JPH11103866A - 新規化合物 - Google Patents
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- JPH11103866A JPH11103866A JP10120448A JP12044898A JPH11103866A JP H11103866 A JPH11103866 A JP H11103866A JP 10120448 A JP10120448 A JP 10120448A JP 12044898 A JP12044898 A JP 12044898A JP H11103866 A JPH11103866 A JP H11103866A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドおよびポリヌク
レオチド、組み換え法によるかかるポリペプチドの製造
方法を開示する。また、治療および診断アッセイにおけ
るＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドおよびポリヌクレオチド
の使用方法も開示する。 【解決手段】 （ａ）配列番号：２のアミノ酸配列に対
して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を
含むポリペプチド、および（ｂ）配列番号：８のアミノ
酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含むポリペプチドから選択される単離ポリペ
プチド。
レオチド、組み換え法によるかかるポリペプチドの製造
方法を開示する。また、治療および診断アッセイにおけ
るＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドおよびポリヌクレオチド
の使用方法も開示する。 【解決手段】 （ａ）配列番号：２のアミノ酸配列に対
して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を
含むポリペプチド、および（ｂ）配列番号：８のアミノ
酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含むポリペプチドから選択される単離ポリペ
プチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチド、治療および治療において潜在的に
有用であるアゴニスト、アンタゴニストおよび／または
阻害剤である可能性のある化合物の同定におけるそれら
の使用、ならびにかかるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドの製造に関する。
ポリペプチドおよびかかるポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチド、治療および治療において潜在的に
有用であるアゴニスト、アンタゴニストおよび／または
阻害剤である可能性のある化合物の同定におけるそれら
の使用、ならびにかかるポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドの製造に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】現
在、薬剤の発見過程は、「機能ゲノム学」すなわち高処
理量のゲノムまたは遺伝子に基づく生物学を用いるの
で、基本的な改革を受けている。治療標的としての遺伝
子および遺伝子産物を同定するための手段としてのこの
方法は、以前の「位置的クローニング」に基づく方法に
急速に取って代わった。生物学的機能または遺伝学的疾
病である表現型が同定され、このことにより、その遺伝
学的地図における位置を基にして応答可能遺伝子が突き
止められるであろう。機能ゲノム学は、高処理量ＤＮＡ
配列決定法および現在利用可能な多くの分子生物学的デ
ータベースからの潜在的に興味深い遺伝子配列を同定す
るための生物学的情報についての種々の道具に大いに依
存している。薬剤発見のための標的としてのさらなる遺
伝子およびそれらの関連ポリペプチド／蛋白を同定し、
特徴づけることに対する必要性が存在し続けている。
在、薬剤の発見過程は、「機能ゲノム学」すなわち高処
理量のゲノムまたは遺伝子に基づく生物学を用いるの
で、基本的な改革を受けている。治療標的としての遺伝
子および遺伝子産物を同定するための手段としてのこの
方法は、以前の「位置的クローニング」に基づく方法に
急速に取って代わった。生物学的機能または遺伝学的疾
病である表現型が同定され、このことにより、その遺伝
学的地図における位置を基にして応答可能遺伝子が突き
止められるであろう。機能ゲノム学は、高処理量ＤＮＡ
配列決定法および現在利用可能な多くの分子生物学的デ
ータベースからの潜在的に興味深い遺伝子配列を同定す
るための生物学的情報についての種々の道具に大いに依
存している。薬剤発見のための標的としてのさらなる遺
伝子およびそれらの関連ポリペプチド／蛋白を同定し、
特徴づけることに対する必要性が存在し続けている。
【０００３】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、ＨＨＰＤＺ６５、詳細にはＨＨＰＤＺ６５ポ
リペプチドおよびＨＨＰＤＺ６５ポリヌクレオチド、そ
れらの製造のための組み換え物質および方法に関する。
別の態様において、本発明は、とりわけ、卒中、痛み、
てんかん、神経変性的疾病（以下、これらを「疾病」と
いう）の治療を包含する、かかるポリペプチドおよびポ
リヌクレオチドの使用方法に関する。さらなる態様にお
いて、本発明は、本発明により提供される材料を用いる
アゴニストおよびアンタゴニスト／阻害剤の同定方法、
ならびに同定された化合物を用いる、ＨＨＰＤＺ６５バ
ランス不良に関連した症状の治療方法に関する。さらな
る態様において、本発明は、不適当なＨＨＰＤＺ６５活
性またはレベルに関連した疾病の検出のための診断アッ
セイに関する。
本発明は、ＨＨＰＤＺ６５、詳細にはＨＨＰＤＺ６５ポ
リペプチドおよびＨＨＰＤＺ６５ポリヌクレオチド、そ
れらの製造のための組み換え物質および方法に関する。
別の態様において、本発明は、とりわけ、卒中、痛み、
てんかん、神経変性的疾病（以下、これらを「疾病」と
いう）の治療を包含する、かかるポリペプチドおよびポ
リヌクレオチドの使用方法に関する。さらなる態様にお
いて、本発明は、本発明により提供される材料を用いる
アゴニストおよびアンタゴニスト／阻害剤の同定方法、
ならびに同定された化合物を用いる、ＨＨＰＤＺ６５バ
ランス不良に関連した症状の治療方法に関する。さらな
る態様において、本発明は、不適当なＨＨＰＤＺ６５活
性またはレベルに関連した疾病の検出のための診断アッ
セイに関する。
【０００４】第１の態様において、本発明はＨＨＰＤＺ
６５ポリペプチドに関する。かかるペプチドは、配列番
号：２または配列番号：８の全長にわたって配列番号：
２または配列番号：８のアミノ酸配列に対して少なくと
も７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一
性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さらに
より好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好まし
くは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸
配列を含む単離ポリペプチドを包含する。かかるポリペ
プチドは、配列番号：２または配列番号：８のアミノ酸
配列を含むものを包含する。配列番号：２のポリペプチ
ド（ＨＨＰＤＺ６５）および配列番号：８のポリペプチ
ド（ＨＨＰＤＺ６５変種）を比較することにより、それ
らが位置５３５から位置５３９において同一のアミノ酸
を共有していることが示される。４つの例外は： 位置８８−ＨＨＰＤＺ６５においてはプロリンであるが
ＨＨＰＤＺ６５変種においてはロイシン 位置５０６−ＨＨＰＤＺ６５においてはグルタミンであ
るがＨＨＰＤＺ６５変種においてはプロリン 位置５０８−ＨＨＰＤＺ６５においてはアルギニンであ
るがＨＨＰＤＺ６５変種においてはロイシン 位置５１１−ＨＨＰＤＺ６５においてはバリンであるが
ＨＨＰＤＺ６５変種においてはアラニン である。
６５ポリペプチドに関する。かかるペプチドは、配列番
号：２または配列番号：８の全長にわたって配列番号：
２または配列番号：８のアミノ酸配列に対して少なくと
も７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一
性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さらに
より好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好まし
くは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸
配列を含む単離ポリペプチドを包含する。かかるポリペ
プチドは、配列番号：２または配列番号：８のアミノ酸
配列を含むものを包含する。配列番号：２のポリペプチ
ド（ＨＨＰＤＺ６５）および配列番号：８のポリペプチ
ド（ＨＨＰＤＺ６５変種）を比較することにより、それ
らが位置５３５から位置５３９において同一のアミノ酸
を共有していることが示される。４つの例外は： 位置８８−ＨＨＰＤＺ６５においてはプロリンであるが
ＨＨＰＤＺ６５変種においてはロイシン 位置５０６−ＨＨＰＤＺ６５においてはグルタミンであ
るがＨＨＰＤＺ６５変種においてはプロリン 位置５０８−ＨＨＰＤＺ６５においてはアルギニンであ
るがＨＨＰＤＺ６５変種においてはロイシン 位置５１１−ＨＨＰＤＺ６５においてはバリンであるが
ＨＨＰＤＺ６５変種においてはアラニン である。
【０００５】本発明のさらなるペプチドは、アミノ酸配
列が、配列番号：２または配列番号：８の全長にわたっ
て配列番号：２または配列番号：８のアミノ酸配列に対
して少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を
有するポリペプチドを包含する。さらなる本発明ペプチ
ドは、配列番号：１または配列番号：７に含まれる配列
を含むポリヌクレオチドによりコードされている単離ポ
リペプチドを包含する。
列が、配列番号：２または配列番号：８の全長にわたっ
て配列番号：２または配列番号：８のアミノ酸配列に対
して少なくとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも
８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同
一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を
有するポリペプチドを包含する。さらなる本発明ペプチ
ドは、配列番号：１または配列番号：７に含まれる配列
を含むポリヌクレオチドによりコードされている単離ポ
リペプチドを包含する。
【０００６】本発明ポリペプチドはデジェネリンファミ
リーのポリペプチドのメンバーであると考えられる。そ
れゆえ、このファミリーの既知メンバーは神経変性を引
き起こし、あるいは上記疾病において重要なリガンドに
より活性化されるので、それらは興味深い。以下、これ
らの特性を「ＨＨＰＤＺ６５活性」または「ＨＨＰＤＺ
６５ポリペプチド活性」または「ＨＨＰＤＺ６５の生物
学的活性」という。また、とりわけ、ＨＨＰＤＺ６５ポ
リペプチドの抗原活性および免疫原活性、詳細には配列
番号：２または配列番号：８のポリペプチドの抗原活性
および免疫原活性は、これらの活性に包含される。好ま
しくは、本発明ポリペプチドはＨＨＰＤＺ６５の少なく
とも１つの生物学的活性を示す。
リーのポリペプチドのメンバーであると考えられる。そ
れゆえ、このファミリーの既知メンバーは神経変性を引
き起こし、あるいは上記疾病において重要なリガンドに
より活性化されるので、それらは興味深い。以下、これ
らの特性を「ＨＨＰＤＺ６５活性」または「ＨＨＰＤＺ
６５ポリペプチド活性」または「ＨＨＰＤＺ６５の生物
学的活性」という。また、とりわけ、ＨＨＰＤＺ６５ポ
リペプチドの抗原活性および免疫原活性、詳細には配列
番号：２または配列番号：８のポリペプチドの抗原活性
および免疫原活性は、これらの活性に包含される。好ま
しくは、本発明ポリペプチドはＨＨＰＤＺ６５の少なく
とも１つの生物学的活性を示す。
【０００７】本発明ポリペプチドは「成熟」蛋白の形態
であってもよく、あるいは前駆体または融合蛋白のごと
き大きな蛋白の一部分であってもよい。分泌またはリー
ダー配列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のごとき精
製に役立つ配列、あるいは組み換え生産中の安定性のた
めの付加的配列を含む、さらなるアミノ酸配列を含むこ
とがしばしば有利である。また本発明は、上記ポリペプ
チドの変種、すなわち、保存的アミノ酸置換により対照
配列とは異なっていて、残基が別の残基に置換されてい
るが同様の特性を有するポリペプチドを包含する。かか
る置換の典型例は、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌ
ｅ間、ＳｅｒおよびＴｈｒ間、産生残基ＡｓｐおよびＧ
ｌｕ間、ＡｓｎおよびＧｌｎ間、ならびに塩基性残基Ｌ
ｙｓおよびＡｒｇ間、あるいは芳香族残基Ｐｈｅおよび
Ｔｙｒ間におけるものである。数個、５〜１０個、１〜
５個、１〜３個、１〜２個または１個のアミノ酸がいず
れかの組み合わせで置換、欠失、あるいは付加されてい
る変種が特に好ましい。
であってもよく、あるいは前駆体または融合蛋白のごと
き大きな蛋白の一部分であってもよい。分泌またはリー
ダー配列、プロ配列、複数のヒスチジン残基のごとき精
製に役立つ配列、あるいは組み換え生産中の安定性のた
めの付加的配列を含む、さらなるアミノ酸配列を含むこ
とがしばしば有利である。また本発明は、上記ポリペプ
チドの変種、すなわち、保存的アミノ酸置換により対照
配列とは異なっていて、残基が別の残基に置換されてい
るが同様の特性を有するポリペプチドを包含する。かか
る置換の典型例は、Ａｌａ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌ
ｅ間、ＳｅｒおよびＴｈｒ間、産生残基ＡｓｐおよびＧ
ｌｕ間、ＡｓｎおよびＧｌｎ間、ならびに塩基性残基Ｌ
ｙｓおよびＡｒｇ間、あるいは芳香族残基Ｐｈｅおよび
Ｔｙｒ間におけるものである。数個、５〜１０個、１〜
５個、１〜３個、１〜２個または１個のアミノ酸がいず
れかの組み合わせで置換、欠失、あるいは付加されてい
る変種が特に好ましい。
【０００８】本発明ポリペプチドをいずれの適当な方法
によっても製造することができる。かかるポリペプチド
は、単離された天然ポリペプチド、組み換え法により製
造されたポリペプチド、合成法により製造されたポリペ
プチド、またはこれらの方法の組み合わせにより製造さ
れたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドの製
造方法は当該分野においてよく理解されている。
によっても製造することができる。かかるポリペプチド
は、単離された天然ポリペプチド、組み換え法により製
造されたポリペプチド、合成法により製造されたポリペ
プチド、またはこれらの方法の組み合わせにより製造さ
れたポリペプチドを包含する。かかるポリペプチドの製
造方法は当該分野においてよく理解されている。
【０００９】さらなる態様において、本発明はＨＨＰＤ
Ｚ６５ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオ
チドは、配列番号：２または配列番号：８の全長にわた
って配列番号：２または配列番号：８のアミノ酸配列に
対して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少なくと
も８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の
同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性を有するポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。この点に
おいて、少なくとも９７％の同一性を有するポリペプチ
ドが非常に好ましく、少なくとも９８〜９９％の同一性
を有するものがより非常に好ましく、少なくとも９９％
の同一性を有するものが最も非常に好ましい。かかるポ
リヌクレオチドは、配列番号：２のポリペプチドをコー
ドしている配列番号：１に含まれるヌクレオチド配列お
よび配列番号：８のポリペプチドをコードしている配列
番号：７に含まれるヌクレオチド配列を包含する。
Ｚ６５ポリヌクレオチドに関する。かかるポリヌクレオ
チドは、配列番号：２または配列番号：８の全長にわた
って配列番号：２または配列番号：８のアミノ酸配列に
対して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少なくと
も８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０％の
同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の同一
性を有するポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。この点に
おいて、少なくとも９７％の同一性を有するポリペプチ
ドが非常に好ましく、少なくとも９８〜９９％の同一性
を有するものがより非常に好ましく、少なくとも９９％
の同一性を有するものが最も非常に好ましい。かかるポ
リヌクレオチドは、配列番号：２のポリペプチドをコー
ドしている配列番号：１に含まれるヌクレオチド配列お
よび配列番号：８のポリペプチドをコードしている配列
番号：７に含まれるヌクレオチド配列を包含する。
【００１０】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号：２または配列番号：８のポリペプチドをコード
しているヌクレオチド配列に対して全長にわたって少な
くとも７５％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の
同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さ
らにより好ましくは少なくとも９５％の同一性を有する
ヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドを包含す
る。この点において、少なくとも９７％の同一性を有す
るポリヌクレオチドが非常に好ましく、少なくとも９８
〜９９％の同一性を有するものがより非常に好ましく、
少なくとも９９％の同一性を有するものが最も非常に好
ましい。
列番号：２または配列番号：８のポリペプチドをコード
しているヌクレオチド配列に対して全長にわたって少な
くとも７５％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の
同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さ
らにより好ましくは少なくとも９５％の同一性を有する
ヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドを包含す
る。この点において、少なくとも９７％の同一性を有す
るポリヌクレオチドが非常に好ましく、少なくとも９８
〜９９％の同一性を有するものがより非常に好ましく、
少なくとも９９％の同一性を有するものが最も非常に好
ましい。
【００１１】本発明のさらなるポリヌクレオチドは、配
列番号：１または配列番号：７の全長にわたって配列番
号：１または配列番号：７に対して少なくとも７５％の
同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好
ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好まし
くは少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配
列を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。この点にお
いて、少なくとも９７％の同一性を有するポリヌクレオ
チドが非常に好ましく、少なくとも９８〜９９％の同一
性を有するものがより非常に好ましく、少なくとも９９
％の同一性を有するものが最も非常に好ましい。かかる
ポリヌクレオチドは、配列番号：１または配列番号：７
のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド、ならびに
配列番号：１および配列番号：７のポリヌクレオチドを
包含する。
列番号：１または配列番号：７の全長にわたって配列番
号：１または配列番号：７に対して少なくとも７５％の
同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好
ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好まし
くは少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配
列を含む単離ポリヌクレオチドを包含する。この点にお
いて、少なくとも９７％の同一性を有するポリヌクレオ
チドが非常に好ましく、少なくとも９８〜９９％の同一
性を有するものがより非常に好ましく、少なくとも９９
％の同一性を有するものが最も非常に好ましい。かかる
ポリヌクレオチドは、配列番号：１または配列番号：７
のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド、ならびに
配列番号：１および配列番号：７のポリヌクレオチドを
包含する。
【００１２】また本発明は、すべての上記ポリヌクレオ
チドに対して相捕的なポリヌクレオチドを提供する。
チドに対して相捕的なポリヌクレオチドを提供する。
【００１３】配列番号：１お６よび配列番号：７のヌク
レオチド配列は、ヒト・ナトリウムチャンネル２、ＢＮ
ＡＣ２（Garcia-Anoveros, J et al, Proc Nat Acad Sc
i (1997) 94,1459-1464）に関して相同性を示す。配列
番号：１のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列であり、５
３９個のアミノ酸のポリペプチド、すなわち配列番号：
２のポリペプチドをコードしているポリペプチドコーデ
ィング配列（ヌクレオチド３０１から１９１７まで）を
含む。配列番号：７のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列
であり、５３９個のアミノ酸のポリペプチド、すなわち
配列番号：８のポリペプチドをコードしているポリペプ
チドコーディング配列（ヌクレオチド１から１６１７ま
で）を含む。配列番号：２のポリペプチドをコードして
いるヌクレオチド配列は、配列番号：１に含まれるポリ
ペプチドコーディング配列と同一であってもよく、ある
いは遺伝コードの縮重により配列番号：１に含まれる配
列以外の配列であるが配列番号：２のポリペプチドをコ
ードしているものであってもよい。同様に、配列番号：
８のポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列
は、配列番号：７に含まれるポリペプチドコーディング
配列と同一であってもよく、あるいは遺伝コードの縮重
により配列番号：７に含まれる配列以外の配列であるが
配列番号：８のポリペプチドをコードしているものであ
ってもよい。配列番号：２および配列番号：８のポリペ
プチドはデジェネリンファミリーの他の蛋白に構造的に
関連しており、ヒト・ナトリウムチャンネル２、ＢＮＡ
Ｃ２（Garcia-Anoveros, J et al, Proc Nat Acad Sci
(1997) 94,1459-1464）との間に相同性および／または
構造類似性を有する。
レオチド配列は、ヒト・ナトリウムチャンネル２、ＢＮ
ＡＣ２（Garcia-Anoveros, J et al, Proc Nat Acad Sc
i (1997) 94,1459-1464）に関して相同性を示す。配列
番号：１のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列であり、５
３９個のアミノ酸のポリペプチド、すなわち配列番号：
２のポリペプチドをコードしているポリペプチドコーデ
ィング配列（ヌクレオチド３０１から１９１７まで）を
含む。配列番号：７のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列
であり、５３９個のアミノ酸のポリペプチド、すなわち
配列番号：８のポリペプチドをコードしているポリペプ
チドコーディング配列（ヌクレオチド１から１６１７ま
で）を含む。配列番号：２のポリペプチドをコードして
いるヌクレオチド配列は、配列番号：１に含まれるポリ
ペプチドコーディング配列と同一であってもよく、ある
いは遺伝コードの縮重により配列番号：１に含まれる配
列以外の配列であるが配列番号：２のポリペプチドをコ
ードしているものであってもよい。同様に、配列番号：
８のポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列
は、配列番号：７に含まれるポリペプチドコーディング
配列と同一であってもよく、あるいは遺伝コードの縮重
により配列番号：７に含まれる配列以外の配列であるが
配列番号：８のポリペプチドをコードしているものであ
ってもよい。配列番号：２および配列番号：８のポリペ
プチドはデジェネリンファミリーの他の蛋白に構造的に
関連しており、ヒト・ナトリウムチャンネル２、ＢＮＡ
Ｃ２（Garcia-Anoveros, J et al, Proc Nat Acad Sci
(1997) 94,1459-1464）との間に相同性および／または
構造類似性を有する。
【００１４】本発明の好ましいポリペプチドおよびポリ
ヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同的ポリペプチ
ドおよびポリヌクレオチドと類似の生物学的機能／特性
