JPH1094395A

JPH1094395A - フレノリシン遺伝子クラスター

Info

Publication number: JPH1094395A
Application number: JP9116652A
Authority: JP
Inventors: Christopher Desmond Reeves; クリストファー・デスモンド・リーブズ; Charles Leslie Soliday; チャールズ・レスリー・ソリディ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-05-07
Publication date: 1998-04-14
Also published as: CN1171443A; EP0806480A2; EP0806480A3

Abstract

(57)【要約】【課題】微生物、特にストレプトミセス・ロゼオフル
バス(Streptomyces roseofulvus)により、抗生物質フレ
ノリシンＢの生産に関与する遺伝子を同定、単離、およ
び配列決定すること。【解決手段】原核生物細胞内でフレノリシンの生合成
を触媒するタンパク質をコードする、配列番号：２２を
含む単離された遺伝子クラスター、およびフレノリシン
の生合成を触媒するタンパク質をコードする、配列番
号：２２と十分に機能的に同等な改変された遺伝子クラ
スターを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、微生物、特にスト
レプトミセス・ロゼオフルバス(Streptomyces roseoful
vus)による抗生物質フレノリシンＢの生産に関与する遺
伝子の同定、単離、および配列決定に関する。

【０００２】ポリケチドは、大きな、構造的に多様なフ
ァミリーを持つ天然の産物であり、抗生物質特性および
薬理学的特性を含む広範囲の生物学的活性を示す。例え
ば、ポリケチドは、抗生物質であるテトラサイクリンお
よびエリスロマイシン、抗ガン剤ダウノマイシン、免疫
抑制物質ＦＫ５０６およびラパマイシン、およびフレノ
リシン、モネンシン、およびアベルメクチンのような家
畜用製品によって代表される。

【０００３】ポリケチドシンターゼ（ＰＫＳ）は、脂肪
酸シンターゼ（ＦＡＳ）に関連した多機能酵素である。
ＰＫＳは、アシルチオエステル、通常、アセチル、プロ
ピオニル、マロニルもしくはメチルマロニル間のクライ
ゼン縮合の反復によりポリケチドの生合成を触媒する。
各縮合に続いて、それらは、成長するポリケチド鎖のβ
−ケト基におけるケト還元、脱水、およびエノイル還元
を含む還元的サイクルの全てもしくは一部を触媒するこ
とにより、または何も触媒しないことにより、生成物に
構造的多様性を誘導する。炭素鎖がそれぞれの特定の生
成物に特徴的な長さにまで成長した後、炭素鎖はチオー
ル開裂もしくはアシル転移によりシンターゼから放出さ
れる。したがって、ＰＫＳは一緒に作用して所定のポリ
ケチドを生成する酵素ファミリーからなる。一般に、各
ＰＫＳにプログラムされている鎖長、鎖構築単位の選
択、および還元サイクルの制御された変化は、天然に生
じるポリケチド間に見られる変化の一因となっている。

【０００４】ストレプトミセスは芳香族ポリケチドの放
線菌生産体である：ストレプトミセスにおいては、ＰＫ
Ｓ仲介性合成は、少なくとも３つのＰＫＳオープンリー
ディングフレーム（ＯＲＦ）の産物に依存していること
が知られている。ＯＲＦ１は、ケトシンターゼ（ＫＳ）
およびアシルトランスフェラーゼ（ＡＴ）の活性部位を
コードし；ＯＲＦ２は、ＯＲＦ１の産物に類似している
がＫＳおよびＡＴモチーフを欠いているタンパク質をコ
ードし；そしてＯＲＦ３は、別のアシルキャリアタンパ
ク質（ＡＣＰ）をコードしている。

【０００５】

【従来の技術】フレノリシンＢは、国内の動物および鳥
類に抗コクシジウム物質(anticoccidial) として広く用
いられているナフトキノンポリケチドである。Iwaiら
は、J. Antibiotics, 31:10, 959-965(1978)において、
フレノリシン群の２つの抗生物質、ＡＭ−３８６７Ｉお
よびIIを、土壌から単離したストレプトミセス・ロゼオ
フルバス(Streptomyces roseofulvus)ＡＭ−３８６７株
の発酵ブロスから単離したことを報告した。ＡＭ−３８
６７Ｉは、その後フレノリシンＢと名付けられた新規な
抗生物質であることが見いだされ、一方後者はデオキシ
フレノリシンと同定された。

【０００６】BibbらはGene, 142, 31-39(1994)におい
て、１０．２kbのＤＮＡフラグメントのストレプトミセ
ス・ロゼオフルバスからのクローニングを報告した。こ
のフラグメントは、フレノリシンおよびナナオマイシン
の生成を決定することが予想されるポリケチドシンター
ゼ（ＰＫＳ）をコードする遺伝子(fren)を含んでいる。
このＤＮＡの連続した５５３０bpのセグメントを配列決
定した。配列の分析により、一つの方向に転写される５
つの完全なオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）
（ＯＲＦ１、２、３、５、４）およびＯＲＦ３とＯＲＦ
５との間に位置して逆方向に転写されるオープンリーデ
ィングフレーム（ＯＲＦＸ）が明らかにされた。ＯＲＦ
１、２、３、４、および５の推定アミノ酸配列は、他の
ストレプトミセス種のII型ＰＫＳの公知の成分の配列に
非常に類似している：それぞれ、推定されるヘテロ二量
体（ＯＲＦ１＋２）ケトシンターゼ、アシルキャリアタ
ンパク質、シクラーゼおよびケトレダクターゼである。
ＯＲＦ４産物のＮ−末端およびＣ−末端半分の類似性も
また、他のイソクロマネキノン抗生物質生産体由来の対
応する遺伝子において発見され、シクラーゼをコードす
る遺伝子の可能な起源を二重に示唆する。ＯＲＦＸは、
frenクラスターだけでなくストレプトミセス種の芳香族
抗生物質生合成遺伝子の他のクラスターにも存在する未
知の機能の新規なクラスの遺伝子を示すようである。fr
en遺伝子が実際にフレノリシンＰＫＳをコードしている
ことを証明するために、遺伝子を破壊することによっ
て、これらの遺伝子をＡＫ２４１５８株に導入しようと
する試みは、失敗したことが報告されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、フレ
ノリシンをコードする遺伝子クラスターの全長配列を提
供し、そのクラスターのオープンリーディングフレーム
を単離および同定することである。

【０００８】また、本発明の目的は、上記単離された任
意のもしくは全てのフレノリシンＰＫＳ遺伝子で形質転
換した操作された宿主細胞を提供することである。

【０００９】さらに本発明の目的は、フレノリシンの生
合成生産の収率を改善することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、原核生物細胞
内でフレノリシンの生合成を触媒するタンパク質をコー
ドする、配列番号：２２を含む単離された遺伝子クラス
ター、およびフレノリシンの生合成を触媒するタンパク
質を同様にコードし、配列番号：２２と十分に機能的に
生化学的に同等な配列を有する改変された遺伝子クラス
ターを提供する。また、発現制御配列に作動可能に連結
した上記遺伝子クラスターを含むベクター、およびその
ようなベクターで形質転換された宿主細胞も含まれる。

【００１１】また、フレノリシン合成の特定の局面を担
う５つの単離された遺伝子サブクラスターも提供され
る：配列番号：１、２、３、４および６に示すタンパク質、
ならびにそのタンパク質の生化学的に同等な突然変異タ
ンパク質をコードする遺伝子を含む、フレノリシン生産
に有用な流出ポンプをコードする単離された第１の遺伝
子サブクラスター；配列番号：８、９、１０および１１に示すタンパク質、
ならびにそのタンパク質の生化学的に同等な突然変異タ
ンパク質をコードする遺伝子を含む、フレノリシン生産
に有用なブチレートスターターシンターゼ(butyrate st
arter synthase) をコードする単離された第２の遺伝子
サブクラスター；配列番号：１２、１３および１４に示すタンパク質、な
らびにそのタンパク質の生化学的に同等な突然変異タン
パク質をコードする遺伝子を含む、フレノリシン生産に
有用なポリケチドシンターゼをコードする単離された第
３の遺伝子サブクラスター；配列番号：１５、１６、１７および１８に示すタンパク
質、ならびにそのタンパク質の生化学的に同等な突然変
異タンパク質をコードする遺伝子を含む、フレノリシン
生産に有用なヘミケタラーゼ、ケトレダクターゼ、およ
びシクラーゼ／デヒドラーゼをコードする単離された第
４の遺伝子サブクラスター；および配列番号：１９および２０に示すタンパク質、ならびに
そのタンパク質の生化学的に同等な突然変異タンパク質
をコードする遺伝子を含む、フレノリシン生産に有用な
ケト／エノイルレダクターゼおよびヒドロキシラーゼを
コードする単離された第５の遺伝子サブクラスター。

【００１２】別の実施態様においては、各遺伝子は発現
制御配列に作動可能に連結したベクターに独立して挿入
されてもよい。

【００１３】別の実施態様においては、ａ）宿主細胞を
配列番号：２２の遺伝子クラスターをコードする組換え
ベクターによって形質転換し、ｂ）そのベクターをその
宿主細胞内で発現させ、そしてｃ）それから産生された
フレノリシンを単離することによるフレノリシンの生合
成方法が提供される。

【００１４】また、ａ）宿主細胞を配列番号：２２の遺
伝子クラスターをコードする組換えベクターによって形
質転換し、ｂ）そのベクターをその宿主細胞内で発現さ
せ、ｃ）それから産生されたフレノリシンを単離し；そ
してｄ）フレノリシンの混合物を酸化して実質的に全て
の単離生成物をフレノリシンＢに変換することによる抗
生物質フレノリシンＢの組換え生合成方法も提供され
る。

【００１５】また、配列番号：１〜２０の単離されたタ
ンパク質およびそれらの生化学的に同等な変種ならびに
そのようなタンパク質をコードする遺伝子も提供され
る。

【００１６】本発明のさらなる目的は、少なくとも１つ
の以下のＤＮＡ配列を含むＤＮＡ配列を提供することで
ある：ａ）配列番号：２２の６３６位〜２９４８位の塩基ｂ）配列番号：２２の２９４５位〜３９１６位の塩基ｃ）配列番号：２２の４０２０位〜４８４４位の塩基ｄ）配列番号：２２の４８４１位〜６４１５位の塩基ｅ）配列番号：２２の６５３３位〜７１８３位の塩基ｆ）配列番号：２２の７３４４位〜８８９７位の塩基ｇ）配列番号：２２の９１６４位〜１００１２位の塩基ｈ）配列番号：２２の１０６２１位〜１０１０５位の塩
基ｉ）配列番号：２２の１１６２８位〜１０６１８位の塩
基ｋ）配列番号：２２の１１８０９位〜１２０６６位の塩
基ｌ）配列番号：２２の１３２０９位〜１２１５４位の塩
基ｍ）配列番号：２２の１３４０９位〜１４６８６位の塩
基ｎ）配列番号：２２の１４７６７位〜１６０４７位の塩
基ｏ）配列番号：２２の１６１２０位〜１６３７１位の塩
基ｐ）配列番号：２２の１６９３５位〜１６４５３位の塩
基ｑ）配列番号：２２の１７０８８位〜１７９０３位の塩
基ｒ）配列番号：２２の１７９０３位〜１８８９８位の塩
基ｓ）配列番号：２２の１８８９５位〜１９８３９位の塩
基ｔ）配列番号：２２の２０９０７位〜１９９９０位の塩
基ｗ）配列番号：２２の２２０９４位〜２０９０４位の塩
基もしくはａ）〜ｗ）に特定されるＤＮＡ配列によってコ
ードされるタンパク質の生化学的に同等な変種をコード
するＤＮＡ配列、さらにより特定するとａ）〜ｗ）に特
定される全てのＤＮＡ配列を含むＤＮＡ配列であって、
好ましくは配列番号：２２と同様に並んでいるＤＮＡ配
列、あるいはａ）〜ｗ）に特定されるＤＮＡ配列の少な
くとも１つが、生化学的に同等な変種のタンパク質をコ
ードするＤＮＡ配列によって置換されているＤＮＡ配
列、さらにより特定すると、配列番号：２２のＤＮＡ配
列を含むＤＮＡ配列もしくは生化学的に同等な変種のタ
ンパク質をコードするＤＮＡ配列。

【００１７】本発明のさらなる目的は、発現制御配列に
作動可能に連結したこのようなＤＮＡ配列を含むベクタ
ー、そのようなベクターで形質転換した宿主細胞を提供
することである。特に、この場合、この宿主細胞はスト
レプトミセス属の一員、例えばストレプトミセス・ロゼ
オフルバス(Streptomyces roseofulvus)である。

【００１８】本発明の目的はまた、上記ａ）〜ｗ）に規
定されるＤＮＡ配列によってコードされるタンパク質も
しくは配列番号：１〜２１に与えられるアミノ酸配列を
有するタンパク質、またはそれらの生化学的に同等な変
種を提供すること、ならびにフレノリシンもしくはその
ようなフレノリシンの生合成中間体の調製方法を提供す
ることである。この調製方法は、上記に特定した細胞を
適切な培養条件下で培養し、その培養物もしくはその細
胞からフレノリシンを単離することを特徴とし、そして
このフレノリシン調製方法は、上記に特定した方法によ
って得た生合成中間体を当該分野で公知の化学的もしく
は他の方法によってそのようなフレノリシンに変換する
ことを特徴とし、そしてフレノリシンＢの調製方法は、
上記の方法にしたがって得たフレノリシンもしくはフレ
ノリシンの混合物をフレノリシンＢに酸化するものであ
る。

【００１９】さらに本発明の目的は、上記に特定された
方法を実施して得られたフレノリシンを別の飼料組成物
成分と混合することを特徴とする飼料組成物の調製方法
を提供することである。

【００２０】

【発明の実施の形態】以下の規定は、本明細書中の発明
を記載するために用いられる種々の用語の意味および範
囲を説明および定義するために示される。

【００２１】「宿主細胞」は、ＤＮＡ配列、特に本発明
のフレノリシン遺伝子クラスターを含む組換えベクター
のレシピエントとして用いられ得る原核細胞微生物に由
来する細胞である。この用語は、形質転換されたもとの
細胞の子孫を含む。単一の親細胞の子孫は、偶発的もし
くは計画的な変異により、形態学的にあるいはゲノムも
しくは全ＤＮＡ相補物においてもとの親と必ずしも完全
に一致する必要はない。関連する性質、例えば、特定の
ＤＮＡ配列の存在によって特徴づけられた親と十分に類
似している親細胞の子孫は、この規定に含まれる。

【００２２】用語「異種の」が、コード配列および制御
配列のような核酸配列に関連する場合には、この用語
は、通常は組換え構築物の領域に付随しない配列、およ
び／または通常は特定の細胞に付随しない配列を意味す
る。したがって、核酸構築物の「異種の」領域とは、天
然では別の分子と一緒に見いだされることはない、もう
一つの核酸分子内にあるかそれに付着している同定し得
る核酸セグメントである。例えば、構築物の異種領域
は、天然ではそのコード領域と一緒には見いだされない
配列が近接したコード配列を含み得る。異種コード配列
の別の例は、コード領域自身が天然には見いだされない
構築物である（例えば、天然の遺伝子とは異なるコドン
を有する合成配列）。同様に、通常その宿主細胞中に存
在しない構築物で形質転換された宿主細胞は、本発明の
目的のために異種とみなされる。アレル変異もしくは天
然に生じる変異事象は、本明細書中で用いられるような
異種ＤＮＡのもととはならない。

【００２３】「コード配列」は、適切な調節配列の制御
下におかれるとin vitroもしくはinvivo で転写される
か（ＤＮＡの場合）翻訳される（ｍＲＮＡの場合）核酸
配列である。コード配列の境界は５′（アミノ）末端の
翻訳開始コドンおよび３′（カルボキシ）末端の翻訳停
止コドンによって決定される。翻訳終結配列は通常コー
ド配列の３′に位置する。

【００２４】「核酸配列」は、天然のヌクレオシド塩基
であるアデニン、グアニン、シトシン、チミンおよびウ
ラシルを含む、原核生物および真核生物のｍＲＮＡ、原
核生物および真核生物のｍＲＮＡ由来のｃＤＮＡ、ゲノ
ムＤＮＡ、および合成ＤＮＡおよびＲＮＡ配列を含むが
これに限定されない。この用語はまた、４−アセチルシ
トシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデニン、アジ
リジニルシトシン、シュードイソシトシン、５−（カル
ボキシヒトロキシルメチル）ウラシル、５−フルオロウ
ラシル、５−ブロモウラシル、５−カルボキシメチルア
ミノメチル−２−チオウラシル、５−カルボキシメチル
アミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、イノシン、
Ｎ６−イソペンテニル−アデニン、１−メチルアデニ
ン、１−メチルシュードウラシル、１−メチルグアニ
ン、１−メチル−イノシン、２，２−ジメチルグアニ
ン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メ
チル−シトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−メチルア
デニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチル
ウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシ
ル、β−Ｄ−マンノシルクエオシン、５′−メトキシカ
ルボニルメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−
メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル
−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキ
シ酢酸、オキシブトキソシン、シュードウラシル、クエ
オシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラ
シル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチ
ルウラシル、および２，６−ジアミノプリンを含むがこ
れらの限定されない、１以上の他の塩基を有する配列も
包含する。

【００２５】核酸「制御配列」とは、決められた宿主細
胞内で所定のコード配列の転写および翻訳に必要かつ十
分な、翻訳開始コドンおよび翻訳停止コドン、プロモー
ター配列、リボソーム結合部位、ポリアデニル化シグナ
ル、転写終結配列、上流調節ドメイン、エンハンサーな
どをいう。所望の遺伝子の転写および翻訳に必要かつ十
分な制御配列が存在する限り、これらの制御配列の全て
が組換えベクター内に存在する必要はない。

【００２６】「作動可能に(operably)もしくは機能的に
(operatively) 連結した」とは、コード配列と制御配列
が所望の機能を果たすような配置をいう。したがって、
コード配列に作動可能に連結した制御配列は、そのコー
ド配列の発現を行うことができる。コード配列は、ＤＮ
Ａポリメラーゼがプロモーター配列に結合して、コード
されたタンパク質に翻訳され得るｍＲＮＡにコード配列
を転写する場合、細胞内で転写調節領域に作動可能に連
結するかもしくはその制御下にある。この制御配列は、
それらがコード領域の発現を行う限り、コード領域に連
続している必要はない。したがって、例えば、翻訳され
ていないが転写されている配列が、プロモーター配列と
コード配列との間に介在してもよく、このプロモーター
配列はそれでもコード配列に「作動可能に連結してい
る」と考えてよい。

【００２７】「選択マーカー」によって任意の遺伝的マ
ーカーが意味され、このマーカーは、このマーカーをそ
のゲノムに有している細胞の集団を選択するために用い
ることができる。選択マーカーの例には以下の物が含ま
れる：栄養要求性マーカー。これにより、栄養素もしく
は補充物（例えば、チミジン、ジアミノピメリン酸もし
くはビオチン）を含むか含まない最少培地上で細胞が生
育し得る能力により細胞を選択する；代謝マーカー。こ
れにより、唯一の炭素源として適切な糖を含む最少培地
上で細胞が生育し得る能力、もしくは細胞が適切な染料
もしくは色素基質を有する色の付いたコロニーを形成す
る能力により細胞を選択する、および；薬剤耐性マーカ
ー。これにより、１以上の適切な薬剤（例えばテトラサ
イクリン、アンピシリン、カナマイシン、ストレプトマ
イシンもしくはナリジキシン酸）を含む培地上で細胞が
生育する能力により細胞を選択する。

【００２８】核酸構築物は、一般に、転写カセットとし
て提供される。場合によって１つのイントロンがその構
築物に含まれてよく、好ましくは３１００bpでそのコー
ド配列の５′側に位置してもよい。一般に、この構築物
は宿主細胞のゲノムに組み込まれるようになるのではな
く、この構築物は組み込まれない発現カセットの一部と
して宿主に導入されることが好ましい。

【００２９】本発明において用いるための構築物は、ベ
クター、転写カセット、翻訳カセットおよびプラスミド
を含む。転写および翻訳開始配列は、好ましくは、転写
開始調節領域（時折「プロモーター」ともいわれる）お
よびリボソームがｍＲＮＡに結合して開始コドンで翻訳
を開始することを可能にする「リボソーム結合部位」を
含む５′−非翻訳配列の翻訳開始調節領域を含む。開始
制御領域の全ての転写および翻訳機能性要素は、同じ遺
伝子から誘導されるか入手し得ることが好ましい。いく
つかの実施態様においては、プロモーターは配列の付加
または欠失によって、あるいは別の配列による置換によ
って改変し得る。「入手し得る」によって、目的ＤＮＡ
配列の転写および翻訳の所望の特異性を与える天然の遺
伝子の配列に十分類似した調節配列が意図される。それ
は、天然および合成の配列、ならびに合成と天然の配列
の組合せであってもよい配列を含む。転写開始領域、も
しくはプロモーター要素には、それが目的のＤＮＡ配列
の所望の転写レベルを提供する限り、任意の領域を用い
ることができる。この転写開始領域は宿主細胞に対し
て、および／または転写されるべきＤＮＡ配列に対して
固有のものであるかまたは同種であってよく、あるいは
宿主細胞に対して、および／または転写されるべきＤＮ
Ａ配列に対して外来であるかまたは異種であってよい。
宿主細胞に対して外来であるとは、転写開始領域を含む
構築物が挿入される宿主には、その転写開始領域は見い
だされないということを意図する。ＤＮＡ配列に対して
外来であるとは、通常は目的のＤＮＡ配列には伴われて
いない転写開始領域を意図する。

