JPH1072429A - 尿素およびチオ尿素化合物のライブラリーを製造するためのスカベンジャー補助組合せ方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬物開発のためのリード化合物の発見に有用
な、尿素およびチオ尿素の組合せライブラリーの溶液相
合成を提供する。 【解決手段】 ３つの変更可能な置換基をもつ尿素骨格
を有する化合物のライブラリーを、スカベンジャー補助
溶液相組合せ方法によって製造することにより、上記課
題を解決することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、尿素およびチオ尿素の組合せラ
イブラリーの溶液相合成に関する。これらのライブラリ
ーは、薬品開発のためのリード(lead)化合物の発見に有
用である。

【０００２】研究および開発費用は、薬品業界における
資本の最大出費の説明となる。化合物の合成は、研究お
よび開発の中でも、費用がかかり、また時間を費やす段
階である。歴史的には、研究化学者らが、数百もの高純
度化合物を生物学的スクリーニングのために個々に合成
し、また分析して、医薬品誘導物を開発した。過去の方
法は、新たな薬品を市場にもたらしたが、個々の合成と
化合物キャラクタリゼーショに対する主張の限界が、発
見プロセスをかなり遅らせた。

【０００３】より迅速で、より費用のかからない薬品発
見方法に対する必要性が、今日の競争的な薬品業界にお
いて益々重要である。

【０００４】ごく最近では、現代の薬品発見は、組合せ
化学の方法を使用して、「ライブラリー」と一般に呼ば
れる、多数の(すなわち、約１０²〜１０⁶)の化合物を生
成している。組合せ化学の重要な目的は、医薬品研究の
ためのリード化合物を生成することである。

【０００５】理論的には、ある一定のライブラリーのた
めに製造され得る化合物の総数は、そのライブラリーの
分子骨格上の変更可能な位置に置換基を形成するために
利用できる試薬の数によってのみ限定される。組合せ方
法は、化合物の生成およびそれらの生物学的スクリーニ
ングの両方における自動化に役立つ。

【０００６】組合せ化学は、個々の化合物の完全な同定
が陽性のスクリーニング結果が得られる後まで延期さ
れ、化合物のライブラリーが混合物として生成するとい
う方法で行うことができる。しかし、好ましい形態の組
合せ化学は、個々の反応生成物(個々の化合物であるこ
とが最も多い)を一緒に合成するが、別々の容器に保有
されるという「並列(parallel array)合成」である。例
えば、ライブラリー化合物を９６ウェルのマイクロタイ
タープレートの個々のウェルに入れる。標準化マイクロ
タイタープレートまたは同等な装置の使用は、そのよう
な装置が、プログラムされたロボット装置により容易に
操作されるので、有利である。

【０００７】従来的には、組合せ化学は、固相担体、通
常、ポリマーで行う。ライブラリー骨格は、化学リンカ
ーにより、切断可能なようにつないでゆく。固体担体に
つないだまま、反応を行って、骨格を修飾する。最終工
程では、生成物を切断して、固体担体から放す。従来の
固相合成に関する一般的な方法を次のスキームで説明す
るが、ここで、陰をつけた丸印は、例えば、高分子量ポ
リマーである。

【０００８】固相合成：

【化９】

【０００９】試薬の変更(例えば、上記の一般式におけ
る「Ａ」、「Ｂ」)は、所望の構造的多様性をもたら
す。固相生成物と未反応可溶性反応物との分離は、濾
過、デカンテーション、または洗浄といったような、簡
単な分離技術により行われる。これらの分離固相合成技
術は、広範囲にわたる様々な組合せ反応物に対して一般
的な適用性を有し、また大規模な同時的／自動化ライブ
ラリー作成に役立つ。

【００１０】低分子合成における律速段階は、典型的に
は、所望の新たな化学物質の実際的な構築ではない。む
しろ、合成の難しさは、未反応出発物質、副生成物また
は他の不純物から反応生成物を単離する仕事により引き
起こされることが多い。