を有すると期待される。そのうえ、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
ＨＨＰＤＺ６５活性を有する。
ヌクレオチドは、とりわけ、それらの相同的ポリペプチ
ドおよびポリヌクレオチドと類似の生物学的機能／特性
を有すると期待される。そのうえ、本発明の好ましいポ
リペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つの
ＨＨＰＤＺ６５活性を有する。
【００１５】また本発明は、配列番号：１および配列番
号：２の対応全長配列の決定に先立って最初に同定され
た部分的または他のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ド配列にも関する。
号：２の対応全長配列の決定に先立って最初に同定され
た部分的または他のポリヌクレオチドおよびポリペプチ
ド配列にも関する。
【００１６】したがって、さらなる態様において、本発
明は、（ａ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：
３に対して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少な
くとも８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一
性を有するヌクレオチド配列、（ｂ）配列番号：３の全
長にわたって配列番号：１に対して少なくとも７５％の
同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好
ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好まし
くは少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なく
とも９７〜９９％の同一性を有するヌクレオチド配列、
（ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド、または（ｄ）
配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のアミノ酸
配列に対して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少
なくとも８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９
０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％
の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同
一性を有するポリペプチドをコードしているヌクレオチ
ド配列、ならびに配列番号：３のポリヌクレオチド、
（ｅ）配列番号：５の全長にわたって配列番号：５に対
して少なくとも８０％の同一性、好ましくは少なくとも
９０％の同一性、より好ましくは少なくとも９５％の同
一性を有するヌクレオチド配列、（ｆ）配列番号：５の
全長にわたって配列番号：１に対して少なくとも８０％
の同一性、好ましくは少なくとも９０％の同一性、より
好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオ
チド配列、（ｇ）配列番号：５のポリヌクレオチド、ま
たは（ｈ）配列番号：５の全長にわたって配列番号：６
のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性、好
ましくは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少
なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するポリペプチドをコードしている
ヌクレオチド配列、を含む単離ポリヌクレオチド、なら
びに配列番号：５のポリヌクレオチドを提供する。
明は、（ａ）配列番号：３の全長にわたって配列番号：
３に対して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少な
くとも８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９０
％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％の
同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一
性を有するヌクレオチド配列、（ｂ）配列番号：３の全
長にわたって配列番号：１に対して少なくとも７５％の
同一性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好
ましくは少なくとも９０％の同一性、さらにより好まし
くは少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なく
とも９７〜９９％の同一性を有するヌクレオチド配列、
（ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド、または（ｄ）
配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のアミノ酸
配列に対して少なくとも７５％の同一性、好ましくは少
なくとも８０％の同一性、より好ましくは少なくとも９
０％の同一性、さらにより好ましくは少なくとも９５％
の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同
一性を有するポリペプチドをコードしているヌクレオチ
ド配列、ならびに配列番号：３のポリヌクレオチド、
（ｅ）配列番号：５の全長にわたって配列番号：５に対
して少なくとも８０％の同一性、好ましくは少なくとも
９０％の同一性、より好ましくは少なくとも９５％の同
一性を有するヌクレオチド配列、（ｆ）配列番号：５の
全長にわたって配列番号：１に対して少なくとも８０％
の同一性、好ましくは少なくとも９０％の同一性、より
好ましくは少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオ
チド配列、（ｇ）配列番号：５のポリヌクレオチド、ま
たは（ｈ）配列番号：５の全長にわたって配列番号：６
のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性、好
ましくは少なくとも８０％の同一性、より好ましくは少
なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するポリペプチドをコードしている
ヌクレオチド配列、を含む単離ポリヌクレオチド、なら
びに配列番号：５のポリヌクレオチドを提供する。
【００１７】さらに本発明は、（ａ）配列番号：４の全
長にわたって配列番号：４のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の
同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さ
らにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含むポリペプチド、（ｂ）配列番号：４の全
長にわたって配列番号：４のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の
同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さ
らにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を有するポリペプチド、（ｃ）配列番号：４の
アミノ酸を含むポリペプチド、および（ｄ）配列番号：
４のポリペプチド、ならびに配列番号：３に含まれる配
列を含むポリヌクレオチドによりコードされているポリ
ペプチド、（ｅ）配列番号：６の全長にわたって配列番
号：６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一
性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好まし
くは少なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは
少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも
９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリ
ペプチド、（ｆ）配列番号：６の全長にわたって配列番
号：６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一
性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好まし
くは少なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは
少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも
９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を有するポ
リペプチド、（ｇ）配列番号：６のアミノ酸を含むポリ
ペプチド、および（ｈ）配列番号：６のポリペプチド、
ならびに配列番号：５に含まれる配列を含むポリヌクレ
オチドによりコードされているポリペプチドを提供す
る。
長にわたって配列番号：４のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の
同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さ
らにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含むポリペプチド、（ｂ）配列番号：４の全
長にわたって配列番号：４のアミノ酸配列に対して少な
くとも７０％の同一性、好ましくは少なくとも８０％の
同一性、より好ましくは少なくとも９０％の同一性、さ
らにより好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好
ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を有するポリペプチド、（ｃ）配列番号：４の
アミノ酸を含むポリペプチド、および（ｄ）配列番号：
４のポリペプチド、ならびに配列番号：３に含まれる配
列を含むポリヌクレオチドによりコードされているポリ
ペプチド、（ｅ）配列番号：６の全長にわたって配列番
号：６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一
性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好まし
くは少なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは
少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも
９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリ
ペプチド、（ｆ）配列番号：６の全長にわたって配列番
号：６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一
性、好ましくは少なくとも８０％の同一性、より好まし
くは少なくとも９０％の同一性、さらにより好ましくは
少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも
９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を有するポ
リペプチド、（ｇ）配列番号：６のアミノ酸を含むポリ
ペプチド、および（ｈ）配列番号：６のポリペプチド、
ならびに配列番号：５に含まれる配列を含むポリヌクレ
オチドによりコードされているポリペプチドを提供す
る。
【００１８】配列番号：３および配列番号：５のヌクレ
オチド配列ならびにそれらによりコードされているペプ
チド配列はＥＳＴ（発現配列タグ）配列由来である。Ｅ
ＳＴ配列中には必然的にいくつかのヌクレオチド配列の
読み間違いが存在するであろうということが当業者によ
り認識されている（Adams,M.D.et al,Nature 377(supp)
3,1995参照）。したがって、配列番号：３および配列番
号：５のヌクレオチド配列ならびにそれらによりコード
されているペプチド配列は、配列の正確さにおいて同じ
固有の限界を有する。そのうえ、配列番号：３およ配列
番号：５によりコードされるペプチド配列は、非常に相
同的または構造的に類似した蛋白に対して同一性を有す
る領域あるいは高い相同性および／または高い構造類似
性（例えば、保存的なアミノ酸の相違）を有する領域を
含む。
オチド配列ならびにそれらによりコードされているペプ
チド配列はＥＳＴ（発現配列タグ）配列由来である。Ｅ
ＳＴ配列中には必然的にいくつかのヌクレオチド配列の
読み間違いが存在するであろうということが当業者によ
り認識されている（Adams,M.D.et al,Nature 377(supp)
3,1995参照）。したがって、配列番号：３および配列番
号：５のヌクレオチド配列ならびにそれらによりコード
されているペプチド配列は、配列の正確さにおいて同じ
固有の限界を有する。そのうえ、配列番号：３およ配列
番号：５によりコードされるペプチド配列は、非常に相
同的または構造的に類似した蛋白に対して同一性を有す
る領域あるいは高い相同性および／または高い構造類似
性（例えば、保存的なアミノ酸の相違）を有する領域を
含む。
【００１９】標準的クローニングおよびスクリーニング
法を用いて、ヒト・海馬、小脳、胎児脳の細胞中のｍＲ
ＮＡに由来するｃＤＮＡライブラリーから、発現配列タ
グ分析（Adams,M.D.,et al.Science (1991) 252:1651-1
656;Adams,M.D.et al.,Nature,(1992) 355:632-634;Ada
ms,M.D.,et al.,Nature (1995) 377 Supp:3-174）を用
いて本発明ポリヌクレオチドを得てもよい。ゲノムＤＮ
Ａライブラリーのごとき天然ソースから本発明ポリヌク
レオチドを得ることもでき、あるいはよく知られ、市販
されている技法を用いて本発明ポリヌクレオチドを合成
することもできる。
法を用いて、ヒト・海馬、小脳、胎児脳の細胞中のｍＲ
ＮＡに由来するｃＤＮＡライブラリーから、発現配列タ
グ分析（Adams,M.D.,et al.Science (1991) 252:1651-1
656;Adams,M.D.et al.,Nature,(1992) 355:632-634;Ada
ms,M.D.,et al.,Nature (1995) 377 Supp:3-174）を用
いて本発明ポリヌクレオチドを得てもよい。ゲノムＤＮ
Ａライブラリーのごとき天然ソースから本発明ポリヌク
レオチドを得ることもでき、あるいはよく知られ、市販
されている技法を用いて本発明ポリヌクレオチドを合成
することもできる。
【００２０】本発明ポリヌクレオチドを本発明ポリペプ
チドの組み換え製造に用いる場合、本発明ポリヌクレオ
チドは、成熟ポリペプチド自体のコーディング配列、ま
たは他のコーディング配列（例えば、リーダーもしくは
分泌配列、プレもしくはプロもしくはプレプロ蛋白配
列、または他の融合ペプチド部分）を伴った読み枠中の
成熟ポリペプチドを包含する。例えば、融合ポリペプチ
ドの精製を容易にするマーカー配列がコードされていて
もよい。本発明のこの態様の１の好ましい具体例におい
て、マーカー配列は、ヘキサ−ヒスチジンペプチド（ｐ
ＱＥベクター（Qiagen,Inc.）中に入れて提供される）
（Gentz et al.,Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:82
1-824に記載されている）、あるいはＨＡタグである。
本発明ポリヌクレオチドは、転写、非翻訳配列、スプラ
イシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム結
合部位ならびにｍＲＮＡを安定化する配列のごとき非コ
ーディング５’および３’配列を含んでいてもよい。
チドの組み換え製造に用いる場合、本発明ポリヌクレオ
チドは、成熟ポリペプチド自体のコーディング配列、ま
たは他のコーディング配列（例えば、リーダーもしくは
分泌配列、プレもしくはプロもしくはプレプロ蛋白配
列、または他の融合ペプチド部分）を伴った読み枠中の
成熟ポリペプチドを包含する。例えば、融合ポリペプチ
ドの精製を容易にするマーカー配列がコードされていて
もよい。本発明のこの態様の１の好ましい具体例におい
て、マーカー配列は、ヘキサ−ヒスチジンペプチド（ｐ
ＱＥベクター（Qiagen,Inc.）中に入れて提供される）
（Gentz et al.,Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:82
1-824に記載されている）、あるいはＨＡタグである。
本発明ポリヌクレオチドは、転写、非翻訳配列、スプラ
イシングおよびポリアデニル化シグナル、リボソーム結
合部位ならびにｍＲＮＡを安定化する配列のごとき非コ
ーディング５’および３’配列を含んでいてもよい。
【００２１】本発明のさらなる具体例は、配列番号：２
および配列番号：８のアミノ酸配列を含み、その配列中
においていずれかの組み合わせで数個、例えば５ないし
１０個、１ないし５個、１ないし３個、１ないし２個ま
たは１個のアミノ酸残基が置換、欠失または付加されて
いるポリペプチド変種をコードしているポリヌクレオチ
ドを包含する。
および配列番号：８のアミノ酸配列を含み、その配列中
においていずれかの組み合わせで数個、例えば５ないし
１０個、１ないし５個、１ないし３個、１ないし２個ま
たは１個のアミノ酸残基が置換、欠失または付加されて
いるポリペプチド変種をコードしているポリヌクレオチ
ドを包含する。
【００２２】配列番号：１または配列番号：７に含まれ
るヌクレオチド配列と同一または十分に同一であるポリ
ヌクレオチドを、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイ
ブリダイゼーションプローブとして用いて、あるいは核
酸増幅（例えば、ＰＣＲ）用のプライマーとして用い
て、配列番号：１または配列番号：７に対して高い配列
類似性を有する他の遺伝子（ヒト配列由来のパラログな
らびにヒト以外の種由来のオーソログおよびパラログを
コードしている遺伝子を包含）のｃＤＮＡおよびゲノム
クローンを単離してもよい。典型的には、これらのヌク
レオチド配列は、対照ヌクレオチド配列に対して７０％
同一、好ましくは８０％同一、より好ましくは９０％同
一、最も好ましくは９５％同一である。一般的には、プ
ローブまたはプライマーは少なくとも１５個のヌクレオ
チド、好ましくは少なくとも３０個のヌクレオチドを含
み、少なくとも５０個のヌクレオチドを有していても良
い。特に好ましいプローブは３０ないし５０個のヌクレ
オチドを有するであろう。特に好ましいプライマーは２
０ないし２５個のヌクレオチドを有するであろう。
るヌクレオチド配列と同一または十分に同一であるポリ
ヌクレオチドを、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイ
ブリダイゼーションプローブとして用いて、あるいは核
酸増幅（例えば、ＰＣＲ）用のプライマーとして用い
て、配列番号：１または配列番号：７に対して高い配列
類似性を有する他の遺伝子（ヒト配列由来のパラログな
らびにヒト以外の種由来のオーソログおよびパラログを
コードしている遺伝子を包含）のｃＤＮＡおよびゲノム
クローンを単離してもよい。典型的には、これらのヌク
レオチド配列は、対照ヌクレオチド配列に対して７０％
同一、好ましくは８０％同一、より好ましくは９０％同
一、最も好ましくは９５％同一である。一般的には、プ
ローブまたはプライマーは少なくとも１５個のヌクレオ
チド、好ましくは少なくとも３０個のヌクレオチドを含
み、少なくとも５０個のヌクレオチドを有していても良
い。特に好ましいプローブは３０ないし５０個のヌクレ
オチドを有するであろう。特に好ましいプライマーは２
０ないし２５個のヌクレオチドを有するであろう。
【００２３】ヒト以外の種由来の相同物を包含する、本
発明ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
を、厳密なハイブリダイゼーション条件下で配列番号：
１または配列番号：７あるいはそのフラグメントの配列
を有する標識プローブを用いて適当なライブラリーをス
クリーニングし、次いで、該ポリヌクレオチド配列を含
む全長のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離する工程
を含む方法により得ても良い。かかるハイブリダイゼー
ション法は当業者によく知られている。好ましい厳密な
ハイブリダイゼーション条件は、５０％ホルムアミド、
５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１５ｍＭ クエン酸
三ナトリウム）、５０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ
７．６）、５ｘデンハーツ溶液、１０％デキストラン硫
酸、および２０マイクログラム／ｍｌの変性剪断サケ・
精子ＤＮＡを含む溶液中、４２℃で一晩、次いで、約６
５℃での０．１ｘＳＳＣ中での洗浄といった条件を包含
する。よって、本発明は、厳密なハイブリダイゼーショ
ン条件下で配列番号：１、配列番号：７またはそのフラ
グメントの配列を有する標識プローブを用いて適当なラ
イブラリーをスクリーニングすることにより得ることの
できるポリヌクレオチドを包含する。
発明ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド
を、厳密なハイブリダイゼーション条件下で配列番号：
１または配列番号：７あるいはそのフラグメントの配列
を有する標識プローブを用いて適当なライブラリーをス
クリーニングし、次いで、該ポリヌクレオチド配列を含
む全長のｃＤＮＡおよびゲノムクローンを単離する工程
を含む方法により得ても良い。かかるハイブリダイゼー
ション法は当業者によく知られている。好ましい厳密な
ハイブリダイゼーション条件は、５０％ホルムアミド、
５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１５ｍＭ クエン酸
三ナトリウム）、５０ｍＭ リン酸ナトリウム（ｐＨ
７．６）、５ｘデンハーツ溶液、１０％デキストラン硫
酸、および２０マイクログラム／ｍｌの変性剪断サケ・
精子ＤＮＡを含む溶液中、４２℃で一晩、次いで、約６
５℃での０．１ｘＳＳＣ中での洗浄といった条件を包含
する。よって、本発明は、厳密なハイブリダイゼーショ
ン条件下で配列番号：１、配列番号：７またはそのフラ
グメントの配列を有する標識プローブを用いて適当なラ
イブラリーをスクリーニングすることにより得ることの
できるポリヌクレオチドを包含する。
【００２４】多くの場合、ポリペプチドをコードしてい
る領域がｃＤＮＡの５’末端において短いという点で単
離ｃＤＮＡ配列が不完全であることを当業者は理解する
であろう。これは、逆転写酵素が低い「進行性」（ポリ
マー化反応の間の鋳型への付着を維持する能力につての
尺度）を有し、第１鎖ｃＤＮＡ合成の間にｍＲＮＡ鋳型
のＤＮＡコピーを完遂できないことによる。
る領域がｃＤＮＡの５’末端において短いという点で単
離ｃＤＮＡ配列が不完全であることを当業者は理解する
であろう。これは、逆転写酵素が低い「進行性」（ポリ
マー化反応の間の鋳型への付着を維持する能力につての
尺度）を有し、第１鎖ｃＤＮＡ合成の間にｍＲＮＡ鋳型
のＤＮＡコピーを完遂できないことによる。
【００２５】全長のｃＤＮＡを得るための、あるいは短
いｃＤＮＡを伸長させるための、当業者に利用可能でよ
く知られたいくつかの方法があり、例えば、ｃＤＮＡ末
端の迅速増幅（ＰＡＣＥ）に基づく方法（例えば、Froh
man et al.,PNAS USA 85,8998-9002,1988参照）があ
る。MarathonTM法（Clontech Laboratories Inc.）によ
り例示される最近の方法に対する改変は、例えば、より
長いｃＤＮＡの検索を有意に簡単にした。MarathonTM法
において、選択組織から抽出されたｍＲＮＡからｃＤＮ
Ａを調製し、各末端に「アダプター配列」を連結する。
次いで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行って、遺伝子特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーおよびアダプター特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーの組み合わせを用いてｃＤ
ＮＡの「失われた」５’末端を増幅する。次いで、「ネ
スティッド」プライマー、すなわち増幅生成物中にアニ
ーリングするように設計されたプライマー（典型的に
は、アダプター配列の３’側にアニーリングするアダプ
ター特異的プライマーおよび既知遺伝子配列の５’側に
アニーリングする遺伝子特異的プライマー）を用いてＰ
ＣＲを繰り返す。次いで、この反応の生成物をＤＮＡ配
列決定により分析することができ、存在しているｃＤＮ
Ａに生成物を直接結合して完全配列を得ることにより、
あるいは５’プライマーの設計のための新たな配列の情
報を用いて別個の全長ＰＣＲを行うことにより、全長の
ｃＤＮＡを構築する。
いｃＤＮＡを伸長させるための、当業者に利用可能でよ
く知られたいくつかの方法があり、例えば、ｃＤＮＡ末
端の迅速増幅（ＰＡＣＥ）に基づく方法（例えば、Froh
man et al.,PNAS USA 85,8998-9002,1988参照）があ
る。MarathonTM法（Clontech Laboratories Inc.）によ
り例示される最近の方法に対する改変は、例えば、より
長いｃＤＮＡの検索を有意に簡単にした。MarathonTM法
において、選択組織から抽出されたｍＲＮＡからｃＤＮ
Ａを調製し、各末端に「アダプター配列」を連結する。