【００３０】転写開始調節領域の下流もしくはその制御
下には、宿主の遺伝子型に１以上の変更を与えるかもし
くは宿主の表現形を調整する目的の核酸配列を挿入する
ためのマルチプルクローニング部位がある。都合のよい
ことに、このマルチプルクローニング部位は効果的な方
法で種々の核酸配列のために用いることができる。クロ
ーニング部位に挿入される核酸配列は、コード配列が目
的のポリペプチドをコードする場合に、それが、適切な
ｍＲＮＡ分子の生産を阻止するかおよび／または変形の
スプライシングをされたか、または、通常ではないｍＲ
ＮＡ分子の生産をすることができる潜在のスプライス部
位を欠除している限り、目的のポリペプチドをコードす
る任意のオープンリーディングフレームを有していても
よい。この核酸配列はｃＤＮＡであってもよい；それは
またゲノム配列に相補的な配列であってもよく、ここで
このゲノム配列は１以上のオープンリーディングフレー
ム、イントロン、非コード化リーダー配列であり得、あ
るいは上記相補的な配列が、転写、メッセンジャーＲＮ
Ａのプロセッシング（例えばスプライシング）もしくは
翻訳を阻害する任意の配列であってもよい。

【００３１】主に用いられる終結領域は、好都合なもの
であってよい。なぜなら、終結領域は比較的交換可能な
ようだからである。この終結領域は意図した目的の核酸
配列に対して固有のものであってもよいし、あるいは別
の起源に由来してもよい。

【００３２】転写ベクターは、特定のコード配列が適切
な調節配列と共にベクター内に位置するように構築さ
れ、このコード配列の制御配列に対する位置および方向
は、このコード配列がこの制御配列の「制御」下で転写
されるようになっている。目的の特定のタンパク質をコ
ードする配列の改変は、この目的を達成するのに好まし
い。例えば、いくつかの場合には、上記の配列が適切な
方向で上記の制御配列に付着できるようにその配列を改
変すること；あるいはリーディングフレームを維持する
ことも必要となり得る。この制御配列および他の調節配
列は、ベクターに挿入する前にコード配列と連結させて
もよい。あるいは、このコード配列を、既に制御配列、
およびリーディングフレーム内にその制御配列を伴って
かつその調節制御下にある適切な制限部位を有している
発現ベクターに直接クローニングすることもできる。

【００３３】用語「生化学的に同等な変種」は、いくつ
かの点で本明細書中に開示されている特定の配列とは異
なるにもかかわらず、同じもしくは実質的に同じ機能性
を示すタンパク質もしくは核酸配列を意味する。例え
ば、ｃＤＮＡの場合、これは、具体的に開示された核酸
配列ではない核酸配列を含む改変された配列は、ｃＤＮ
Ａが、次に本発明のタンパク質をコードするｍＲＮＡを
コードするかぎり、この代わりの配列が含まれることを
意味する。このような改変はわずか２、３個の、もしく
は多くの核酸の置換を含み得る。この改変は縮重したコ
ード配列の置換、もしくはあるコード配列の別の配列に
よる置換を含み得る；非天然の核酸の導入も含まれる。
機能的な基準を満たしている限り、変更したＤＮＡが本
明細書中に開示されているＤＡＮと必ずしもハイブリダ
イズする必要はない。同様に、本発明のタンパク質の場
合、機能的に影響を及ぼさないアミノ酸配列の変更を行
ってもよい。このような「生化学的に同等な突然変異タ
ンパク質」は、１つのアミノ酸のもう一つのアミノ酸で
の置換、側鎖を改変したもしくは非天然のアミノ酸の使
用、および短縮化を含み得る。当業者は、どの部位が基
本的な機能に影響を与えない変更に最も適しているかを
認識し得るであろう。そのような変更した配列のほとん
どは、本明細書中に開示した配列と、少なくとも５０
％、好ましくは少なくとも７５％、そして最も好ましく
は少なくとも９０％の相同性を示すであろうことが期待
される。

【００３４】２４kbのフレノリシンクラスターを配列決
定するための手順は、大規模なゲノム配列決定に用いら
れる方法から適合させたものである。クラスターの部分
をランダムに４００〜１８００bpのフラグメントに消化
し、そこから自動配列決定用にライブラリーを構築し
た。配列データを収集し、Macintosh Quandra 上でDNAS
tarソフトウエアを用いて操作した。

【００３５】制限地図（図１）に見られるように、この
２４kbフレノリシンクラスターは、好都合にもNotIによ
り３つの大きなフラグメント（７．５、９．０および
９．５kb）および１つの小さなフラグメント（１．５k
b）に断片化された。小さい方のNotIフラグメントはフ
レノリシン生合成遺伝子クラスターのＰＫＳ領域の中央
に存在し、その両側に大きなNotIフラグメントが近接し
ている。図１で左から右に並んだ各々のNotIフラグメン
トを、pBluescript にサブクローニングし、それぞれNo
t6、Not7、Not2、およびNot3と命名したクローンを得
た。ショットガン配列決定法のために、３つの大きなNo
tIフラグメントを用いてMspIフラグメントの別々のライ
ブラリーを生成した。NotIフラグメントの３′および
５′末端の配列決定により、「anchor」配列が提供さ
れ、配列データとマップ化されたクラスターとの整列化
が容易になった。MspIによる部分消化の後、各NotIサブ
クローンから０．４〜１．８kbのフラグメントをゲル単
離することによりランダムライブラリーを構築した。こ
れらのフラグメントをpBluescript のAccI部位に連結
し、適切なE.coli宿主(DH5αもしくはXL 1-Blue)内に形
質転換して各ライブラリーを作成した。これらのライブ
ラリーを播種し十分な数のサブクローンを選択して二本
鎖配列決定のための鋳型を提供した。

【００３６】この鋳型の配列決定は、ポリメラーゼ連鎖
反応および蛍光的に標識したヌクレオチドを用いるAppl
ied Biosystems(Foster City, CA）のTaq dye −デオキ
シターミネーターサイクル配列決定反応により行った。
配列決定ゲルを読み取り、データを収集し、そして配列
をABI 373A自動シーケンサーによって分析した。配列デ
ータを得るにしたがって、それを以前に決定された配列
と並べて、オーバーラップし、連続した配列の領域（整
列群：contigs)を形成した。配列データが蓄積するにつ
れ、この整列群はより大きな整列群に合流した。ほとん
どの領域では、両方の鎖が３、４回配列決定され、最終
的に全クラスターの信頼し得る配列を得た。

【００３７】遺伝子はこの配列内に、そのコドンの第３
位に高頻度でＧまたはＣのいずれかを有するオープンリ
ーディングフレーム（ＯＲＦ）として存在したが、この
ことはストレプトミセス遺伝子の一般的な特性である(B
ibb MJ, et al., Gene 30:157(1984))。このように存在
する遺伝子のアミノ酸配列をＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴデー
タベース内の配列と比較した。ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴデ
ータベースが特定の配列を欠いているような場合には、
予想される遺伝子のヌクレオチド配列もGenBank ストレ
プトミセスＤＮＡ配列と比較した。このように、フレノ
リシンクラスター内の遺伝子に類似した配列を有する遺
伝子を見いだし、推定される機能を当てはめた。

【００３８】フレノリシンクラスターの完全な配列を配
列番号：２２に供した。クラスターの左端から、各遺伝
子について以下に議論を始める。フレノリシン生合成の
仮定的な経路を、その経路中で各遺伝子が果たす仮定的
役割とともに図２に示した。示した遺伝子の機能を表１
にまとめた。クラスター内の遺伝子の順番は、生合成工
程の順番と同じようである。この特徴はマクロライド経
路について以前に報告されているが(Donadio S, et a
l., 1991, Science 252:675)、芳香族ポリケチド経路に
ついては報告されていない。

【００３９】遺伝子Ａ（配列番号：１のタンパク質をコ
ードする配列番号：２２の６３６位〜２９４８位の塩
基）は、クラスター内の最初の遺伝子と考えられてい
る。なぜなら、その上流に１kbの非コード領域があり、
その領域の上流の部分遺伝子の５′端は配列データベー
スのどの配列とも相同ではないからである。遺伝子Ａ〜
ＤおよびＦはサブクラスターを含み、これはフレノリシ
ンの放出に関与しているようである。遺伝子Ａ〜Ｄの産
物は、ＡＢＣトランスポーターシステムの構成成分を示
し得る。ＡＢＣトランスポーターの特徴的な性質は２つ
のＡＴＰ結合ドメインを含むことであり、その各々が２
つの保存された配列モチーフ、および２つの膜ドメイン
を有し、これら膜ドメインの各々が６つの膜貫通配列を
有する(Higgins CF, Ann Rev Cell Biol 8:67(1992))。
この２つのＡＴＰ結合ドメインおよび２つの膜ドメイン
は、真核生物多剤耐性タンパク質の場合（この場合、ポ
リペプチドは２つの半分からなり、それらは内部の重複
を示す(Chen C et al.,1986, Cell 47:381))のように、
全て同じポリペプチド上にあり得る。細菌のシステムは
しばしば別々のポリペプチド上に異なるドメインを有す
るが、どの場合も膜成分およびＡＴＰ結合成分は多量体
複合体に組み立てられ、その結果ドメインの三次元的位
置取りは全てのトランスポーター内で同じである。細菌
の取り込みシステムは、一般に膜の外側にさらなる成分
を有しており、これは輸送される基質に結合する；放出
システムはこの成分を欠いているようである(Reizer J,
et al., Prot Sci 1:1326(1992)) 。

【００４０】遺伝子ＡおよびＢ（配列番号：２のタンパ
ク質をコードする配列番号：２２の２９４５位〜３９１
６位の塩基）、ならびに遺伝子Ｃ（配列番号：３のタン
パク質をコードする配列番号：２２の４０２０位〜４８
４４位の塩基）および遺伝子Ｄ（配列番号：４のタンパ
ク質をコードする配列番号：２２の４８４１位〜６４１
５位の塩基）は、移行的(translationally) にカップリ
ングし（１つの遺伝子の停止コドンが隣の遺伝子の開始
コドンに隣接しているという意味）、正確な化学量論に
よって同時発現される遺伝子にはよくあることである。
遺伝子Ｄは、各々２つの保存された配列モチーフを有す
る２つのＡＴＰ結合ドメインを含む可溶性の５２４アミ
ノ酸タンパク質をコードする。この遺伝子Ｄタンパク質
は、２つの相同な半分からなり、その各々がS.peucetiu
s の推定される放出システムの可溶性成分、DrrB(Guilf
oyle PG & Hutchinson CR,Proc Natl Acad Sci 88:8553
(1991)) 相同性を有する。このDrrBは、アントラサイク
リン類、ドキソルビシンおよびダウノルビシンを細胞か
らくみ出すことが提案されている。この遺伝子Ｄ産物は
また、多くの生物の多剤耐性ポンプに相同性がある。遺
伝子Ｃは２７４アミノ酸のタンパク質をコードし、その
ようなタンパク質に典型的な６つの推定膜貫通ドメイン
を有し、いくつかの細菌ペプチドパーミアーゼの２つの
膜性分のうち１つに対して良好な類似性を有する。遺伝
子Ｃによってコードされるこのタンパク質はまた、結合
タンパク質依存性取り込みシステムの膜成分にしばしば
見られるモチーフを含んでいる。遺伝子Ｂは、遺伝子Ａ
に移行的にカップリングしており、また、６つの推定さ
れる膜貫通配列を有するタンパク質をコードし、そして
上記の同じ細菌ペプチドパーミアーゼの他の膜成分と配
列類似性を共有する。遺伝子ＡおよびＢが移行的にカッ
プリングしているので、遺伝子Ａが輸送にある役割を果
たすことが可能と思われる；しかし、遺伝子Ａは、配列
データベース中の他の遺伝子と顕著な相同性を示さな
い。

【００４１】遺伝子Ｆ（配列番号：６のタンパク質をコ
ードする配列番号：２２の７３４４位〜８８９７位の塩
基）は、アクチノルホジンactVA-ORF1遺伝子(Caballero
JL,et al., Mol Gen Genet 230:401(1991))と相同であ
り、actII-ORF2遺伝子(Fernandez-Moreno MA, et al.,
Cell 66:769(1991))との相同性は幾分低い。これらの遺
伝子はどちらもアクチノルホジン放出に関与することが
提案されてきた。遺伝子ＦはもまたNocardia lacamdura
nsのセファマイシンＣクラスターのcmcT遺伝子(Coque J
JR, et al., EMBO J 12:631(1993))に類似している。し
たがって、遺伝子Ｆは、遺伝子Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと協
調して作用し得るか、あるいはＡＴＰ加水分解によって
直接的に行われることのない独立した放出システムを示
し得る。遺伝子Ｄと遺伝子Ｆとの間には遺伝子Ｅ（配列
番号：５のタンパク質をコードする配列番号：２２の６
５３３位〜７１８３位の塩基）があり、それはデータベ
ース内の他の遺伝子と顕著な類似性を持たない２１６ア
ミノ酸の可溶性タンパク質をコードする。

【００４２】遺伝子Ｇ（配列番号：７のタンパク質をコ
ードする配列番号：２２の９１６４位〜１００１２位の
塩基）は、他のポリケチド遺伝子クラスター内の転写ア
クチベーター〔アクチノルホジンクラスター内のactII-
ORF4(Fernandez-Moreno MA,et al., Cell 66:769(199
1))およびダウノルビシンクラスター内のdnrI(Stutzman
-Engwall KJ, et al., J Bact 174:144(1992)) を含
む〕に顕著な類似性を有するタンパク質をコードする。
それはおそらくクラスター内の多くの他の遺伝子を、以
下に検討する推定プロモーターモチーフとの相互作用を
介して活性化する。

【００４３】遺伝子Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫのセットは全
て、おそらくジケチドスターターユニット（例えば、ブ
チリル−ＡＣＰ、クロトニル−ＡＣＰ、ヒドロキシブチ
リル−ＡＣＰ、もしくはアセトアセチル−ＡＣＰ）の合
成、およびフレノリシン生合成を開始するためのそのポ
リケチドシンターゼへの移行に関与する１つのサブクラ
スター内に存在する。遺伝子Ｉ（配列番号：９）タンパ
ク質は、E.coli fabH タンパク質と著しい相同性を有す
る。これはアセトアセチル−ＡＣＰを形成するためのア
セチル−ＣｏＡとマロニル−ＣｏＡの縮合を触媒し、II
型システムにおける脂肪酸合成を開始すると考えられて
いる(Tsay J-T, et al., 1992, J Biol Chem 267:680
7)。fabHと弱い類似性を持つ遺伝子がダウノマイシンの
(Ye J, et al.,1994, J Bacteriol 176:6270) およびド
キソルビシンの(Grimm A, et al., 1994, Gene 151:1)
遺伝子クラスター内に見られるが、これが、活性部位の
システインの周りに保存された配列モチーフを有する芳
香族ポリケチド遺伝子クラスター内に見いだされた最初
のfabHホモログである。fabHホモログはアクチノルホジ
ンクラスター内には存在しない。遺伝子Ｍは、異種シス
テムにおいて他のポリケチドシンターゼ遺伝子と一緒に
同時発現されると、自由な鎖長特異性を与えるように思
われる(McDaniels R, et al., 1993, J Am Chem Soc 11
5:11671)が、本明細書で検討されるS.roseofulvus の株
は、１８炭素フレノリシンのみを産生し、ナナオマイシ
ンもしくはカラファンジン(kalafungin)のような１６炭
素構造は産生しない。したがって、遺伝子Ｉ（配列番
号：９のタンパク質をコードする配列番号：２２の１１
６２８位〜１０６１８位の塩基）は、フレノリシン生合
成の開始および１８炭素長を確保することにおいて鍵と
なる役割を果たし得る。遺伝子Ｉに移行的にカップリン
グしているのが遺伝子Ｈ（配列番号：８のタンパク質を
コードする配列番号：２２の１０６２１位〜１０１０５
位の塩基）であり、種々のオキシドレダクターゼ遺伝子
と、およびアクチノルホジンクラスターのactI-ORF2 の
領域と弱い類似性を有する。遺伝子Ｈの産物はアセトア
セチル−ＡＣＰのブチリル−ＡＣＰへの還元に関与し得
る。

【００４４】遺伝子Ｊ（配列番号：１０のタンパク質を
コードする配列番号：２２の１１８０９位〜１２０６６
位の塩基）は、遺伝子Ｎ（下記に示す）のそれとは異な
るアシルキャリアタンパク質をコードし、スターターユ
ニットを形成するために遺伝子Ｉタンパク質（遺伝子Ｈ
タンパク質と一緒になって）によって用いられ得る。遺
伝子Ｋ（配列番号：１１のタンパク質をコードする配列
番号：２２の１３２０９位〜１２１５４位の塩基）のタ
ンパク質は、ドキソルビシンの遺伝子クラスター(Grimm
A, et al., 1994, Gene 151:1) およびダウノマイシン
の遺伝子クラスター(Ye J,et al.,1994, J Bacteriol 1
76:6270)由来の２つの推定アシルトランスフェラーゼに
相同である。それらは全てアシルトランスフェラーゼに
典型的な活性部位モチーフ(GlyHisSer) を含む。アクチ
ノルホジン遺伝子クラスターは、遺伝子ＩもしくはＫの
いずれのホモログも含まない。

【００４５】遺伝子Ｌ、ＭおよびＮは、コアポリケチド
シンターゼ複合体をコードし、アクチノルホジンクラス
ターのactI遺伝子(Fernandez-Moreno MA, et al., 199
2, JBiol Chem 267:19278)と相同である。遺伝子Ｌ（配
列番号：１２のタンパク質をコードする配列番号：２２
の１３４０９位〜１４６８６位の塩基）タンパク質は、
β−ケトアシル合成およびアシル転移の活性部位モチー
フを含む。遺伝子Ｍ（配列番号：１３のタンパク質をコ
ードする配列番号：２２の１４７６７位〜１６０４７位
の塩基）は、遺伝子Ｌに相同であるが、活性部位モチー
フを欠いている。それは機能的ポリケチドシンターゼ複
合体に必要とされる。遺伝子Ｎ（配列番号：２２の１６
１２０位〜１６３７１位の塩基）は、配列番号：１４の
タンパク質をコードし、それはアシルキャリアタンパク
質である。これらの遺伝子の近接に基づくと、ポリケチ
ドシンターゼは遺伝子Ｎのアシルキャリアタンパク質を
用いるが、fabHホモログは遺伝子Ｊのアシルキャリアタ
ンパク質を用いるように思われる。

【００４６】遺伝子Ｏ、Ｐ、ＱおよびＲは、第４のサブ
クラスターを含む。遺伝子Ｏ（配列番号：１５のタンパ
ク質をコードする配列番号：２２の１６９３５位〜１６
４５３位の塩基）は、アクチノルホジンクラスターのac
tVI-ORFA遺伝子(Fernandez-Moreno MA, et al., 1994,
J Biol Chem 269:24854)に相同であり、ヘミケタール構
造の形成および脱水を包含する工程を触媒することが提
案されている。遺伝子Ｐ（配列番号：２２の１７０８８
位〜１７９０３位の塩基）は、配列番号：１６のタンパ
ク質をコードし、それはアクチノルホジンクラスターの
actIIIケトレダクターゼ(Hallam SE, et al., 1988, Ge
ne 74:305)に相同である。遺伝子Ｑ（配列番号：２２の
１７９０３位〜１８８９８位の塩基）は、配列番号：１
７のタンパク質をコードし、それはアクチノルホジンク
ラスターのactVIIシクラーゼ／デヒドラーゼ (Fernande
z-Moreno MA, et al., 1992, J Biol Chem 267:19278)
に相同であり、最初の環状化反応を触媒することが提案
されている。遺伝子Ｒ（配列番号：２２の１８８９５位
〜１９８３９位の塩基）は、配列番号：１８のタンパク
質をコードし、それはアクチノルホジンクラスターのac
tIV タンパク質で、第２の環状化反応に関与するシクラ
ーゼ／デヒドラーゼに非常に類似している(Fernandez-M
oreno MA, et al., 1992, J Biol Chem 267:19278)。遺
伝子Ｒは、遺伝子Ｑに移行的にカップリングしており、
そして遺伝子Ｑは遺伝子Ｐに移行的にカップリングして
いるので、これら３つの遺伝子は単一の転写ユニット内
にある。