【００１１】運悪く、所望の組合せ骨格を固体担体につ
ないでゆくことが必ずしも実行可能であるとは限らな
い。有意な数の組合せ反応スキームは、溶液相で行うの
が望ましい。さらにまた、化学量論的な比率に近い反応
物を使用しても、所望の溶液相反応が全て、完了まで操
作されるわけではない。溶液相反応を完了まで操作する
ためには、ある試薬をかなり過剰に添加することが多
い。その結果は、可溶性生成物および可溶性未反応共反
応物(co-reactant)を含む反応媒質である。その結果、
伝統的な有機合成法は、しばしば、特に組合せ合成での
それらの使用を限定する、複雑な精製方法を必要とす
る。

【００１２】ポリマー試薬は知られており、また次のよ
うに、様々な役割で、一般的な化学合成に使用されてい
る。

【００１３】ａ）文献、Ｈutchins,Ｒobert Ｏ.：Ｎata
le,Ｎicholas Ｒ.およびＴaffer,ＩraＭ.による、Ｃyan
oborohydride supported anion exchange resin as a s
elective reducing agent；Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃhem.Ｃomm.、１
０８８−９頁、１９７８は、イオン交換樹脂でシアノ水
素化ホウ素アニオンを使用する還元的アミノ化を含め、
様々な反応を記載している。使われた樹脂試薬は、簡単
な濾過および洗浄により除去する。

【００１４】ｂ）文献、Ｍenger,Ｆredric Ｍ.、Ｈirak
u,ＳhinozakiおよびＬee,Ｈsueh−Ｃhiによる、Ｓynthe
sis and Ｒeactivity of Ｐolymer−Ｓupported Ｒeduc
ing Ａgents with Ｃhemically Ｍodified Ｓurfaces；
Ｊ.Ｏrg.Ｃhem. １９８０、４５、２７２４−２７２５
は、カルボニル基還元のための水素化ホウ素およびシア
ノ水素化ホウ素機能アニオン交換樹脂を記載している。
ポリマー試薬の使用により、アルデヒドおよびケトンを
還元してアルコールを生成する。

【００１５】ｃ）米国特許番号第３,８７３,６２１号
は、アルカリ金属および第四級アンモニウム シアノ水
素化ホウ素を使用して行う、還元的アミノ化反応を記載
している。

【００１６】ｄ）文献、Ｇoudgaon,Ｎaganna Ｍ.；Ｗad
gaonkar,Ｐrakash Ｐ.およびＫabalka,Ｇeorge Ｗ.によ
る、Ｔhe reduction of α,β−unsaturated nitroalke
nes tonitroalkanes with borohydride supported on a
n ion exchange resin；Ｓynthetic Ｃommunications、
１９（５および６）、８０５−８１１（１９８９）は、
ニトロアルケンをニトロアルカンに還元するために使用
する、ポリマー担持水素化ホウ素試薬の使用を記載して
いる。

【００１７】ｅ）文献、Ｓande,Ａ.Ｒ.ら、Ｂorohydrid
e reducing agent derived from anion exchange resi
n：Ｓelective reduction of α,β−carbonyl compoun
d、Ｔetrahedron Ｌetters、第２５巻、第３２番、３５
０１−３５０４頁、１９８４は、ホウ素部分を含まない
生成物を与えるための、濾過による簡単な分離という付
帯利点がある、環式および非環式ケトンのアルコールへ
の還元のための水素化ホウ素交換樹脂の使用を記載して
いる。

【００１８】ｆ）文献、Ａbdel−Ｍagid、Ａhmed Ｆ.；
Ｈarris,Ｂrice Ｄ.およびＭaryanoff,Ｃynthia Ａ.に
よる、Ａ reductive amination／lactamization proced
ure using borohydride reagents；Ｓynlett、８１−３
頁、１９９４年１月は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウムを使用してのカルボニル化合物の還元的アミノ
化を記載している。

【００１９】ｇ）文献、Ｊ.Ｒebek、Ｄ.Ｂrown、および
Ｓ.Ｚimmermanによる、Ｎew Ｐrobesfor the Ｓtudy of
Ａcylation Ｒeactions（寄稿第３４８１号）、Ｊourn
al ofthe Ａmerican Ｃhemical Ｓociety、９７：１
５、４４０８頁、１９７５年７月２３日、ＪＡＣＳ ９
７：１５ １９７５年７月２３日は、カルボン酸を活性
化するための、ポリマー結合イソシアネートの使用を記
載している。