次いで、核酸増幅（ＰＣＲ）を行って、遺伝子特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーおよびアダプター特異的オ
リゴヌクレオチドプライマーの組み合わせを用いてｃＤ
ＮＡの「失われた」５’末端を増幅する。次いで、「ネ
スティッド」プライマー、すなわち増幅生成物中にアニ
ーリングするように設計されたプライマー（典型的に
は、アダプター配列の３’側にアニーリングするアダプ
ター特異的プライマーおよび既知遺伝子配列の５’側に
アニーリングする遺伝子特異的プライマー）を用いてＰ
ＣＲを繰り返す。次いで、この反応の生成物をＤＮＡ配
列決定により分析することができ、存在しているｃＤＮ
Ａに生成物を直接結合して完全配列を得ることにより、
あるいは５’プライマーの設計のための新たな配列の情
報を用いて別個の全長ＰＣＲを行うことにより、全長の
ｃＤＮＡを構築する。
【００２６】当該分野でよく知られた方法により、発現
系を含んでいる遺伝子操作された宿主細胞から本発明組
み換えポリペプチドを製造してもよい。したがって、さ
らなる態様において、本発明は、本発明ポリペプチドま
たはポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用
いて遺伝子操作された宿主細胞、および組み換え法によ
る本発明ポリペプチドの製造に関する。本発明ＤＮＡ構
築物由来のＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてかかる
蛋白を製造することもできる。
系を含んでいる遺伝子操作された宿主細胞から本発明組
み換えポリペプチドを製造してもよい。したがって、さ
らなる態様において、本発明は、本発明ポリペプチドま
たはポリヌクレオチドを含む発現系、かかる発現系を用
いて遺伝子操作された宿主細胞、および組み換え法によ
る本発明ポリペプチドの製造に関する。本発明ＤＮＡ構
築物由来のＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてかかる
蛋白を製造することもできる。
【００２７】組み換え法により製造のために、宿主細胞
を遺伝子操作して、本発明ポリヌクレオチドに関する発
現系またはその一部を組み込むことができる。Davis et
al.,Basic Methods in Molecular Biology (1986)およ
びSambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory M
anual,2nd Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)のごとき多くの標準的
な研究室マニュアルに記載の方法により、宿主細胞中へ
のポリヌクレオチドの導入を行うことができる。好まし
いかかる方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフ
ェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェ
クション、トランスベクション、マイクロインジェクシ
ョン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレク
トロポレーション、トランスダクション、スクレイプ負
荷（scrape loading）、バリスティック導入（Ballisti
c introduction）および感染を包含する。
を遺伝子操作して、本発明ポリヌクレオチドに関する発
現系またはその一部を組み込むことができる。Davis et
al.,Basic Methods in Molecular Biology (1986)およ
びSambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory M
anual,2nd Ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,
Cold Spring Harbor,N.Y.(1989)のごとき多くの標準的
な研究室マニュアルに記載の方法により、宿主細胞中へ
のポリヌクレオチドの導入を行うことができる。好まし
いかかる方法は、例えば、リン酸カルシウムトランスフ
ェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェ
クション、トランスベクション、マイクロインジェクシ
ョン、陽イオン脂質媒介トランスフェクション、エレク
トロポレーション、トランスダクション、スクレイプ負
荷（scrape loading）、バリスティック導入（Ballisti
c introduction）および感染を包含する。
【００２８】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えば連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、
ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、大腸菌
（E.coli）、ストレプトミセス（Streptomyces）および
枯草菌（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞例えば酵母
細胞およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆
虫細胞例えばショウジョウバエＳ２（Drosophila S2）
およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動
物細胞例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３
Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細
胞；ならびに植物細胞等がある。
胞、例えば連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、
ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、大腸菌
（E.coli）、ストレプトミセス（Streptomyces）および
枯草菌（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞例えば酵母
細胞およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆
虫細胞例えばショウジョウバエＳ２（Drosophila S2）
およびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動
物細胞例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３
Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細
胞；ならびに植物細胞等がある。
【００２９】非常に多くの発現系を使用できる。かかる
系は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージ遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミ
ドおよびファージミドを包含する。発現系は、発現を制
御ならびに発生させる制御領域を含有していてもよい。
一般的には、宿主中でポリヌクレオチドを保持、伸長ま
たは発現してポリペプチドを発現するのに適した系また
はベクターを用いてもよい。例えばSambrookら、Molecu
lar Cloning，A Laboratory Manual（上述）に記載され
ているような周知のおよび常套的な種々の技術により、
適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。翻訳蛋白を、
小胞体内腔、ペリプラスミックスペースまたは細胞外環
境へ分泌させるために、適当な分泌シグナルを所望ポリ
ペプチド中に含ませてもよい。これらのシグナルはポリ
ペプチドに本来的なものであってもく、あるいは異種性
のシグナルでもよい。
系は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージ遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミ
ドおよびファージミドを包含する。発現系は、発現を制
御ならびに発生させる制御領域を含有していてもよい。
一般的には、宿主中でポリヌクレオチドを保持、伸長ま
たは発現してポリペプチドを発現するのに適した系また
はベクターを用いてもよい。例えばSambrookら、Molecu
lar Cloning，A Laboratory Manual（上述）に記載され
ているような周知のおよび常套的な種々の技術により、
適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入できる。翻訳蛋白を、
小胞体内腔、ペリプラスミックスペースまたは細胞外環
境へ分泌させるために、適当な分泌シグナルを所望ポリ
ペプチド中に含ませてもよい。これらのシグナルはポリ
ペプチドに本来的なものであってもく、あるいは異種性
のシグナルでもよい。
【００３０】スクリーニングアッセイのために本発明ポ
リペプチドを発現させる場合、一般的には、細胞表面に
ポリペプチドを生成させるのが好ましい。この場合、ス
クリーニングアッセイに使用する前に細胞を集めてもよ
い。本発明ポリペプチドが培地中で分泌される場合、培
地を回収してポリペプチドを回収し精製することができ
る。細胞内に生成される場合、まず細胞を溶解し、次い
で、ポリペプチドを回収しなければならない。本発明ポ
リペプチドは周知の方法により、組換え細胞培養物から
回収および精製でき、その方法には例えば硫酸アンモニ
ウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽
イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロ
マトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、
親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトク
ロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィー等
がある。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィー
を精製に用いるのが最も好ましい。ポリペプチドが細胞
内合成、単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性な立体配座にするために、蛋白再生のための周知
の技法を用いてもよい。
リペプチドを発現させる場合、一般的には、細胞表面に
ポリペプチドを生成させるのが好ましい。この場合、ス
クリーニングアッセイに使用する前に細胞を集めてもよ
い。本発明ポリペプチドが培地中で分泌される場合、培
地を回収してポリペプチドを回収し精製することができ
る。細胞内に生成される場合、まず細胞を溶解し、次い
で、ポリペプチドを回収しなければならない。本発明ポ
リペプチドは周知の方法により、組換え細胞培養物から
回収および精製でき、その方法には例えば硫酸アンモニ
ウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンまたは陽
イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロ
マトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、
親和性クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトク
ロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィー等
がある。最も好ましくは、高速液体クロマトグラフィー
を精製に用いるのが最も好ましい。ポリペプチドが細胞
内合成、単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性な立体配座にするために、蛋白再生のための周知
の技法を用いてもよい。
【００３１】本発明はまた診断試薬としての本発明ポリ
ヌクレオチドの使用にも関する。機能不全に関連した、
配列番号：１または配列番号：のポリヌクレオチドによ
り特徴づけられる遺伝子の変異形態の検出は、遺伝子の
発現低下、過剰発現または変化した位置または一時的発
現から生じる疾病またはかかる疾病に対する感受性の診
断のための手段を提供する。変異を有する個体を、種々
の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。
ヌクレオチドの使用にも関する。機能不全に関連した、
配列番号：１または配列番号：のポリヌクレオチドによ
り特徴づけられる遺伝子の変異形態の検出は、遺伝子の
発現低下、過剰発現または変化した位置または一時的発
現から生じる疾病またはかかる疾病に対する感受性の診
断のための手段を提供する。変異を有する個体を、種々
の方法によりＤＮＡレベルで検出できる。
【００３２】診断用の核酸は、感染した個体の細胞およ
び組織、例えば、血液、尿、唾液、組織生検または剖検
材料より得ることができる。ゲノムＤＮＡを検出に直接
使用してもよく、または分析の前にＰＣＲもしくはその
他の増幅法を用いることにより酵素的に増幅してもよ
い。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様の方法で用いることが
できる。正常な遺伝子型と比較した場合の増幅生成物の
サイズの変化により、欠失および挿入を検出することが
できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識ＨＨＰＤＺ６
５ヌクレオチド配列にハイブリダイズさせることにより
同定できる。好ましくは、完全に対合した配列は、ＲＮ
アーゼ消化または融解温度の差により、誤対合二重らせ
んから区別できる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤含有
または不含のゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の
移動度の変化を検出することにより、または直接的なＤ
ＮＡの配列決定により検出できる。例えばMeyers et.a
l.Science，230:1242（1985）参照。特異的な位置での
配列の変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ例えばＲ
ＮアーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によっても
明らかにすることができる。例えばCotton et al.Proc.
Natl.Acad.Sci.,USA，85:4397-4401（1985）参照。もう
１つの具体例において、ＨＨＰＤＺ６５ヌクレオチド配
列またはそのフラグメントを含むオリゴヌクレオチドプ
ローブのアレイ（array）を構築して、例えば遺伝学的
変異の有効なスクリーニングを行うことができる。アレ
イ法はよく知られており、広い適用範囲があり、遺伝子
発現、遺伝学的連関および遺伝学的変化を包含する分子
遺伝学における種々の問題を解明するためにこの方法を
用いることができる（例えば、M.Chee et al.,Science,
Vol274,pp 610-613(1996)）。
び組織、例えば、血液、尿、唾液、組織生検または剖検
材料より得ることができる。ゲノムＤＮＡを検出に直接
使用してもよく、または分析の前にＰＣＲもしくはその
他の増幅法を用いることにより酵素的に増幅してもよ
い。ＲＮＡまたはｃＤＮＡも同様の方法で用いることが
できる。正常な遺伝子型と比較した場合の増幅生成物の
サイズの変化により、欠失および挿入を検出することが
できる。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識ＨＨＰＤＺ６
５ヌクレオチド配列にハイブリダイズさせることにより
同定できる。好ましくは、完全に対合した配列は、ＲＮ
アーゼ消化または融解温度の差により、誤対合二重らせ
んから区別できる。ＤＮＡ配列の差はまた、変性剤含有
または不含のゲル中のＤＮＡフラグメントの電気泳動の
移動度の変化を検出することにより、または直接的なＤ
ＮＡの配列決定により検出できる。例えばMeyers et.a
l.Science，230:1242（1985）参照。特異的な位置での
配列の変化はまた、ヌクレアーゼ保護アッセイ例えばＲ
ＮアーゼおよびＳ１保護または化学的切断法によっても
明らかにすることができる。例えばCotton et al.Proc.
Natl.Acad.Sci.,USA，85:4397-4401（1985）参照。もう
１つの具体例において、ＨＨＰＤＺ６５ヌクレオチド配
列またはそのフラグメントを含むオリゴヌクレオチドプ
ローブのアレイ（array）を構築して、例えば遺伝学的
変異の有効なスクリーニングを行うことができる。アレ
イ法はよく知られており、広い適用範囲があり、遺伝子
発現、遺伝学的連関および遺伝学的変化を包含する分子
遺伝学における種々の問題を解明するためにこの方法を
用いることができる（例えば、M.Chee et al.,Science,
Vol274,pp 610-613(1996)）。
【００３３】診断アッセイは、本明細書記載の方法によ
りＨＨＰＤＺ６５遺伝子における変異を検出することに
より、疾病に対する感受性を診断または決定する方法を
提供する。さらに、対象由来の試料の異常に上昇または
低下したポリペプチドもしくはｍＲＮＡレベルを調べる
ことを特徴とする方法によって、かかる疾病を診断して
もよい。発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの
定量法として当該分野で周知の方法、例えば増幅、ＰＣ
Ｒ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッテ
ィングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用い
て測定できる。宿主由来のサンプル中の本発明ポリペプ
チドのごとき蛋白のレベルを決定するために用いること
ができるアッセイ法は、当業者に周知である。このよう
なアッセイ法には、ラジオイムノアッセイ、競争結合ア
ッセイ、ウェスタンブロット分析およびＥＬＩＳＡアッ
セイ等がある。
りＨＨＰＤＺ６５遺伝子における変異を検出することに
より、疾病に対する感受性を診断または決定する方法を
提供する。さらに、対象由来の試料の異常に上昇または
低下したポリペプチドもしくはｍＲＮＡレベルを調べる
ことを特徴とする方法によって、かかる疾病を診断して
もよい。発現の増加または低下は、ポリヌクレオチドの
定量法として当該分野で周知の方法、例えば増幅、ＰＣ
Ｒ、ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッテ
ィングおよびその他のハイブリダイゼーション法を用い
て測定できる。宿主由来のサンプル中の本発明ポリペプ
チドのごとき蛋白のレベルを決定するために用いること
ができるアッセイ法は、当業者に周知である。このよう
なアッセイ法には、ラジオイムノアッセイ、競争結合ア
ッセイ、ウェスタンブロット分析およびＥＬＩＳＡアッ
セイ等がある。
【００３４】よって、もう１つの態様において、本発明
は、（ａ）本発明ポリヌクレオチド、好ましくは配列番
号：１、配列番号：７またはそのフラグメントのヌクレ
オチド配列、（ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列に相捕的
なヌクレオチド配列、（ｃ）本発明ポリペプチド、好ま
しくは配列番号：２、配列番号：８またはそのフラグメ
ントのポリペプチド、または（ｄ）本発明ポリペプチド
に対する抗体、好ましくは配列番号：２または配列番
号：８のポリペプチドに対する抗体を含んでなる診断キ
ットに関する。かかるキットにおいて、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分を構成しう
る。かかキットは疾病または疾病に対する感受性の診
断、詳細には、とりわけ卒中、痛み、てんかん、神経変
性的疾病またはこれらに対する感受性の診断において使
用されるであろう。
は、（ａ）本発明ポリヌクレオチド、好ましくは配列番
号：１、配列番号：７またはそのフラグメントのヌクレ
オチド配列、（ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列に相捕的
なヌクレオチド配列、（ｃ）本発明ポリペプチド、好ま
しくは配列番号：２、配列番号：８またはそのフラグメ
ントのポリペプチド、または（ｄ）本発明ポリペプチド
に対する抗体、好ましくは配列番号：２または配列番
号：８のポリペプチドに対する抗体を含んでなる診断キ
ットに関する。かかるキットにおいて、（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分を構成しう
る。かかキットは疾病または疾病に対する感受性の診
断、詳細には、とりわけ卒中、痛み、てんかん、神経変
性的疾病またはこれらに対する感受性の診断において使
用されるであろう。
【００３５】本発明ヌクレオチド配列は染色体における
局在化の同定にも価値がある。本発明配列は、個々のヒ
ト・染色体上の特定の位置を標的とし、これにハイブリ
ダイゼーションしうる。本発明による重要な部分の染色
体へのマッピングは、それらの配列を遺伝子関連疾病と
関連づける重要な第１工程である。配列を正確な染色体
位置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的
位置を遺伝学的地図のデータと関連づけることができ
る。かかるデータは、例えば、V.McKusick,Mendelian I
nheritance in Man（Johns Hopkins University Weich
Medical Libraryからオンラインで利用できる）に見い
だされる。次いで、連関（物理的に近接した遺伝子の同
時遺伝）の分析により、同じ染色体領域にマッピングさ
れた遺伝子と疾病との関係を同定する。罹病個体と未罹
病個体との間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の相違も調べ
ることができる。罹病個体のいくつかまたは全部におい
て変異が観察されるが正常個体においては観察されない
場合、その変異は疾病の原因である可能性がある。
局在化の同定にも価値がある。本発明配列は、個々のヒ
ト・染色体上の特定の位置を標的とし、これにハイブリ
ダイゼーションしうる。本発明による重要な部分の染色
体へのマッピングは、それらの配列を遺伝子関連疾病と
関連づける重要な第１工程である。配列を正確な染色体
位置にマッピングしたならば、染色体上の配列の物理的
位置を遺伝学的地図のデータと関連づけることができ
る。かかるデータは、例えば、V.McKusick,Mendelian I
nheritance in Man（Johns Hopkins University Weich
Medical Libraryからオンラインで利用できる）に見い
だされる。次いで、連関（物理的に近接した遺伝子の同
時遺伝）の分析により、同じ染色体領域にマッピングさ
れた遺伝子と疾病との関係を同定する。罹病個体と未罹
病個体との間のｃＤＮＡまたはゲノム配列の相違も調べ
ることができる。罹病個体のいくつかまたは全部におい
て変異が観察されるが正常個体においては観察されない
場合、その変異は疾病の原因である可能性がある。
【００３６】また本発明ヌクレオチドは組織における局
在化の同定にも価値がある。かかる方法は、ＨＨＰＤＺ
６５ポリペプチドをコードしているｍＲＮＡの検出によ
る、組織におけるＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドの発現パ
ターンの決定を可能にする。これらの方法は、in situ
ハイブリダイゼーション法およびヌクレオチド増幅法、
例えばＰＣＲを包含する。かかる方法は当該分野におい
てよく知られて入る。これらの研究から得られる結果
は、器官におけるポリペプチドの正常な機能についての
示度を提供する。さらに、ＨＨＰＤＺ６５ ｍＲＮＡの
正常発現パターンを変異ＨＨＰＤＺ６５遺伝子によりコ
ードされるｍＲＮＡの発現パターンと比較する研究は、
疾病における変異ＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドの役割あ
るいは正常ＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドの不適切な発現
についての貴重な洞察を提供する。
在化の同定にも価値がある。かかる方法は、ＨＨＰＤＺ
６５ポリペプチドをコードしているｍＲＮＡの検出によ
る、組織におけるＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドの発現パ
ターンの決定を可能にする。これらの方法は、in situ
ハイブリダイゼーション法およびヌクレオチド増幅法、
例えばＰＣＲを包含する。かかる方法は当該分野におい
てよく知られて入る。これらの研究から得られる結果
は、器官におけるポリペプチドの正常な機能についての
示度を提供する。さらに、ＨＨＰＤＺ６５ ｍＲＮＡの
正常発現パターンを変異ＨＨＰＤＺ６５遺伝子によりコ
ードされるｍＲＮＡの発現パターンと比較する研究は、
疾病における変異ＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドの役割あ
るいは正常ＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドの不適切な発現
についての貴重な洞察を提供する。
【００３７】本発明ＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドは、中
枢神経系の広範な組織において発現され、例えば、上前
頭回、小脳、海馬傍回、尾状核、扁桃、下側頭回、海
馬、延髄、側座核、黒質、線条、上後頭回、視床下部、
視床、果核、脊髄において発現が検出された。検出され