【００４７】遺伝子Ｓ（配列番号：１９のタンパク質を
コードする配列番号：２２の２０９０７位〜１９９９０
位の塩基）は、ある領域内のactVA-ORF4、actVI-ORF1お
よびactVI-ORF2遺伝子に弱い類似性を示す。actVI-ORF1
およびactVI-ORF2遺伝子産物は、それぞれ立体特異性ケ
ト還元および立体特異性エノイル還元を触媒することが
提案されている(Fernandez-Moreno MA, et al., 1994,
J Biol Chem 269:24854)。遺伝子Ｔ（配列番号：２０の
タンパク質をコードする配列番号：２２の２２０９４位
〜２０９０４位の塩基）は、actVA-ORF5(Caballero JL,
et al., 1991,Mol Gen Genet 230:401) に非常に類似
しており、actVA 中間体(Cole SP, et al., 1987, J An
tibiot 40:340)のヒドロキシル化をコードしているの
で、遺伝子Ｔは、おそらくフレノリシン生合成において
類似したヒドロキシラーゼをコードしている。したがっ
て、遺伝子Ｓは、おそらく上記の立体特異性還元の一方
または両方をコードしている。

【００４８】推定プロモーターモチーフ（正確に７個の
塩基によって分離されている２以上のＴＧＣＡ配列）
は、アクチノルホジンおよびフレノリシン遺伝子クラス
ター内のいくつかの推定オペロンの第１のＯＲＦの開始
コドンの約２０〜５０bp上流にある。イソクロマンキノ
ン生合成遺伝子クラスターの推定プロモーター領域にの
みこのモチーフが存在するということは、それがおそら
く転写活性化に関与する因子の結合部位を代表するとい
うことを示す。このモチーフを含むアクチノルホジンク
ラスター内でプロモーターから転写されされる遺伝子
は、actII-ORF4遺伝子産物(Gramajo HC, et al., 1993,
Mol Microbiol 7:837) によって調節されることが公知
である。したがって、フレノリシンクラスター内の遺伝
子Ｇ（アクチノルホジンクラスター内のactII-ORF4遺伝
子に相同である）は、このモチーフを含むフレノリシン
クラスター内のプロモーターの活性化に関与する最もあ
りそうな調節因子である。このモチーフを含むプロモー
ターの多くは二方向性の転写を与えることができるよう
である。

【００４９】クラスターの右端には、種々の生物由来の
グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ(G3P
DH) をコードする遺伝子と非常に類似した遺伝子があ
る。G3PDH 遺伝子がクラスターの内部に存在することは
ありそうもないので、これはおそらくクラスターの右側
の境界を規定するものである。しかし、S.arenaeにおけ
るペンタレノラクトン産生の間に、ペンタレノラクトン
感受性G3PDH は、その産物に耐性の遺伝的に異なるイソ
型のものと置き換えられるということが観察された(Fro
hlich K-U, et al., 1989, J Bacteriol 171:6696)。し
たがって、ペンタレノラクトンのように、フレノリシン
もまた、GAPDH を阻害し、そして産生の間に耐性のイソ
型が産生されることもあり得る。

【００５０】フレノリシンクラスターの配列決定された
領域の遺伝子で、デオキシフレノリシンエポキシダーゼ
もしくはフレノリシンＢレダクターゼのどちらかをはっ
きりとコードしているものはない。これらの活性の一方
をコードしているかもしれない遺伝子はＡおよびＥであ
り、それらはデータベースの何者とも適合しないし、未
だに機能を与えられていない。フレノリシンは、ストレ
プトミセス属および他の細菌に対して毒性であるが、フ
レノリシンＢが最も毒性であり、デオキシフレノリシン
はそれより毒性が少なく、そしてフレノリシンエポキシ
ドがさらに毒性が少ない。したがって、フレノリシンＢ
レダクターゼ活性もしくはデオキシフレノリシンエポキ
シダーゼ活性がフレノリシン遺伝子クラスターから欠け
ているならば、形質転換体は、得られた産物によって害
されるであろう。

【００５１】S.roseofulvus および他のストレプトミセ
ス属におけるフレノリシンクラスター遺伝子を操作する
ために、いくつかのE.coli/Streptomyces シャトルベク
ターを構築した。ストレプトミセス内での複製のため、
これらのベクターは、プラスミドpSG5由来の温度感受性
のレプリコン(Muth G et al., 1988, Mol Gen Genet21
1:424; Muth G, et al., 1989, Mol Gen Genet 219:34
1) を用い、それはS.ghanaensisにおいてゲノム当たり
約１５のコピー数を有し、そして宿主範囲が広い。この
レプリコンの別の利点は、上昇した温度（２８℃のかわ
りに３５℃）での形質転換体の生育が、自律的な生育を
妨げ、それによりプラスミドの染色体への組み込みにつ
いての選択が可能になり、この利点は工業生産用の遺伝
的に安定な株を提供するために必要である。E.coliにお
けるこれらのベクターの伸長の基幹は、Litmus28もしく
は38(New England Biolabs, Beverly, Mass., USA)のい
ずれかであり、それらは、pUC ベクターをもとにしてい
る。ストレプトミセスの宿主を形質転換するための一本
鎖ＤＮＡの使用は、二本鎖型の同じベクターに比べて相
同組み込みの頻度が１０〜１００倍高いことを示してき
たので(Hillemann D,et al., 1991, Nucleic Acids Res
19:777) 、LitmusベクターがM13 複製起点を含むた
め、Litmusベクターを用いることができ、それによりE.
coli宿主をM13 ヘルパーファージによって感染させて一
本鎖ＤＮＡの単離が可能になる。

【００５２】本発明のＤＮＡ配列、特にフレノリシンク
ラスター由来の遺伝子（もしくは転写ユニット）を過剰
発現させるため、このＤＮＡ配列、遺伝子もしくはオペ
ロンを強いストレプトミセスプロモーター、特にtipAお
よびermE^* プロモーターにつなぐ（図４）。これを行う
ため、目的の遺伝子もしくは領域を、所望の制限部位を
与えるプライマーを用いてＰＣＲにより増幅し、このＰ
ＣＲ産物を適切なベクター、例えば、pErmE もしくはpT
ipA にクローン化する（図５）。次いで、各プロモータ
ー−遺伝子キメラ構築物を、選択マーカーの２つの半分
を再構築する制限部位を用いて（例えば、アンピシリン
耐性遺伝子の独特なAseI部位を用いて）、上記のシャト
ルベクター内に便利なように移す。目的の遺伝子もしく
は領域はまた、その天然のプロモーターから、そのプロ
モーターを改変することによってもしくは上記構築物の
多数のコピーを導入することによって達成される高レベ
ルの発現を伴って、発現され得る。任意のこれらの遺伝
子の過剰発現が、より高いフレノリシンの力価を導くな
らば、これらのベクターにより、上昇した温度でプラス
ミドを維持しつつ一方で選択圧を維持しながら相同的組
み込み事象を起こさせることにより安定な生産株を生成
することが可能になる。

【００５３】ストレプトミセスにおける転写開始の効果
的なプロモーター要素は、ermE^* およびtipA、ならび
に、高レベルで発現されることが公知の多くの遺伝子に
由来するプロモーターを含む。調節配列を、種々の標準
的な技術、例えば、所望の部位に独特の制限部位を作成
する部位特異的変異(Kunkel TA, 1985, Proc. Natl. Ac
ad. Sci. U.S.A., 82:488-492)、リンカーオリゴヌクレ
オチドの合成、もしくは所望の制限部位を作成するプラ
イマーを用いるＰＣＲによる増幅、を用いて目的の遺伝
子につないでもよい。理想的な実施態様においては、目
的のコード配列は、その遺伝子のコドン＃１で翻訳開始
させるように調節配列につながれている。

【００５４】フレノリシンの組換え産生用の宿主細胞
は、組換えフレノリシン遺伝子クラスターもしくは本発
明の対応するＤＮＡ配列を保持することができる任意の
生物から誘導することができる。したがって、本発明の
宿主細胞は、原核生物もしくは真核生物のいずれに由来
することもできる。しかし、好ましい宿主細胞は、放線
菌類、多くのポリケチドを豊富に産生する菌糸菌(mycel
ial bacteria) の階級から構築される細胞である。本発
明に用いるのに特に好ましい属は、ストレプトミセスで
ある。したがって、例えば、S.ambofaciens 、S.aureof
aciens、S.avermitilis 、S.azureus 、S.cinnamonensi
s 、S.coelicolor、S.curacoi 、S.erythraeus、S.frad
iae 、S.galilaeus 、S.glaucescens 、S.hygroscopicu
s 、S.lividans、S.parvulus、S.peucetius 、S.rimosu
s 、S.roseofulvus 、S.thermotolerans、S.violaceoru
ber 等は本発明にとって好都合な宿主を提供し、なかで
もS.roseofulvus が好ましい。例えば、Hopwood, D.A.
and Sherman, D.H.Ann Rev Genet (1990)24:37-66; O'H
agan, D.The Polyketide Metabolites(Ellis HorwoodLi
mited, 1991) を、種々のポリケチド産生生物および他
の天然の産物の説明として参照されたい。そのような宿
主細胞はまた、フレノリシン遺伝子クラスターＤＮＡ配
列を単離する目的のためにも用いられ、例えば、任意の
公知の寄託機関、例えば、the American Type Culture
Collection(ATCC)、the Centraalbureauvoor Schimmelc
ultures(CBS) 、もしくはThe Deutsche Sammlung fur M
ikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSM)もしくはt
he Journal "Industrial Property" 〔(1991) 1,29-40
頁〕に挙げられた他の寄託機関から入手することができ
る。例えば、ストレプトミセス・ロゼオフルバスは、AT
CCからATCC 19921もしくはATCC 19805として、あるいは
CBS からCBS 577.68として入手することができる。この
ような関係においては、本発明のＤＮＡ配列はまた、当
該分野で公知の方法もしくは例えば、EP747483に記載さ
れた方法によって本明細書中に開示された配列情報に基
づいて合成的に調製することもできる。

【００５５】上記の細胞は、標準的な技術（例えば、相
同組換え）を用いて、天然に生じる任意のPKS 遺伝子を
それから欠失させることによって遺伝子操作することが
できる（例えば、Khosla, C. et al., 1992, Molec. Mi
crobiol. 6:3237 を参照）。集合的に置換フレノリシン
遺伝子クラスターもしくは本発明のＤＮＡ配列もしくは
機能的同等物をコードする遺伝子配列は、１以上の発現
ベクターに、当業者に公知の方法を用いて、挿入するこ
とができる。発現ベクターは、所望のフレノリシンコー
ド配列に作動可能に連結した制御配列を含む。本発明に
用いる適切な発現系は、真核宿主細胞および原核宿主細
胞内で機能する系を含む。しかし、上記に説明したよう
に、原核生物系が好ましく、そして特にストレプトミセ
スと適合し得る系が特に興味深い。そのような系におけ
る使用のための制御要素は、場合によってはオペレータ
ー配列を含むプロモーター、およびリボソーム結合部位
を含む。特に有用なプロモーターは、PKS 遺伝子クラス
ター由来の制御配列、例えば、アクチノルホジンもしく
はフレノリシンクラスターの転写ユニットの５′に見い
だされるようなプロモーターを含む。しかし、他の細菌
プロモーター、例えば、高レベルで発現される遺伝子に
由来するプロモーターもまた本発明における使用が見い
だされる。例は、代謝酵素（例えば、プロテアーゼもし
くはグリコシラーゼ）、生合成酵素（例えば、トリプト
ファンオペロン内の）、抗生物質耐性タンパク質（例え
ば、β−ラクタマーゼ）、もしくはバクテリオファージ
構造タンパク質をコードする遺伝子由来のプロモーター
配列を含む。さらに、tac プロモーターのような天然に
は生じない合成プロモーター（米国特許第4,551,433
号）もまた本発明の構築物における使用が見いだされ
る。宿主の生育に比例して、フレノリシン置換配列の発
現の調節を可能にする他の調節配列もまた好ましい。調
節配列は当業者には公知であり、例には調節化合物の存
在を含む化学的もしくは物理的刺激に応答して切り換え
られる遺伝子発現を引き起こすものを含む。他のタイプ
の調節要素もまたベクター内に存在してもよく、例え
ば、特定の生育期に発現される遺伝子から得てもよい。
種々の選択マーカーを組換え発現ベクターに含むことが
できる。多くのマーカーは形質転換した細胞の選択に有
用であることが知られており、一般に、その発現が、形
質転換した細胞が適切な選択培地内で生育する場合に、
その細胞に選択可能な表現型を与える遺伝子を含む。そ
のようなマーカーは、例えば、抗生物質耐性もしくは最
少培地で生育する能力を与える遺伝子を含む。

【００５６】目的の種々のフレノリシン生合成遺伝子
（およびその機能的サブユニット）もしくは本発明のＤ
ＮＡ配列は、それぞれがそれ自身のプロモーターの制御
下にあるように、１以上の組換えベクターにクローン化
することができる。あるいは、遺伝子は、例えば単一の
プロモーターの制御下で、オペロン（フレノリシンクラ
スター内に天然に見いだされたものもしくは合成的に操
作されたものの両方）として分類することもできる。機
能的サブユニット配列は、ハイブリッドＰＫＳが作成さ
れるように、他のサブユニットの欠失および／または挿
入を容易にする近接する制限部位を含むことができる。
そのような独特な制限部位の設計は当業者に公知であ
り、上記の技術、例えば、部位特異的変異およびＰＣＲ
を用いることにより達成することができる。本発明の組
換えベクターを適切な宿主に導入する方法は、当業者に
公知である。ストレプトミセスについては、プロトプラ
ストは、細胞壁をリゾチームで消化することにより代表
的に調製され、このプロトプラストを、形質転換ＤＮＡ
によって、その取り込みを刺激する種々の薬剤（例え
ば、ポリエチレングリコールおよび二価カチオン）と組
合せて処理する(Hopwood DA, et al., 1985, Genetic M
anipulation of Streptomyces-A Laboratory Manual, J
ohn Innes Foundation, Norwich, UK)。このプロトプラ
ストは、実質的にもとの細胞に再生することが可能であ
り、形質転換体が選択される。ＤＮＡはまた、ストレプ
トミセスおよび他の細菌にエレクトロポレーションによ
って導入することができる。一旦、ＰＫＳ遺伝子が発現
されると、公知の技術を用いてポリケチドを産生するコ
ロニーが同定および単離される。適切な発酵条件下で形
質転換体によって産生されたポリケチドは、次に、さら
にプロセスすることができる。

【００５７】発酵の代表的なプロトコルは、Iwaiらによ
ってJ.Antibiotics 31:959(1978)に、およびOmura らに
よって米国特許第4,199,514 号に記載されている。本発
明のベクターで形質転換した微生物、例えば、ストレプ
トミセス・ロゼオフルバス(Streptomycetes roseofulvu
s)を、適切な炭素源および窒素源、例えば、炭素源につ
いては、たら肝油、コーン油、グルコース、マルトース
など、および窒素源についてはダイズ粉末、ペプトン、
酵母などの存在下で培養することができる。発酵は、好
気的条件下、２０〜３５℃で、約１００〜１５０時間培
養することによって行うことができる。培養ブロスは細
胞と濾液に分離することができ、フレノリシンは、疎水
性有機溶媒、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼ
ンなどを用いて濾液から抽出することができる。次い
で、フレノリシンを従来の技術、例えば、ゲルクロマト
グラフィーにより互いに分離することができ、そして中
間体化合物（エポキシおよびデオキシフレノリシン）を
フレノリシンＢに変換することができる。あるいは、無
細胞発酵ブロス（好ましくは遠心分離によって入手し
た）を、大気圧下、室温、ｐＨ８〜１０で水素化し、エ
ポキシドをデオキシフレノリシンに変換することができ
る。水素化後、ｐＨを５．５に調整し、反応混合液に６
０℃で空気を吹き込んでデオキシフレノリシンをフレノ
リシンＢに酸化する。次いで、このフレノリシンＢを抽
出し沈降させる。

【００５８】

【実施例】実施例１ Streptomyces／E.coliシャトルベクターpSSVtsr および
pSSVaph の構築を図３に示す。pSG5ストレプトミセスレ
プリコンおよびチオストレプトン耐性遺伝子をベクター
pGM160(Muth et al., 1989) からカセットとして単離し
た。ベクターpGM160自身はベクターpCZA168(Solenberg
and Baltz, 1991)からHindIII 挿入物としてトランスポ
ゾンを欠失させることにより入手した。ベクターpGM160
をBamHIで完全に、そしてBclIで部分的に消化し、pSG5
ストレプトミセスレプリコンを有する２．６kbのフラグ
メントをゲル単離し、Litmus28およびLitmus38(New Eng
land Biolabs) の両方に連結した。Litmusベクターのポ
リリンカー内でSnaBI に隣接したBamHI 部位を再構築し
たSG5 挿入物の方向は、プラスミドpL28SG5 およびpL38
SG5 を得るように選択した。pSG5の最小レプリコンの測
定に基づいて、Muthet al.(1988) によって記載された
ように、必須でないＤＮＡ配列を欠失させて、pL28SG5a
およびpL38SG5aを以下のように得た。

【００５９】pL38SG5 をKasIで消化し、ゲル単離した
４．８kbのフラグメントを再連結してpL38SG5aを得た。
pL28SG5 をKasIおよびBamHI で消化し、ゲル単離した
４．８kbのフラグメントを以下に示す合成リンカーに連
結してpL28SG5aを得た。チオストレプトン耐性マーカーをpCZA168 から１．１kb
のBclI/EcoRIフラグメントとして単離し、Litmus28のBa
mHI/EcoRI 部位にクローン化し、pL28tsr を得た。S.fr
adiae のネオマイシン耐性遺伝子(aph) を、１．０kbの
SacII フラグメントとしてpIJ680(Hopwood et al., 198
5)から単離し、pBluescript SK-(Stratagene, La Joll
a, CA, USA)にクローン化してpBSaphを得た。

【００６０】pL28tsr をNdeIで切断し、この部位をE.co
liのＤＮＡポリメラーゼＩのKlenowフラグメントで満た
すことによって平滑化した。次いで、このベクターをHi
ndIII で切断し、得られた１．１kbのフラグメントをゲ
ル単離した。pL28SG5aをHindIII およびHpaIで切断し、
５．２kbのフラグメントをゲル単離した。これら２つの
フラグメントを、次に、連結してpSSVtsr^*を得た。pSSV
tsr を、pSSVtsr^*から、BamHI およびBglII を用いて切
断し再連結することにより誘導した。

【００６１】pBSaphをSpeIで切断し、この部位をE.coli
のＤＮＡポリメラーゼＩのKlenowフラグメントで満たす
ことによって平滑化した。このベクターを、次に、Tsp5
09I切断し、１．１kbのフラグメントをゲル単離した。p
L38SG5aをEcoRI およびHpaIで切断し、５．２kbのフラ
グメントをゲル単離した。これら２つのフラグメント
を、次いで、連結してpSSVaph を得た。

【００６２】実施例２ ermE^* およびtipAプロモーターを便利な制限部位で合成
した。一連のオーバーラップしたオリゴヌクレオチドを
ABI 392 DNA 合成機で合成し、続いてT4ポリヌクレオチ
ドキナーゼでリン酸化した。次いで、これらのオリゴヌ
クレオチドを９０℃にまで加熱し、ゆっくりと冷却する
ことによりアニーリングした。アニーリング後、このフ
ラグメントをT4リガーゼを用いて室温で４時間連結し、
その後KpnIおよびBamHI で切断した。ゲル単離したフラ
グメントをLitmus29のKpnIおよびBamHI 部位にクローン
化し、ベクターpTipA およびpErmE を得た（図５）。

【００６３】フレノリシンクラスター内の種々の遺伝子
をＰＣＲによって増幅し、pTipA および／またはpErmE
にクローン化し、次いで、以下の遺伝子Ｇ、すなわち転
写アクチベーターについて詳細に記載するのと実質的に
同じ手法でシャトルベクターに移し入れた（図５）。選
択した遺伝子の過剰発現用のベクターは、したがって、
次に記載するようにして構築した。遺伝子Ｇを以下に示
すプライマーを用いてＰＣＲにより増幅した。得られた
ＰＣＲ産物を、BamHI （およびその産物をpTipA に連結
する場合にはそれに加えてNdeI）を用いて消化し、ゲル
単離し、pErmEBamHI 部位もしくはpTipA のBamHI 部位
とNdeI部位との間にクローン化し、それぞれpErmTAおよ
びpTipTAを得た。 ermE^* に融合するための遺伝子Ｇを増幅するための順方
向（５′）ＰＣＲプライマー：CGGGATCCAGCGGTGGAGATCA
AGTACATGGGTCAGTTGACC tipAに融合するための遺伝子Ｇを増幅するための順方向
（５′）ＰＣＲプライマー：CGCATATGGAGATCAAGTACATGG
GTCAGTTGACC pErmE もしくはpTipA にクローン化するための遺伝子Ｇ
を増幅するための逆方向（３′）ＰＣＲプライマー：Ｇ
ＣＧＧＡＴＣＣＧＴＧＴＣＡＧＴＣＧＴＧＣＧＡＧＣＧ
ＣＧＣＣＧＣＧＧＴＧＧＣ