【００２０】ｈ）文献、Ｈ.Ｗ.ＢibsonおよびＦ.Ｃ.Ｂa
ileyによる、Ｃhemical Ｍodification of Ｐolymers．
Ｂorohydride Ｒeducing Ａgents Ｄerived from Ａnio
n Ｅxchange Ｒesins、Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃhem.Ｃomm.、８１５
頁、１９７７年は、第四級アンモニウム型のアニオン交
換樹脂を水性ＮaＢＨ₄と反応させることによる、不溶性
ポリマー結合還元剤の製造を記載している。

【００２１】ｉ）文献、Ｊ.Ｍ.ＦrechetおよびＣ.Ｓchu
erchによる、Ｓolid Ｐhase Ｓynthesis of Ｏligosacc
harides．Ｉ．Ｐreparation of the Ｓolid Ｓupport．
ｐoly(p−(１−propen−３−ol−１−yl)styrene、Ｊou
rnal of the Ａmerican Ｃhemical Ｓociety、９３：
２、４９２−４９６頁は、クロロメチル化樹脂をメチル
スルホキシドおよび重炭酸ナトリウムと接触させること
による、−ＣＨＯ機能ポリマーの製造を記載している。

【００２２】ｊ）米国特許番号第３,５７６,８７０号
は、無水酢酸を、第一級または第二級アミノ基を含む塩
基性イオン交換樹脂で除去することによる、ジメチルア
セトアミドの精製を記載している。

【００２３】ｋ）文献、Ａ.ＣheminatおよびＣ.Ｂenezr
aによる、Ｕse of Ｐolymeric Ｎucleophiles for the
Ｓelective Ｂinding and Ｒemoval of α−Ｍethylene
−γ−ｂutyrolactone Ａllergens from Ｃomplex Ｍix
tures、Ｔetrahedron Ｌetters、第２１巻、６１７−６
１９頁（１９８０）は、α,β−不飽和ラクトン求電子
試薬の除去のための求核試薬として使用する、アミン機
能ポリマーを記載している。

【００２４】ｌ）文献、Ｌ.Ｓ.ＣarpinoおよびＪ.Ｒ.Ｗ
illiamsによる、Ｐolymerric Ｄe−blocking Ａgents f
or the Ｆluoren−９−ylmethoxycarbonyl(ＦＭＯＣ)
Ａmino−protecting Ｇroup、Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｃhem.Ｃomm.、
４５０−４５１頁（１９７８）は、ＦＭＯＣを除去した
後、ジベンゾフルベン混入物を捕捉するための、樹脂結
合ピペラジンの使用を記載している。

【００２５】ｍ）文献、Ｌ.Ａ.Ｃarpino、Ｅ.Ｍ.Ｅ.Ｍa
nsourおよびＪ.Ｋnapczykによる、Ｐiperazino−Ｆunct
ionalized Ｓilica Ｇel as a Ｄeblocking−Ｓcavengi
ng Ａgent for the ９−Ｆluorenylmethyloxycarbonyl
Ａmino−Ｐrotecting Ｇroup、Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.、４８、
６６６−６６９頁（１９８３）は、ＦＭＯＣを除去した
後、ジベンゾフルベン混入物を捕捉するための、シリカ
結合ピペラジンを記載している。

【００２６】ｎ）文献、Ｃ.Ｃ.ＺikosおよびＮ.Ｇ.Ｆer
derigosによる、Ｐreparation of Ｈigh Ｃapacity Ａm
inomethyl−Ｐolystyrene Ｒesin、Ｔetrahedron Ｌett
ers、第３６巻、第２１番、３７４１−３７４４頁、１
９９５年は、アミン機能樹脂の製造を記載している。

【００２７】ｏ）米国特許番号第５,２４４,５８２号
は、ガラスのような無機基質に固定化した反応性基に関
する。そのような固定化した基は、液体中のニトロソ化
剤を除去するためなどに使用することができる。