た発現は、小脳、海馬傍回、尾状核、扁桃、上後頭回、
および視床において最高であった。
枢神経系の広範な組織において発現され、例えば、上前
頭回、小脳、海馬傍回、尾状核、扁桃、下側頭回、海
馬、延髄、側座核、黒質、線条、上後頭回、視床下部、
視床、果核、脊髄において発現が検出された。検出され
た発現は、小脳、海馬傍回、尾状核、扁桃、上後頭回、
および視床において最高であった。
【００３８】本発明のポリペプチドまたはそれらのフラ
グメントもしくはアナログ、またはそれらを発現する細
胞は、本発明ポリペプチドに対して免疫特異的な抗体を
産生する免疫原として用いることができる。本明細書で
用いる「免疫特異的」とは、抗体が、先行技術における
他の関連ポリペプチドに対してよりも、本発明ポリペプ
チドに対して実質的に大きいアフィニティーを有するこ
とを意味する。本発明ポリペプチドに対して生じる抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープが付いたフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでない動
物に、通常の実験法を用いて投与することにより得るこ
とができる。連続的細胞系培養により産生される抗体を
提供する、当業者周知の技術を用いて、モノクローナル
抗体を調製することができる。例は、ハイブリドーマ法
（Kohler,G. and Milstein,C.，Nature，256:495-497
（1975））、トリオーマ法、ヒト・Ｂ細胞ハイブリドー
マ法（Kozbor et al.Immunology Today，4:72（198
3））、ＥＢＶ−ハイブリドーマ法（Cole et al.Monocl
onal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,In
c.,77-96頁（1985））を包含する。
グメントもしくはアナログ、またはそれらを発現する細
胞は、本発明ポリペプチドに対して免疫特異的な抗体を
産生する免疫原として用いることができる。本明細書で
用いる「免疫特異的」とは、抗体が、先行技術における
他の関連ポリペプチドに対してよりも、本発明ポリペプ
チドに対して実質的に大きいアフィニティーを有するこ
とを意味する。本発明ポリペプチドに対して生じる抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープが付いたフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでない動
物に、通常の実験法を用いて投与することにより得るこ
とができる。連続的細胞系培養により産生される抗体を
提供する、当業者周知の技術を用いて、モノクローナル
抗体を調製することができる。例は、ハイブリドーマ法
（Kohler,G. and Milstein,C.，Nature，256:495-497
（1975））、トリオーマ法、ヒト・Ｂ細胞ハイブリドー
マ法（Kozbor et al.Immunology Today，4:72（198
3））、ＥＢＶ−ハイブリドーマ法（Cole et al.Monocl
onal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R Liss,In
c.,77-96頁（1985））を包含する。
【００３９】一本鎖抗体の産生のために記載された技術
（米国特許第４９４６７７８号）は、本発明のポリペプ
チドに対する一本鎖抗体を産生するのに適用できる。ま
た、トランスジェニックマウスまたはその他の生物、例
えばその他の哺乳動物は、ヒト化抗体等の抗体を発現す
るのに用いることができる。上記抗体を用いて、ポリペ
プチドを発現するクローンを単離または同定してもよ
く、あるいはアフィニティークロマトグラフィーにより
ポリペプチドを精製してもよい。
（米国特許第４９４６７７８号）は、本発明のポリペプ
チドに対する一本鎖抗体を産生するのに適用できる。ま
た、トランスジェニックマウスまたはその他の生物、例
えばその他の哺乳動物は、ヒト化抗体等の抗体を発現す
るのに用いることができる。上記抗体を用いて、ポリペ
プチドを発現するクローンを単離または同定してもよ
く、あるいはアフィニティークロマトグラフィーにより
ポリペプチドを精製してもよい。
【００４０】本発明ポリペプチドに対する抗体を、とり
わけ、疾病を治療するために用いてもよい。
わけ、疾病を治療するために用いてもよい。
【００４１】さらなる態様において、本発明は、本発明
ポリペプチドまたはそのフラグメント、および種々のサ
ブクラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の免疫グ
ロブリン重鎖もしくは軽鎖の不変領域の種々の部分を含
む、遺伝子組み換え法による可溶性融合蛋白に関する。
免疫グロブリンとして好ましいのは、ヒト・ＩｇＧ、詳
細にはＩｇＧ１の重鎖の不変部分であり、融合はヒンジ
領域で起こる。特別な具体例において、簡単には、血液
凝固因子Ｘａで開裂されうる開裂配列を導入することに
よりＦｃ部分を除去することができる。さらにそのう
え、本発明は、遺伝子組み換えによりこれらの融合蛋白
を製造する方法、ならびに薬剤スクリーニング、診断お
よび治療のためのそれらの使用に関する。融合蛋白の例
は国際特許出願ＷＯ９４／２９４５８およびＷＯ９４／
２２９１４において見いだされる。
ポリペプチドまたはそのフラグメント、および種々のサ
ブクラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の免疫グ
ロブリン重鎖もしくは軽鎖の不変領域の種々の部分を含
む、遺伝子組み換え法による可溶性融合蛋白に関する。
免疫グロブリンとして好ましいのは、ヒト・ＩｇＧ、詳
細にはＩｇＧ１の重鎖の不変部分であり、融合はヒンジ
領域で起こる。特別な具体例において、簡単には、血液
凝固因子Ｘａで開裂されうる開裂配列を導入することに
よりＦｃ部分を除去することができる。さらにそのう
え、本発明は、遺伝子組み換えによりこれらの融合蛋白
を製造する方法、ならびに薬剤スクリーニング、診断お
よび治療のためのそれらの使用に関する。融合蛋白の例
は国際特許出願ＷＯ９４／２９４５８およびＷＯ９４／
２２９１４において見いだされる。
【００４２】本発明のもう１つの態様は、とりわけ上記
疾病から哺乳動物を防御する抗体および／またはＴ細胞
免疫応答を生じさせるに十分な本発明ポリペプチドを哺
乳動物に接種することを特徴とする、哺乳動物における
免疫学的応答の誘導方法に関する。本発明のさらにもう
１つの態様は、ポリヌクレオチドの発現を指令し、ポリ
ペプチドをコードしているベクターにより本発明ポリペ
プチドをインビボで送達して、かかる免疫学的応答を誘
導して哺乳動物を疾病から防御するための抗体を生じさ
せることを特徴とする、哺乳動物における免疫学的応答
の誘導方法を提供する。
疾病から哺乳動物を防御する抗体および／またはＴ細胞
免疫応答を生じさせるに十分な本発明ポリペプチドを哺
乳動物に接種することを特徴とする、哺乳動物における
免疫学的応答の誘導方法に関する。本発明のさらにもう
１つの態様は、ポリヌクレオチドの発現を指令し、ポリ
ペプチドをコードしているベクターにより本発明ポリペ
プチドをインビボで送達して、かかる免疫学的応答を誘
導して哺乳動物を疾病から防御するための抗体を生じさ
せることを特徴とする、哺乳動物における免疫学的応答
の誘導方法を提供する。
【００４３】本発明のさらなる態様は免疫学的／ワクチ
ン処方（組成物）に関するものであり、それは、哺乳動
物宿主中に導入された場合、本発明ポリペプチドに対す
る哺乳動物の免疫学的応答を誘導する。該組成物は本発
明ポリペプチドまたは本発明ポリヌクレオチドを含んで
なる。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでいて
もよい。ポリペプチドは胃で分解される可能性があるの
で、好ましくは非経口投与する（皮下、筋肉内、静脈、
皮内等への注射を包含）。非経口投与に適した処方は、
抗酸化剤、バッファー、静細菌剤、および処方をレシピ
エントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性
または非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増
粘剤を含んでいてもよい水性または非水性滅菌懸濁液を
包含する。処方を１回量または複数回量として容器に入
れて提供してもよく、例えば、密封アンプルおよびバイ
アルに入れて提供してもよく、また使用直前に滅菌液体
担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として保存し
てもよい。またワクチン処方は、水中油系および当該分
野で知られた他の系のごとき処方の免疫原性を高めるた
めのアジュバント系を含んでいてもよい。用量は、個々
のワクチンの活性に左右され、通常の実験により容易に
決定することができる。
ン処方（組成物）に関するものであり、それは、哺乳動
物宿主中に導入された場合、本発明ポリペプチドに対す
る哺乳動物の免疫学的応答を誘導する。該組成物は本発
明ポリペプチドまたは本発明ポリヌクレオチドを含んで
なる。ワクチン処方は、さらに適当な担体を含んでいて
もよい。ポリペプチドは胃で分解される可能性があるの
で、好ましくは非経口投与する（皮下、筋肉内、静脈、
皮内等への注射を包含）。非経口投与に適した処方は、
抗酸化剤、バッファー、静細菌剤、および処方をレシピ
エントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性
または非水性滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤または増
粘剤を含んでいてもよい水性または非水性滅菌懸濁液を
包含する。処方を１回量または複数回量として容器に入
れて提供してもよく、例えば、密封アンプルおよびバイ
アルに入れて提供してもよく、また使用直前に滅菌液体
担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として保存し
てもよい。またワクチン処方は、水中油系および当該分
野で知られた他の系のごとき処方の免疫原性を高めるた
めのアジュバント系を含んでいてもよい。用量は、個々
のワクチンの活性に左右され、通常の実験により容易に
決定することができる。
【００４４】本発明ポリペプチドは１またはそれ以上の
生物学的機能（１またはそれ以上の疾病状態、詳細に
は、上記疾病を包含）に関与している。それゆえ、ポリ
ペプチドの機能を刺激または阻害する化合物を同定する
スクリーニング方法を工夫することが望ましい。したが
って、さらなる態様において、本発明は、ポリペプチド
の機能を刺激または阻害する化合物を同定するスクリー
ニング方法を提供する。一般的には、アゴニストまたは
アンタゴニストを、上記のごとき疾病の治療または予防
目的で使用してもよい。種々のソース、例えば細胞、無
細胞調合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物
から化合物を同定することができる。かかるアゴニス
ト、アンタゴニストまたはいわゆる阻害剤は、ポリペプ
チドである場合には天然基質または修飾基質、リガン
ド、受容体、酵素等であってもよく、あるいはそれらの
機能または構造を模倣したものであってもよい（Coliga
n et al.,Current Protocols in Immunology 1(2):Chap
ter 5(1991)参照）。
生物学的機能（１またはそれ以上の疾病状態、詳細に
は、上記疾病を包含）に関与している。それゆえ、ポリ
ペプチドの機能を刺激または阻害する化合物を同定する
スクリーニング方法を工夫することが望ましい。したが
って、さらなる態様において、本発明は、ポリペプチド
の機能を刺激または阻害する化合物を同定するスクリー
ニング方法を提供する。一般的には、アゴニストまたは
アンタゴニストを、上記のごとき疾病の治療または予防
目的で使用してもよい。種々のソース、例えば細胞、無
細胞調合物、化学ライブラリー、および天然産物混合物
から化合物を同定することができる。かかるアゴニス
ト、アンタゴニストまたはいわゆる阻害剤は、ポリペプ
チドである場合には天然基質または修飾基質、リガン
ド、受容体、酵素等であってもよく、あるいはそれらの
機能または構造を模倣したものであってもよい（Coliga
n et al.,Current Protocols in Immunology 1(2):Chap
ter 5(1991)参照）。
【００４５】スクリ−ニング方法は、候補化合物に直接
または間接的に結合した標識を用いることにより、ポリ
ペプチドへの候補化合物の結合、あるいはポリペプチド
またはその融合蛋白を有する細胞または膜への候補化合
物の結合を測定するだけのものであってもよい。別法と
して、スクリーニング方法は、標識競争物質との競争反
応を含むものであってもよい。さらに、これらのスクリ
ーニング方法は、候補化合物がポリペプチドの活性化ま
たは阻害により生じるシグナルを発生させるかどうか
を、ポリペプチドを有する細胞に適した検出系を用いて
試験するものであってもよい。一般的には、既知アゴニ
ストの存在下で活性化に対する阻害剤をアッセイし、ア
ゴニストによる活性化に対する候補化合物の存在の影響
を観察する。候補化合物がポリペプチドの活性化を阻害
するかどうかを試験することにより、アゴニストまたは
阻害剤の不存在下で、逆アゴニストまたは阻害剤に関す
るスクリーニング方法において構成的に活性のあるポリ
ペプチドを用いてもよい。さらに、スクリーニング方法
は、候補化合物を本発明ポリペプチドを含有する溶液と
混合して混合物を作成し、混合物中のＨＨＰＤＺ６５活
性を測定し、次いで、混合物のＨＨＰＤＺ６５活性を標
準と比較することを含むものであってもよい。上記のご
とくＦｃ部分およびＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドから作
られたような融合蛋白を高処理量スクリーニングアッセ
イに使用して本発明ポリペプチドに対するアンタゴニス
トを同定することもできる（D.Bennett et al.,J Mol R
ecognition,8:52-58 (1995)；およびK.Johanson et a
l.,J Biol Chem,270(16):9459-9471(1995)参照）。
または間接的に結合した標識を用いることにより、ポリ
ペプチドへの候補化合物の結合、あるいはポリペプチド
またはその融合蛋白を有する細胞または膜への候補化合
物の結合を測定するだけのものであってもよい。別法と
して、スクリーニング方法は、標識競争物質との競争反
応を含むものであってもよい。さらに、これらのスクリ
ーニング方法は、候補化合物がポリペプチドの活性化ま
たは阻害により生じるシグナルを発生させるかどうか
を、ポリペプチドを有する細胞に適した検出系を用いて
試験するものであってもよい。一般的には、既知アゴニ
ストの存在下で活性化に対する阻害剤をアッセイし、ア
ゴニストによる活性化に対する候補化合物の存在の影響
を観察する。候補化合物がポリペプチドの活性化を阻害
するかどうかを試験することにより、アゴニストまたは
阻害剤の不存在下で、逆アゴニストまたは阻害剤に関す
るスクリーニング方法において構成的に活性のあるポリ
ペプチドを用いてもよい。さらに、スクリーニング方法
は、候補化合物を本発明ポリペプチドを含有する溶液と
混合して混合物を作成し、混合物中のＨＨＰＤＺ６５活
性を測定し、次いで、混合物のＨＨＰＤＺ６５活性を標
準と比較することを含むものであってもよい。上記のご
とくＦｃ部分およびＨＨＰＤＺ６５ポリペプチドから作
られたような融合蛋白を高処理量スクリーニングアッセ
イに使用して本発明ポリペプチドに対するアンタゴニス
トを同定することもできる（D.Bennett et al.,J Mol R
ecognition,8:52-58 (1995)；およびK.Johanson et a
l.,J Biol Chem,270(16):9459-9471(1995)参照）。
【００４６】本発明ポリヌクレオチド、ポリペプチドお
よび抗体を用いて、細胞におけるｍＲＮＡおよびポリペ
プチドの生成に対する添加化合物の影響を検出するため
のスクリーニング方法を構築してもよい。例えば、当該
分野において知られた標準的方法によりモノクローナル
およびポリクローナル抗体を用いる、ポリペプチドの分
泌レベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩ
ＳＡアッセイを構築してもよい。これを用いて、適当に
処理された細胞または組織からのポリペプチドの産生を
阻害または促進しうる作用剤（それぞれ、いわゆるアン
タゴニストまたはアゴニスト）を見いだすことができ
る。
よび抗体を用いて、細胞におけるｍＲＮＡおよびポリペ
プチドの生成に対する添加化合物の影響を検出するため
のスクリーニング方法を構築してもよい。例えば、当該
分野において知られた標準的方法によりモノクローナル
およびポリクローナル抗体を用いる、ポリペプチドの分
泌レベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩ
ＳＡアッセイを構築してもよい。これを用いて、適当に
処理された細胞または組織からのポリペプチドの産生を
阻害または促進しうる作用剤（それぞれ、いわゆるアン
タゴニストまたはアゴニスト）を見いだすことができ
る。
【００４７】受容体が存在する場合には、当該分野にお
いて知られた標準的な受容体結合法により、ポリペプチ
ドを用いて膜結合受容体または可溶性受容体を同定して
もよい。これらは、リガンド結合および架橋アッセイを
包含し（これらに限らない）、かかるアッセイにおいて
ポリペプチドは放射性同位元素（例えば125Ｉ）で標識
され、化学修飾され（例えばビオチン化）、あるいは検
出または精製に適したペプチド配列に融合され、次い
で、推定上の受容体のソース（細胞、細胞膜、細胞上
清、組織抽出物、体液）とともにインキュベーションさ
れる。他の方法は、表面プラズモン共鳴および分光学的
測定のごとき生物物理学的方法を包含する。これらのス
クリーニング方法を用いて、アゴニストならびに受容体
（存在する場合）へのポリペプチドの結合と競争するポ
リペプチドに対するアンタゴニストを同定してもよい。
かかるアッセイを行うための標準的方法は当該分野にお
いてよく理解されている。
いて知られた標準的な受容体結合法により、ポリペプチ
ドを用いて膜結合受容体または可溶性受容体を同定して
もよい。これらは、リガンド結合および架橋アッセイを
包含し（これらに限らない）、かかるアッセイにおいて
ポリペプチドは放射性同位元素（例えば125Ｉ）で標識
され、化学修飾され（例えばビオチン化）、あるいは検
出または精製に適したペプチド配列に融合され、次い
で、推定上の受容体のソース（細胞、細胞膜、細胞上
清、組織抽出物、体液）とともにインキュベーションさ
れる。他の方法は、表面プラズモン共鳴および分光学的
測定のごとき生物物理学的方法を包含する。これらのス
クリーニング方法を用いて、アゴニストならびに受容体
（存在する場合）へのポリペプチドの結合と競争するポ
リペプチドに対するアンタゴニストを同定してもよい。
かかるアッセイを行うための標準的方法は当該分野にお
いてよく理解されている。
【００４８】潜在的なポリペプチドアンタゴニストの例
は、抗体、あるいはいくつかの場合には、リガンド、基
質、受容体、酵素等に非常に関連したオリゴヌクレオチ
ドまたは蛋白を包含し、それらがポリペプチドである場
合には、例えば、リガンド、基質、受容体、酵素等のフ
ラグメントを包含し、あるいは本発明ポリペプチドに結
合するが応答を誘導せず、その結果ポリペプチド活性を
妨害する小型分子も包含する。
は、抗体、あるいはいくつかの場合には、リガンド、基
質、受容体、酵素等に非常に関連したオリゴヌクレオチ
ドまたは蛋白を包含し、それらがポリペプチドである場
合には、例えば、リガンド、基質、受容体、酵素等のフ
ラグメントを包含し、あるいは本発明ポリペプチドに結
合するが応答を誘導せず、その結果ポリペプチド活性を
妨害する小型分子も包含する。
【００４９】よって、もう１つの態様において、本発明
は、本発明ポリペプチドに関するアゴニスト、アンタゴ
ニスト、リガンド、受容体、基質、酵素等、あるいはか
かるポリペプチドの生成を低下または促進する化合物を
同定するためのキットであって、（ａ）本発明ポリペプ
チド、（ｂ）本発明ポリペプチドを発現する組み換え細
胞、（ｃ）本発明ポリペプチドを発現する細胞膜、また
は（ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体を含んでなる
（好ましくは、ポリペプチドは配列番号：２または配列
番号：８のものである）。かかるキットにおいて、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分を構
成しうることが理解されよう。
は、本発明ポリペプチドに関するアゴニスト、アンタゴ
ニスト、リガンド、受容体、基質、酵素等、あるいはか
かるポリペプチドの生成を低下または促進する化合物を
同定するためのキットであって、（ａ）本発明ポリペプ
チド、（ｂ）本発明ポリペプチドを発現する組み換え細
胞、（ｃ）本発明ポリペプチドを発現する細胞膜、また
は（ｄ）本発明ポリペプチドに対する抗体を含んでなる
（好ましくは、ポリペプチドは配列番号：２または配列
番号：８のものである）。かかるキットにおいて、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）は重要な成分を構
成しうることが理解されよう。
【００５０】本発明ポリペプチドのアゴニスト、アンタ
ゴニストまたは阻害剤の構造に基づく設計のための方法
であって、（ａ）まずポリペプチドの３次元構造を決定
し、（ｂ）３次元構造からアゴニスト、アンタゴニスト
または阻害剤の反応部位または結合部位である可能性の
ある部位を推定し、（ｃ）推定した結合部位または反応
部位に結合または反応すると予想される候補化合物を合
成し、次いで、（ｄ）候補化合物が実際にアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤であるかどうかを試験する
ことを特徴とする方法において本発明ポリペプチドを使
用してもよいことが、当業者に容易に理解されよう。通
常にはこれが反復的プロセスになることが、さらに理解
されよう。
ゴニストまたは阻害剤の構造に基づく設計のための方法
であって、（ａ）まずポリペプチドの３次元構造を決定
し、（ｂ）３次元構造からアゴニスト、アンタゴニスト
または阻害剤の反応部位または結合部位である可能性の
ある部位を推定し、（ｃ）推定した結合部位または反応
部位に結合または反応すると予想される候補化合物を合
成し、次いで、（ｄ）候補化合物が実際にアゴニスト、
アンタゴニストまたは阻害剤であるかどうかを試験する
ことを特徴とする方法において本発明ポリペプチドを使
用してもよいことが、当業者に容易に理解されよう。通
常にはこれが反復的プロセスになることが、さらに理解
されよう。
【００５１】さらなる態様において、本発明は、ＨＨＰ
ＤＺ６５ポリペプチドの過剰な活性または不十分な発現
に関連した異常な症状、例えば、卒中、痛み、てんか
ん、神経変性的疾病の治療方法を提供する。ポリペプチ
ド活性が過剰な場合、いくつかの方法を用いることがで
きる。１の方法は、有効量の上記阻害剤化合物（アンタ
ゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に投与
して、ポリペプチドへのリガンド、基質、受容体、酵素
等への結合をブロックすることあるいは第２のシグナル
を阻害することによりポリペプチドの機能を阻害し、そ
のことにより異常な状態を改善することを特徴とする。
もう１つのアプローチにおいて、内在性ポリペプチドと
競争してリガンド、基質、酵素、受容体等に結合する能
力をやはり有している可溶性形態のポリペプチドを投与
してもよい。かかる競争物質の典型的な具体例はＨＨＰ
ＤＺ６５ポリペプチドのフラグメントを含む。
ＤＺ６５ポリペプチドの過剰な活性または不十分な発現
に関連した異常な症状、例えば、卒中、痛み、てんか
ん、神経変性的疾病の治療方法を提供する。ポリペプチ
ド活性が過剰な場合、いくつかの方法を用いることがで
きる。１の方法は、有効量の上記阻害剤化合物（アンタ
ゴニスト）を医薬上許容される担体とともに対象に投与
して、ポリペプチドへのリガンド、基質、受容体、酵素
等への結合をブロックすることあるいは第２のシグナル
を阻害することによりポリペプチドの機能を阻害し、そ
のことにより異常な状態を改善することを特徴とする。
もう１つのアプローチにおいて、内在性ポリペプチドと
競争してリガンド、基質、酵素、受容体等に結合する能
力をやはり有している可溶性形態のポリペプチドを投与
してもよい。かかる競争物質の典型的な具体例はＨＨＰ
ＤＺ６５ポリペプチドのフラグメントを含む。
【００５２】さらにもう１つの方法において、発現ブロ
ッキング法を用いて内在性ＨＨＰＤＺ６５をコードして
いる遺伝子の発現を阻害することができる。知られてい
るかかる方法には、細胞内で生成した、あるいは別個に
投与されたアンチセンス配列を用いる（例えば、Oligod
eoxynucleotides as Antisense Inhibitors of GeneExp
ression,CRC Press,Boca Raton, FL(1988)中、O'Conno
r,J.Neurochem(1991)56:560を参照）。別法として、遺
伝子とともに三重らせんを形成するオリゴヌクレオチド
を提供してもよい（例えば、Lee et al.,Nucleic Acids
Res(1979)6:3073;Cooney et al.,Science(1988)241:45
6;Dervan et al.,Science(1991)251:1360参照）。これ
らのオリゴマーはそれ自体投与することができ、あるい
は関連オリゴマーをインビボで発現させることもでき
る。合成アンチセンスまたは３重鎖オリゴヌクレオチド
は修飾塩基または修飾骨格を含んでいてもよい。後者の
例はメチルホスホネート、ホスホロチオネートまたはペ
プチド核酸骨格を包含する。かかる骨格をアンチセンス
または３重鎖オリゴヌクレオチド中に導入してヌクレア
ーゼにより分解から保護する。かかる骨格は当該分野で
よく知られている。これらのまたは他の修飾骨格を有す
る、合成されたアンチセンスおよび３重鎖分子も本発明