【００６４】ｐＥｒｍＴＡおよびpTipTAベクターをAseI
およびStuIで切断し、大きな方のフラグメント（２．８
kb）をゲル単離した。同時に、pSSVtsr およびpSSVaph
ベクターをAseIおよびSnaBI で切断し、そして大きな方
のフラグメント（３．９kb）をゲル単離した。pErmTAお
よびpSSVtsr フラグメントを一緒に連結してSSVtsr-erm
TAを得た。pTipA およびpSSVaph フラグメントを一緒に
連結してSSVaph-tipTAを得た。tipAプロモーターによっ
て遺伝子を発現する構築物のために、ネオマイシン耐性
遺伝子を選択用に用い、その結果、チオストレプトンを
誘導用に用いることができる。AseI、SnaBI 、StuI、Ba
mHI およびNdeI部位はフレノリシンクラスター内にない
ので、任意のフレノリシン遺伝子をこの方法を用いて発
現させることができる。

【００６５】クラスター内の特定の遺伝子を破壊するた
めに設計されたベクターを調製するために、これらの遺
伝子に内在するフラグメントをLitmus28もしくは38にク
ローン化し、そして同じ方法を用いてフラグメントをシ
ャトルベクターに移し入れた。例えば、ほとんどの遺伝
子Ｌから伸びる１．６kbのSalIフラグメントと遺伝子Ｍ
の５′末端をLitmus38に連結し、得られたベクターをpS
SVtsr につないでSSVtsr- デルタＬＭを得た。

【００６６】実施例３ストレプトミセスを形質転換するために用いられるベク
ターをメチル化欠損(dam-,dcm-)E.coli 株内で増殖させ
た。この株から単離したベクターＤＮＡを用いてS.livi
dans、S.coelicolor、S.roseofulvus を形質転換した。
S.roseofulvus含むストレプトミセスは、先に記載され
たもの(Hopwood D, et al., 1985, Genetic Manipulati
on of Streptomyces-A Laboratory Manual, The John I
nnes Foundation, Norwich, UK) を改変した手法を用い
て形質転換した。改変YEME培地２５ml（１Ｌ当たり：３
ｇのDifco イーストエキストラクト、５ｇのDifco バク
ト−ペプトン、３ｇのDifco モルトエキストラクト、１
０ｇのグルコース、２５０ｇのスクロース；オートクレ
ーブ後にＭｇＣｌ₂ およびグリシンをそれぞれ終濃度５
mMおよび０．１％で添加）を２５０ml容のバッフルフラ
スコにいれ、それに胞子懸濁物を接種し、２２０RPM で
振盪しながら５〜８日間３０℃でインキュベーションし
た。得られた菌糸を１０．３％のスクロースで２回洗浄
し、０．５mg/ml のリゾチームおよび０．５mg/ml のア
クロモペプチダーゼ(achromopeptidase)を含む４mlの溶
菌緩衝液(Hopwood et al., 1985,前出) に再懸濁した。
細胞壁を１０〜１５分間室温で消化し、顕微鏡でモニタ
ーした。残りの菌糸フラグメントを、消化物を綿栓を通
過させることにより取り除き、プロトプラストを新鮮な
プロトプラスト緩衝液(Hopwood et al., 1985,前出) で
２回洗浄し、−８０℃で保存した。

【００６７】形質転換は解凍したプロトプラストの５０
μl のアリコートを、０．５〜５μg のプラスミドＤＮ
Ａと一緒に、１０μl の微量元素と形質転換緩衝液中２
５％のPEG 6000を５００μl 含む溶液(Hopwood et al.,
1985,前出) 中で、室温で１分間インキュベーションす
ることにより行った。形質転換体を５００μl のプロト
プラスト緩衝液と混合し、そして１００〜５００μl の
アリコートを再生プレート（１０．３％のスクロースを
含むＣＭ１−２）上に拡げた。３０℃で２４時間インキ
ュベーションした後、チオストレプトン（終濃度３０mg
/Lを得る）もしくはネオマイシン（終濃度１０mg/Lを得
る）を含む軟寒天培地にプレートかぶせ、形質転換した
細胞を単離した。

【００６８】表１遺伝子（配列番号）コードされるタンパク質の性質Ａ(SID:1) ８０kD、強い相同性を持たない非膜性タンパク質Ｂ(SID:2) Ａに移行的にカップリングしている膜性タンパク質；輸送に関与し得るＣ(SID:3) ６個の膜貫通ドメインを有するタンパク質Ｄ(SID:4) Ｃに移行的にカップリングしているＡＢＣトランスポーターの可溶性ＡＴＰ−結合成分Ｅ(SID:5) 機能は不明；データベース内に相同性なし；膜性タンパク質ではないＦ(SID:6) actVA-ORF1に関連した推定放出ポンプ；１２−１４個の膜貫通ドメインＧ(SID:7) actII-ORF4に関連した転写アクチベーターＨ(SID:8) 遺伝子Ｉに移行的にカップリングしているＩ(SID:9) fabHのホモログ；４炭素スターターユニットを合成し得るＪ(SID:10) 上記スターターユニットを運ぶためにおそらく上記fabHホモログによって用いられるＡＣＰＫ(SID:11) アシルトランスフェラーゼ；ＡＣＰ(J) からＰＫＳにスターターユニットを輸送し得るＬ(SID:12) ＰＫＳケトアシルシンターゼサブユニットＭ(SID:13) 別のＰＫＳサブユニット；いわゆる「鎖長因子」Ｎ(SID:14) ＰＫＳに用いられるＡＣＰＯ(SID:15) actVI-ORFAに関連；おそらくヘミケタールデヒドラーゼＰ(SID:16) actIIIに関連するケトレダクターゼＱ(SID:17) actVIIに関連するシクラーゼ／デヒドラーゼＲ(SID:18) actIV に関連するシクラーゼ／デヒドラーゼＳ(SID:19) 特定のactVI 遺伝子に弱く関連するオキシドレダクターゼＴ(SID:20) actVA-ORF5に関連するキノン−形成ヒドロキシラーゼ

【００６９】

【配列表】

配列番号：１：配列の特性：配列の長さ：７７０アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NOアンチセンス :NO 配列 Met Ala Gly Ser Gly Tyr Ala Tyr Tyr Gln His Leu Ser Gly Asn Ile 1 5 10 15 Asp Lys Ile Asp Val Gly Asp Ala Gly Asn Lys Asp Ala Ala Pro Asp 20 25 30 Gly Pro Ile Asn Ile Leu Ile Ile Gly Thr Asp Lys Arg Thr Gly Lys 35 40 45 Gly Asn Glu Gly Cys Gly Gly Lys Asp Ser Pro Gly His Ala Asp Thr 50 55 60 Asn Ile Leu Leu Arg Val Ser Ala Asp Arg Thr Asn Thr Thr Gly Leu 65 70 75 80 Ser Ile Pro Arg Asp Leu Ile Thr Asn Ile Pro Asp Cys Leu Thr Thr 85 90 95 Gln Asp Asp Gly Ser Lys Lys Thr Ile Pro Gly Thr Gln Asn Val Arg 100 105 110 Phe Asn Thr Ser Leu Gly Gln Glu Gly Arg Asp Pro Gly Cys Thr Met 115 120 125 Arg Thr Val Thr Glu Leu Thr Gly Leu Lys Val Asp His Phe Met Met 130 135 140 Ala Asp Phe Asn Ala Val Lys Asn Leu Thr Thr Ala Val Asn Gly Val 145 150 155 160 Glu Val Cys Val Ala Lys Asp Val Asp Asp Pro Asp Ser His Leu Lys 165 170 175 Leu Ser Ala Gly Thr His Lys Val Gln Gly Glu Gln Ala Leu Ala Phe 180 185 190 Val Arg Thr Arg His Ser Phe Gly Asn Gln Gly Asp Leu Asp Arg Ile 195 200 205 Lys Val Gln Gln Gln Phe Leu Gly Ser Leu Ala Arg Gln Leu Lys Ser 210 215 220 Glu Asp Thr Leu Thr Ser Pro Lys Lys Leu Tyr Lys Val Ala Glu Ala 225 230 235 240 Ala Thr Asp Ala Leu Thr Val Asp Ser Gly Ile Gly Ser Ile Thr Lys 245 250 255 Leu Met Ser Leu Ala Lys Glu Leu Gln His Ile Asn Pro Lys Asn Ile 260 265 270 Thr Phe Val Thr Leu Pro Val Val Asp Asn Pro Ala Glu Lys Val Lys 275 280 285 Ala Thr Val Val Leu Asn Glu Thr Asp Ala Asp Pro Gln Gln Ser Ala 290 295 300 Leu Gly Gln Ser Leu Asp Val Gly Arg Gln Leu Val Asp Ser Leu Thr 305 310 315 320 Asp Gln Asp Pro Arg Asp Gly Lys Thr Val Pro Trp Leu Ala Thr Arg 325 330 335 Trp Lys Ala Asp Pro Glu Ala Thr Arg Phe Thr Phe Thr Leu Arg Ala 340 345 350 Gly Ala Thr Phe Ser Asp Gly Thr Pro Val Asp Ala Arg Ala Val Lys 355 360 365 Ala Asn Phe Asp Ala Val His Glu Leu Gly Ala Ala Ala Ser Arg Gly 370 375 380 Ala Val Tyr Leu Asp Gly Tyr Arg Glu Thr Arg Val Ser Gly Ala Arg 385 390 395 400 Thr Leu Thr Val Val Phe Asp Lys Pro Asn Ala Gln Phe Leu Arg Gly 405 410 415 Thr Ser Thr Val Ser Leu Gly Leu Leu Ser Pro Gly Ser Leu Arg Arg 420 425 430 Thr Pro Gln Glu Arg Cys Thr Gly Arg Leu Val Gly Ser Gly Pro Phe 435 440 445 Val Leu Asp Arg Tyr Arg Pro Asn Thr Ser Val Thr Leu Asp Arg Arg 450 455 460 Lys Gly Tyr Ser Trp Gly Ser Arg Leu Trp Gln Arg Glu Gly Gly Ala 465 470 475 480 Tyr Leu Glu Gly Val Glu Tyr Arg Ile Val Pro Glu Asn Thr Thr Arg 485 490 495 Ser Gly Ala Leu Ser Ala Gly Gln Leu Asp Val Ala Thr Ala Leu Ala 500 505 510 Pro Gln Asp Arg Glu Arg Phe Ser Ala Pro Gly Trp Ser Leu Leu Thr 515 520 525 Arg Thr Ala Pro Gly Val Asp Leu Ser Leu Tyr Val Asn Ala Arg Arg 530 535 540 Thr Ala Leu Arg Glu Ala Ala Val Arg Gln Ala Leu Gln Lys Gly Ile 545 550 555 560 Asp Arg Glu Ala Val Ala Thr Thr Phe Leu Ser Ser Arg Lys Leu Ala 565 570 575 Ala Thr Ser Val Leu Ser Ser Thr Thr Pro Gly Tyr Thr Asp Leu Gly 580 585 590 Asp Arg Leu Ala His Asp Pro Ala Gly Ala Arg Arg Leu Leu Asp Lys 595 600 605 Ala Gly Trp Arg Pro Gly Ala Asp Gly Ile Arg Val Lys Asn Gly Val 610 615 620 Arg Leu Arg Leu Asp Ala Val Phe Val Arg Gln Gln Ser Leu Glu Leu 625 630 635 640 Val Gln Gln Gln Leu Lys Asp Ile Gly Val Glu Leu Arg Leu Arg Gln 645 650 655 Leu Thr Val Ser Arg Phe Pro Glu Val Leu Ala Ala Gly Ser Tyr Asp 660 665 670 Leu Ser Leu Gln Ser Ala Asn Arg Ala Asp Pro Asp Val Leu Thr Thr 675 680 685 Ala Phe Ala Gly Gly Thr Pro Val Ala Asp Ala Arg Leu Arg Ser Glu 690 695 700 Leu Arg Arg Ala Thr Ser Ser Thr Asp Glu Ala Thr Arg Ser Ser Leu 705 710 715 720 Phe Ala Ala Ala Gln Arg Arg Leu Val Asp Glu Gly His Val Leu Pro 725 730 735 Leu Asn Glu Thr Glu Glu Thr Ala Ala Leu Ser Thr Arg Val His Gly 740 745 750 Leu Thr Arg Asp Ala Ser Asn Arg Leu Val Leu His Asp Thr Trp Thr 755 760 765 Thr Gly 770

【００７０】配列番号：２：配列の特性：配列の長さ：３２３アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Thr Ala Arg Tyr Leu Ala Arg Arg Leu Gly Arg Val Val Leu Val 1 5 10 15 Val Trp Ala Ala Tyr Thr Leu Ser Phe Ala Val Leu Tyr Leu Leu Pro 20 25 30 Gly Asp Pro Val Gln Thr Met Leu Ser Gly Ala Ala Gly Gly Asp Gly 35 40 45 Ala Ala Val Asp Pro His Glu Ala Gln Arg Leu Arg His Thr Leu Gly 50 55 60 Leu Asp Arg Pro Leu Ala Val Gln Tyr Thr Ser Met Leu Gly His Ala 65 70 75 80 Leu Arg Gly Asp Leu Gly Thr Ser Ile Arg Ser Gly Ala Pro Val Arg 85 90 95 Gly Gln Leu Ala Gln Ala Leu Pro Asp Thr Leu Ser Val Ala Leu Pro 100 105 110 Ala Leu Val Leu Ser Val Leu Val Ala Leu Cys Leu Ala Leu Leu Gly 115 120 125 Ala Trp Pro Arg Arg Arg Ala Leu Arg Arg Ala Ala Thr Ala Leu Pro 130 135 140 Ser Leu Gly Thr Ala Met Pro Ser Phe Trp Leu Gly Leu Leu Leu Ala 145 150 155 160 Gln Trp Val Ser Phe Arg Trp Gly Leu Leu Pro Ala Thr Gly Gly Gly 165 170 175 Arg Ser Pro Arg Ala Thr Leu Leu Ala Ala Leu Thr Leu Ala Leu Pro 180 185 190 Ile Gly Cys Val Leu Ala Gln Val Leu Gly Arg Gly Leu Arg Ala Ala 195 200 205 Leu Ala Glu Pro Tyr Ala Asp Val Ala Arg Ser Arg Gly Ala Gly Arg 210 215 220 Ala Arg Leu Leu Leu Ala Arg Ala Leu Arg Asn Ala Ser Val Ala Ala 225 230 235 240 Leu Ala Leu Leu Gly Val Val Cys Gly Gln Leu Leu Ala Gly Ala Val 245 250 255 Leu Val Glu Thr Val Phe Ala Arg Gly Gly Ile Gly Arg Leu Ala Met 260 265 270 Asp Ala Val Thr Tyr Gln Asp Leu Pro Val Val Gln Gly Val Val Val 275 280 285 Leu Ala Ala Leu Val Ala Ala Leu Val Asn Leu Val Val Asp Leu Leu 290 295 300 Leu Pro Leu Leu Glu Pro Arg Thr Ala Ser Glu Ala Ala Asp Ala Val 305 310 315 320 Pro Ala His

【００７１】配列番号：３：配列の特性：配列の長さ：２７４アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Ala Leu Arg Arg Val Ala Ala Leu Trp Arg Ala Pro Gly Leu Ala 1 5 10 15 Leu Ser Leu Leu Val Leu Leu Leu Val Leu Gly Trp Ala Leu Leu Pro 20 25 30 Gly Leu Phe Thr Ala Ala Asp Pro Leu Arg Ala Asp Ala Ala His Arg 35 40 45 Leu Leu Ala Pro Gly Ala Gly His Pro Leu Gly Ala Asp His Val Gly 50 55 60 Arg Asp Leu Tyr Ala Arg Val Val His Gly Thr Ala Arg Ser Leu Gly 65 70 75 80 Thr Ala Phe Ala Ala Val Ala Leu Gly Val Leu Ala Gly Gly Ala Leu 85 90 95 Gly Ala Val Ala Gly Val Ala Gly Arg Ala Val Asp Ala Val Val Met 100 105 110 Arg Val Val Asp Val Leu Leu Ala Val Pro Gly Leu Leu Leu Ser Leu 115 120 125 Ala Val Val Ser Ala Leu Gly Phe Gly Thr Ala Gln Val Ala Cys Ala 130 135 140 Val Gly Val Gly Thr Val Gly Gly Ile Ala Arg Val Ser Arg Ala Gln 145 150 155 160 Val Arg Arg Val Arg Gly Gly Glu Tyr Val Glu Ala Ala Arg Leu Ala 165 170 175 Gly Val Ala Gly Pro Leu Ile Leu Leu Arg His Ile Val Pro Asn Ala 180 185 190 Ala Pro Pro Val Leu Ala Leu Ala Val Thr Glu Cys Gly Thr Ala Val 195 200 205 Leu Gly Val Ala Ser Leu Gly Phe Leu Gly Phe Gly Ala Pro Pro Pro 210 215 220 Ala Pro Glu Trp Gly Ala Leu Ile Ser Thr Gly Arg Asp Tyr Leu Val 225 230 235 240 Ser Ala Trp Trp Leu Thr Thr Leu Pro Gly Leu Val Leu Val Ala Leu 245 250 255 Val Val Ala Leu His Arg Val Gly Arg Ala Leu Glu Arg Glu Glu Arg 260 265 270 Thr Gly

【００７２】配列番号：４：配列の特性：配列の長さ：５２４アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Thr Pro Ala Asp Lys Pro Thr Asp Glu Arg Ser Pro Val Leu Asp 1 5 10 15 Leu Ser Gly Val Ser Val Ala Tyr Gly Thr Arg Thr Val Leu His Gly 20 25 30 Ile Asp Leu Arg Leu Ala Pro Gly Gln Val Leu Ala Val Leu Gly Ala 35 40 45 Ser Gly Ser Gly Lys Ser Thr Leu Ala Gln Ala Ala Leu Gly Leu Leu 50 55 60 Pro Pro Gly Gly Arg Val Thr Ala Gly Arg Val Thr Val Ala Gly His 65 70 75 80 Asp Ile Thr Ala Leu Ala Pro His Arg Leu Arg Ala Leu Arg Gly Thr 85 90 95 Val Thr Gly Leu Val Pro Gln Asp Gln Ala Val Ser Leu Asp Pro Leu 100 105 110 Val Arg Val Gly Ala Gln Val Thr Glu Thr Leu Arg Ala His Arg Leu 115 120 125 Glu Asp Arg Arg Glu Ala Ala Arg Arg Ala Val Pro Leu Leu Gly Glu 130 135 140 Ala Gly Ile Glu Ala Pro Gly Pro Leu Ala Arg Ala Tyr Pro His Ala 145 150 155 160 Leu Ser Gly Gly Gln Arg Gln Arg Val Leu Val Ala Gly Ala Phe Ala 165 170 175 Ala Arg Pro Pro Leu Val Val Ala Asp Glu Pro Thr Ser Ala Leu Asp 180 185 190 Ala Thr Val Arg Arg Arg Val Met Asp Arg Phe Ala Ala Leu Val Ala 195 200 205 Ala His Gly Thr Ala Val Leu Leu Val Thr His Asp Phe Arg Leu Ala 210 215 220 Arg Glu Arg Ala Asp Gln Val Ala Val Leu Ala Asp Gly Arg Leu Val 225 230 235 240 Glu Ser Gly Pro Ala Ala Arg Val Leu Asp Arg Pro Ala His Pro Tyr 245 250 255 Thr Arg Arg Leu Thr Gly Ala Gly Arg Arg Val Ala Ala Arg Gly Thr 260 265 270 Ala Pro Arg Ala Ser Gly Thr Pro Val Val Arg Ala Arg Asp Leu Val 275 280 285 Lys Glu Tyr Arg Arg Asp Gly Arg Arg Val Arg Ala Val Asp Gly Val 290 295 300 Gly Phe Thr Val Arg Glu Gly Glu Phe Phe Ala Leu Val Gly Glu Ser 305 310 315 320 Gly Ser Gly Lys Ser Thr Thr Ala Arg Leu Val Thr Gly Leu Thr Ala 325 330 335 Pro Thr Ser Gly Ala Val Glu His Ala Pro Ala Pro Val Arg Pro Gln 340 345 350 Leu Val Gln Gln Ser Pro Tyr Ala Ala Phe Asp Pro Arg Trp Thr Val 355 360 365 Arg Arg Ile Val Glu Glu Pro Leu Arg Ala Arg His Val Pro Gly Ala 370 375 380 Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Ala Leu Val Gly Leu Asp 385 390 395 400 Glu Glu Leu Leu Ala Arg Arg Pro Arg Glu Leu Ser Gly Gly Gln Arg 405 410 415 Gln Arg Val Ala Leu Ala Arg Ala Leu Ala Pro Glu Pro Arg Leu Leu 420 425 430 Val Cys Gly Glu Pro Val Ala Ala Leu Asp Pro Val Ala Arg Glu Arg 435 440 445 Val Val His Leu Leu Glu Arg Leu Arg Ala Glu Leu Gly Leu Thr Cys 450 455 460 Leu Phe Val Ser His Glu Leu Asp Val Val Arg Arg Leu Cys Gly Arg 465 470 475 480 Val Ala Val Met Arg Gly Gly Arg Leu Leu Glu Ser Gly Pro Val Gly 485 490 495 Glu Val Leu Ser Ala Pro Ser Gln Pro Tyr Thr Arg Ala Leu Leu Ala 500 505 510 Ala Glu Ala Gly Pro Ser Asp Thr Pro Gly Ala Gly 515 520