【００２８】ライブラリーを製造するための溶液相組合
せ方法を開発する必要性が残されたままである。

【００２９】組合せ化学は、薬品開発の２つの異なった
段階で使用することができる。発見段階では、非常に様
々なライブラリーを作り出して、リード化合物を見い出
す。もう１つの最適化段階では、強力なリード化合物を
ずっとより緻密に修飾して、最適な分子立体配置を見い
出す。本発明の方法は、新たなリード化合物を見い出す
のに有用な尿素およびチオ尿素化合物の様々なライブラ
リー、およびある特定の所望の生物学的活性を最適化す
るのに有用な尿素およびチオ尿素の指揮的な(directed)
ライブラリーの両方を製造することに対して適用性を有
する。

【００３０】本発明は、過剰の試薬を使用して、ライブ
ラリー化合物の生成を促進するという、様々な組合せラ
イブラリーを製造するための、改良された溶液相方法で
ある。

【００３１】本発明はまた、過剰の可溶性試薬を除去す
るための組合せライブラリー生成方法での、固体担持ス
カベンジャーの使用でもある。

【００３２】本発明はまた、副生成物不純物を除去する
ための組合せライブラリー生成方法での、固体担持スカ
ベンジャーの使用でもある。

【００３３】本発明はまた、尿素化合物のライブラリー
を製造するための、改良された組合せ方法でもある。

【００３４】本発明はまた、チオ尿素化合物のライブラ
リーを製造するための、改良されたスカベンジャー補助
方法でもある。

【００３５】本発明はまた、本発明の新規尿素ライブラ
リー化合物を含む新規ウェルプレート装置でもある。

【００３６】本発明はまた、本発明の新規チオ尿素ライ
ブラリー化合物を含む新規ウェルプレート装置でもあ
る。

【００３７】本発明はまた、医薬品リード尿素化合物の
同定用アッセイキットでもあり、該キットは、（ｉ）ウ
ェルプレート装置、および（ii）生物学的アッセイ試薬
を含んでなり、また該ウェルプレート装置は、各々のウ
ェルに組合せライブラリー化合物を有し；その改良点
は、ウェルプレートとして、各々のウェルが本発明の方
法により製造された尿素化合物を含む、組合せ尿素ウェ
ルプレート装置を使用することを含んでなる。

【００３８】本発明はまた、医薬品リードチオ尿素化合
物の同定用アッセイキットでもあり、該キットは、
（ｉ）ウェルプレート装置、および（ii）生物学的アッ
セイ試薬を含んでなり、また該ウェルプレート装置は、
各々のウェルに組合せライブラリー化合物を有し；その
改良点は、ウェルプレートとして、各々のウェルが本発
明の方法により製造されたチオ尿素化合物を含む、組合
せチオ尿素ウェルプレート装置を使用することを含んで
なる。

【００３９】Ｉ．定義：次の用語は、本発明の本明細書
中で使用する場合、以下に定義する意味を有する。

【００４０】「アッセイキット」は、２つの協同要素、
すなわち、（ｉ）ウェルプレート装置、および（ii）生
物学的アッセイ物質の集合を意味する。

【００４１】「生物学的アッセイ物質」は、選択された
病状に関連のあるスクリーニングにおいて、いずれかの
ライブラリー化合物の効果の生物学的評価を行うのに必
要な物質である。

【００４２】「指揮的なライブラリー」は、リード化合
物の活性の最適化を目的とする組合せ化学方法により作
り出される化合物の集合体であり、その集合体では、各
々のライブラリー化合物が共通の骨格を有し、またその
ライブラリーは、全体的に考えると、リード化合物に密
接に関連したホモログまたはアナログの集合体である
(「様々なライブラリー」と比較して)。

【００４３】「様々なライブラリー」は、組合せライブ
ラリー骨格上の置換基が、構成原子、分子量、および構
造において非常に変更可能であるライブラリーを意味
し、またそのライブラリーは、全体的に考えると、密接
に関連したホモログまたはアナログの集合体ではない
(「指揮的なライブラリー」と比較して)。

【００４４】「リード化合物」は、アッセイキットが、
選択された病状に関連のある有意な活性を明らかにし
た、選択された組合せライブラリー中の化合物を意味す
る。

【００４５】「ライブラリー」は、組合せ化学方法によ
り作り出される化合物の集合体であり、該化合物は、１
またはそれ以上の変更可能な置換基を含む共通の骨格を
有する。

