form obtained by (1) (Method A: 190 mg,
0.452 mmol) was dissolved in dry THF (1.5 ml) and the mixture was dissolved in 60% sodium hydride (27.1 mg,
0.678 mmol) and stirred at the same temperature for 1 hour. Ethyl iodide (705 mg, 4.52 mmol
l) and a solution of dry THF (1 ml) were added dropwise, and the mixture was stirred overnight while gradually returning to room temperature. The reaction product was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography to give n-
The title compound (126 mg, 62.3%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with hexane / ethyl acetate = 1/1.
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ： １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１５（３Ｈ，ｓ） ３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ） ３．３〜３．４（３Ｈ，ｍ） ３．６〜３．７（１Ｈ，ｍ） ４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ） ４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４〜８．０（７Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.14 (3H, t, J = 7 Hz) 1.23 (3H, t, J = 7 Hz) 2.15 (3H, s) 3.04 (2H) , T, J = 7 Hz) 3.1-3.2 (2H, m) 3.3-3.4 (3H, m) 3.6-3.7 (1H, m) 4.04 (1H, dd) , J = 5.8 Hz) 4.17 (2H, q, J = 7 Hz) 7.15 (1H, d, J = 9 Hz) 7.4-8.0 (7H, m)
【００３４】（３）２−エトキシ−３−［３−［２−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）エチ
ル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］プロ
ピオン酸 （２）で得られたエステル体（６．４４ｇ，１４．４ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（１５．８ｍｌ，１５．８ｍｍｏ
ｌ）、次いで水（４５ｍｌ）を加え、徐々に室温に戻し
ながら一夜攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去し水（２０ｍ
ｌ）を加え、氷冷下１Ｎ塩酸（１６ｍｌ）及び水（３０
ｍｌ）を加え同温にて３時間攪拌した。析出した結晶を
濾取、水（５０ｍｌ）で２回洗浄、風乾後減圧下５０℃
で一夜乾燥し標題化合物（５．２５ｇ，８６．９％）を
白色結晶として得た。（ＮＭＲ及びＩＲデータは実施例
１と同じ）(3) 2-ethoxy-3- [3- [2-
(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl) ethyl] -1,2-benzisoxazol-6-yl] propionic acid (6.44 g, 14.4 m) obtained with (2)
mol) was dissolved in THF (60 ml), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (15.8 ml, 15.8 mmol) was added under ice cooling.
1) Then, water (45 ml) was added, and the mixture was stirred overnight while gradually returning to room temperature. The THF was distilled off under reduced pressure and water (20 m
1) hydrochloric acid (16 ml) and water (30 ml) under ice-cooling.
ml) and stirred at the same temperature for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with water (50 ml), air-dried, and then reduced to 50 ° C under reduced pressure.
Overnight to give the title compound (5.25 g, 86.9%) as white crystals. (The NMR and IR data are the same as in Example 1.)
Claims (6)
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、 【化２】 （式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表される２−アルコ
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法。(1) a compound represented by the general formula (II): (Wherein A represents an aryl group and X represents a leaving group), a metal salt of 3-arylpropionic acid represented by the formula:
Weak salts of alkali metals, alkaline earth metals or silver,
Or reacting with an alcohol represented by R-OH (wherein R represents an alkyl group) in the presence of an additive selected from an alkaline earth metal or silver oxide. Formula (I): (Wherein, A and R are the same as described above), and a method for producing 2-alkoxy-3-arylpropionic acid represented by the formula:
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸に、当量〜少
過剰のアルカリを加えた後、これをアルカリ金属、アル
カリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はアルカリ土類金
属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤の存在下、 Ｒ-ＯＨ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で表されるアルコ−ル
と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）、 【化４】 （式中、Ａ及びＲは前記と同じ）で表される２−アルコ
キシ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法。(2) a compound represented by the general formula (II): (Wherein A represents an aryl group and X represents a leaving group). An equivalent to a small excess of alkali is added to 3-arylpropionic acid represented by the formula An alcohol represented by R-OH (wherein R represents an alkyl group) in the presence of an additive selected from a weak acid salt of an alkaline earth metal or silver, or an oxide of an alkaline earth metal or silver. A compound represented by the general formula (I): (Wherein, A and R are the same as described above), and a method for producing 2-alkoxy-3-arylpropionic acid represented by the formula:
す）で表される３−アリ−ルプロピオン酸の金属塩を、
アルカリ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、
又はアルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる
添加剤の存在下、水と反応させ、一般式（III）、 【化６】 （式中、Ａは前記と同じ）で表される３−アリ−ル−２
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、 【化７】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法。(3) a compound represented by the general formula (II): (Wherein A represents an aryl group and X represents a leaving group), a metal salt of 3-arylpropionic acid represented by the formula:
Weak salts of alkali metals, alkaline earth metals or silver,
Or reacting with water in the presence of an additive selected from an alkaline earth metal or silver oxide to obtain a compound represented by the general formula (III): (Wherein A is the same as described above)
After obtaining hydroxypropionic acid, this is then reacted with an alkylating agent with or without protection of the carboxylic acid group, and if necessary, the protecting group of the carboxylic acid group is eliminated. , The general formula (I): (Wherein R represents an alkyl group and A is the same as described above).