【００７３】配列番号：５：配列の特性：配列の長さ：２１６アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Asn Glu Ile Thr Val Glu Ile Trp Thr Asp Val Val Cys Pro Trp 1 5 10 15 Cys Tyr Ile Gly Lys Arg Arg Phe Glu Arg Ala Leu Ala Ala Phe Asp 20 25 30 Ala Lys Glu Asp Val Arg Val His Trp Arg Ser Phe Glu Leu Asp Pro 35 40 45 Ala Ala Leu Arg Val Thr Asp Glu Thr Ile Pro Glu Arg Met Leu Arg 50 55 60 Arg Gln Gly Ile Pro Pro Glu Gln Ala Ala Glu Leu Leu Ala Gly Val 65 70 75 80 Ser Ala Gln Ala Glu Ala Glu Gly Leu Glu Tyr His Leu Asp Arg Ala 85 90 95 Arg Pro Cys Asn Thr Phe Asp Ala His Arg Leu Ala His His Ala Gly 100 105 110 Thr Arg Gly Leu Ala Glu Thr Phe Gln Glu Arg Leu Met Cys Ala Tyr 115 120 125 Thr Ala Glu Gly Val Ser Val Gly Asp His Pro Thr Leu Leu Ala Leu 130 135 140 Ala Glu Glu Ala Gly Leu Asp Ala Ala Ala Ala Ala Glu Val Leu Ala 145 150 155 160 Gly Asp Ala His Ala Glu Asp Val Arg Ala Asp Glu Asp Arg Ala Ala 165 170 175 Arg Leu Gly Val Gly Gly Val Pro Ala Phe Val Ile Gly Gly Arg Trp 180 185 190 Ser Val Ser Gly Ala Gln Pro Ala Glu Leu Leu Thr Gly Leu Leu Glu 195 200 205 Arg Ala Arg Thr Ala Ala Ala Ala 210 215

【００７４】配列番号：６：配列の特性：配列の長さ：５１７アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Ser Ser Ser Pro Pro Ala Pro Ala Thr Pro Gly Val Ala Pro His 1 5 10 15 Ser Pro Pro Ala Pro Arg Leu Gly Leu Val Leu Leu Val Cys Cys Leu 20 25 30 Ala Gln Phe Leu Val Thr Leu Ser Val Ala Ile Val Asn Val Ala Leu 35 40 45 Pro Asp Ile Gln Arg Gly Leu Gly Phe Ser Ala Glu Ser Leu Gln Trp 50 55 60 Val Val Asn Ala Tyr Thr Val Thr Phe Ala Gly Phe Leu Leu Leu Gly 65 70 75 80 Gly Arg Ile Ala Asp Leu Phe Gly Arg Arg Arg Ile Phe Leu Ala Gly 85 90 95 Val Ala Leu Phe Ala Leu Ala Ser Leu Ala Gly Gly Leu Ser Gln Asn 100 105 110 Ala Gly Thr Leu Val Ala Ala Arg Ala Val Gln Gly Leu Ala Ala Ala 115 120 125 Val Ile Ala Pro Thr Thr Leu Ala Val Leu Gly Thr Ser Phe Lys Asp 130 135 140 Pro His Gln Arg His Arg Ala Phe Gly Ala Trp Gly Ala Val Ser Gly 145 150 155 160 Ala Gly Gly Ala Phe Gly Ala Leu Ala Gly Gly Ala Leu Thr Asp Ala 165 170 175 Phe Ser Trp Arg Trp Val Leu Phe Val Asn Leu Pro Ile Gly Val Leu 180 185 190 Leu Leu Ala Gly Ile Ala Trp Gly Ile Ser Glu Leu Arg His Ala Gly 195 200 205 Glu Asp Arg Arg Ile Asp Val Ala Gly Ala Leu Thr Val Thr Leu Gly 210 215 220 Leu Leu Ala Leu Val Leu Gly Ile Val Gln Ser Gly Pro His Gly Trp 225 230 235 240 Gly Ser Ala Ala Thr Leu Val Pro Leu Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu 245 250 255 Gly Ala Phe Val Leu Val Glu Gly Arg Phe Ala Pro Gln Pro Leu Ile 260 265 270 Pro Leu Gly Ile Phe Arg Ser Arg Ser Val Val Ala Ala Asn Val Val 275 280 285 Ala Met Thr Ser Gly Ala Ala Leu Phe Ser Met Phe Tyr Phe Leu Thr 290 295 300 Leu Phe Leu Asn Gln Val Arg Asp Tyr Ser Pro Leu Arg Thr Gly Phe 305 310 315 320 Ala Tyr Leu Pro Leu Ala Leu Ala Ile Met Val Ala Ala Gln Phe Ser 325 330 335 Ala Ala Leu Val Arg Val Leu Gly Pro Arg Thr Thr Leu Leu Val Ser 340 345 350 Met Ala Leu Thr Ala Ala Gly Leu Leu Trp Leu Ser Arg Leu Thr Glu 355 360 365 Asp Ser Gly Phe Ala Gly Gly Leu Leu Gly Pro Thr Leu Val Val Gly 370 375 380 Ile Gly Gln Gly Ile Ser Met Ser Ala Ser Ala Ile Ala Gly Val Ala 385 390 395 400 Gly Val Arg Pro Gln Gln Ala Gly Leu Ala Ser Gly Leu Leu Asn Ala 405 410 415 Thr Arg Gln Leu Gly Gly Ala Leu Gly Leu Ala Val Val Ala Ala Val 420 425 430 Ala Thr Ser Arg Ala Asp Gly Leu Leu Asp Gly Val Ala Arg Pro Thr 435 440 445 Ala Glu Leu Ala Arg His Ala Gln Ala Ser Gly His Pro Leu Ser Ile 450 455 460 Ala Val Ala Ala Ala Leu Ser Ala Val Gly Leu Leu Ala Ser Leu Ala 465 470 475 480 Ala Pro Gly Arg Ser Pro Ala Pro Thr Gly Thr Arg Thr Gly Gly Asp 485 490 495 Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Ala Ala Pro Ala Ala Thr Gly Thr Thr 500 505 510 Gly Pro Gly Glu Ile 515

【００７５】配列番号：７：配列の特性：配列の長さ：２８２アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Glu Ile Lys Tyr Met Gly Gln Leu Thr Met Arg Trp Glu Gly Arg 1 5 10 15 Glu Lys Leu Pro Ser Ala Arg Lys Pro Arg Thr Val Leu Ala Leu Leu 20 25 30 Leu Leu Asn Asp Lys Thr Pro Val Thr Thr Ser Ala Leu Ile Thr Glu 35 40 45 Leu Trp Gly Glu Asn Pro Pro Arg Ser Ala Leu Thr Thr Leu Gln Thr 50 55 60 Tyr Ile Leu Gln Leu Arg Lys Cys Leu Ala Ala Met Ser Gly Arg Ser 65 70 75 80 Leu Ala Cys Ile Ser Glu Lys Thr Leu Val Thr Trp Pro Cys Gly Tyr 85 90 95 Leu Ala Arg Leu Pro Ala Asp Ala Thr Ser Asp Val Ala Glu Phe Arg 100 105 110 Arg Phe Ala Arg Glu Gly Arg Glu Ala Glu Arg Arg Gly His Leu Ala 115 120 125 Glu Ala Val Arg Ser Tyr Arg Ala Ala Leu Ser Leu Ser Gln Gly Pro 130 135 140 Leu Leu Ala Asp Ile Glu His Gly Pro Leu Leu Arg Ala Glu Ala Val 145 150 155 160 Arg Met Glu Glu Cys Arg Leu Ser Leu Val Glu Arg Ser Ile Glu Gly 165 170 175 Asp Leu Leu Leu Gly Arg His Arg Glu Val Val Ser Glu Leu Ser Ala 180 185 190 Leu Val Ala Gln Tyr Pro Tyr His Glu Gln Leu Thr Gly Gln Leu Met 195 200 205 Val Ala Leu Val Arg Cys Gly Arg Arg Gln Asp Ala Leu Ala Val His 210 215 220 Gln Arg Leu Arg Ala Arg Met Val Glu Asp Leu Gly Leu Glu Pro Ser 225 230 235 240 Ser His Leu Arg Ala Leu Gln Ser Ala Val Leu Ser Gly Glu Pro Leu 245 250 255 Pro Gly Pro Pro Gly Thr Gly Gly Glu Ile Pro Thr Pro Tyr Ala Gly 260 265 270 Ala Phe Ala Thr Ala Ala Arg Ser His Asp 275 280

【００７６】配列番号：８：配列の特性：配列の長さ：１７１アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Asn Glu Thr Arg Thr Ala Ala Arg Thr Gly Gln Val Gly Pro Val 1 5 10 15 Asp Ala Glu Gly Phe Arg Ala Ala Met Ser Cys Phe Pro Ala Gly Val 20 25 30 Val Leu Val Thr Thr Arg Glu Glu Asp Gly Thr Pro Arg Gly Phe Thr 35 40 45 Ala Ser Ser Phe Cys Ser Val Ser Leu Ala Pro Pro Leu Val Ser Val 50 55 60 Cys Gln Gly Thr Gly Ala Gln Ser Tyr Gly Ala Phe Gln Glu Cys Ala 65 70 75 80 Arg Phe Ala Val Ser Val Leu Arg Ser Gly Gln Arg Glu Leu Ala Ser 85 90 95 Arg Phe Ala Thr Arg Gly Ala Asp Lys Phe Gly Gly Gly Gly Leu Val 100 105 110 Ala Leu Glu Gly Ser Gly Leu Leu Val Ala Ala Asp Ala Leu Val Thr 115 120 125 Leu Glu Cys Ala Val His Ala Arg His Leu Ala Gly Asp His Val Ile 130 135 140 Leu Val Gly Glu Val Arg Gly Val Gly Gln Gly Glu Gly Glu Pro Leu 145 150 155 160 Val His Trp Glu Arg Gly Phe Arg Ala Leu Arg 165 170

【００７７】配列番号：９：配列の特性：配列の長さ：３３６アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Thr Gly Glu Ala Glu Met Leu Gly Thr Arg Pro Val Val His Ser 1 5 10 15 Arg Leu Leu Gly Val Gly Gly Tyr Arg Pro Arg Arg Ser Val Asp Asn 20 25 30 Ala Glu Leu Cys Ala Thr Val Ala Ser Thr Pro Glu Trp Ile Glu Thr 35 40 45 Arg Ser Gly Ile Arg Ala Arg Gly Phe Ala Ala Pro Asp Glu Thr Leu 50 55 60 Arg Phe Met Gly Arg Ala Ala Ala Glu Lys Ala Leu Ala Arg Ala Gly 65 70 75 80 Val Leu Pro Asp Gly Ile Asp Leu Val Leu Val Ala Ser Met Ser Arg 85 90 95 Leu Glu Gln Thr Pro Pro Leu Ala Val Leu Leu Ala Glu Asp Leu Gly 100 105 110 Ala Arg Ala Ala Ala Gly Leu Asp Val Ser Gly Ala Cys Ala Gly Phe 115 120 125 Cys His Ala Leu Ala Leu Ala Ser Asp Ala Val Arg Ala Gly Ser Ala 130 135 140 Arg His Val Leu Val Val Gly Thr Glu Arg Met Thr Asp Leu Val Glu 145 150 155 160 Arg Ala Asp Arg Thr Val Ser Val Leu Phe Ala Asp Gly Ala Gly Ala 165 170 175 Ala Val Val Gly Pro Ser Ala Arg Pro Gly Ile Ser Pro Pro Ala Arg 180 185 190 Gly Ala Ala Gly Arg Tyr Ala Gly Ala Leu Arg Met Asp Arg Gly Trp 195 200 205 Asp Thr Phe Ala Ala Asp Pro Ser Leu Gly Arg Pro Trp Met Arg Met 210 215 220 Asp Gly Arg Arg Val Phe Arg Trp Ala Met Asp Glu Val Thr Pro Arg 225 230 235 240 Ala Ala Glu Leu Leu Arg Glu Ser Gly Ile Glu Pro Glu Ala Leu Asp 245 250 255 Ala Phe Val Pro His Gln Ala Asn Leu Arg Met Ile Glu Leu Met Ala 260 265 270 Glu Arg Leu Gly Leu Pro Glu Arg Thr Ala Val Ala Arg Asp Val Val 275 280 285 Arg Ala Gly Asn Thr Ser Ala Ala Ser Val Pro Leu Ala Leu Glu Ala 290 295 300 Leu Leu Asp Ser Gly Glu Val Gly Ser Gly Asp Arg Ala Leu Leu Val 305 310 315 320 Gly Phe Gly Ala Gly Leu Asn Tyr Ala Ala Gln Val Val Glu Leu Pro 325 330 335

【００７８】配列番号：１０：配列の特性：配列の長さ：８５アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Ser Ala Phe Thr Leu Thr Glu Phe Lys Lys Leu Val Glu Gln Ser 1 5 10 15 Tyr Asp Ala Glu Ser Ala Glu Ala Leu His Gly Gln Ala Leu Asp Thr 20 25 30 Ser Phe Thr Asp Leu Gly Tyr Asp Ser Leu Thr Val Tyr Glu Ile Val 35 40 45 Thr Arg Ile Gln Asp Glu His Gly Val Thr Val Pro Asp Glu Glu Leu 50 55 60 Asp Leu Leu Asp Thr Pro Arg Ala Leu Ile Ala Tyr Val Asp Ala Arg 65 70 75 80 Ala Gly Ser Arg Thr 85

【００７９】配列番号：１１：配列の特性：配列の長さ：３５１アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Arg Ser Glu Gly Gly Thr Glu Glu Glu Gly Ala Pro Val Val Ala 1 5 10 15 Leu Leu Leu Pro Gly Gln Gly Ala Gln Arg Ala Arg Met Ala Ala Gly 20 25 30 Leu His Gly Val Val Pro Glu Phe Thr Thr Ala Val Glu Glu Cys Phe 35 40 45 Ala Val Trp Gly Thr Trp Gly Glu Glu Leu Arg Ala Arg Trp Leu Asp 50 55 60 Gly Ala Gly Gly Glu Glu Ala Leu Glu Arg Ala Ala Val Ala Gln Pro 65 70 75 80 Leu Leu Phe Ala Val Gly Tyr Gly Leu Gly Arg Ala Leu Gly Ala Gly 85 90 95 Ala Gln Gly Ala Pro His Leu Leu Leu Gly His Ser Val Gly Glu Leu 100 105 110 Ala Ala Ala Ala Leu Ala Gly Val Cys Ala Pro Gly Ala Ala Leu Arg 115 120 125 Leu Leu Ala Glu Arg Asp Ala Val Leu Arg Ala Ala Pro Ser Gly Gly 130 135 140 Met Leu Ala Val Ala Ala Pro Val Asp Asp Leu Arg Pro Tyr Val Gly 145 150 155 160 Ala Asp Val Val Val Gly Ala Val Asn Gly Pro Arg Gln Thr Val Leu 165 170 175 Cys Gly Pro Glu Ala Pro Leu Arg Ala Val Ala Arg Arg Leu Ala Asp 180 185 190 Asp Gly Leu Thr Ala Arg Arg Leu Gln Ala Asp Val Pro Phe His Ser 195 200 205 Pro Ala Leu Ala Gly Ala Ala Arg Arg Leu Thr Arg Ala Ser Ala Glu 210 215 220 Arg Val Ala Arg Trp Arg Pro Pro Ala Val Pro Leu Trp Ser Gly Arg 225 230 235 240 Thr Gly Arg Ala Leu Thr Pro Gly Glu Ala Val Arg Ala Ala Phe Trp 245 250 255 Cys Gly Gln Leu Ala Ala Pro Val Leu Tyr Trp Pro Ala Leu Gly Asn 260 265 270 Leu Leu Ala Thr Ala Thr Ala Thr Ala Thr Thr Thr Gly Gly Gly Arg 275 280 285 Gly Val Val Leu Leu Asp Ala Ser Pro Asp Gly Ser Leu Gly Ala Pro 290 295 300 Ala Arg Arg His Pro Ala Val Arg Ser Gly Ala Ala Arg Val Val Arg 305 310 315 320 Leu Leu Pro Ala Arg Pro Gly Asp Pro Ala Asp Asp Val Arg Ala Phe 325 330 335 Arg Ala Ala Leu Gln Gln Ala Gly Gln Val Val Arg Asp Gly Gly 340 345 350

【００８０】配列番号：１２：配列の特性：配列の長さ：４２５アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列ＭｅｔＡｓｎＡｒｇＧｌｎＶａｌＡｌａＶａｌＴｈｒ
ＧｌｙＩｌｅＧｌｙＶａｌＶａｌＡｌａＰｒｏＧｌｙ１５
１０１５ＧｌｙＩｌｅＧｌｙＡｒｇＬｙｓＰｒｏＴｙｒＴｒｐ
ＧｌｕＧｌｎＬｅｕＴｈｒＳｅｒＧｌｙＡｒｇＴｈｒ２０
２５３０ＡｌａＴｈｒＡｒｇＡｌａＩｌｅＳｅｒＰｈｅＰｈｅ
ＡｓｐＡｌａＳｅｒＰｒｏＰｈｅＡｒｇＳｅｒＡｒｇ３５４０
４５ＩｌｅＡｌａＡｌａＧｌｕＶａｌＡｓｐＰｈｅＡｓｐ
ＰｒｏＡｌａＡｌａＡｌａＧｌｙＬｅｕＳｅｒＰｒｏ５０５５
６０ＡｒｇＧｌｕＶａｌＡｒｇＡｒｇＭｅｔＡｓｐＡｒｇ
ＡｌａＡｌａＧｌｎＰｈｅＡｌａＶａｌＶａｌＳｅｒ６５７０
７５８０ＡｌａＡｒｇＧｌｕＳｅｒＬｅｕＡｌａＡｓｐＳｅｒ
ＧｌｙＬｅｕＡｓｐＶａｌＡｌａＡｓｐＬｅｕＡｓｐ８５
９０９５ＰｒｏＨｉｓＡｒｇＩｌｅＧｌｙＶａｌＳｅｒＩｌｅ
ＧｌｙＳｅｒＡｌａＶａｌＧｌｙＧｌｙＴｈｒＴｈｒ１００
１０５１１０ＳｅｒＬｅｕＧｌｕＡｒｇＧｌｕＴｙｒＬｅｕＡｌａ
ＬｅｕＳｅｒＡｓｐＳｅｒＧｌｙＡｒｇＧｌｎＴｒｐ１１５１２０
１２５ＧｌｕＬｅｕＡｓｐＬｅｕＳｅｒＴｙｒＬｅｕＳｅｒ
ＰｒｏＨｉｓＬｅｕＴｙｒＡｓｐＡｌａＰｈｅＴｈｒ１３０１３５
１４０ＰｒｏＳｅｒＳｅｒＬｅｕＡｌａＡｒｇＧｌｕＶａｌ
ＡｌａＧｌｙＶａｌＩｌｅＧｌｙＡｌａＧｌｕＧｌｙ１４５１５０
１５５１６０ＰｒｏＡｌａＡｌａＶａｌＶａｌＳｅｒＴｈｒＧｌｙ
ＣｙｓＴｈｒＳｅｒＧｌｙＩｌｅＡｓｐＳｅｒＬｅｕ１６５
１７０１７５ＧｌｙＨｉｓＡｌａＡｒｇＡｓｐＬｅｕＩｌｅＡｌａ
ＧｌｕＧｌｙＳｅｒＡｌａＡｓｐＶａｌＶａｌＬｅｕ１８０
１８５１９０ＡｌａＧｌｙＧｌｙＴｈｒＡｓｐＴｈｒＰｒｏＩｌｅ
ＳｅｒＰｒｏＩｌｅＡｌａＶａｌＡｌａＣｙｓＰｈｅ１９５２００
２０５ＡｓｐＡｌａＩｌｅＬｙｓＡｌａＴｈｒＳｅｒＰｒｏ
ＳｅｒＡｓｎＡｓｐＡｓｐＰｒｏＡｌａＨｉｓＡｌａ２１０２１５
２２０ＳｅｒＡｒｇＰｒｏＰｈｅＡｓｐＡｒｇＧｌｕＡｒｇ
ＡｓｎＧｌｙＰｈｅＶａｌＬｅｕＡｌａＧｌｕＧｌｙ２２５２３０
２３５２４０ＡｌａＡｌａＶａｌＬｅｕＶａｌＬｅｕＧｌｕＧｌｕ
ＬｅｕＧｌｙＨｉｓＡｌａＡｒｇＡｌａＡｒｇＡｓｐ２４５
２５０２５５ＡｌａＨｉｓＶａｌＴｙｒＡｌａＬｅｕＶａｌＳｅｒ
ＧｌｙＴｙｒＡｌａＴｈｒＡｒｇＣｙｓＡｓｎＡｌａ２６０
２６５２７０ＴｙｒＨｉｓＭｅｔＴｈｒＧｌｙＬｅｕＴｈｒＰｒｏ
ＨｉｓＧｌｙＡｒｇＧｌｕＭｅｔＡｌａＧｌｕＡｌａ２７５２８０
２８５ＩｌｅＡｒｇＨｉｓＡｌａＬｅｕＡｌａＧｌｕＳｅｒ
ＧｌｙＴｈｒＡｓｐＰｒｏＡｌａＡｌａＶａｌＡｓｐ２９０２９５
３００ＴｙｒＶａｌＡｓｎＡｌａＨｉｓＧｌｙＳｅｒＧｌｙ
ＴｈｒＬｙｓＧｌｎＡｓｎＡｓｐＡｒｇＨｉｓＧｌｕ３０５３１０
３１５３２０ＴｈｒＡｌａＡｌａＰｈｅＬｙｓＡｌａＴｈｒＬｅｕ
ＧｌｙＧｌｕＡｒｇＡｌａＡｒｇＳｅｒＶａｌＰｒｏ３２５
３３０３３５ＶａｌＳｅｒＳｅｒＩｌｅＬｙｓＳｅｒＭｅｔＩｌｅ
ＧｌｙＨｉｓＳｅｒＬｅｕＧｌｙＡｌａＩｌｅＧｌｙ３４０
３４５３５０ＳｅｒＬｅｕＧｌｕＩｌｅＡｌａＡｌａＴｒｐＡｌａ
ＬｅｕＡｌａＭｅｔＧｌｕＴｙｒＧｌｙＶａｌＶａｌ３５５３６０
３６５ＰｒｏＰｒｏＴｈｒＡｌａＡｓｎＬｅｕＡｓｐＴｈｒ
ＰｒｏＡｓｐＰｒｏＧｌｕＣｙｓＡｓｐＬｅｕＡｓｐ３７０３７５
３８０ＴｙｒＶａｌＰｒｏＨｉｓＧｌｕＡｌａＡｒｇＧｌｕ
ＴｈｒＡｒｇＶａｌＡｓｐＡｒｇＶａｌＬｅｕＳｅｒ３８５３９０
３９５４００ＶａｌＧｌｙＳｅｒＧｌｙＰｈｅＧｌｙＧｌｙＰｈｅ
ＧｌｎＳｅｒＡｌａＭｅｔＶａｌＬｅｕＴｈｒＡｒｇ４０５
４１０４１５ＡｓｐＴｈｒＧｌｙＡｌａＡｒｇＬｅｕＰｒｏＴｈｒ
Ａｌａ４２０
４２５