の一部を形成する。
ッキング法を用いて内在性ＨＨＰＤＺ６５をコードして
いる遺伝子の発現を阻害することができる。知られてい
るかかる方法には、細胞内で生成した、あるいは別個に
投与されたアンチセンス配列を用いる（例えば、Oligod
eoxynucleotides as Antisense Inhibitors of GeneExp
ression,CRC Press,Boca Raton, FL(1988)中、O'Conno
r,J.Neurochem(1991)56:560を参照）。別法として、遺
伝子とともに三重らせんを形成するオリゴヌクレオチド
を提供してもよい（例えば、Lee et al.,Nucleic Acids
Res(1979)6:3073;Cooney et al.,Science(1988)241:45
6;Dervan et al.,Science(1991)251:1360参照）。これ
らのオリゴマーはそれ自体投与することができ、あるい
は関連オリゴマーをインビボで発現させることもでき
る。合成アンチセンスまたは３重鎖オリゴヌクレオチド
は修飾塩基または修飾骨格を含んでいてもよい。後者の
例はメチルホスホネート、ホスホロチオネートまたはペ
プチド核酸骨格を包含する。かかる骨格をアンチセンス
または３重鎖オリゴヌクレオチド中に導入してヌクレア
ーゼにより分解から保護する。かかる骨格は当該分野で
よく知られている。これらのまたは他の修飾骨格を有す
る、合成されたアンチセンスおよび３重鎖分子も本発明
の一部を形成する。
【００５３】さらに、ＨＨＰＤＺ６５ ｍＲＮＡに特異
的なリボザイムを用いることによりＨＨＰＤＺ６５ポリ
ペプチドの発現を妨害してもよい。リボザイムは、天然
のものあるいは合成のものであってもよい、触媒活性を
有するＲＮＡである（例えばUsman,N, et al., Curr.Op
in.Struct.Biol. (1996) 6(4),527-533参照）。ＨＨＰ
ＺＤＺ６５ ｍＲＮＡを選択された位置で特異的に開裂
し、そのことによりＨＨＰＤＺ６５ ｍＲＮＡの機能的
ポリペプチドへの翻訳を妨害するように合成リボザイム
を設計することができる。通常ＲＮＡ分子中に見いださ
れる天然リボースホスフェート骨格および天然塩基を用
いてリボザイムを合成してもよい。別法として、非天然
骨格を用いてリボザイムを合成して（例えば、２’−Ｏ
−メチルＲＮＡを合成）、リボヌクレアーゼによる分解
から保護してもよく、また、かかるリボザイムは修飾塩
基を含んでいてもよい。
的なリボザイムを用いることによりＨＨＰＤＺ６５ポリ
ペプチドの発現を妨害してもよい。リボザイムは、天然
のものあるいは合成のものであってもよい、触媒活性を
有するＲＮＡである（例えばUsman,N, et al., Curr.Op
in.Struct.Biol. (1996) 6(4),527-533参照）。ＨＨＰ
ＺＤＺ６５ ｍＲＮＡを選択された位置で特異的に開裂
し、そのことによりＨＨＰＤＺ６５ ｍＲＮＡの機能的
ポリペプチドへの翻訳を妨害するように合成リボザイム
を設計することができる。通常ＲＮＡ分子中に見いださ
れる天然リボースホスフェート骨格および天然塩基を用
いてリボザイムを合成してもよい。別法として、非天然
骨格を用いてリボザイムを合成して（例えば、２’−Ｏ
−メチルＲＮＡを合成）、リボヌクレアーゼによる分解
から保護してもよく、また、かかるリボザイムは修飾塩
基を含んでいてもよい。
【００５４】ＨＨＰＤＺ６５の発現不足およびその活性
の不足に関連する異常な症状の治療には、いくつかの方
法が用いられる。１の方法は、本発明ポリペプチドを活
性化する治療上有効量の化合物（すなわち上記アゴニス
ト）を医薬上許容される担体とともに投与し、そのこと
により異常な状態を改善することを特徴とする。別法と
して、遺伝子治療を用いて、対象中の細胞によるＨＨＰ
ＤＺ６５の細胞内での生成を有効ならしめてもよい。例
えば、上記のごとく本発明ポリヌクレオチドを処理加工
して複製欠陥レトロウイルスベクターに入れて発現する
ようにしてもよい。次いで、レトロウイルス発現構築物
を単離し、本発明ポリペプチドをコードしているＲＮＡ
を含むレトロウイルスプラスミドベクターでトランスダ
クションしたパッケージング細胞中に導入して、今度は
パッケージング細胞が目的遺伝子を含む感染性ウイルス
粒子を生成するようにしてもよい。これらのプロデュー
サー細胞を対象に投与して細胞をインビボで処理加工し
て、インビボでポリペプチドを発現するようにしてもよ
い。遺伝子治療の概説としては、Human MolecularGenet
ics,T.Strachan and A.P.Read,BIOS Scientific Publis
hers Ltd(1986)中、第２０章、Gene Therapy and other
Molecular Genetic-based Therapeutic Approaches
（およびその中の引用文献）参照。もう１つのアプロー
チは、適当な医薬担体と混合して治療上有効量の本発明
ポリペプチドを投与することである。
の不足に関連する異常な症状の治療には、いくつかの方
法が用いられる。１の方法は、本発明ポリペプチドを活
性化する治療上有効量の化合物（すなわち上記アゴニス
ト）を医薬上許容される担体とともに投与し、そのこと
により異常な状態を改善することを特徴とする。別法と
して、遺伝子治療を用いて、対象中の細胞によるＨＨＰ
ＤＺ６５の細胞内での生成を有効ならしめてもよい。例
えば、上記のごとく本発明ポリヌクレオチドを処理加工
して複製欠陥レトロウイルスベクターに入れて発現する
ようにしてもよい。次いで、レトロウイルス発現構築物
を単離し、本発明ポリペプチドをコードしているＲＮＡ
を含むレトロウイルスプラスミドベクターでトランスダ
クションしたパッケージング細胞中に導入して、今度は
パッケージング細胞が目的遺伝子を含む感染性ウイルス
粒子を生成するようにしてもよい。これらのプロデュー
サー細胞を対象に投与して細胞をインビボで処理加工し
て、インビボでポリペプチドを発現するようにしてもよ
い。遺伝子治療の概説としては、Human MolecularGenet
ics,T.Strachan and A.P.Read,BIOS Scientific Publis
hers Ltd(1986)中、第２０章、Gene Therapy and other
Molecular Genetic-based Therapeutic Approaches
（およびその中の引用文献）参照。もう１つのアプロー
チは、適当な医薬担体と混合して治療上有効量の本発明
ポリペプチドを投与することである。
【００５５】さらなる態様において、本発明は、医薬上
許容される担体または非経済と混合された治療上有効量
のポリペプチド、例えば可溶性形態の本発明ポリペプチ
ド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは小型分
子化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる担
体は、セイライン、緩衝化セイライン、デキストロー
ス、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの混
合物を包含するが、これらに限らない。さらに本発明
は、上記本発明組成物の１またはそれ以上の成分を入れ
た１またはそれ以上の容器を含んでなる医薬パックまた
はキットに関する。本発明ポリペプチドおよび他の化合
物を単独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごと
き他の化合物と一緒に使用してもよい。
許容される担体または非経済と混合された治療上有効量
のポリペプチド、例えば可溶性形態の本発明ポリペプチ
ド、アゴニスト／アンタゴニストペプチドまたは小型分
子化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる担
体は、セイライン、緩衝化セイライン、デキストロー
ス、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの混
合物を包含するが、これらに限らない。さらに本発明
は、上記本発明組成物の１またはそれ以上の成分を入れ
た１またはそれ以上の容器を含んでなる医薬パックまた
はキットに関する。本発明ポリペプチドおよび他の化合
物を単独で使用してもよく、あるいは治療化合物のごと
き他の化合物と一緒に使用してもよい。
【００５６】医薬組成物組成物は投与経路、例えば全身
経路または経口経路に適したものとされるであろう。全
身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を
包含する。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射
経路を用いることもできる。全身投与のための別の手段
は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤の
ごとき浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含す
る。さらに、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。これらの化合物
の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、
ゲル等の形態であってもよい。
経路または経口経路に適したものとされるであろう。全
身投与の好ましい形態は、注射、典型的には静脈注射を
包含する。皮下、筋肉内または腹腔内のごとき他の注射
経路を用いることもできる。全身投与のための別の手段
は、胆汁酸塩またはフシジン酸または他の界面活性剤の
ごとき浸透剤を用いる経粘膜または経皮投与を包含す
る。さらに、腸溶処方またはカプセル処方がうまく処方
されるならば、経口投与も可能である。これらの化合物
の投与は局所的なものであってもよく、膏薬、パスタ、
ゲル等の形態であってもよい。
【００５７】必要な用量範囲は、ペプチド、投与経路、
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用化合物および種々の投与経路のさまざ
まな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと
思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用
量が必要であると考えられる。当該分野においてよく知
られた最適化のための標準的な常套的実験を用いてこれ
らの用量の変更を行うことができる。
処方の性質、対象の症状の性質、および担当医師の判断
による。しかしながら、適当な用量は対象の体重１ｋｇ
あたり０．１ないし１００μｇの範囲である。しかしな
がら、種々の使用化合物および種々の投与経路のさまざ
まな有効性を考慮すれば、必要な用量は広範囲なものと
思われる。例えば、経口投与には静脈注射よりも多い用
量が必要であると考えられる。当該分野においてよく知
られた最適化のための標準的な常套的実験を用いてこれ
らの用量の変更を行うことができる。
【００５８】しばしば「遺伝子治療」と称される上記治
療方法において、治療に使用するポリペプチドを対象中
において生成させることもできる。よって、例えば、レ
トロウイルスプラスミドベクターを用いることにより、
ポリペプチドをコードしているＤＮＡまたはＲＮＡのご
ときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエクス
ビボで処理加工してもよい。次いで、細胞を対象中に導
入する。
療方法において、治療に使用するポリペプチドを対象中
において生成させることもできる。よって、例えば、レ
トロウイルスプラスミドベクターを用いることにより、
ポリペプチドをコードしているＤＮＡまたはＲＮＡのご
ときポリヌクレオチドを用いて対象由来の細胞をエクス
ビボで処理加工してもよい。次いで、細胞を対象中に導
入する。
【００５９】ポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列
は、類似の相同性を有するさらなる配列を同定するため
の貴重な情報源を形成する。配列をコンピューターの読
み込み可能媒体に貯蔵し、次いで、ＧＣＧおよびLaserg
eneソフトウェアパッケージ中の検索ツールのごときよ
く知られた検索ツールを用いて配列データベースを検索
するために貯蔵データを用いることにより、このことを
最も容易に行う。したがって、さらなる態様において、
本発明は、配列番号：１または配列番号：７を含むポリ
ヌクレオチドおよび／またはそれらによりコードされる
ポリペプチド配列を貯蔵したコンピューターの読み込み
可能媒体を提供する。
は、類似の相同性を有するさらなる配列を同定するため
の貴重な情報源を形成する。配列をコンピューターの読
み込み可能媒体に貯蔵し、次いで、ＧＣＧおよびLaserg
eneソフトウェアパッケージ中の検索ツールのごときよ
く知られた検索ツールを用いて配列データベースを検索
するために貯蔵データを用いることにより、このことを
最も容易に行う。したがって、さらなる態様において、
本発明は、配列番号：１または配列番号：７を含むポリ
ヌクレオチドおよび／またはそれらによりコードされる
ポリペプチド配列を貯蔵したコンピューターの読み込み
可能媒体を提供する。
【００６０】以下の定義は、上で頻用した特定の用語の
理解を容易にするために提供される。本明細書の用語
「抗体」は、ポリクローナルおよびモノクローナル抗
体、キメラ、１本鎖、ならびにヒト化抗体、さらにはＦ
ａｂフラグメントを包含し、Ｆａｂまたは他の免疫グロ
ブリン発現ライブラリーの生成物も包含する。
理解を容易にするために提供される。本明細書の用語
「抗体」は、ポリクローナルおよびモノクローナル抗
体、キメラ、１本鎖、ならびにヒト化抗体、さらにはＦ
ａｂフラグメントを包含し、Ｆａｂまたは他の免疫グロ
ブリン発現ライブラリーの生成物も包含する。
【００６１】「単離」とは、「人間の手により」天然の
状態から変化させられたことを意味する。「単離され
た」組成または物質が天然に存在するものである場合、
元来の環境から変化させられ、もしくは取り除かれ、ま
たはその両方が行われたことを意味する。例えばポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物中
に存在する場合は、「単離」されていないが、同一のポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存する
物質から分離されている場合は、本明細書に用いる用語
である、「単離」がなされている。
状態から変化させられたことを意味する。「単離され
た」組成または物質が天然に存在するものである場合、
元来の環境から変化させられ、もしくは取り除かれ、ま
たはその両方が行われたことを意味する。例えばポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドが、天然の状態で生物中
に存在する場合は、「単離」されていないが、同一のポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドが、天然に共存する
物質から分離されている場合は、本明細書に用いる用語
である、「単離」がなされている。
【００６２】「ポリヌクレオチド」とは、一般的には、
修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾さ
れたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
意味する。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本
鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本
鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖
領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含む
ハイブリッド分子を意味するが、これらに限定するもの
ではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチド
は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両
方を含む三本鎖領域を意味する。１個またはそれ以上の
修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性ま
たはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡは、本明細書の用語「ポリヌクレオチド」に含ま
れる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通常的
でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修
飾がＤＮＡおよびＲＮＡについて行われているので、
「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然において見いだ
されるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよ
び細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包
含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリ
ゴヌクレオチドと称される短いポリヌクレオチドを包含
する。
修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾さ
れたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、任意のポリリ
ボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを
意味する。「ポリヌクレオチド」は、一本鎖および二本
鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域の混合物または一本
鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖および二本鎖
領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖もしくはより典型的
には二本鎖もしくは三本鎖、または一本鎖および二本鎖
領域の混合物であってもよいＤＮＡおよびＲＮＡを含む
ハイブリッド分子を意味するが、これらに限定するもの
ではない。さらに、本明細書で用いるポリヌクレオチド
は、ＲＮＡもしくはＤＮＡ、またはＲＮＡとＤＮＡの両
方を含む三本鎖領域を意味する。１個またはそれ以上の
修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ、ならびに安定性ま
たはその他の理由で修飾した骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡは、本明細書の用語「ポリヌクレオチド」に含ま
れる。またはトリチル化塩基およびイノシン等の通常的
でない塩基は「修飾」された塩基に含まれる。種々の修
飾がＤＮＡおよびＲＮＡについて行われているので、
「ポリヌクレオチド」は、典型的に天然において見いだ
されるようなポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的
または代謝的に修飾された形態、ならびにウイルスおよ
び細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を包
含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオリ
ゴヌクレオチドと称される短いポリヌクレオチドを包含
する。
【００６３】「ポリペプチド」は、ペプチド結合または
修飾したペプチド結合（この場合、ペプチド同族体とな
る）により互いに結合している２個またはそれ以上のア
ミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意味する。「ポリペ
プチド」は、通常、例えばペプチド、オリゴペプチドお
よびオリゴマーとも称される短鎖のもの、および一般的
に蛋白と称される長鎖のものの両方を意味する。ポリペ
プチドは遺伝子によりコードされた２０種のアミノ酸と
は異なるアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然プロセスにより修飾されたものが含まれる
が、当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾され
る。かかる修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論
文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、
これらは当業者に周知である。修飾は、ペプチド骨格、
アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端等の
ポリペプチドの任意の部位で起こりうる。同一の型の修
飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、同一または異
なる程度で存在し得ることが理解されよう。また、ポリ
ペプチドは多くの型の修飾をも含み得る。ポリペプチド
は、ユビキチネーションの結果として分枝状となったも
のであってもよく、ポリペプチドは分枝ありまたはなし
の環状のものであってもよい。環状、分枝状および分枝
状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセスによ
り生じたものであってもよく、あるいは合成的方法によ
り製造されたものであってもよい。修飾には、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビ
ンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまた
はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導
体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、
交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、
交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメー
ト形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコ
シル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシ
ング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル
化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カ
ルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル化、セレノ
イル化、硫酸化、アルギニル化のごときトランスファー
ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸の添加、ならびにユビキ
チネーションなどがある。例えば、Proteins-Structure
and Molecular Properties、第２版、T.E.Creighton、
W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1993）およ
びPosttranslational Covalent Modification of Prote
ins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、ニューヨー
ク（1983）のWold,F.,Posttranslational Protein Modi
fications ：Perspective and Prospects、1〜12頁；Se
ifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（1990）およびRat
tanら、Protein Synthesis：Posttranslational Modifi
cations and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62（199
2）参照。
修飾したペプチド結合（この場合、ペプチド同族体とな
る）により互いに結合している２個またはそれ以上のア
ミノ酸を含むペプチドまたは蛋白を意味する。「ポリペ
プチド」は、通常、例えばペプチド、オリゴペプチドお
よびオリゴマーとも称される短鎖のもの、および一般的
に蛋白と称される長鎖のものの両方を意味する。ポリペ
プチドは遺伝子によりコードされた２０種のアミノ酸と
は異なるアミノ酸を含有していてもよい。「ポリペプチ
ド」には、プロセッシングおよびその他の翻訳後修飾の
ような天然プロセスにより修飾されたものが含まれる
が、当業者に周知の化学修飾技術によっても修飾され
る。かかる修飾は基礎的な参考書およびさらに詳細な論
文ならびに多数の研究文献にも詳しく記載されており、
これらは当業者に周知である。修飾は、ペプチド骨格、
アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシル末端等の
ポリペプチドの任意の部位で起こりうる。同一の型の修
飾は該ポリペプチドのいくつかの部位で、同一または異
なる程度で存在し得ることが理解されよう。また、ポリ
ペプチドは多くの型の修飾をも含み得る。ポリペプチド
は、ユビキチネーションの結果として分枝状となったも
のであってもよく、ポリペプチドは分枝ありまたはなし
の環状のものであってもよい。環状、分枝状および分枝
状かつ環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセスによ
り生じたものであってもよく、あるいは合成的方法によ