【００４６】「ライブラリー化合物」は、本発明の方法
により製造されるライブラリー、尿素またはチオ尿素ラ
イブラリー中の個々の反応生成物(通常、単一化合物)を
意味する。

【００４７】「並列合成」は、ライブラリーの組合せ化
学合成を行う方法を意味し、その方法では、個々の組合
せライブラリー反応生成物を別々に製造して、前に、ま
たは後に計画的に混合することなく、保存する。

【００４８】「反応域」は、本発明の組合せ化学ライブ
ラリー化合物製造方法を行って、個々のライブラリー化
合物を合成する、個々の容器の位置を意味する。適当な
反応域は、ウェルプレート装置の個々のウェルである。

【００４９】「骨格」は、ライブラリーのメンバー(す
なわち、尿素またはチオ尿素)である化合物の変更不可
能な領域(すなわち、コア)を意味する。

【００５０】「同時的合成」は、組合せ方法の１つの製
造サイクル内で、化合物のライブラリーを製造すること
を意味する(全てのライブラリー化合物を時間内に同時
に製造することではない)。

【００５１】「固体担持スカベンジャー」は、可溶性生
成物の存在下に反応媒質から除去することが望まれる可
溶性不純物(すなわち、通常、過剰の反応物)と反応する
化学官能基を含む、反応媒質不溶性の固体物質を意味す
る。

【００５２】「置換基」は、組合せ合成方法によって骨
格に結合する化学基である。様々な官能基は、ライブラ
リーを通しての分子の多様性の説明となり、また様々な
ライブラリーの場合には、骨格に生物学的活性の多様性
を与えるよう選択され、また指揮的なライブラリーの場
合には、ある特定の生物学的活性の最適化を与えるよう
選択される。

【００５３】「試薬」は、ライブラリーの骨格上に置換
基を置くための組合せ合成で使用される、反応物、いず
れかの化学化合物を意味する。

【００５４】「ウェルプレート装置」は、ディメンショ
ン的に固定されて、定義された位置に、複数のライブラ
リー化合物を保持することができる構造を意味する。

【００５５】「非妨害性置換基」とは、組合せ尿素また
はチオ尿素ライブラリーを製造する方法で使用される反
応物におけるＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄としての置換に適
当な有機(非水素)基を言う。非妨害性置換基は、本発明
の溶液相方法を有意に妨げないか、または該方法におけ
る固相スカベンジャーの使用を妨げないものである。適
当な非妨害性基には、これらに限定されるものではない
が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−
Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラ
ルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキ
ル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、フェニル、置換フェ
ニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂
アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、
Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルスルホニル、−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−(Ｃ₁
−Ｃ₁₀アルキル)、アリール、置換アリール、置換アル
コキシ、アミジノ、フルオロアルキル、アリールオキシ
アルキル、フルオロアルキル、アリールオキシアルキ
ル、複素環式基、置換複素環式基、およびニトロアルキ
ルが含まれる；ここで、ｍは１〜８である。好ましい非
妨害性基は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇
−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ
₁₀シクロアルケニル、フェニル、−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−(Ｃ₁
−Ｃ₁₀−アルキル)、アリール、および置換アリールで
ある。

【００５６】「Ｃ_x−Ｃ_yアルキル」は、ｘ〜ｙの間の炭
素原子数の、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を意味す
る。

【００５７】「Ｃ_x−Ｃ_yシクロアルキル」は、少なくと
も１つの完全に飽和された結合を有する、ｘ〜ｙの間の
炭素原子の環を意味する。

【００５８】「アリール」は、各々、５個または６個の
炭素原子の、１またはそれ以上の芳香族環を意味する。
複数のアリール環が、ナフチルでのように縮合していて
もよく、またビフェニルのように縮合していなくてもよ
い。

【００５９】「置換アリール」は、１またはそれ以上の
非妨害性基を置換基として有する。

【００６０】「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ヨードま
たはブロモを意味する。

【００６１】「複素環」は、不飽和または芳香族特性を
有するか、または有しておらず、また少なくとも１個の
環原子が炭素でない、５個、６個または７個の原子の、
１またはそれ以上の環を意味する。好ましいヘテロ原子
には、硫黄、酸素、および窒素が含まれる。キノリンま
たはベンゾフランでのように、複数の環が縮合していて
もよい。