【００８１】配列番号：１３：配列の特性：配列の長さ：４２６アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：ＮＯアンチセンス：NO 配列 Met Thr Thr Ala Pro Ser Arg Thr Ala Gln Gly Ala Pro Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ala Leu Pro Pro Val Phe Thr Gly Ile Gly Val Ala Ala Pro Asn Gly 20 25 30 Leu Gly Thr Glu Glu Trp Trp Ala Ala Thr Leu Arg Gly Glu His Gly 35 40 45 Leu Arg Pro Val Thr Glu Tyr Asp Ala Ser Gly His Pro Gly Gly Leu 50 55 60 Val Gly Arg Val Pro Asp Phe Asp Ala Ala Arg His Leu Pro Gly Arg 65 70 75 80 Leu Leu Pro Gln Thr Asp Arg Val Thr Arg Leu Ala Leu Val Ala Ala 85 90 95 Asp Glu Ala Leu Lys Asp Ala Ala Val Asp Pro Ala Arg Leu Pro Glu 100 105 110 Tyr Gly Ala Ser Ala Val Thr Ser Asn Ala Thr Gly Gly Phe Glu Phe 115 120 125 Thr His Arg Glu Ile Arg Lys Leu Trp Thr Glu Gly Pro Ala Arg Val 130 135 140 Ser Val Tyr Glu Ser Phe Ala Trp Phe Tyr Ala Val Asn Thr Gly Gln 145 150 155 160 Ile Ser Ile Arg His Gly Met Arg Gly Pro Gly Ala Val Val Val Ala 165 170 175 Asp Gln Ala Gly Gly Leu Asp Ala Leu Gly Gln Ala Arg Arg Val Leu 180 185 190 Arg Lys Gly Gly Val Leu Ala Val Ser Gly Gly Val Glu Ser Ala Leu 195 200 205 Asp Pro Trp Gly Leu Ala Ala His Ala Ser Ser Gly Thr Leu Ser Arg 210 215 220 Ser Gly Asp Pro Ala Thr Ala Tyr Leu Pro Phe Asp Arg Arg Ala Leu 225 230 235 240 Gly Thr Val Val Gly Glu Gly Gly Ala Leu Leu Thr Leu Glu Thr Pro 245 250 255 Arg His Ala Glu Glu Arg Asp Ala Pro Arg Ile Tyr Gly Glu Leu Ala 260 265 270 Gly Tyr Ala Ala Thr Phe Asp Pro Pro Ala Gly Ser Gly Arg Pro Pro 275 280 285 Gly Leu Glu Arg Ala Ala Arg Leu Ala Leu Ala Asp Ala Gly Leu Ala 290 295 300 Pro Gly Asp Val Asp Val Val Phe Ala Asp Ala Ala Gly Leu Pro Ala 305 310 315 320 Ala Asp Ala Ala Glu Ala Ala Ala Leu Arg Ala Leu Phe Gly Pro Gly 325 330 335 Gly Val Pro Val Ser Val Pro Lys Thr Gln Thr Gly Arg Leu Ala Ser 340 345 350 Gly Gly Pro Ala Leu Asp Val Ala Ala Ala Leu Leu Ala Leu Arg Asp 355 360 365 Gly Leu Val Pro Pro Ala Val His Leu Asp Glu Val Asp Pro Ala Tyr 370 375 380 Gly Leu Asp Leu Val Arg Asp Thr Pro Arg Ala Leu Pro Leu Arg Thr 385 390 395 400 Ala Leu Val Leu Ala Arg Gly His Gly Gly Phe Asn Ala Ala Val Val 405 410 415 Val Arg Gly Arg Arg Arg Pro Arg Thr Ala 420 425

【００８２】配列番号：１４：配列の特性：配列の長さ：８３アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列ＭｅｔＳｅｒＡｌａＬｅｕＴｈｒＶａｌＡｓｐＡｓｐ
ＬｅｕＬｙｓＬｙｓＬｅｕＬｅｕＡｌａＧｌｕＴｈｒ１５
１０１５ＡｌａＧｌｙＧｌｕＡｓｐＡｓｐＳｅｒＶａｌＡｓｐ
ＬｅｕＡｌａＧｌｙＧｌｕＬｅｕＡｓｐＴｈｒＰｒｏ２０
２５３０ＰｈｅＶａｌＡｓｐＬｅｕＧｌｙＴｙｒＡｓｐＳｅｒ
ＬｅｕＡｌａＬｅｕＬｅｕＧｌｕＴｈｒＡｌａＡｌａ３５４０
４５ＶａｌＬｅｕＧｌｎＧｌｎＡｒｇＴｙｒＧｌｙＩｌｅ
ＡｌａＬｅｕＴｈｒＡｓｐＧｌｕＴｈｒＶａｌＧｌｙ５０５５
６０ＡｒｇＬｅｕＧｌｙＴｈｒＰｒｏＡｒｇＧｌｕＬｅｕ
ＬｅｕＡｓｐＧｌｕＶａｌＡｓｎＴｈｒＴｈｒＰｒｏ６５７０
７５８０ＡｌａＴｈｒＡｌａ

【００８３】配列番号：１５：配列の特性：配列の長さ：１６０アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：ＮＯアンチセンス：NO 配列 Met Thr Thr Thr Thr Pro Pro Asp Asp Val Arg Ala Gly Ser Leu Pro 1 5 10 15 Gly Asp Ala Ala Arg Ser Ala Ala Leu Tyr Thr Glu Val Gln Ala Phe 20 25 30 Tyr Ala Arg Gln Ala His His Leu Asp Ala Val Arg Ala Glu Glu Phe 35 40 45 Ala Ala Thr Phe Ala Ala Glu Gly Val Phe Ala His Ser Pro Asp Thr 50 55 60 Pro Ala Ala Arg Gly Arg Ala Ala Ile Ala Glu Glu Val Arg Gly Phe 65 70 75 80 Asn Ala Arg Arg Phe Ala Asp Asp Pro Val Gln Arg Arg His Trp Phe 85 90 95 Ser Met Leu Asp Val Arg Pro Gly Glu Asp Gly Ala Val Glu Thr Glu 100 105 110 Phe Tyr Ala Leu Val Val Val Thr Arg Pro Asp Ala Ala Leu Pro Val 115 120 125 Ile Gly Pro Ser Cys Val Val Arg Asp Val Leu Val Arg Glu Gly Gly 130 135 140 Glu Leu Arg Thr Leu Ser Arg Gln Val Thr Gln Asp Arg Thr Leu Leu 145 150 155 160

【００８４】配列番号：１６：配列の特性：配列の長さ：２７１アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Thr Thr Ala Ala Pro His Thr Arg Pro Gly Glu Ala Gly Thr Thr 1 5 10 15 Arg Gly Pro Ala Leu Val Thr Gly Ala Thr Arg Gly Ile Gly Leu Ala 20 25 30 Val Ala Glu Ala Leu Val Ala Arg Gly Tyr Pro Val Val Val Cys Ala 35 40 45 Arg Asp Ala Glu Ala Val Ala Arg Thr Val Lys Glu Leu Ala Ala Gly 50 55 60 Gly Ala Arg Val Glu Gly Val Val Ala Asp Val Thr Asp Ala Ala Ser 65 70 75 80 Val His Glu Leu Val Ala Thr Thr Val Ala Arg Phe Gly Pro Val Glu 85 90 95 Val Leu Val Asn Asn Ala Gly Arg Ser Gly Gly Gly Val Thr Ala Glu 100 105 110 Leu Ser Glu Ser Leu Trp Asp Asp Val Ile Ala Thr Asn Leu Lys Ser 115 120 125 Val Phe Leu Val Thr Arg Glu Val Leu Thr Thr Gly Gly Met Thr Gly 130 135 140 Arg Gly Arg Gly Val Val Asn Ile Ala Ser Thr Gly Gly Lys Gln Gly 145 150 155 160 Val Val Phe Gly Ala Pro Tyr Ser Ala Ser Lys His Gly Val Val Gly 165 170 175 Phe Thr Lys Ala Leu Gly Leu Glu Leu Ala Arg Ser Gly Ile Thr Val 180 185 190 Asn Ala Val Cys Pro Gly Tyr Val Glu Thr Pro Met Ala Ala Gly Val 195 200 205 Arg Arg His Tyr Ala Asp Leu Trp Asp Val Thr Glu Glu Asp Val Leu 210 215 220 Ala Arg Phe Glu Ala Lys Ile Pro Leu Gly Arg Tyr Thr Arg Pro Asp 225 230 235 240 Glu Val Ala Ala Leu Val Asp Tyr Leu Val Thr Asp Ala Ala Ala Ala 245 250 255 Val Thr Ala Gln Ala Leu Asn Val Cys Gly Gly Leu Gly Asn Tyr 260 265 270

【００８５】配列番号：１７：配列の特性：配列の長さ：３３１アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Thr Thr Thr Thr Thr Gly His Gln Arg Pro Gly Ser Ala Glu His 1 5 10 15 Ser Ala Arg Leu Ala Ala Pro Pro Ala Ser Ala Tyr Glu Leu Val Ala 20 25 30 Asp Val Thr Arg Trp Pro Leu Leu Phe Thr Pro Cys Leu His Ala Glu 35 40 45 Val Leu Glu Ser Gly Pro Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Trp Ala Leu 50 55 60 Thr Gly Glu Gln Val Arg Gly Trp Thr Ser Arg Arg Thr Leu Asp Ser 65 70 75 80 Glu Gly Leu Arg Val Gly Phe Arg Gln Glu Asp Ser Ala Pro Pro Leu 85 90 95 Ala Ala Met Gly Gly Glu Trp Arg Phe Thr Glu Glu Gly Glu Asp Thr 100 105 110 Arg Ala Val Leu Ala His Asp Trp Thr Leu Thr Glu Pro Gly Ala Ala 115 120 125 Pro His Arg Trp Val Thr Glu Thr Leu Asp Arg Asn Ser Thr Ala Glu 130 135 140 Ile Gly Ala Val Thr Ala Trp Ala Ala Arg Thr His Ala Ala Gly Gly 145 150 155 160 Ala Asp Ala Leu Leu Phe Ser Phe Thr Asp Ser Leu Asp Ile Ala Ala 165 170 175 Pro Ala Pro Asp Val Tyr Ala Phe Leu Asp Ala Ala Asp Gln Trp Pro 180 185 190 Ala Arg Leu Pro His Val Ser Arg Val Ala Phe Ser Thr Thr Pro Ala 195 200 205 Thr Pro Leu Thr Ala Gly Ala Glu Val Gln His Leu Glu Met Glu Thr 210 215 220 Arg Ala Asp Asp Gly Thr Arg His Leu Thr Arg Ser Ile Arg Leu Gly 225 230 235 240 Phe Ala Gly Arg Leu Leu Val Tyr Lys Gln Thr Thr Leu Pro Ala Pro 245 250 255 Leu Leu Gly His Ala Gly Ser Trp Ala Leu Glu Pro Leu Pro Gly Gly 260 265 270 Gly Thr Arg Val Thr Ala Arg His Arg Val Ala Leu Asp Pro Asp Ala 275 280 285 Val Thr Glu Arg Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Ala Ala Ala Arg Asp 290 295 300 Thr Val Arg Ala Leu Leu Gly Gly Asn Ser Arg Arg Thr Leu Glu Ala 305 310 315 320 Ala Arg Ala His Thr Glu Ser Ala Gly Glu Arg 325 330

【００８６】配列番号：１８：配列の特性：配列の長さ：３１４アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列 Met Thr Thr Thr Gly Pro Ala Thr Pro Leu Ala Pro Gly Pro Ala Ser 1 5 10 15 Ala Glu Thr Val Ala Leu Ala Asp Gly Val His Ser Trp Leu Gln Pro 20 25 30 Asp Gly Gly Trp Cys Val Ser Asn Ala Gly Ile Leu Leu Ala Pro Asp 35 40 45 Arg Val Ala Leu Val Asp Thr Ala Ala Thr Glu Ala Arg Ser Arg Ala 50 55 60 Leu Gly Ala Ala Val Ala Gly Leu Ser Pro His Pro Val Arg Leu Leu 65 70 75 80 Val Asn Thr His Phe His Gly Asp His Ser Phe Gly Asn Gly Ile Leu 85 90 95 Gly Lys Asp Ala Val Ile Val Ala His Glu Arg Thr Arg Thr Glu Met 100 105 110 Ala Glu Ala Gly Leu Gly Leu Thr Gly Leu Trp Pro Gly Val Asp Trp 115 120 125 Gly His Val Asp Pro Val Leu Pro Gln Leu Thr Tyr Arg Arg Arg Leu 130 135 140 Thr Leu His His Gly Asp Leu Arg Val Glu Leu Ile His Pro Gly Pro 145 150 155 160 Ala His Thr Thr Asn Asp Thr Leu Val Trp Leu Pro Glu Gln Arg Val 165 170 175 Leu Phe Ala Gly Asp Val Leu Leu Pro Gly Ala Thr Pro Phe Val Leu 180 185 190 Met Gly Ser Val Thr Gly Ser Leu His Thr Leu Arg Leu Leu Arg Arg 195 200 205 Leu Gly Pro Arg Val Val Val Gly Gly His Gly Pro Leu Ala Gly Pro 210 215 220 Glu Val Ile Glu Glu Thr Glu Arg Tyr Leu Leu Arg Leu Arg Arg Ile 225 230 235 240 Ala Thr Glu Gly His Ala Ala Gly Leu Thr Pro Leu Glu Ala Ala Arg 245 250 255 Arg His Gly Pro Gly Pro Phe Ala His Trp Ser Glu Pro Glu Arg Leu 260 265 270 Ala Ala Asn Leu His Arg Ala Tyr Ala Glu Leu Gly Pro Ala Pro Leu 275 280 285 Gly Thr Pro Leu Asp Val Leu Ala Cys Phe Gly Asp Leu Ile Ala Tyr 290 295 300 Asn Asp Gly Glu Leu Pro Val Ser His Ala 305 310

【００８７】配列番号：１９：配列の特性：配列の長さ：３０５アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列ＭｅｔＴｈｒＧｌｙＡｒｇＶａｌＴｈｒＧｌｙＴｈｒ
ＭｅｔＡｌａＧｌｙＰｒｏＬｅｕＰｒｏＧｌｙＴｈｒ１５
１０１５ＶａｌＬｅｕＶａｌＡｌａＧｌｙＡｌａＳｅｒＧｌｙ
ＡｌａＶａｌＧｌｙＧｌｙＡｒｇＬｅｕＶａｌＳｅｒ２０
２５３０ＡｒｇＬｅｕＬｅｕＡｓｐＳｅｒＧｌｙＶａｌＰｒｏ
ＶａｌＡｒｇＡｌａＬｅｕＶａｌＡｒｇＳｅｒＡｌａ３５４０
４５ＡｌａＡｒｇＧｌｙＡｒｇＡｌａＬｅｕＡｌａＡｌａ
ＶａｌＧｌｙＡｌａＧｌｕＴｈｒＶａｌＶａｌＧｌｙ５０５５
６０ＡｓｐＬｅｕＡｌａＡｓｐＴｈｒＡｌａＳｅｒＬｅｕ
ＡｌａＡｌａＡｌａＬｅｕＨｉｓＧｌｙＶａｌＧｌｕ６５７０
７５８０ＡｒｇＡｌａＰｈｅＬｅｕＬｅｕＬｅｕＧｌｎＡｓｐ
ＧｌｕＡｌａＧｌｙＡｌａＰｒｏＰｈｅＡｌａＡｒｇ８５
９０９５ＡｌａＡｌａＡｌａＬｙｓＡｌａＡｒｇＧｌｙＬｅｕ
ＡｒｇＧｌｕＶａｌＶａｌＶａｌＬｅｕＳｅｒＡｌａ１００
１０５１１０ＴｈｒＡｌａＡｌａＡｌａＨｉｓＰｒｏＧｌｕＴｙｒ
ＡｓｐＡｓｎＰｒｏＭｅｔＰｈｅＧｌｎＬｙｓＨｉｓ１１５１２０
１２５ＶａｌＡｒｇＧｌｙＧｌｕＡｒｇＨｉｓＶａｌＡｒｇ
ＧｌｙＳｅｒＧｌｙＶａｌＰｒｏＴｒｐＶａｌＰｈｅ１３０１３５
１４０ＬｅｕＡｒｇＰｒｏＧｌｙＡｌａＰｈｅＡｌａＳｅｒ
ＬｅｕＡｌａＬｅｕＬｅｕＴｒｐＡｌａＰｒｏＡｌａ１４５１５０
１５５１６０ＬｅｕＨｉｓＧｌｙＡｓｐＧｌｙＶａｌＶａｌＡｒｇ
ＶａｌＰｒｏＨｉｓＡｌａＧｌｙＬｅｕＡｌａＶａｌ１６５
１７０１７５ＰｒｏＬｅｕＩｌｅＡｓｐＰｒｏＡｒｇＡｓｐＩｌｅ
ＡｌａＡｓｐＶａｌＡｌａＡｌａＡｌａＶａｌＬｅｕ１８０
１８５１９０ＴｈｒＡｌａＰｒｏＶａｌＧｌｕＡｒｇＴｒｐＡｌａ
ＧｌｙＬｙｓＡｌａＶａｌＰｒｏＬｅｕＳｅｒＧｌｙ１９５２００
２０５ＰｒｏＧｌｕＶａｌＬｅｕＴｈｒＬｅｕＰｒｏＧｌｙ
ＡｒｇＴｈｒＡｌａＶａｌＬｅｕＡｌａＡｌａＧｌｕ２１０２１５
２２０ＬｅｕＧｌｙＡｒｇＰｒｏＬｅｕＡｒｇＶａｌＧｌｕ
ＰｒｏＶａｌＰｒｏＧｌｕＧｌｕＧｌｕＴｒｐＶａｌ２２５２３０
２３５２４０ＧｌｎＬｅｕＴｈｒＡｌａＡｒｇＨｉｓＩｌｅＰｒｏ
ＧｌｕＰｒｏＴｙｒＡｌａＡｒｇＡｌａＬｅｕＡｌａ２４５
２５０２５５ＧｌｙＶａｌＧｌｕＡｒｇＰｈｅＰｈｅＴｈｒＧｌｕ
ＨｉｓＰｒｏＰｒｏＡｌａＶａｌＳｅｒＰｒｏＧｌｙ２６０
２６５２７０ＶａｌＴｈｒＡｓｐＶａｌＴｈｒＧｌｙＡｒｇＰｒｏ
ＡｌａＡｒｇＳｅｒＰｈｅＡｌａＴｈｒＴｒｐＶａｌ２７５２８０
２８５ＡｒｇＡｓｐＨｉｓＡｌａＡｌａＳｅｒＰｈｅＡｌａ
ＰｒｏＧｌｙＰｒｏＰｒｏＴｈｒＶａｌＶａｌＧｌｙ２９０２９５
３００Ｇｌｙ３０５