り製造されたものであってもよい。修飾には、アセチル
化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビ
ンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまた
はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導
体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、
交差架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、
交差架橋共有結合形成、シスチン形成、ピログルタメー
ト形成、ホルミル化、ガンマ−カルボキシル化、グリコ
シル化、ＧＰＩアンカー形成、水酸化、ヨウ素化、メチ
ル化、ミリストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシ
ング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル
化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カ
ルボキシル化、水酸化およびＡＤＰリボシル化、セレノ
イル化、硫酸化、アルギニル化のごときトランスファー
ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸の添加、ならびにユビキ
チネーションなどがある。例えば、Proteins-Structure
and Molecular Properties、第２版、T.E.Creighton、
W.H.Freeman and Company、ニューヨーク（1993）およ
びPosttranslational Covalent Modification of Prote
ins、B.C.Johnson編、アカデミックプレス、ニューヨー
ク（1983）のWold,F.,Posttranslational Protein Modi
fications ：Perspective and Prospects、1〜12頁；Se
ifterら、Meth.Enzymol.182:626-646（1990）およびRat
tanら、Protein Synthesis：Posttranslational Modifi
cations and Aging，Ann.N.Y.Acad.Sci.663:48-62（199
2）参照。
【００６４】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持しているものをいう。典型的なポリヌクレ
オチドの変種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレ
オチド配列が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化
は、対照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプ
チドのアミノ酸配列を変化させるものであってもよく、
変化させないものであってもよい。以下に論じるよう
に、ヌクレオチドの変化は結果的に、対照配列によりコ
ードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、
欠損、融合および末端切断を招く。典型的なポリペプチ
ドの変種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が
異なる。一般的には、差異は、対照ポリペプチドおよび
変種の配列が、全体的に非常に類似しており、多くの領
域で同一なものに限られる。変種および対照ポリペプチ
ドは、１またはそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組
み合わせで起こることにより、アミノ酸配列が変化し得
る。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コ
ードによりコードされたものであってもなくてもよい。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、例えば
対立遺伝子変種のような自然発生的なものでもよく、ま
たは自然発生することが知られていない変種でもよい。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種
は、突然変異技術または直接的合成により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持しているものをいう。典型的なポリヌクレ
オチドの変種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレ
オチド配列が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化
は、対照ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプ
チドのアミノ酸配列を変化させるものであってもよく、
変化させないものであってもよい。以下に論じるよう
に、ヌクレオチドの変化は結果的に、対照配列によりコ
ードされるポリペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、
欠損、融合および末端切断を招く。典型的なポリペプチ
ドの変種は、別の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が
異なる。一般的には、差異は、対照ポリペプチドおよび
変種の配列が、全体的に非常に類似しており、多くの領
域で同一なものに限られる。変種および対照ポリペプチ
ドは、１またはそれ以上の置換、付加、欠損が任意の組
み合わせで起こることにより、アミノ酸配列が変化し得
る。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コ
ードによりコードされたものであってもなくてもよい。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、例えば
対立遺伝子変種のような自然発生的なものでもよく、ま
たは自然発生することが知られていない変種でもよい。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然発生変種
は、突然変異技術または直接的合成により製造できる。
【００６５】「同一性」とは、当該分野において知られ
ているように、２個またはそれ以上のポリペプチド配列
間あるいは２個またはそれ以上のポリヌクレオチド配列
間の関係であり、配列を比較することにより決定され
る。当該分野において、「同一性」は、配列間の合致に
より決定されうる場合には、ポリペプチドまたはポリヌ
クレオチド配列間の配列関連性の程度をいう。Computat
ional Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford Unive
rsity Press,New York,1988;Biocomputing:Information
s and Genome Projects, Smith,D.W.,ed.,Academic Pre
ss,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Dat
a,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Human
Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecul
ar Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;およ
びSequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereu
x,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991;およびCar
illo,H.,and Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48:1073
(1988)に記載された方法（これらに限らない）を包含
する既知方法により、「同一性」および「類似性」を容
易に計算することができる。同一性を決定するための好
ましい方法は、試験する配列間で最も良く適合するよう
に設計される。同一性および類似性を決定する方法は、
公に入手できるコンピュータープログラムに集成されて
いる。二つの配列間の同一性および類似性を測定する好
ましいコンピュータープログラム法には、ＧＣＧプログ
ラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Resea
rch 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、およびFASTA
（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（1990） 215:403））
等があるが、これらに限定するものではない。BLAST X
プログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用可
能である（BLAST Manual,Altshul,S.,et al.,NCBI NLM
NIH Bethesda, MD 20894;Altshul,S.,et al.,J.Mol.Bio
l.215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Waterman
アルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
ているように、２個またはそれ以上のポリペプチド配列
間あるいは２個またはそれ以上のポリヌクレオチド配列
間の関係であり、配列を比較することにより決定され
る。当該分野において、「同一性」は、配列間の合致に
より決定されうる場合には、ポリペプチドまたはポリヌ
クレオチド配列間の配列関連性の程度をいう。Computat
ional Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford Unive
rsity Press,New York,1988;Biocomputing:Information
s and Genome Projects, Smith,D.W.,ed.,Academic Pre
ss,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Dat
a,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Human
Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecul
ar Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987;およ
びSequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereu
x,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991;およびCar
illo,H.,and Lipman,D.,SIAM J.Applied Math.,48:1073
(1988)に記載された方法（これらに限らない）を包含
する既知方法により、「同一性」および「類似性」を容
易に計算することができる。同一性を決定するための好
ましい方法は、試験する配列間で最も良く適合するよう
に設計される。同一性および類似性を決定する方法は、
公に入手できるコンピュータープログラムに集成されて
いる。二つの配列間の同一性および類似性を測定する好
ましいコンピュータープログラム法には、ＧＣＧプログ
ラムパッケージ（Devereux,J.ら、Nucleic Acids Resea
rch 12(1):387（1984）、BLASTP、BLASTN、およびFASTA
（Atschul,S.F.ら、J.Molec.Biol（1990） 215:403））
等があるが、これらに限定するものではない。BLAST X
プログラムはＮＣＢＩおよび他のソースから公に利用可
能である（BLAST Manual,Altshul,S.,et al.,NCBI NLM
NIH Bethesda, MD 20894;Altshul,S.,et al.,J.Mol.Bio
l.215:403-410 (1990)）。よく知られたSmith Waterman
アルゴリズムを用いて同一性を決定してもよい。
【００６６】ポリペプチド配列の比較のための好ましい
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA.89:10915-10919 (1992)からのBLOSSUM
62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
パラメーターは以下のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc.Na
tl.Acad.Sci.USA.89:10915-10919 (1992)からのBLOSSUM
62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリペプチド比較のための省略時パラメーターである
（エンドギャップについてペナルティーを伴わない）。
ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメーターは
下記のものを包含する： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J.Mol.Bio
l. 48:443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ これらのパラメーターに関して有用なプログラムは、Ge
netics Computer Group, Madison WI.から「ギャップ」
プログラムとして公に利用できる。上記パラメーターは
ポリヌクレオチド比較のための省略時パラメーターであ
る。
【００６７】例えば、本発明ポリヌクレオチド配列は配
列番号：１または配列番号：７の対照配列と同一であっ
てもよく、すなわち、１００％同一であってもよく、あ
るいは対照配列と比較してある程度の数までのヌクレオ
チドの変化を有していてもよい。かかる変化は、少なく
とも１個のヌクレオチドの欠失、置換（トランジション
およびトランスバージョンを包含）または挿入からなる
群より選択され、該変化は対照ヌクレオチド配列の５’
または３’末端の位置あるいはそれらの末端位置の間の
位置において、対照配列中のヌクレオチドにおいて個々
にまたは散在して、あるいは対照配列中の１またはそれ
以上の連続した群として生じてもよい。配列番号：１ま
たは配列番号：７中の全ヌクレオチド数と個々の同一性
パーセント値（１００で割ったもの）とをかけて、その
積を配列番号：１または配列番号：７中の全ヌクレオチ
ド数から差し引くことによりヌクレオチド変化の数を決
定する。これを下式により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１または配列番号：７中の全ヌクレオチド数であ
り、ｙは、例えば７０％なら０．７０、８０％なら０．
８０、８５％なら０．８５、９０％なら０．９０、９５
％なら０．９５等であり、ｘnとｙとの整数でない積は
切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘnから差し引
く。配列番号：２または配列番号：８のポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド配列の変化は、好まし
くはコーディング配列中のナンセンス、ミスセンスまた
はフレームシフト変異を引き起こす可能性があり、それ
ゆえ、かかる変化に随伴してポリヌクレオチドによりコ
ードされているポリペプチドを変化させる。
列番号：１または配列番号：７の対照配列と同一であっ
てもよく、すなわち、１００％同一であってもよく、あ
るいは対照配列と比較してある程度の数までのヌクレオ
チドの変化を有していてもよい。かかる変化は、少なく
とも１個のヌクレオチドの欠失、置換（トランジション
およびトランスバージョンを包含）または挿入からなる
群より選択され、該変化は対照ヌクレオチド配列の５’
または３’末端の位置あるいはそれらの末端位置の間の
位置において、対照配列中のヌクレオチドにおいて個々
にまたは散在して、あるいは対照配列中の１またはそれ
以上の連続した群として生じてもよい。配列番号：１ま
たは配列番号：７中の全ヌクレオチド数と個々の同一性
パーセント値（１００で割ったもの）とをかけて、その
積を配列番号：１または配列番号：７中の全ヌクレオチ
ド数から差し引くことによりヌクレオチド変化の数を決
定する。これを下式により説明する： ｎn≦ｘn−（ｘn・ｙ） 式中、ｎnはヌクレオチド変化の数であり、ｘnは配列番
号：１または配列番号：７中の全ヌクレオチド数であ
り、ｙは、例えば７０％なら０．７０、８０％なら０．
８０、８５％なら０．８５、９０％なら０．９０、９５
％なら０．９５等であり、ｘnとｙとの整数でない積は
切り捨てにより最も近い整数とした後、ｘnから差し引
く。配列番号：２または配列番号：８のポリペプチドを
コードしているポリヌクレオチド配列の変化は、好まし
くはコーディング配列中のナンセンス、ミスセンスまた
はフレームシフト変異を引き起こす可能性があり、それ
ゆえ、かかる変化に随伴してポリヌクレオチドによりコ
ードされているポリペプチドを変化させる。
【００６８】同様に、本発明ポリペプチド配列は配列番
号：２または配列番号：８の対照配列と同一であっても
よく、すなわち、１００％同一であってもよく、あるい
は対照配列と比較してある程度の数までのアミノ酸の変
化を有していてもよい。かかる変化は、少なくとも１個
のアミノ酸の欠失、置換（保存的および非保存的置換を
包含）または挿入からなる群より選択され、該変化は対
照ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位
置あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対照
配列中のアミノ酸において個々にまたは散在して、ある
いは対照配列中の１またはそれ以上の連続した群として
生じてもよい。配列番号：２または配列番号：８中の全
アミノ酸数と個々の同一性パーセント値（１００で割っ
たもの）とをかけて、その積を配列番号：２または配列
番号：８中の全アミノ酸数から差し引くことにより、同
一性％についてのアミノ酸変化の数を決定する。これを
下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２または配列番号：８中の全アミノ酸数であり、ｙは、
例えば７０％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５
％なら０．８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．
９５等であり、ｘaとｙとの整数でない積は切り捨てに
より最も近い整数とした後、ｘaから差し引く。
号：２または配列番号：８の対照配列と同一であっても
よく、すなわち、１００％同一であってもよく、あるい
は対照配列と比較してある程度の数までのアミノ酸の変
化を有していてもよい。かかる変化は、少なくとも１個
のアミノ酸の欠失、置換（保存的および非保存的置換を
包含）または挿入からなる群より選択され、該変化は対
照ポリペプチド配列のアミノまたはカルボキシ末端の位
置あるいはそれらの末端位置の間の位置において、対照
配列中のアミノ酸において個々にまたは散在して、ある
いは対照配列中の１またはそれ以上の連続した群として
生じてもよい。配列番号：２または配列番号：８中の全
アミノ酸数と個々の同一性パーセント値（１００で割っ
たもの）とをかけて、その積を配列番号：２または配列
番号：８中の全アミノ酸数から差し引くことにより、同
一性％についてのアミノ酸変化の数を決定する。これを
下式により説明する： ｎa≦ｘa−（ｘa・ｙ） 式中、ｎaはアミノ酸変化の数であり、ｘaは配列番号：
２または配列番号：８中の全アミノ酸数であり、ｙは、
例えば７０％なら０．７０、８０％なら０．８０、８５
％なら０．８５、９０％なら０．９０、９５％なら０．
９５等であり、ｘaとｙとの整数でない積は切り捨てに
より最も近い整数とした後、ｘaから差し引く。
【００６９】「相同物」は、当該分野において使用され
る遺伝学的用語であり、対照配列に対して配列関連性の
高いポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を示すた
めに用いる。上記のごとく比較された配列間の同一性お
よび／または類似性の程度を決定することにより、かか
る関連性を定量してもよい。
る遺伝学的用語であり、対照配列に対して配列関連性の
高いポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を示すた
めに用いる。上記のごとく比較された配列間の同一性お
よび／または類似性の程度を決定することにより、かか
る関連性を定量してもよい。
【００７０】用語「オーソログ」はこの遺伝学的用語に
含まれ、その語は、別の種におけるポリヌクレオチドま
たはポリペプチドに対する機能的同等物であるポリヌク
レオチドまたはポリペプチドを意味する。「パラログ」
は、同一種中で考えた場合、機能的に類似した配列を意
味する。よって、例えばラットにおいて、多くのセロト
ニン受容体ファミリーは、ラット・セロトニン受容体フ
ァミリーの他のメンバーのパラログである。
含まれ、その語は、別の種におけるポリヌクレオチドま
たはポリペプチドに対する機能的同等物であるポリヌク
レオチドまたはポリペプチドを意味する。「パラログ」
は、同一種中で考えた場合、機能的に類似した配列を意
味する。よって、例えばラットにおいて、多くのセロト
ニン受容体ファミリーは、ラット・セロトニン受容体フ
ァミリーの他のメンバーのパラログである。
【００７１】「融合蛋白」は、しばしば無関係な２つの
遺伝子が融合したもの（あるいはそのフラグメント）に
よりコードされる蛋白をいう。一例において、ＥＰ−Ａ
−０４６４には、免疫グロブリン分子の不変領域の種々
の部分と別のヒト・蛋白またはその一部分とからなる融
合蛋白が開示されている。多くの場合、免疫グロブリン
Ｆｃ部分を融合蛋白の一部として用いることは治療およ
び診断において有利であり、例えば、薬剤動態学的特性
が改善される［例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２参
照］。一方、いくつかの用途には、融合蛋白が発現さ
れ、検出され、精製された後にＦｃ部分を欠失できるこ
とが望ましいであろう。
遺伝子が融合したもの（あるいはそのフラグメント）に
よりコードされる蛋白をいう。一例において、ＥＰ−Ａ
−０４６４には、免疫グロブリン分子の不変領域の種々
の部分と別のヒト・蛋白またはその一部分とからなる融
合蛋白が開示されている。多くの場合、免疫グロブリン
Ｆｃ部分を融合蛋白の一部として用いることは治療およ
び診断において有利であり、例えば、薬剤動態学的特性
が改善される［例えば、ＥＰ−Ａ ０２３２２６２参
照］。一方、いくつかの用途には、融合蛋白が発現さ
れ、検出され、精製された後にＦｃ部分を欠失できるこ
とが望ましいであろう。
【００７２】本明細書で引用した特許および特許出願に
限らずずべての刊行物を、参照によりそれらが本明細書
に十分に記載されているものとする。
限らずずべての刊行物を、参照によりそれらが本明細書
に十分に記載されているものとする。
【００７３】配列の情報 配列番号：１
【化１】
【００７４】配列番号：２
【化２】
【００７５】配列番号：３
【化３】
【化４】
【００７６】配列番号：４
【化５】
【００７７】配列番号：５
【化６】
【００７８】配列番号：６
【化７】
【００７９】配列番号：７
【化８】
【００８０】配列番号：８
【化９】
【００８１】
（１）一般的情報 （Ｉ）出願人：スミスクライン・ビーチャム・パブリッ
ク・リミテッド・カンパニー （ＩＩ）発明の名称：新規化合物 （ＩＩＩ）配列の数：８ （ＩＶ）連絡先： （Ａ）宛て名：スミスクライン・ビーチャム （Ｂ）通り名：ニュー・ホライズンズ・コート, グレ
ート・ウェスト・ロード （Ｃ）都市名：ブレンフォード （Ｄ）州名： （Ｅ）国名：イギリス （Ｆ）ＺＩＰ：ＴＷ８ ９ＥＴ （Ｖ）コンピューターリーダブルフォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：FASTSEQ FOR MINDOWS VERSION 2.
0 （ＶＩ）現在の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日 （Ｃ）分類： （ＶＩＩ）先の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （ＶＩＩＩ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：コーネル, クリス （Ｂ）登録番号： （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＨ３００２１ （ＩＸ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：０１８１−９７５２０００ （Ｂ）ファックス：０１８１−９７５６２９４ （Ｃ）テレックス：
ク・リミテッド・カンパニー （ＩＩ）発明の名称：新規化合物 （ＩＩＩ）配列の数：８ （ＩＶ）連絡先： （Ａ）宛て名：スミスクライン・ビーチャム （Ｂ）通り名：ニュー・ホライズンズ・コート, グレ
ート・ウェスト・ロード （Ｃ）都市名：ブレンフォード （Ｄ）州名： （Ｅ）国名：イギリス （Ｆ）ＺＩＰ：ＴＷ８ ９ＥＴ （Ｖ）コンピューターリーダブルフォーム： （Ａ）媒体タイプ：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：FASTSEQ FOR MINDOWS VERSION 2.