し、そしてＸは脱離基を表す）で表される３−アリ−ル
プロピオン酸エステルにアルカリを加え、これをアルカ
リ金属、アルカリ土類金属若しくは銀の弱酸塩、又はア
ルカリ土類金属若しくは銀の酸化物から選ばれる添加剤
の存在下、水と反応させ、一般式（III）、 【化９】 （式中、Ａは前記と同じ）で表される３−アリ−ル−２
−ヒドロキシプロピオン酸を得た後、次いでこれをカル
ボン酸基の保護或いは無保護下に、アルキル化剤と反応
させ、さらに必要に応じてカルボン酸基の保護基を脱離
することを特徴とする、一般式（Ｉ）、 【化１０】 （式中、Ｒはアルキル基を表し、そしてＡは前記と同
じ）で表される２−アルコキシ−３−アリ−ルプロピオ
ン酸の製造方法。(4) a compound represented by the general formula (IV): Wherein A represents an aryl group, R 0 represents an alkyl group, and X represents a leaving group, and an alkali is added to the 3-arylpropionate represented by the formula Reacting with water in the presence of an additive selected from a metal, an alkaline earth metal or silver weak acid salt, or an alkaline earth metal or silver oxide to obtain a compound represented by the general formula (III): (Wherein A is the same as described above)
After obtaining hydroxypropionic acid, this is then reacted with an alkylating agent with or without protection of the carboxylic acid group, and if necessary, the protecting group of the carboxylic acid group is eliminated. , The general formula (I): (Wherein R represents an alkyl group and A is the same as described above).
属の炭酸塩である請求項１乃至４に記載の２−アルコキ
シ−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法。5. The method for producing 2-alkoxy-3-arylpropionic acid according to claim 1, wherein the additive is an alkali metal or alkaline earth metal carbonate.
セシウムである請求項１乃至４に記載の２−アルコキシ
−３−アリ−ルプロピオン酸の製造方法。6. The method for producing 2-alkoxy-3-arylpropionic acid according to claim 1, wherein the additive is silver oxide, calcium carbonate or cesium carbonate.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5608798A JPH11236348A (en) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Production of 2-alkoxy-3-arylpropionic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5608798A JPH11236348A (en) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Production of 2-alkoxy-3-arylpropionic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11236348A true JPH11236348A (en) | 1999-08-31 |
Family
ID=13017324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5608798A Ceased JPH11236348A (en) | 1998-02-20 | 1998-02-20 | Production of 2-alkoxy-3-arylpropionic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11236348A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100474137B1 (en) * | 2001-11-16 | 2005-03-08 | (주)바이오뉴트리젠 | Novel arylpropionic acid derivatives and composition for preventing or treating diabetes comprising same |
-
1998
- 1998-02-20 JP JP5608798A patent/JPH11236348A/en not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100474137B1 (en) * | 2001-11-16 | 2005-03-08 | (주)바이오뉴트리젠 | Novel arylpropionic acid derivatives and composition for preventing or treating diabetes comprising same |
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