【００８８】配列番号：２０：配列の特性：配列の長さ：３９６アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：ＮＯアンチセンス：NO 配列 Met Thr Glu Gln Ser Thr Thr Leu Ala Ala Pro Ala His Ala Glu Arg 1 5 10 15 Thr Gly Arg Arg Thr Lys Gly Pro Gly Arg Pro Pro Asp Arg Ser Arg 20 25 30 Asn Gly Pro Gly Arg Ser Pro Arg Ser Arg Pro Gly Thr Arg Ala Ala 35 40 45 Val Arg Arg Ser Gly Val Ser Pro Gly Lys Ser Ser Ala Gly Ile Val 50 55 60 Ala Ala Gly Phe Ala Arg His Phe Val Pro Ala Ala His Gly Gly Ala 65 70 75 80 Glu Gly Gly Phe Gly Glu Leu Ala Glu Ala Val Leu Arg Leu Gly Thr 85 90 95 Gly Cys Thr Ser Ala Ala Trp Ala Ala Ser Leu Ser Ala Tyr Ala Gly 100 105 110 Arg Tyr Ala Ala Tyr Leu Pro Glu Glu Gly Gln Ala Glu Val Trp Ala 115 120 125 Glu Gly Pro Asp Ala Leu Leu Ala Gly Ala Leu Val Pro Ser Gly Thr 130 135 140 Val Thr Pro Val Pro Gly Gly Trp Arg Leu Asp Gly Ala Trp Pro Tyr 145 150 155 160 Ile Ser Gly Val Arg His Ala Ala Trp Val Leu Ala Cys Ala Thr Val 165 170 175 Pro Gly Gly Glu Gly Glu Glu Gly Pro Glu Val Arg Phe Phe Ala Gly 180 185 190 Pro Arg Ala Ala Pro Arg Val Glu Arg Thr Trp Asn Thr Thr Gly Met 195 200 205 Arg Ala Thr Gly Ser Asp Thr Leu Val Leu Asp Asp Val Leu Val Pro 210 215 220 Ala His Arg Ser Phe Pro Arg Thr Arg Val Leu Ala Gly Gln Arg Pro 225 230 235 240 Arg Val Ala Gly Ala Val Pro Thr Val Arg Met Ala Arg Val Gly Ala 245 250 255 Leu Pro Val Val Thr Pro Leu Val Gly Ala Ala Arg Gly Ala Leu Arg 260 265 270 Ala Trp Thr Glu Arg Ala Ala Gln Gly Arg Ala Pro Ser Pro Gly Ala 275 280 285 Leu Gly Glu Leu Ser Arg Ala Ala Gly Glu Ala Asp Ala Ala Glu Leu 290 295 300 Leu Val Leu Arg Ala Ala Ala Ala Ala Asp Gly Thr Val Ser Leu Pro 305 310 315 320 Glu Pro Ala Ala Ala Val Arg Gly Lys Arg Asp Thr Ala Leu Ala Ala 325 330 335 Glu Leu Ala Val Gly Ala Val Gln Arg Leu Val Arg Ala Ser Gly Thr 340 345 350 Ser Gly Gln Ser Pro His Asp Pro Val Gln Arg Phe Trp Arg Asp Val 355 360 365 Gln Thr Gly Ala Ser His Val Ala Leu Ser Pro Glu Ala Ala Gly Ala 370 375 380 Ala Tyr Gly Ala Trp Ala Val Gln Glu Ala Asn Arg 385 390 395

【００８９】配列番号：２１：配列の特性：配列の長さ：１０８アミノ酸配列の型：アミノ酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：タンパク質ハイポセティカル：NO アンチセンス：NO 配列ＭｅｔＳｅｒＧｌｙＧｌｙＨｉｓＭｅｔＶａｌＴｈｒＭ
ｅｔＩｌｅＡｓｎＧｌｎＭｅｔＬｅｕＬｅｕ１５
１０１５ＨｉｓＧｌｙＡｓｐＧｌｕＳｅｒＡｒｇＰｈｅＬｅｕ
ＡｌａＶａｌＬｅｕＧｌｕＧｌｕＩｌｅＣｙｓ２０
２５３０ＡｌａＨｉｓＭｅｔＡｒｇＡｌａＧｌｎＰｒｏＧｌｙ
ＰｈｅＬｅｕＳｅｒＬｅｕＡｒｇＬｅｕＨｉｓ３５
４０４５ＡｒｇＳｅｒＰｒｏＡｓｐＨｉｓＰｒｏＧｌｕＡｒｇ
ＴｒｐＡｌａＭｅｔＬｅｕＡｌａＡｓｐＴｒｐ５０
５５６０ＳｅｒＡｓｐＡｌａＡｌａＡｌａＨｉｓＡｒｇＡｌａ
ＡｌａＡｌａＳｅｒＡｌａＰｒｏＧｌｙＩｌｅ６５
７０７５ＡｒｇＰｒｏＡｌａＰｈｅＡｌａＡｒｇＬｅｕＡｒｇ
ＡｌａＧｌｕＡｌａＨｉｓＴｈｒＡｌａＰｒｏ８０
８５９０ＧｌｎＶａｌＴｙｒＡｌａＰｒｏＶａｌＰｒｏＴｈｒ
ＰｒｏＧｌｙＡｌａＰｒｏＡｌａＧｌｙＡｓｐ９５
１００１０５ＳｅｒＬｅｕＡｌａ