0 （ＶＩ）現在の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日 （Ｃ）分類： （ＶＩＩ）先の出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （ＶＩＩＩ）代理人等の情報： （Ａ）氏名：コーネル, クリス （Ｂ）登録番号： （Ｃ）代理人等における処理番号：ＧＨ３００２１ （ＩＸ）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：０１８１−９７５２０００ （Ｂ）ファックス：０１８１−９７５６２９４ （Ｃ）テレックス：
【００８２】（２）配列番号：１に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２７１１塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：１： CACGCAGGGG CTGACAGCTG TGCTGGTGCT GATAAGGGAA GCCACAAGGA GACGATCGAG 60 GAGAGAGACA AGCGGCAGCA GAGGCAGCAG CGGCAGAGGC AGCACCAGGG CTGCGGAGCT 120 GCTGGGAGTG GGAGTGACTC CCCCACCTCG GGCCCCCACC CTGTCCCTGT CCTCTTCCCG 180 CTTGCCCTGA GTTTAGAAAA GCAGCCGCTG CCACCACTGC CACTCGGGAG GGCACCAGGG 240 CTGCTGGCTA GGGAGGGACA GGGCAGGGAG GCTCTGGCCA GTCCCAGCAG CCGGGGACAG 300 ATGCCGATCG AGATTGTGTG CAAAATCAAA TTTGCTGAGG AGGATGCGAA ACCCAAGGAG 360 AAGGAGGCAG GGGATGAGCA GAGCCTCCTC GGGGCTGTTG CCCCTGGAGC AGCGCCCCGA 420 GACCTGGCCA CCTTTGCCAG CACCAGCACC CTGCATGGAC TGGGCCGGGC CTGTGGCCCA 480 GGCCCCCACG GACTGCGCAG AACCCTGTGG GCACTGGCCC TACTCACCTC GCTGGCTGCC 540 TTCCTGTACC AGGCGGCTGG CCCGGCCCGG GGCTACCTGA CCCGGCCTCA CCTGGTGGCA 600 ATGGACCCCG CTGCCCCAGC CCCAGTGGCG GGCTTCCCGG CTGTCACCCT CTGCAATATC 660 AACCGCTTCC GGCATTCGGC ACTCAGCGAT GCCGACATCT TCCACCTGGC CAATCTGACA 720 GGGCTGCCCC CCAAAGACCG GGATGGGCAC CGTGCGGCTG GCCTGCGCTA CCCAGAGCCT 780 GACATGGTAG ACATCCTCAA CCGCACTGGC CACCAGCTCG CCGACATGCT TAAGAGCTGC 840 AACTTCAGTG GGCATCACTG CTCCGCCAGC AACTTCTCTG TGGTCTATAC TCGCTATGGG 900 AAGTGTTACA CCTTCAACGC GGACCCGCGG AGCTCGCTGC CCAGCCGGGC AGGGGGCATG 960 GGCAGTGGCC TGGAGATCAT GCTGGACATC CAGCAGGAGG AGTACCTGCC CATCTGGAGG 1020 GAGACAAATG AGACGTCGTT TGAGGCAGGT ATTCGGGTGC AGATCCACAG CCAGGAGGAG 1080 CCGCCCTACA TCCACCAGCT GGGGTTCGGG GTGTCCCCAG GCTTCCAGAC CTTTGTGTCC 1140 TGCCAGGAAC AGCGGCTGAC CTACCTGCCC CAGCCCTGGG GCAACTGCCG CGCAGAGAGT 1200 GAGCTCAGGG AGCCTGAGCT TCAGGGCTAC TCGGCCTACA GTGTGTCTGC CTGCCGGCTG 1260 CGCTGTGAAA AGGAGGCCGT GCTTCAGCGC TGCCACTGCC GGATGGTGCA CATGCCAGGC 1320 AATGAGACCA TCTGCCCACC AAATATCTAC ATCGAGTGTG CAGACCACAC ACTGGACTCC 1380 CTGGGTGGGG GCCCTGAGGG CCCGTGCTTC TGCCCCACCC CCTGCAACCT GACGCGCTAT 1440 GGGAAAGAGA TCTCCATGGT CAGGATCCCC AACAGGGGCT CAGCCCGGTA CCTGGCGAGG 1500 AAGTACAACC GCAACGAGAC CTACATACGG GAGAACTTCC TGGTCCTAGA TGTCTTCTTT 1560 GAGGCCCTGA CCTCTGAAGC CATGGAGCAG CGAGCAGCCT ATGGCCTGTC AGCCCTGCTG 1620 GGAGACCTCG GGGGACAGAT GGGCCTGTTC ATTGGGGCCA GCATCCTCAC GTTGCTGGAG 1680 ATCCTCGACT ACATCTATGA GGTGTCCTGG GATCGACTGA AGCGGGTATG GAGGCGTCCC 1740 AAGACCCCCC TGCGGACCTC CACTGGGGGC ATCTCCACTT TGGGGCTTCA GGAGCTGAAG 1800 GAACAGAGTC CCTGCCAGAG CCGGGGCCGA GTGGAGGGTG GGGGGGTCAG CAGTCTGCTC 1860 CCCAATCACC ACCACCCCCA CGGTCCCCCA GGAGGTCTCT TTGAAGATTT TGCTTGCTAG 1920 GACGGTGCTG TGACTGAAAG GACCCAGAGT CTGGGACCCC TCCTGGGATC CCCACACATT 1980 CTCCTGCTCC TGGGAAAAAG CCTGGGGGCG GTGCTCACTG GGAAGGCCAA GAACTCAGTT 2040 CCTGCTCTCA TCCTCCCCTG CCCTGATGTC ACTGCTTTGC ACAAAGGTCC TTCTTGTCCA 2100 CACCCCTTAT CCCCAAGGCT GGTGCCCCGG GAGGGCTGGA GAACCAGGCC ATGGGCCCTC 2160 ACGGAGAGGA AGGGAAGGAA GGAGAGGGAG GGGGAGGATA GAGCCCATCC CAGCCGGGGA 2220 GGGGGAGCCT TCTGTACATT TGTAAATATT TAGGGAAAGC CGGGTGGGGG GAGGGGATAC 2280 AGATGTAGAA GGTGGGTAGG GCTAACAGGG GTGGGTGATT TAGGGACAGC CAGGTCCCAG 2340 CCCCAATGTC AGCAGGATAG GGAGAGCCCC AGGATTCAGG AGTGCTGGGC TGGTCCTACT 2400 TCCTGCCCCT CTCCAGGCCC AGCTCCCTTT TTGGCAGGGG GAGAGGATGG CCCAGCAGGC 2460 CTGGCCCAGT TCCCAGTTCC CCCTGCACCA GCCCCACCCC TAGAGTCCCT TTTATAGGGA 2520 GGGGGCAGGA GACCTTCCAG ACTTCGGCTG AGCTTGGAGG GTGGGAAGGG AGCCTTCTCA 2580 GTCCTCTCTC CCTCCAGTCT GATTTTATAA AGTGCTGACG AGATTGGGAA TAAAGAGGCA 2640 TAAAGAATAA AAAAAAAAAA AAAAGAACTT GAGGGGGGCC TNTACAAAAG GCCCCTATAT 2700 GATAGATANA T 2711
【００８３】（２）配列番号：２に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５３９アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：蛋白 （ＸＩ）配列の記載：配列番号：２： Met Pro Ile Glu Ile Val Cys Lys Ile Lys Phe Ala Glu Glu Asp Ala 1 5 10 15 Lys Pro Lys Glu Lys Glu Ala Gly Asp Glu Gln Ser Leu Leu Gly Ala 20 25 30 Val Ala Pro Gly Ala Ala Pro Arg Asp Leu Ala Thr Phe Ala Ser Thr 35 40 45 Ser Thr Leu His Gly Leu Gly Arg Ala Cys Gly Pro Gly Pro His Gly 50 55 60 Leu Arg Arg Thr Leu Trp Ala Leu Ala Leu Leu Thr Ser Leu Ala Ala 65 70 75 80 Phe Leu Tyr Gln Ala Ala Gly Pro Ala Arg Gly Tyr Leu Thr Arg Pro 85 90 95 His Leu Val Ala Met Asp Pro Ala Ala Pro Ala Pro Val Ala Gly Phe 100 105 110 Pro Ala Val Thr Leu Cys Asn Ile Asn Arg Phe Arg His Ser Ala Leu 115 120 125 Ser Asp Ala Asp Ile Phe His Leu Ala Asn Leu Thr Gly Leu Pro Pro 130 135 140 Lys Asp Arg Asp Gly His Arg Ala Ala Gly Leu Arg Tyr Pro Glu Pro 145 150 155 160 Asp Met Val Asp Ile Leu Asn Arg Thr Gly His Gln Leu Ala Asp Met 165 170 175 Leu Lys Ser Cys Asn Phe Ser Gly His His Cys Ser Ala Ser Asn Phe 180 185 190 Ser Val Val Tyr Thr Arg Tyr Gly Lys Cys Tyr Thr Phe Asn Ala Asp 195 200 205 Pro Arg Ser Ser Leu Pro Ser Arg Ala Gly Gly Met Gly Ser Gly Leu 210 215 220 Glu Ile Met Leu Asp Ile Gln Gln Glu Glu Tyr Leu Pro Ile Trp Arg 225 230 235 240 Glu Thr Asn Glu Thr Ser Phe Glu Ala Gly Ile Arg Val Gln Ile His 245 250 255 Ser Gln Glu Glu Pro Pro Tyr Ile His Gln Leu Gly Phe Gly Val Ser 260 265 270 Pro Gly Phe Gln Thr Phe Val Ser Cys Gln Glu Gln Arg Leu Thr Tyr 275 280 285 Leu Pro Gln Pro Trp Gly Asn Cys Arg Ala Glu Ser Glu Leu Arg Glu 290 295 300 Pro Glu Leu Gln Gly Tyr Ser Ala Tyr Ser Val Ser Ala Cys Arg Leu 305 310 315 320 Arg Cys Glu Lys Glu Ala Val Leu Gln Arg Cys His Cys Arg Met Val 325 330 335 His Met Pro Gly Asn Glu Thr Ile Cys Pro Pro Asn Ile Tyr Ile Glu 340 345 350 Cys Ala Asp His Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly Gly Pro Glu Gly Pro 355 360 365 Cys Phe Cys Pro Thr Pro Cys Asn Leu Thr Arg Tyr Gly Lys Glu Ile 370 375 380 Ser Met Val Arg Ile Pro Asn Arg Gly Ser Ala Arg Tyr Leu Ala Arg 385 390 395 400 Lys Tyr Asn Arg Asn Glu Thr Tyr Ile Arg Glu Asn Phe Leu Val Leu 405 410 415 Asp Val Phe Phe Glu Ala Leu Thr Ser Glu Ala Met Glu Gln Arg Ala 420 425 430 Ala Tyr Gly Leu Ser Ala Leu Leu Gly Asp Leu Gly Gly Gln Met Gly 435 440 445 Leu Phe Ile Gly Ala Ser Ile Leu Thr Leu Leu Glu Ile Leu Asp Tyr 450 455 460 Ile Tyr Glu Val Ser Trp Asp Arg Leu Lys Arg Val Trp Arg Arg Pro 465 470 475 480 Lys Thr Pro Leu Arg Thr Ser Thr Gly Gly Ile Ser Thr Leu Gly Leu 485 490 495 Gln Glu Leu Lys Glu Gln Ser Pro Cys Gln Ser Arg Gly Arg Val Glu 500 505 510 Gly Gly Gly Val Ser Ser Leu Leu Pro Asn His His His Pro His Gly 515 520 525 Pro Pro Gly Gly Leu Phe Glu Asp Phe Ala Cys 530 535
【００８４】（２）配列番号：３に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２９５５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：３： TTGCCAACTA NATGCATGCT CGACCGGCCG CCAGTGTGAT GGATATCTGC AGAATTCGCC 60 CTTACTCACT ATAGGGCTCG AGCGGCCGCC CGGGCAGGTC ACGCGGGGCT GACAGCTGTG 120 CTGGTGCTGA TAAGGGAAGC CGGCCGCGGG ATTACTCACT ATAGGGCTCG AGCGGCCGCC 180 CGGGCAGGTG GCAGAGGCAG CACCAGGGCT GCGGAGCTGC TGGGAGTGGG AGTGACTCCC 240 CCACCTCGGG CCCCCACCCT GTCCCTGTCC TCTTCCCGCT TGCCCTGAGT TTAKAARAGC 300 AGCCGCTGCC ACCACTGCCA CTCGGGAGGG CACCAGGGCT GCTGGCTAGG GAGGGACAGG 360 GCAGGGAGGC TCTGGCCAGT CCCAGCAGCC GGGGACAGAT GCCGATCGAG ATTGTGTGCA 420 AAATCAAATT TGCTGAGGAG GATGCGAAAC CCAAGGAGAA GGAGGCAGGG GATGAGCAGA 480 GCCTCCTCGG GGCTGTTGCC CCTGGAGCAG CGCCCCGAGA CCTGGCCACC TTTGCCAGCA 540 CCAGCACCCT GCATGGACTG GGCCGGGCCT GTGGCCCAGG CCCCCACGGA CTGCGCAGAA 600 CCCTGTGGGC ACTGGCCCTA CTCACCTCGC TGGCTGCCTT CCTGTACCAG GCGGCTGGCC 660 TGGCCCGGGG CTACCTGACC CGGCCTCACC TGGTGGCAAT GGACCCCGCT GCCCCAGCCC 720 CAGTGGCGGG CTTCCCGGCT GTCACCCTCT GCAATATCAA CCGCTTCCGG CATTCGGCAC 780 TCAGCGATGC CGACATCTTC CACCTGGCCA ATCTGACAGG GCTGCCCCCC AAAGACCGGG 840 ATGGGCACCG TGCGGCTGGC CTGCGCTACC CAGAGCCTGA CATGGTAGAC ATCCTCAACC 900 GCACTGGCCA CCAGCTCGCC GACATGCTTA AGAGCTGCAA CTTCAGTGGG CATCACTGCT 960 CCGCCAGCAA CTTCTCTGTG GTCTATACTC GCTATGGGAA GTGTTACACC TTCAACGCGG 1020 ACCCGCGGAG CTCGCTGCCC AGCCGGGCAG GGGGCATGGG CAGTGGCCTG GAAATCATGC 1080 TGGACATCCA GCAGGAGGAG TACCTGCCCA TCTGGAGGGA GACAAATGAG ACGTCGTTTG 1140 AGGCAGGTAT TCGGGTGCAG ATCCACAGCC AGGAGGAGCC GCCCTACATC CACCAGCTGG 1200 GGTTCGGGGT GTCCCCAGGC TTCCAGACCT TTGTGTCCTG CCAGGAACAG CGGCTGACCT 1260 ACCTGCCCCA GCCCTGGGGC AACTGCCGCG CAGAGAGTGA GCTCAGGGAG CCTGAGCTTC 1320 AGGGCTACTC GGCCTACAGT GTGTCTGCCT GCCGGCTGCG CTGTGAAAAG GAGGCCGTGY 1380 TTCAGCGCTG CCACTGCCGG ATGGTGCACA TGCCAGGCAA TGAGACCATY TGCCCACCAA 1440 ATATTTACAT CGAGTGTGCA GACCACACAC TGGGAAAAAT GCATTGCTGG CTATCGGTGT 1500 GGGTAAGGCA AACCCCATCT GTCCACAGAT CTTGCCTGAT CTGCAGTTCA TCCATCTATC 1560 CATCCATTCA TCGATTCGCG CATTCTCCAG ACCTTTACAG CCTGTGCTGG GTACTGGAGA 1620 CTCCCTGGGT GGGGGCCCTG AGGGCCCGTG CTTTTGCCCC ACCCCCTGCA ACCTGACACG 1680 CTATGGGAAA GAGATCTCCA TGGTCAGGAT CCCCAACAGG GGCTCAGCCC GGTACCTGAC 1740 GAGGAAGTAC AACCGCAACG AGACCTACAT ACGGGAGAAC TTCCTGGTCC TAGATGTCTT 1800 CTTTGAGGCC CTGACCTCTG AAGCCATGGA GCAGCGAGCA GCCTATGGCC TGTCAGCCCT 1860 GCTGGGAGAC CTCGGGGGAC AGATGGGCCT GTTCATTGGG GCCAGCATCC TCACGTTGCT 1920 GGAGATCCTC GACTACATCT ATGARGTGTC CTGGGATCGA CTGAAGCGGG TATGGAGGCG 1980 TCCCAAGACC CCCTGCGGAC CTCCACTGGG GGCATCTCCA CTTTGGGGCT TCAGGAGCTG 2040 AAGGAACARA TCCCTGCCCR ACCGGGGCCG AWTGGAAGGT GGGGGGGTCA RCARTCTGCT 2100 CCCAATCACC ACCACCCCCA CGGTCCCCCA GGAAGTCTCT TTGAAAATTT TGCTTGCTAG 2160 GACGGTGCTG TACTGAAAGG ACCCAGAATT CTGGGACCCC TCCTGGGATC CCCANCACAT 2220 TCTCCTGCTC CTGGGAAAAA GCCTGGGGGC GGTGCTCACT GGGAAGGCCA AGAACTCAGT 2280 TCCTGCTCTC ATCCTCCCCT GCCCTGATGT CACTGCTTTG CACAAAGGTC CTTCTTGTCC 2340 ACACCCCYTT AWTCCCCAAG GCTGGTGCCC CGGRAGGGCT GGAGAACCAG GCCATGGGCC 2400 CTTCACGGAG AGGAAGGGAA GGAAGGAGAG GGAGGGGGAG GATAGAGCCC ATCCCAGCCG 2460 GGGAGGGGGA GCCTTCTGTA CATTTGTAAA TATTTAGGGA AAGCCGGGTG GGGGGAGGGG 2520 ATACAGATGT AGAAGGTGGG TAGGGCTAAC AGGGGTGGGT GATTTAGGGA CAGCCAGGTC 2580 CCAGCCCCAA TGTCAGCAGG ATAGGGAGAG CCCCAGGATT CAGGAGTGCT GGGCTGGTCC 2640 TACTTCCTGC CCCTCTCCAG GCCCAGCTCC CTTTTTGGCA GGGGGAGAGG ATGGCCCAGC 2700 AGGCCTGGCC CAGTTCCCAG TTCCCCCTGC ACCAGCCCCA CCCCTAGAGT CCCTTTTATA 2760 GGGAGGGGGC AGGAGACCTT CCAGACTTCG GCTGAGCTTG GAGGGTGGGA AGGGAGCCTT 2820 CTCAGTCCTC TCTCCCTCCA GTCTGATTTT ATAAAGTGCT GACGAGATTG GGAATAAAGA 2880 GGCATAAAGA ATAAAAAAAA AAAAAAAAGA ACTTGAGGGG GGCCTNTACA AAAGGCCCCT 2940 ATATGATAGA TANAT 2955
【００８５】（２）配列番号：４に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５８７アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：蛋白 （ＸＩ）配列の記載：配列番号：４： Met Pro Ile Glu Ile Val Cys Lys Ile Lys Phe Ala Glu Glu Asp Ala 1 5 10 15 Lys Pro Lys Glu Lys Glu Ala Gly Asp Glu Gln Ser Leu Leu Gly Ala 20 25 30 Val Ala Pro Gly Ala Ala Pro Arg Asp Leu Ala Thr Phe Ala Ser Thr 35 40 45 Ser Thr Leu His Gly Leu Gly Arg Ala Cys Gly Pro Gly Pro His Gly 50 55 60 Leu Arg Arg Thr Leu Trp Ala Leu Ala Leu Leu Thr Ser Leu Ala Ala 65 70 75 80 Phe Leu Tyr Gln Ala Ala Gly Leu Ala Arg Gly Tyr Leu Thr Arg Pro 85 90 95 His Leu Val Ala Met Asp Pro Ala Ala Pro Ala Pro Val Ala Gly Phe 100 105 110 Pro Ala Val Thr Leu Cys Asn Ile Asn Arg Phe Arg His Ser Ala Leu 115 120 125 Ser Asp Ala Asp Ile Phe His Leu Ala Asn Leu Thr Gly Leu Pro Pro 130 135 140 Lys Asp Arg Asp Gly His Arg Ala Ala Gly Leu Arg Tyr Pro Glu Pro 145 150 155 160 Asp Met Val Asp Ile Leu Asn Arg Thr Gly His Gln Leu Ala Asp Met 165 170 175 Leu Lys Ser Cys Asn Phe Ser Gly His His Cys Ser Ala Ser Asn Phe 180 185 190 Ser Val Val Tyr Thr Arg Tyr Gly Lys Cys Tyr Thr Phe Asn Ala Asp 195 200 205 Pro Arg Ser Ser Leu Pro Ser Arg Ala Gly Gly Met Gly Ser Gly Leu 210 215 220 Glu Ile Met Leu Asp Ile Gln Gln Glu Glu Tyr Leu Pro Ile Trp Arg 225 230 235 240 Glu Thr Asn Glu Thr Ser Phe Glu Ala Gly Ile Arg Val Gln Ile His 245 250 255 Ser Gln Glu Glu Pro Pro Tyr Ile His Gln Leu Gly Phe Gly Val Ser 260 265 270 Pro Gly Phe Gln Thr Phe Val Ser Cys Gln Glu Gln Arg Leu Thr Tyr 275 280 285 Leu Pro Gln Pro Trp Gly Asn Cys Arg Ala Glu Ser Glu Leu Arg Glu 290 295 300 Pro Glu Leu Gln Gly Tyr Ser Ala Tyr Ser Val Ser Ala Cys Arg Leu 305 310 315 320 Arg Cys Glu Lys Glu Ala Val Xaa Gln Arg Cys His Cys Arg Met Val 325 330 335 His Met Pro Gly Asn Glu Thr Ile Cys Pro Pro Asn Ile Tyr Ile Glu 340 345 350 Cys Ala Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 355 360 365 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 370 375 380 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 385 390 395 400 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 405 410 415 Xaa Cys Phe Cys Pro Thr Pro Cys Asn Leu Thr Arg Tyr Gly Lys Glu 420 425 430 Ile Ser Met Val Arg Ile Pro Asn Arg Gly Ser Ala Arg Tyr Leu Thr 435 440 445 Arg Lys Tyr Asn Arg Asn Glu Thr Tyr Ile Arg Glu Asn Phe Leu Val 450 455 460 Leu Asp Val Phe Phe Glu Ala Leu Thr Ser Glu Ala Met Glu Gln Arg 465 470 475 480 Ala Ala Tyr Gly Leu Ser Ala Leu Leu Gly Asp Leu Gly Gly Gln Met 485 490 495 Gly Leu Phe Ile Gly Ala Ser Ile Leu Thr Leu Leu Glu Ile Leu Asp 500 505 510 Tyr Ile Tyr Glu Val Ser Trp Asp Arg Leu Lys Arg Xaa Met Glu Ala 515 520 525 Ser Gln Asp Pro Leu Arg Thr Ser Thr Gly Gly Ile Ser Thr Leu Gly 530 535 540 Leu Gln Glu Leu Lys Glu Gln Ile Pro Ala Xaa Pro Gly Pro Xaa Gly 545 550 555 560 Arg Trp Gly Gly Gln Gln Ser Ala Pro Asn His His His Pro His Gly 565 570 575 Pro Pro Gly Ser Leu Phe Glu Asn Phe Ala Cys 580 585
【００８６】（２）配列番号：５に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５０８塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：５： AATTCGGCAC GAGTGCAACC TGACACGCTA TGGGNAAGAG ATCTCCATGG TCAGGATCCC 60 CAACAGGGGC TCAGCCCGGT ACCTGACGAG GAAGTACAAC CGCAACGAGA CCTACATACG 120 GGAGAACTTC CTGGTACTAG ATGTCTTCTT TGAGGCCCTG ACCTNTGAAG NCATGGAGCA 180 GCGAGCAGCC TATGGCCTGT CAGCCCTGCT GGGAGACCTC GGGGGACAGA TGGGNCTGTT 240 CATTGGGGCC AGCATCCTCA CGTTGCTGGA GATTCTTGAC TACATCTATG AGGTGTCCTG 300 GGGATCGACT TGAAGCGGGT ATTGGAGGCG TNCCNAGACC CCCCTTGNGG GACCTNCACT 360 TGGGGGGATT TCCAATTTTG GGGNTTCAAG AGGTTTNAGG AACANNNTTC CTNCCCNAGC 420 CGGGGCCCAT TTGAGGGTTG GGGGGTCAAA ANTTTTTTCC ATTAACACCA CCCCAGGTCC 480 CAGNAGTTTT TNAGGTTTTT TTTAGGNG 508
【００８７】（２）配列番号：６に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１０３アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：蛋白 （ＸＩ）配列の記載：配列番号：６： Ile Arg His Glu Cys Asn Leu Thr Arg Tyr Gly Xaa Glu Ile Ser Met 1 5 10 15 Val Arg Ile Pro Asn Arg Gly Ser Ala Arg Tyr Leu Thr Arg Lys Tyr 20 25 30 Asn Arg Asn Glu Thr Tyr Ile Arg Glu Asn Phe Leu Val Leu Asp Val 35 40 45 Phe Phe Glu Ala Leu Thr Xaa Glu Xaa Met Glu Gln Arg Ala Ala Tyr 50 55 60 Gly Leu Ser Ala Leu Leu Gly Asp Leu Gly Gly Gln Met Gly Leu Phe 65 70 75 80 Ile Gly Ala Ser Ile Leu Thr Leu Leu Glu Ile Leu Asp Tyr Ile Tyr 85 90 95 Glu Val Ser Trp Gly Ser Thr 100
【００８８】（２）配列番号：７に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１６３２塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：ｃＤＮＡ （ＸＩ）配列の記載：配列番号：７： ATGCCGATCG AGATTGTGTG CAAAATCAAA TTTGCTGAGG AGGATGCGAA ACCCAAGGAG 60 AAGGAGGCAG GGGATGAGCA GAGCCTCCTC GGGGCTGTCG CCCCTGGAGC AGCCCCCCGA 120 GACCTGGCCA CCTTTGCCAG CACCAGCACC CTGCATGGAC TGGGCCGGGC CTGTGGCCCA 180 GGCCCCCACG GACTGCGCAG AACCCTGTGG GCACTGGCCC TACTCACCTC GCTGGCTGCC 240 TTCCTGTACC AGGCGGCTGG CCTGGCCCGG GGCTACCTGA CCCGGCCTCA CCTGGTGGCA 300 ATGGACCCCG CTGCCCCAGC CCCAGTGGCG GGCTTCCCGG CTGTCACCCT CTGCAATATC 360 AACCGCTTCC GGCATTCGGC ACTCAGCGAT GCCGACATCT TCCACCTGGC CAATCTGACA 420 GGGCTGCCCC CCAAAGACCG GGATGGGCAC CGTGCGGCTG GCCTGCGCTA CCCAGAGCCT 480 GACATGGTAG ACATCCTCAA CCGCACTGGC CACCAGCTCG CCGACATGCT TAAGAGCTGC 540 AACTTCAGTG GGCATCACTG CTCCGCCAGC AACTTCTCTG TGGTCTATAC TCGCTATGGG 600 AAGTGTTACA CCTTCAACGC GGACCCGCGG AGCTCGCTGC CCAGCCGGGC AGGGGGCATG 660 GGCAGTGGCC TGGAGATCAT GCTGGACATC CAGCAGGAGG AGTACCTGCC CATCTGGAGG 720 GAGACAAATG AGACGTCGTT TGAGGCAGGT ATTCGGGTGC AGATCCACAG CCAGGAGGAG 780 CCGCCCTACA TCCACCAGCT GGGGTTCGGG GTGTCCCCAG GCTTCCAGAC CTTTGTGTCC 840 TGCCAGGAAC AGCGGCTGAC CTACCTGCCC CAGCCCTGGG GCAACTGCCG CGCAGAGAGT 900 GAGCTCAGGG AGCCTGAGCT TCAGGGCTAC TCGGCCTACA GTGTGTCTGC CTGCCGGCTG 960 CGCTGTGAAA AGGAGGCCGT GCTTCAGCGC TGCCACTGCC GGATGGTGCA CATGCCAGGC 1020 AATGAGACCA TCTGCCCACC AAATATCTAC ATCGAGTGTG CAGACCACAC ACTGGACTCC 1080 CTGGGTGGGG GCCCTGAGGG CCCGTGCTTC TGCCCCACCC CCTGCAACCT GACACGCTAT 1140 GGGAAAGAGA TCTCCATGGT CAGGATCCCC AACAGGGGCT CAGCCCGGTA CCTGGCGAGG 1200 AAGTACAACC GCAACGAGAC CTACATACGG GAGAACTTCC TGGTCCTAGA TGTCTTCTTT 1260 GAGGCCCTGA CCTCTGAAGC CATGGAGCAG CGAGCAGCCT ATGGCCTGTC AGCCCTGCTG 1320 GGAGACCTCG GGGGACAGAT GGGCCTGTTC ATTGGGGCCA GCATCCTCAC GTTGCTGGAG 1380 ATCCTCGACT ACATCTATGA GGTGTCCTGG GATCGACTGA AGCGGGTATG GAGGCGTCCC 1440 AAGACCCCCC TGCGGACCTC CACTGGGGGC ATCTCCACTT TGGGGCTTCA GGAGCTGAAG 1500 GAACAGAGTC CCTGTCCGAG CCTGGGCCGA GCGGAGGGTG GGGGGGTCAG CAGTCTGCTC 1560 CCCAATCACC ACCACCCCCA CGGTCCCCCA GGAGGTCTCT TTGAAGATTT TGCTTGCTAG 1620 GACGGTGCTG TG 1632