【００９０】配列番号：２２：配列の特性：配列の長さ：２４３７９塩基対配列の型：核酸鎖の数：一本鎖トポロジー：直鎖状配列の種類：ｃＤＮＡハイポセティカル：ＮＯアンチセンス：NO 配列 CAATTGCCAT GGAATGCCCG GTTATAAGGG AAGTGGAATG TGTCACCGCC GTCGTCGCGT 60 GGGGCGGTGG GCGGCTAATG TGAGCGATCC CGGTGGCCGC GACCGTACTC ATCGCGGCGC 120 GTCACCGATT GACCCGAGTG CCTCCCGCCG CGTCTCCACC CCACCTGGAG GGCGGGTCGG 180 CGCCGCGTGC CCCGTGACGG AGGATTTGGA CAACCGTGGA CGCGCAAGGC CGTGGGCGGG 240 GGGAAGAATT CGACCCCGCA GACCAATGGG TACTCAATCC GCAGACCGGC GAATACGAAC 300 TGCGACTCGG CGGCTCCGCT GAGCAGTCGC AGGAGCCGCC GGGGTCCGGC GGCGGGGCCT 360 GGGACCACGT CGACGGGTCC GCGCGTCCCC GCAGAACCGA GCCGTACCGC TCCGAGCCCC 420 GGGTGTCCGA GGCAGCGGCG GCTCCCCGCG CACGGAGAAC GCCCCGCGCG CATGGCGGTC 480 GCGCGGCGGC GCAGTAGGAG GCGGCGGCCG GCGGTCGTCC CTCGGCCCGC AAACAGGCTT 540 CCGGGCGGGC CGCCTCGCGC AAGGCGCGCA AGGGCGGCGG CAAGAAGAAG GCGCTGCTGT 600 GGACGGCCGG GGGGCTCGGT TTCGCGCTCG TCGCGGTGGC CGGCAGCGGC TACGCGTACT 660 ACCAGCACCT CAGCGGCAAC ATCGACAAGA TTGACGTCGG CGACGCGGGC AACAAGGACG 720 CCGCCCCCGA CGGGCCGATC AACATCCTGA TCATCGGCAC CGACAAGCGC ACCGGCAAGG 780 GCAACGAGGG GTGCGGGGGC AAGGACAGCC CTGGCCACGC GGACACCAAC ATCTTGCTGC 840 GCGTCTCCGC CGACCGCACC AACACGACCG GCCTGAGCAT TCCGCGTGAC CTCATCACGA 900 ACATCCCGGA CTGCCTGACC ACCCAGGACG ACGGTTCGAA GAAGACGATC CCCGGCACGC 960 AGAACGTCCG CTTCAACACG AGCCTCGGGC AGGAGGGCCG CGACCCCGGC TGCACGATGC 1020 GCACGGTCAC CGAGCTGACC GGGCTCAAGG TCGACCACTT CATGATGGCC GACTTCAACG 1080 CGGTCAAGAA CCTGACGACG GCCGTGAACG GCGTCGAGGT GTGCGTGGCG AAGGACGTCG 1140 ACGACCCCGA CTCGCACCTC AAGCTCTCGG CGGGGACGCA CAAGGTGCAG GGCGAGCAGG 1200 CGCTCGCCTT CGTCCGCACC CGGCACAGCT TCGGCAACCA GGGCGACCTC GACCGCATCA 1260 AGGTCCAGCA GCAGTTCCTC GGTTCGCTCG CGCGGCAGCT CAAGTCCGAG GACACGCTGA 1320 CGAGTCCGAA GAAGCTCTAC AAGGTCGCCG AGGCGGCGAC CGACGCGCTG ACCGTGGACT 1380 CGGGGATCGG CAGCATCACG AAACTGATGT CGCTGGCCAA GGAGTTGCAG CACATCAATC 1440 CGAAGAACAT CACCTTCGTG ACGCTCCCCG TGGTCGACAA CCCGGCCGAG AAGGTCAAGG 1500 CGACGGTCGT CCTCAATGAG ACGGACGCTG ATCCGCAGCA GTCGGCTCTC GGGCAGAGTC 1560 TCGACGTGGG CCGCCAGCTC GTCGACTCGC TCACCGACCA GGACCCGCGC GACGGCAAGA 1620 CCGTCCCGTG GCTCGCGACG CGCTGGAAGG CCGACCCCGA GGCCACCCGC TTCACCTTCA 1680 CCCTGCGCGC GGGCGCCACT TTCAGCGACG GCACACCGGT CGACGCGCGC GCGGTCAAGG 1740 CCAACTTCGA CGCCGTGCAC GAGCTCGGCG CCGCCGCCTC GCGGGGGGCC GTGTACCTCG 1800 ACGGCTACCG CGAGACGCGC GTCAGCGGCG CCCGTACGCT CACGGTCGTC TTCGACAAGC 1860 CGAACGCCCA GTTCCTGCGC GGCACGTCCA CCGTCTCACT GGGCCTGCTC TCGCCGGGCA 1920 GCCTGCGCCG CACCCCGCAG GAGCGCTGCA CCGGGCGCCT CGTCGGCTCC GGTCCCTTCG 1980 TGCTCGACCG CTACCGGCCG AACACCTCCG TCACGCTGGA CCGGAGAAAG GGCTACTCCT 2040 GGGGCTCGCG CCTGTGGCAA CGGGAGGGCG GCGCGTACCT GGAGGGGGTC GAGTACCGGA 2100 TCGTGCCCGA GAACACGACC CGCTCGGGCG CCCTGTCCGC CGGTCAGCTC GACGTCGCCA 2160 CCGCGCTCGC GCCGCAGGAC AGGGAGCGGT TCTCCGCCCC CGGCTGGTCG CTGCTGACCC 2220 GTACCGCGCC CGGCGTCGAC CTCAGCCTGT ACGTCAACGC GCGCCGCACG GCGCTGCGCG 2280 AGGCGGCGGT GCGCCAGGCC CTCCAGAAGG GCATCGACCG CGAAGCCGTC GCCACGACCT 2340 TCCTCAGTTC CCGCAAGCTC GCGGCGACCA GCGTGCTCTC CTCCACGACC CCCGGCTACA 2400 CCGACCTCGG CGACCGCCTC GCCCACGACC CTGCGGGTGC GAGGCGGCTG CTCGACAAGG 2460 CCGGATGGCG GCCCGGGGCG GACGGCATCA GGGTCAAGAA CGGCGTCAGG CTGCGACTCG 2520 ACGCCGTCTT CGTCCGGCAG CAGAGCCTCG AACTCGTGCA GCAGCAGCTC AAGGACATCG 2580 GCGTCGAACT GCGGCTGAGA CAGCTCACCG TCTCCCGTTT CCCCGAAGTG CTCGCCGCGG 2640 GCAGCTACGA CCTGAGCCTC CAGAGCGCCA ACCGCGCCGA TCCCGACGTC CTCACCACGG 2700 CCTTCGCGGG CGGCACCCCC GTCGCCGACG CGCGCCTGCG CTCCGAACTG CGCCGGGCCA 2760 CCTCCTCCAC CGACGAGGCG ACGCGCTCCT CGCTCTTCGC CGCGGCGCAA CGGCGTCTCG 2820 TCGACGAGGG GCACGTCCTG CCGCTCAACG AGACCGAGGA GACCGCCGCG CTCTCGACGC 2880 GGGTGCACGG GCTGACGCGG GACGCCTCCA ACCGGCTGGT CCTGCACGAC ACCTGGACCA 2940 CCGGGTGACG GCCCGCTACC TGGCCCGCCG GCTGGGCCGC GTCGTCCTCG TCGTCTGGGC 3000 CGCGTACACC CTGTCCTTCG CCGTCCTCTA CCTGCTGCCG GGAGATCCCG TGCAGACCAT 3060 GCTGAGCGGC GCGGCGGGCG GGGACGGGGC GGCCGTCGAC CCGCACGAGG CCCAGCGGCT 3120 GCGCCACACG CTCGGCCTCG ACCGCCCGCT CGCCGTCCAG TACACCAGCA TGCTGGGGCA 3180 CGCCCTGCGC GGAGACCTCG GCACCTCGAT CCGCAGCGGG GCGCCCGTAC GCGGGCAACT 3240 CGCCCAAGCG CTGCCCGACA CCCTCTCGGT GGCCCTCCCC GCGCTCGTCC TCAGCGTGCT 3300 CGTCGCGCTC TGCCTCGCCC TCCTCGGGGC CTGGCCCCGG CGACGAGCCC TGCGCAGGGC 3360 GGCGACCGCC CTGCCCTCGC TCGGCACCGC GATGCCCAGC TTCTGGCTGG GGCTGCTCCT 3420 CGCCCAGTGG GTCTCCTTCC GCTGGGGACT GCTCCCCGCC ACGGGCGGCG GGCGCTCGCC 3480 CCGGGCCACC CTGCTGGCCG CGCTGACCCT CGCCCTGCCC ATCGGCTGCG TGCTCGCCCA 3540 GGTGCTGGGG AGGGGCCTGC GCGCCGCGCT CGCCGAGCCG TACGCGGACG TGGCGCGCTC 3600 GCGCGGCGCG GGGCGGGCCA GGCTGCTGCT CGCGCGCGCG CTGCGCAACG CCTCGGTGGC 3660 CGCCCTGGCC CTGCTCGGCG TCGTGTGCGG GCAACTCCTC GCCGGGGCCG TCCTGGTGGA 3720 GACCGTCTTC GCCAGGGGCG GCATCGGGCG CCTCGCCATG GACGCCGTCA CCTACCAGGA 3780 CCTGCCCGTC GTGCAGGGCG TGGTGGTGCT CGCCGCCCTC GTCGCGGCGC TGGTCAACCT 3840 CGTGGTGGAC CTCCTCCTCC CGCTCCTCGA GCCGCGTACC GCCTCGGAGG CCGCCGATGC 3900 CGTCCCTGCC CACTGACTCC CCGGGCCCCG CCCCGTACCC GGCCCCTCCC GCCCAGCCGG 3960 TCACGGACCG CGCCGAGGGC CCGGAGCCCC GGGAGGCGGG AGCGCGCCGC GCGGGCCGCG 4020 TGGCGCTCCG GCGCGTCGCC GCGCTGTGGC GGGCGCCCGG ACTGGCCCTG TCCCTGCTCG 4080 TCCTCCTGCT CGTCCTCGGC TGGGCGCTGC TGCCCGGCCT GTTCACGGCG GCCGACCCTC 4140 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GGCCCTCGAC 15840 GTCGCCGCCG CCCTCCTCGC CCTGCGCGAC GGCCTCGTGC CCCCGGCCGT CCACCTCGAC 15900 GAGGTCGATC CCGCGTACGG CCTCGACCTC GTCCGCGACA CCCCGCGCGC CCTCCCGCTG 15960 CGCACGGCGC TCGTCCTCGC GCGCGGCCAC GGCGGCTTCA ACGCGGCCGT CGTCGTCCGC 16020 GGGCGGCGGC GGCCCCGTAC CGCCTGAGGG CCTGCCCCGG GTGCGCCGCC GCGGCCGCAC 16080 CCGCCGTCCA CCGCCCCGCA CACCCCACAA GGAGTTCCCA TGAGCGCACT GACCGTCGAC 16140 GACCTCAAGA AACTGCTCGC CGAGACCGCC GGGGAGGACG ACAGCGTCGA CCTCGCCGGA 16200 GAACTCGACA CGCCCTTCGT GGACCTCGGC TACGACTCCC TCGCGCTGCT GGAGACGGCC 16260 GCCGTGCTCC AGCAGCGGTA CGGCATCGCG CTGACTGACG AGACGGTCGG CCGGCTGGGC 16320 ACCCCGCGCG AACTGCTCGA CGAGGTCAAC ACCACCCCGG CCACCGCCTG AGCGGGCGGC 16380 GCACGCGAAC GAAGGGTCCG GCCCCACCCC CCGCGCGGGG GGTGGGGCCG GACCCTTCGT 16440 TCGCGGCGGA CCTCACAGCA AGGTGCGGTC CTGGGTCACC TGCCGCGACA GCGTGCGCAG 16500 TTCCCCGCCC TCCCGCACCA GGACGTCCCG TACGACGCAA CTGGGACCGA TCACCGGGAG 16560 CGCCGCGTCC GGCCGGGTCA CCACGACCAG CGCGTAGAAC TCCGTCTCGA CGGCGCCGTC 16620 CTCACCCGGG CGTACGTCCA GCATCGAGAA CCAGTGCCGC CGCTGGACGG GGTCGTCGGC 16680 GAACCGGCGG GCGTTGAAGC CGCGCACCTC CTCCGCGATC GCCGCCCTGC CCCGGGCCGC 16740 CGGGGTGTCG GGGGAGTGGG CGAAGACGCC CTCCGCCGCG AAGGTGGCCG CGAACTCCTC 16800 GGCCCGTACC GCGTCCAGGT GGTGTGCCTG GCGCGCGTAG AACGCCTGTA CCTCGGTGTA 16860 GAGCGCCGCG GAACGCGCCG CGTCGCCCGG CAGGGACCCG GCCCTCACGT CGTCCGGCGG 16920 GGTGGTGGTC GTCACGGGAG CCTCCCAGAA GGTGTCTGAC CTGTCCCGGC AAGCCTCCGC 16980 GCCGTGGCTC GACGGCCCCT TGAGCCCCCC TCAAGGGAGC GCCGCGAGGC TGGCACCAGC 17040 ACCGCGGCGT CACCACCGAC GCCCCCGCGC CGAGGAGGAA GGCCATCATG ACCACAGCAG 17100 CTCCGCACAC CCGCCCCGGG GAGGCAGGCA CCACCCGGGG ACCCGCTCTC GTGACCGGCG 17160 CGACCCGGGG CATCGGCCTC GCCGTCGCCG AGGCGCTCGT CGCGCGCGGC TATCCCGTGG 17220 TGGTCTGCGC CCGCGACGCC GAGGCGGTCG CGCGCACCGT CAAGGAGCTG GCAGCGGGCG 17280 GCGCCCGCGT CGAGGGCGTC GTCGCCGACG TCACCGACGC CGCCTCCGTG CACGAACTCG 17340 TCGCCACCAC CGTCGCCCGC TTCGGCCCCG TCGAGGTCCT CGTCAACAAC GCGGGCCGGT 17400 CCGGCGGCGG AGTGACCGCC GAACTCAGCG AGTCCCTGTG GGACGACGTC ATCGCCACCA 17460 ACCTCAAGAG CGTCTTCCTG GTCACCCGGG AGGTGCTCAC CACGGGCGGG ATGACCGGGC 17520 GCGGCCGCGG CGTCGTCAAC ATCGCCTCCA CGGGCGGCAA GCAGGGCGTC GTCTTCGGCG 17580 CCCCCTACTC GGCGTCCAAG CACGGCGTCG TCGGCTTCAC CAAAGCCCTC GGCCTCGAAC 17640 TGGCCCGGAG CGGCATCACC GTCAACGCCG TCTGCCCCGG CTACGTCGAG ACGCCGATGG 17700 CCGCCGGAGT GCGCCGCCAC TACGCCGACC TGTGGGACGT CACCGAGGAG GACGTGCTGG 17760 CCCGCTTCGA GGCGAAGATC CCGCTCGGCC GGTACACCCG CCCCGACGAG GTCGCCGCCC 17820 TCGTCGACTA CCTGGTCACC GACGCCGCCG CGGCCGTCAC CGCCCAGGCC CTCAACGTGT 17880 GCGGCGGACT GGGGAACTAC TGATGACCAC CACCACGACC GGGCACCAGC GCCCCGGCTC 17940 CGCCGAACAC TCCGCGCGCC TCGCCGCCCC GCCCGCCTCC GCCTACGAAC TCGTCGCCGA 18000 CGTGACGCGC TGGCCCCTCC TCTTCACCCC GTGCCTGCAC GCCGAGGTGC TGGAGAGCGG 18060 TCCCGGCACC GAACGCGTGC GGCTGTGGGC CCTCACCGGC GAGCAGGTGC GCGGCTGGAC 18120 CTCGCGGCGC ACCCTCGACA GCGAGGGCCT GCGCGTCGGC TTCCGCCAGG AGGACAGCGC 18180 CCCGCCGCTC GCCGCGATGG GCGGGGAGTG GCGCTTCACC GAGGAGGGCG AGGACACGCG 18240 CGCCGTACTC GCGCACGACT GGACGCTCAC CGAGCCGGGC GCCGCACCGC ACCGCTGGGT 18300 CACCGAGACA CTCGACCGCA ACAGCACCGC CGAGATCGGG GCCGTGACCG CCTGGGCCGC 18360 GCGCACCCAC GCGGCGGGCG GCGCCGACGC GCTGCTCTTC TCCTTCACCG ACAGCCTCGA 18420 CATCGCCGCC CCCGCGCCCG ACGTGTACGC CTTCCTCGAC GCCGCCGACC AGTGGCCCGC 18480 GCGGCTCCCG CACGTCAGCC GGGTCGCCTT CTCGACCACC CCGGCGACGC CGCTCACGGC 18540 GGGCGCGGAG GTGCAGCACC TGGAGATGGA GACGCGCGCG GACGACGGCA CGCGCCACCT 18600 CACCCGCTCG ATCCGCCTCG GCTTCGCGGG CCGTCTCCTC GTCTACAAGC AGACCACGTT 18660 GCCCGCCCCG CTCCTCGGCC ACGCCGGCTC CTGGGCGCTG GAGCCGCTGC CCGGCGGCGG 18720 CACCCGGGTC ACCGCCCGCC ACCGGGTGGC ACTCGACCCG GACGCCGTGA CCGAACGCTT 18780 CGGCGCGGGG ACCACGCTCG CGGCGGCGCG GGACACGGTA CGGGCGCTGC TCGGCGGCAA 18840 CAGCAGGCGC ACCCTGGAGG CGGCCCGCGC CCACACCGAG TCGGCGGGGG AGCGATGACC 18900 ACGACCGGCC CCGCGACTCC CCTGGCCCCC GGGCCCGCAT CCGCCGAGAC CGTCGCGCTC 18960 GCCGACGGCG TGCACTCCTG GCTCCAGCCC GACGGCGGCT GGTGCGTCAG CAACGCGGGC 19020 ATCCTGCTCG CGCCCGACCG CGTCGCGCTC GTCGACACCG CCGCCACCGA GGCGCGCTCC 19080 CGCGCGCTCG GCGCCGCGGT CGCCGGACTC AGCCCGCATC CCGTGCGACT GCTCGTCAAC 19140 ACCCACTTCC ACGGGGACCA CAGCTTCGGC AACGGCATCC TCGGCAAGGA CGCCGTCATC 19200 GTCGCCCACG AGCGCACCCG CACCGAGATG GCCGAGGCCG GACTCGGGCT CACCGGACTG 19260 TGGCCGGGCG TGGACTGGGG GCACGTGGAC CCGGTCCTGC CCCAGCTCAC GTACCGCAGG 19320 CGCCTCACGC TCCACCACGG GGACCTCCGC GTCGAGCTGA TCCACCCCGG CCCGGCGCAC 19380 ACCACCAACG ACACCCTGGT GTGGCTCCCC GAGCAGCGCG TCCTGTTCGC GGGGGACGTA 19440 CTCCTGCCGG GGGCGACGCC CTTCGTGCTG ATGGGCTCGG TGACCGGCTC GCTGCACACC 19500 CTGCGTCTGC TGCGCCGCCT CGGCCCCCGC GTCGTCGTCG GCGGGCACGG CCCCCTCGCG 19560 GGGCCCGAGG TGATCGAGGA GACGGAGCGC TACCTGCTGC GGCTGCGGCG CATCGCCACC 19620 GAGGGCCACG CCGCGGGGCT CACCCCGCTG GAGGCGGCAC GGCGCCACGG CCCCGGGCCC 19680 TTCGCCCACT GGAGCGAGCC GGAACGACTC GCCGCCAATC TGCACCGGGC GTACGCCGAA 19740 CTCGGCCCCG CACCACTGGG CACGCCGCTC GACGTCCTCG CCTGCTTCGG CGACCTCATC 19800 GCCTACAACG ACGGCGAGCT GCCGGTCAGC CACGCCTGAA CAGCCCGGCC ACCGGCCGCT 19860 CACGGACCGC GCCGCGCCCT GCCCCGGTCC GCCCCGCCCC TGCCCGCGCG AACGACCGGC 19920 GCGGGCCGCC CCCGAGGGGA ACGGGCCGCG CCGGTCATCC GTGCGGACAG GGCGAGCAGG 19980 CCGCGCCGCT CACCCGCCGA CCACGGTGGG CGGTCCGGGC GCGAAGCTCG CCGCGTGGTC 20040 GCGCACCCAA GTGGCGAAGG ACCGCGCGGG CCGACCGGTC ACGTCGGTGA CACCCGGGCT 20100 CACGGCCGGT GGGTGCTCCG TGAAGAACCG CTCGACGCCC GCGAGCGCCC GCGCGTACGG 20160 CTCGGGGATG TGCCGGGCCG TCAGCTGCAC CCACTCCTCC TCCGGCACCG GCTCCACGCG 20220 CAGCGGGCGG CCCAGTTCCG CGGCGAGCAC GGCGGTCCGC CCGGGCAGCG TCAGCACCTC 20280 GGGACCCGAG AGCGGCACCG CCTTTCCGGC CCACCGCTCC ACGGGCGCCG TGAGAACCGC 20340 GGCGGCCACG TCGGCGATGT CCCGCGGGTC GATCAGCGGC ACCGCGAGCC CGGCGTGCGG 20400 GACCCGCACC ACACCGTCCC CGTGGAGCGC GGGCGCCCAC AGCAGCGCGA GCGAGGCGAA 20460 GGCGCCCGGA CGCAGGAACA CCCAGGGCAC CCCGCTCCCG CGCACGTGCC GCTCGCCGCG 20520 GACGTGCTTC TGGAACATCG GGTTGTCGTA CTCCGGGTGA GCCGCCGCCG TCGCGGAGAG 20580 CACCACCACC TCGCGCAGCC CCCGCGCCTT CGCCGCCGCC CGCGCGAAGG GCGCGCCGGC 20640 CTCGTCCTGG AGCAGCAGGA ACGCCCGCTC CACGCCGTGC AGCGCCGCCG CGAGCGAAGC 20700 CGTGTCCGCC AGGTCCCCGA CGACCGTCTC GGCGCCGACC GCGGCGAGCG CCCGCCCGCG 20760 CGCGGCCGAG CGCACCAGGG CGCGCACCGG CACCCCGGAG TCGAGCAGCC GGGACACGAG 20820 GCGCCCCCCG ACCGCGCCGC TCGCCCCGGC CACCAGCACT GTTCCCGGCA GTGGTCCCGC 20880 CATCGTTCCC GTCACCCTTC CCGTCACCGG TTCGCTTCCT GTACCGCCCA GGCGCCGTAG 20940 GCGGCGCCCG CGGCCTCGGG GGAGAGCGCG ACGTGCGAGG CGCCGGTCTG CACGTCCCGC 21000 CAGAACCGCT GCACGGGGTC GTGCGGGCTC TGCCCGGACG TCCCGCTCGC ACGGACGAGC 21060 CGCTGCACCG CCCCGACGGC CAACTCGGCG GCGAGGGCCG TGTCCCGCTT GCCGCGCACC 21120 GCGGCGGCGG GCTCGGGAAG GGAAACGGTG CCGTCGGCCG CCGCCGCCGC GCGCAGCACG 21180 AGCAGCTCGG CCGCGTCGGC CTCCCCGGCC GCCCGGCTCA GCTCCCCGAG TGCTCCGGGC 21240 GAAGGCGCCC GCCCCTGCGC GGCGCGCTCG GTCCACGCCC GCAGGGCGCC CCGCGCCGCG 21300 CCGACGAGCG GCGTCACGAC GGGCAGTGCC CCGACCCGCG CCATCCGCAC CGTGGGCACC 21360 GCGCCCGCGA CGCGGGGGCG CTGCCCCGCG AGGACACGGG TGCGCGGGAA GGAACGGTGC 21420 GCGGGGACGA GGACGTCGTC GAGCACGAGG GTGTCGCTGC CCGTCGCGCG CATCCCCGTC 21480 GTGTTCCAGG TCCGTTCGAC GCGGGGTGCC GCGCGCGGCC CCGCGAAGAA CCGGACCTCG 21540 GGGCCCTCCT CGCCCTCGCC GCCCGGCACG GTCGCGCAGG CGAGCACCCA GGCGGCGTGC 21600 CGCACGCCGC TGATGTAGGG CCAGGCCCCG TCGAGCCGCC AGCCGCCGGG GACGGGCGTC 21660 ACGGTCCCCG AGGGGACGAG GGCGCCCGCG AGCAGCGCGT CCGGGCCCTC GGCCCACACC 21720 TCGGCCTGCC CCTCCTCGGG CAGGTACGCG GCGTACCGCC CGGCGTAGGC GGAGAGCGAG 21780 GCCGCCCACG CGGCCGAGGT GCAGCCCGTC CCGAGGCGCA GGACGGCCTC GGCGAGTTCC 21840 CCGAAGCCGC CTTCGGCGCC GCCGTGGGCC GCGGGCACGA AGTGGCGGGC GAAGCCCGCC 21900 GCCACGATGC CCGCGGACGA CTTCCCCGGC GAGACCCCGC TCCTCCTCAC CGCGGCGCGC 21960 GTGCCCGGCC GCGAGCGCGG CGAGCGCCCC GGCCCGTTCC GCGAGCGGTC CGGGGGGCGT 22020 CCCGGCCCCT CGTCCGGCGC CCCGGTCCGC TCGGCGTGTG CCGGTGCGGC GAGGGTGGTC 22080 GATTGCTCCG TCATCGGTAC GTCACCTCCA CGCCGAACAT CTCCCGGCCT GCTGGAGGCG 22140 CGCTCGACTC GCGCTGGACG AGGCGGGGCG GCGAGCCCTC AGGCGAGGGA GTCCCCGGCC 22200 GGTGCGCCGG GCGTGGGCAC CGGGGCGTAG ACCTGCGGCG CGGTGTGGGC CTCGGCGCGC 22260 AGCCGCGCGA AGGCGGGCCG GATGCCGGGG GCGCTCGCCG CCGCCCGGTG GGCGGCGGCG 22320 TCGCTCCAGT CGGCGAGCAT GGCCCACCGC TCGGGGTGGT CGGGCGAGCG GTGCAGGCGC 22380 AGGGAGAGGA AGCCGGGCTG CGCGCGCATG TGGGCGCAGA TCTCTTCGAG GACCGCGAGG 22440 AAACGGCTCT CGTCGCCGTG CAGGAGCATC TGGTTGATCA TGGTCACCAT GTGTCCACCC 22500 GACACCGTCC CGCTTGAGTC CCGCTTGAAG AGGCACCGCC GACACGCGGG CGGGTGCGGG 22560 GAGTGAGGGG TACGGAGGCG TCCGGTGACG CGTACGGGGC GTCCGGTGAC GCTTTCGGAG 22620 GCGGCCGGTG ACGCGCGGGG GCCGCCGGTG GGGGTTTCTC ACCGGCGGCC CCGGGCCGTG 22680 CGTGCTCAGC CGAGCGGTGC GGGGAAGGTC GGGTACTCGA CGCCCGAGAC GTGCTGGACG 22740 ACCCGTACGA CCTGGCACGA GTAGCCGAAC TCGTTGTCGT ACCAGAGGTA GAGGATCGCG 22800 TTGTCGCCGT CGACCTTGGT CGCCCCGGCG TCCACGATCG AGGCGTGGCG CGAGCCGACG 22860 AAGTCGCTGG AGACGGCGTC GGCGGAGGTG GTGAAGTCGA TCTGGCGGCG CAGCGGCGAG 22920 GTGAGGGAGA CCTCGCGCAG GTGGGTGAGG ACCTCCTCGC GGCTCGTCCC GCGGCTCAGC 22980 CGGAGGTTCA GGATCGCGAT CGACACATCG GGGACGGGAA CGCGGATCGA GCTGCCGCTG 23040 ATCTTCGCCC CGAGGTCCGG CAGAGCCTTC GCGACGGCCG AGGCGGCACC CGTCTCGGTG 23100 AGGACCATGT TGAGCGGCGC GGACCGCCCT CGCCGGTCGG ACTTGTGGTA ATTGTCCAGC 23160 AGGTTCTGGT CGTTGGTGAA GGAGTGCACC GTCTCGACGT GGCCGCTCTC GACGCCGAAC 23220 TCGTCGGCCA TCGCCTTGAG CGGCGGCACG ATGGCGTTCG TCGTGCAGGA GGCGCAGGAG 23280 ATGATCCGCT CGTCCGGCTT GATCGTCTCG TGGTTCACGC CGTGCACGAT GTTCGGCACG 23340 TCGCCCTTGC CGGGCGCGGT GAGGACGACC TTCGCGACAC CCGGGCGCAG ATGCTGCGAG 23400 AGGCCCGCGC GGTCGCGCCA GCGGCCCGTG TTGTCGACGA GGATCGCGTC GTTGATGCCG 23460 TAGGCGGTGT AGTCCACGGT CGCCGGGTCG TCGGAGTAGA TGAACCGGAT CGCGTTGCCG 23520 TTCGCGATGA GGGTGTCGTT CTCCTCGTCC ACGATGATCG TGCCCTGGAA CTGGCCGTGC 23580 ACGGAGTCGC GGCGCAGCAG TGAGGCGCGC TTGACGAGGT CCTGACCGGC GGTCTTGCGG 23640 ACCACGACGG CGCGCAGACG CAGGCCGTTG CCCGAGCCGG CCTTCTCGAT GAGCAGCCGG 23700 GCGAGGAGCC GCCCGATCCG CCCGAAGCCG TAGAGGACGA CGTCGCGCGG GGCGGCGCGC 23760 TCGATCTTCC GCTCGCCGGT CGCGCCCTCG ACGGGCCGCG CGGTGAACTC GGCGACGCCC 23820 AGGCCCCGGT CGTCGCTCTT GTAGGTCTCG GCGAGCATGC CGATGTCGAT CTGGGAGGGG 23880 CCGAGGTCGA GCGTCGTGAG CGCCTGGAGG AACGGCATGG TCTCGGTGAC CGACAGCTCC 23940 TCGCCCGCGA TCTGCCGGGC GAATCGGTGG GTCTTGAGAA TCCCGACCAC CGACTTGTTC 24000 ACCAGCGAGC GGCTGTGCAG CAGCACGGTG ACGTCCCGTT GCCGCTGGAG CCTGCCGATG 24060 ACGGGGATCA TCGATTCCGC GATCTCCTCG CGGGTCTTCC AGTTGGTGAA CGAGTCCTCG 24120 TTGACAGTCA CAGATCCATC TTTCGAGCTA GGCGGCGCTC ATATGTTAAC CCGATGGGTG 24180 TGATCATCTG CCGGGCGCGG GTGTGATGTA CGACCAGCTC GGGGCGGGTG CGGGACGTCG 24240 GGGATGGGGG CGCGGAGCAC CGGGTGCGGG GTGTGGGTGG CCGGTGGGGG GACGTGCGGC 24300 GGGGGTGCAG TACGTGCGGT GCGGGTGCGG AACGTGCGGC GAGGTGCGGA ACGTGCGGTG 24360 CGGGTGCGGA ACGTGCGGC 24379

【図面の簡単な説明】

【図１】フレノリシン遺伝子クラスターの制限地図であ
る。

【図２】種々の遺伝子サブクラスターへの機能を割り当
てた仮定的なフレノリシン生合成経路である。

【図３】形質転換ベクターpSSVtsr およびpSSVaph の構
築を示す。

【図４】合成ermEおよびtipAプロモーターの配列を示
す。

【図５】S.roseofulvus における遺伝子発現用ベクター
の構築を示す。ここでは、転写アクチベーター遺伝子の
構築物を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｄ //(Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者チャールズ・レスリー・ソリディアメリカ合衆国、ワシントン 98019、デュバル、318ティエイチ・アベニュー・エヌ・イー 12627

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも１つの以下のＤＮＡ配列：ａ）配列番号：２２の６３６位〜２９４８位の塩基ｂ）配列番号：２２の２９４５位〜３９１６位の塩基ｃ）配列番号：２２の４０２０位〜４８４４位の塩基ｄ）配列番号：２２の４８４１位〜６４１５位の塩基ｅ）配列番号：２２の６５３３位〜７１８３位の塩基ｆ）配列番号：２２の７３４４位〜８８９７位の塩基ｇ）配列番号：２２の９１６４位〜１００１２位の塩基ｈ）配列番号：２２の１０６２１位〜１０１０５位の塩
基ｉ）配列番号：２２の１１６２８位〜１０６１８位の塩
基ｋ）配列番号：２２の１１８０９位〜１２０６６位の塩
基ｌ）配列番号：２２の１３２０９位〜１２１５４位の塩
基ｍ）配列番号：２２の１３４０９位〜１４６８６位の塩
基ｎ）配列番号：２２の１４７６７位〜１６０４７位の塩
基ｏ）配列番号：２２の１６１２０位〜１６３７１位の塩
基ｐ）配列番号：２２の１６９３５位〜１６４５３位の塩
基ｑ）配列番号：２２の１７０８８位〜１７９０３位の塩
基ｒ）配列番号：２２の１７９０３位〜１８８９８位の塩
基ｓ）配列番号：２２の１８８９５位〜１９８３９位の塩
基ｔ）配列番号：２２の２０９０７位〜１９９９０位の塩
基ｗ）配列番号：２２の２２０９４位〜２０９０４位の塩
基もしくはａ）〜ｗ）に特定されるＤＮＡ配列によってコ
ードされるタンパク質の生化学的に同等な変種をコード
するＤＮＡ配列、を含むＤＮＡ配列。
【請求項２】ａ）〜ｗ）に特定される全てのＤＮＡ配
列を含み、好ましくは配列番号：２２と同様に並んでい
るか、あるいはａ）〜ｗ）に特定されるＤＮＡ配列の少
なくとも１つが、生化学的に同等な変種のタンパク質を
コードするＤＮＡ配列によって置換されている、請求項
１に記載のＤＮＡ配列。
【請求項３】前記配列番号：２２のＤＮＡ配列もしく
は生化学的に同等な変種であるタンパク質をコードする
ＤＮＡ配列を含む、請求項２に記載のＤＮＡ配列。
【請求項４】作動可能に発現制御配列に連結した請求
項１から３のいずれか１項に記載のＤＮＡ配列を含むベ
クター。
【請求項５】請求項４に記載のベクターによって形質
転換された宿主細胞。
【請求項６】前記宿主細胞がストレプトミセス属に属
する、請求項５に記載の形質転換細胞。
【請求項７】前記宿主細胞がストレプトミセス・ロゼ
オフルバス(Streptomyces roseofulvus)である、請求項
６に記載の形質転換細胞。
【請求項８】請求項１のａ）〜ｗ）に規定されたＤＮ
Ａ配列によってコードされるか、あるいは配列番号：１
〜２１のアミノ酸配列を有するタンパク質およびそれら
の生化学的に同等の変種。
【請求項９】フレノリシンもしくはそのようなフレノ
リシンの生合成中間体を調製する方法であって、請求項
５〜７のいずれか１項に記載の細胞を、適切な培養条件
下で培養し、そして該培養物もしくは該細胞から該フレ
ノリシンもしくはその生合成中間体を単離することを特
徴とする、調製方法。
【請求項１０】請求項９に記載の方法によって取得さ
れる生合成中間体を、当該分野で公知の化学的もしくは
他の方法により、そのようなフレノリシンに変換するこ
とを特徴とする、フレノリシンの調製方法。
【請求項１１】請求項９または１０の方法にしたがっ
て得た前記フレノリシンもしくはフレノリシンの混合物
をフレノリシンＢに酸化するフレノリシンＢの調製方
法。
【請求項１２】請求項９〜１１のいずれか１項に記載
の方法を行って、得られた前記フレノリシンを他の飼料
組成物成分と混合することを特徴とする、飼料組成物の
調製方法。