【００８９】（２）配列番号：８に関する情報： （Ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：５３９アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：１本 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ＩＩ）配列の種類：蛋白 （ＸＩ）配列の記載：配列番号：８： Ｍｅｔ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｌｙｓ Ｉｌｅ
Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ａｌａ １ ５
１０ １５ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ
Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｌａ ２０ ２５
３０ Ｖａｌ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ａｓｐ
Ｌｅｕ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ ３５ ４０
４５ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ａｌａ
Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｈｉｓ Ｇｌｙ ５０ ５５
６０ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｒｐ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｌａ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ ６５ ７０
７５ ８０ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｌａ
Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｐｒｏ ８５
９０ ９５ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｌａ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ
Ｐｒｏ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｐｈｅ １００ １０５
１１０ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ａｓｎ
Ａｒｇ Ｐｈｅ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｌｅｕ １１５ １２０
１２５ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｌａ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ
Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ １３０ １３５
１４０ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｌａ
Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｐｒｏ １４５ １５０
１５５ １６０ Ａｓｐ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｔｈｒ
Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｓｐ Ｍｅｔ １６５
１７０ １７５ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｈｉｓ
Ｈｉｓ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｐｈｅ １８０ １８５
１９０ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ
Ｃｙｓ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｌａ Ａｓｐ １９５ ２００
２０５ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｌａ
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ ２１０ ２１５
２２０ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ
Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ａｒｇ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｈｉｓ ２４５
２５０ ２５５ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｈｉｓ
Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｓｅｒ ２６０ ２６５
２７０ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ
Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｔｙｒ ２７５ ２８０
２８５ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｃｙｓ Ａｒｇ
Ａｌａ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｇｌｕ ２９０ ２９５
３００ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｔｙｒ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｌｅｕ ３０５ ３１０
３１５ ３２０ Ａｒｇ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ
Ａｒｇ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｍｅｔ Ｖａｌ ３２５
３３０ ３３５ Ｈｉｓ Ｍｅｔ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｃｙｓ
Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｇｌｕ ３４０ ３４５
３５０ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｅｕ
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｐｒｏ ３５５ ３６０
３６５ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ
Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｉｌｅ ３７０ ３７５
３８０ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ
Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｒｇ ３８５ ３９０
３９５ ４００ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ａｒｇ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｉｌｅ
Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｅｕ ４０５
４１０ ４１５ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ
Ｇｌｕ Ａｌａ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ａｌａ ４２０ ４２５
４３０ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｙ ４３５ ４４０
４４５ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｔｙｒ ４５０ ４５５
４６０ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｅｕ
Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｒｐ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｐｒｏ ４６５ ４７０
４７５ ４８０ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｇｌｙ
Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｌｅｕ ４８５
４９０ ４９５ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｃｙｓ
Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｕ ５００ ５０５
５１０ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ
Ａｓｎ Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｈｉｓ Ｇｌｙ ５１５ ５２０
５２５ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ
Ａｌａ Ｃｙｓ ５３０ ５３５
Ｌｙｓ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ａｌａ １ ５
１０ １５ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｙ Ａｓｐ
Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｌａ ２０ ２５
３０ Ｖａｌ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ａｓｐ
Ｌｅｕ Ａｌａ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｔｈｒ ３５ ４０
４５ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ａｌａ
Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｈｉｓ Ｇｌｙ ５０ ５５
６０ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｔｒｐ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｌａ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ ６５ ７０
７５ ８０ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｌａ
Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｐｒｏ ８５
９０ ９５ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ａｌａ Ｍｅｔ Ａｓｐ Ｐｒｏ Ａｌａ Ａｌａ
Ｐｒｏ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｐｈｅ １００ １０５
１１０ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ａｓｎ
Ａｒｇ Ｐｈｅ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｌｅｕ １１５ １２０
１２５ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｌａ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ
Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ １３０ １３５
１４０ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｌａ
Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｐｒｏ １４５ １５０
１５５ １６０ Ａｓｐ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｔｈｒ
Ｇｌｙ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｓｐ Ｍｅｔ １６５
１７０ １７５ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｈｉｓ
Ｈｉｓ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｐｈｅ １８０ １８５
１９０ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ
Ｃｙｓ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｌａ Ａｓｐ １９５ ２００
２０５ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ａｌａ
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ ２１０ ２１５
２２０ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ
Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ａｒｇ ２２５ ２３０
２３５ ２４０ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ａｌａ
Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｎ Ｉｌｅ Ｈｉｓ ２４５
２５０ ２５５ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｈｉｓ
Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｓｅｒ ２６０ ２６５
２７０ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｃｙｓ
Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｔｙｒ ２７５ ２８０
２８５ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｔｒｐ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｃｙｓ Ａｒｇ
Ａｌａ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｇｌｕ ２９０ ２９５
３００ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｔｙｒ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｌｅｕ ３０５ ３１０
３１５ ３２０ Ａｒｇ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ
Ａｒｇ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｍｅｔ Ｖａｌ ３２５
３３０ ３３５ Ｈｉｓ Ｍｅｔ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｃｙｓ
Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｇｌｕ ３４０ ３４５
３５０ Ｃｙｓ Ａｌａ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｅｕ
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｐｒｏ ３５５ ３６０
３６５ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｃｙｓ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ
Ｔｈｒ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｉｌｅ ３７０ ３７５
３８０ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ
Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｒｇ ３８５ ３９０
３９５ ４００ Ｌｙｓ Ｔｙｒ Ａｓｎ Ａｒｇ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｉｌｅ
Ａｒｇ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｅｕ ４０５
４１０ ４１５ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓｅｒ
Ｇｌｕ Ａｌａ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ａｌａ ４２０ ４２５
４３０ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｙ
Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｙ ４３５ ４４０
４４５ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ｔｙｒ ４５０ ４５５
４６０ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｌｅｕ
Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｔｒｐ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｐｒｏ ４６５ ４７０
４７５ ４８０ Ｌｙｓ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｇｌｙ
Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｌｅｕ ４８５
４９０ ４９５ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｃｙｓ
Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ａｌａ Ｇｌｕ ５００ ５０５
５１０ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ
Ａｓｎ Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｐｒｏ Ｈｉｓ Ｇｌｙ ５１５ ５２０
５２５ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｈｅ
Ａｌａ Ｃｙｓ ５３０ ５３５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 48/00 ＡＢＮ Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 16/18 16/18 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＢ (72)発明者 デイビッド・シー・ハリソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジョン・デイビス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 シャロン・ビンガム イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 トルーディ・アール・ドウ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 サイモン・トップ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ
Claims (22)
- 【請求項１】 （ａ）配列番号：２のアミノ酸配列に対
して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を
含むポリペプチド、および（ｂ）配列番号：８のアミノ
酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含むポリペプチドから選択される単離ポリペ
プチド。 - 【請求項２】 アミノ酸配列が少なくとも９５％の同一
性を有する請求項１記載の単離ポリペプチド。 - 【請求項３】 配列番号：２または配列番号：８のアミ
ノ酸配列を含む請求項１記載のポリペプチド。 - 【請求項４】 配列番号：２または配列番号：８の単離
ポリペプチド。 - 【請求項５】 （ａ）配列番号：２の全長にわたって配
列番号：２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の
同一性を有するポリペプチドをコードしているヌクレオ
チド配列を含むポリヌクレオチド、および（ｂ）配列番
号：８の全長にわたって配列番号：８のアミノ酸配列に
対して少なくとも７０％の同一性を有するポリペプチド
をコードしているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオ
チドから選択される単離ポリヌクレオチド、または該単
離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌクレオチド配
列。 - 【請求項６】 （ａ）全コーディング領域にわたって配
列番号：２のポリペプチドをコードしているヌクレオチ
ド配列に対して少なくとも７５％の同一性を有するヌク
レオチド配列を含むポリヌクレオチド、および（ｂ）全
コーディング領域にわたって配列番号：８のポリペプチ
ドをコードしているヌクレオチド配列に対して少なくと
も７５％の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリ
ヌクレオチドから選択される単離ポリヌクレオチド、ま
たは該単離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌクレオ
チド配列。 - 【請求項７】 （ａ）配列番号：１の全長にわたって配
列番号：１のヌクレオチド配列に対して少なくとも７５
％の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレ
オチド、および（ｂ）配列番号：７の全長にわたって配
列番号：７のヌクレオチド配列に対して少なくとも７５
％の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレ
オチドから選択される単離ポリヌクレオチド、または該
単離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌクレオチド配
列。 - 【請求項８】 同一性が少なくとも９５％である請求項
５ないし７のいずれか１項に記載の単離ポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項９】 （ａ）配列番号：２のポリペプチドをコ
ードしているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチ
ド、（ｂ）配列番号：１のポリヌクレオチド、（ｃ）厳
密な条件下で配列番号：１またはそのフラグメントの配
列を有する標識プローブを用いて適当なライブラリーを
スクリーニングすることにより得ることのできるポリヌ
クレオチドから選択される単離ポリヌクレオチド、また
は該単離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌクレオチ
ド配列。 - 【請求項１０】 （ａ）配列番号：８のポリペプチドを
コードしているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチ
ド、（ｂ）配列番号：７のポリヌクレオチド、（ｃ）厳
密な条件下で配列番号：７の配列またはそのフラグメン
トを有する標識プローブを用いて適当なライブラリーを
スクリーニングすることにより得ることのできるポリヌ
クレオチドから選択される単離ポリヌクレオチド、また
は該単離ポリヌクレオチドに対して相捕的なヌクレオチ
ド配列。 - 【請求項１１】 適合する宿主細胞中に存在する場合、
請求項１のポリペプチドを生じる能力のあるポリヌクレ
オチドを含む発現系。 - 【請求項１２】 請求項１１の発現系を含む宿主細胞ま
たは請求項１のポリペプチドを発現するその膜。 - 【請求項１３】 請求項１のポリペプチドの生成に十分
な条件下で請求項１２の宿主細胞を培養し、次いで、該
ポリペプチドを培地から回収することを特徴とする請求
項１のポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１４】 請求項１のポリペプチドに対して免疫
特異的な抗体。 - 【請求項１５】 （ａ）ポリペプチド（またはポリペプ
チドを有する細胞もしくは膜）あるいはその融合蛋白へ
の候補化合物の結合を、候補化合物に直接または間接的
に結合した標識を用いることにより測定すること； （ｂ）ポリペプチド（またはポリペプチドを有する細胞
もしくは膜）あるいはその融合蛋白への候補化合物の結
合を、標識競争物質の存在下で測定すること； （ｃ）候補化合物が、ポリペプチドの活性化または阻害
によるシグナルを生じさせるかどうかを、該ポリペプチ
ドを有する細胞または細胞膜に適した検出系を用いて試
験すること； （ｄ）候補化合物を請求項１のポリペプチドを含有する
溶液と混合して混合物を形成し、混合物中の該ポリペプ
チドの活性を測定し、次いで、混合物の活性を標準と比
較すること；あるいは （ｅ）細胞における該ポリペプチドをコードしているｍ
ＲＮＡおよび該ポリペプチドの生成に対する候補化合物
の影響を検出することからなる群より選択される方法を
含む、請求項１のポリペプチドの機能を刺激または阻害
する化合物を同定するためのスクリーニング方法。 - 【請求項１６】 請求項１ないし４のポリペプチドに対
するアゴニストまたはアンタゴニスト。 - 【請求項１７】 （ａ）請求項１ないし４のポリペプチ
ドに対するアゴニストまたはアンタゴニスト； （ｂ）請求項５ないし１０の単離ポリヌクレオチド；ま
たは （ｃ）請求項１のポリペプチドをコードしているヌクレ
オチド配列の発現を転調させる核酸分子である、治療に
用いる化合物。 - 【請求項１８】 対象中の請求項１のポリペプチドの発
現または活性に関連した対象における疾病または疾病に
対する感受性についての診断方法であって、 （ａ）該対象のゲノム中の該ポリペプチドをコードして
いるヌクレオチド配列における変異の存在または不存在
を決定すること；および／または（ｂ）該対象由来の試
料中の該ポリペプチドの発現の存在または量を分析する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項１９】 （ａ）配列番号：３の全長にわたって
配列番号：３に対して少なくとも７５％の同一性を有す
るヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：３のポリヌクレオチドを含む単離ポリ
ヌクレオチド； （ｃ）配列番号：３のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号：４の全長にわたって配列番号：４のア
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有する
ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含む
単離ポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２０】 （ａ）配列番号：４の全長にわたって
配列番号：４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％
の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｂ）アミノ酸配列が、配列番号：４の全長にわたって
配列番号：４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％
の同一性を有するポリペプチド； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸を含むポリペプチド； （ｄ）配列番号：４のポリペプチドであるポリペプチ
ド；または （ｅ）配列番号：３に含まれる配列を含むポリヌクレオ
チドによりコードされているポリペプチド からなる群より選択されるポリペプチド。 - 【請求項２１】 （ａ）配列番号：５の全長にわたって
配列番号：５に対して少なくとも８０％の同一性を有す
るヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：５のポリヌクレオチドを含む単離ポリ
ヌクレオチド； （ｃ）配列番号：５のポリヌクレオチド；または （ｄ）配列番号：６の全長にわたって配列番号：６のア
ミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を有する
ポリペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含む
単離ポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２２】 （ａ）配列番号：６の全長にわたって
配列番号：６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％
の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド； （ｂ）アミノ酸配列が、配列番号：６の全長にわたって
配列番号：６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％
の同一性を有するポリペプチド； （ｃ）配列番号：６のアミノ酸を含むポリペプチド； （ｄ）配列番号：６のポリペプチドであるポリペプチ
ド；または （ｅ）配列番号：５に含まれる配列を含むポリヌクレオ
チドによりコードされているポリペプチド からなる群より選択されるポリペプチド。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9708936.1A GB9708936D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-05-01 | Compounds |
| GB9708936 | 1997-05-01 | ||
| EP97310289 | 1997-12-18 | ||
| GBGB9803566.0A GB9803566D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-02-19 | Novel compounds |
| GB9803566 | 1998-02-19 | ||
| GB97310289-0 | 1998-02-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11103866A true JPH11103866A (ja) | 1999-04-20 |
Family
ID=27238707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10120448A Pending JPH11103866A (ja) | 1997-05-01 | 1998-04-30 | 新規化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030027749A1 (ja) |
| JP (1) | JPH11103866A (ja) |
| CA (1) | CA2236128A1 (ja) |
-
1998
- 1998-04-29 CA CA002236128A patent/CA2236128A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-30 JP JP10120448A patent/JPH11103866A/ja active Pending
-
2001
- 2001-01-29 US US09/772,180 patent/US20030027749A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2236128A1 (en) | 1998-11-01 |
| US20030027749A1 (en) | 2003-02-06 |
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