【００６２】「置換ヘテロ環」は、非妨害性置換基から
形成される、１またはそれ以上の側鎖を有するヘテロ環
を意味する。

【００６３】II．尿素組合せライブラリーの一般的な説
明：本発明の尿素ライブラリーは、（ｉ）第一級および
／または第二級アミン反応物、並びに（ii）イソシアネ
ート反応物から生成される組合せライブラリーである。
個々の尿素ライブラリー化合物は、一般式（Ｉ）：

【化１０】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は以下に第Ｖ節で定義す
る置換基である］で表される。

【００６４】好ましい尿素ライブラリーは、様々なアミ
ン反応物および様々なイソシアネート反応物から生成さ
れる。

【００６５】III．チオ尿素組合せライブラリーの一般
的な説明：本発明のチオ尿素ライブラリーは、（ｉ）第
一級および／または第二級アミン反応物、並びに（ii）
イソチオシアネート反応物から生成される組合せライブ
ラリーである。個々のチオ尿素ライブラリー化合物は、
一般式（Ｘ）：

【化１１】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₄は以下に第Ｖ節および第V
II節で定義する置換基である］で表される。

【００６６】好ましいチオ尿素ライブラリーは、様々な
アミン反応物および様々なイソシアネート反応物から生
成される。

【００６７】IV．本発明の尿素およびチオ尿素ライブラ
リーの両方を製造するためのプロセスパラメーター：本
発明は、尿素またはチオ尿素ライブラリーを製造するた
めの一般的な方法である。尿素またはチオ尿素ライブラ
リーでのライブラリー化合物の最終形態は、溶媒(すな
わち、反応媒質)に溶解した生成物溶質として存在し
得、または溶媒は除去することができ、また最終生成物
は、粉末、ペーストもしくは油として保有することがで
きる。

【００６８】本発明の尿素およびチオ尿素ライブラリー
化合物は、ペプチドではなく、約１００〜約７００の分
子量を有する、実質的に天然には存在しない分子であ
る。

【００６９】本発明の方法により尿素またはチオ尿素ラ
イブラリーの各々のライブラリー化合物を生成するため
の反応域は、溶媒を含む。溶媒反応媒質は、典型的に
は、所望のライブラリー化合物に対してだけではなく、
（ｉ）未反応試薬、および／または（ii）副生成物とい
ったような不純物に対してもの溶媒である。反応混合物
中の不純物は、それらが生成物より低い、または生成物
に等しい分子量を有することが多く、また生成物の広い
溶解度特性を共有することから、通例、溶液相に可溶性
である。

【００７０】様々な反応物との多様な反応を完了まで操
作する方法の１つは、化学量論的に過剰の、好ましくは
化学量論的に大過剰の、ある試薬を使用することであ
る。そのような方法の場合、過剰の試薬の有効な除去
は、本明細書中で教示するような固体状態のスカベンジ
ャーで成し遂げることができる。従って、尿素ライブラ
リーの場合、過剰のイソシアネートの除去が主要な関心
事である。同様に、チオ尿素ライブラリーの場合、過剰
のイソチオシアネートの除去が主要な関心事である。

【００７１】組合せ技術は、反応物の非常に様々な基に
対して十分作用するよう、大変強くなければならない。
本発明の方法により使用される固体担持スカベンジャー
は、過剰の未反応反応物を、組合せ化学、特に並列合成
で使用される試薬の多様性に容易に適合する方法で除去
する。

【００７２】固相スカベンジャーの使用に関する一般的
なスキームは次のとおりである。

【００７３】固相スカベンジャー：

【化１２】

【００７４】固体担持スカベンジャーを液体反応媒質か
ら濾過して、精製された生成物Ａ−Ｂを保有する。

【００７５】本発明の方法、およびそれによって作り出
された尿素およびチオ尿素ライブラリーの有用性は、新
たな薬品を開発することである。医薬品の発見は、構造
と活性との関係の研究にひどく頼っており、その発見さ
れた「リード化合物」の構造が、新たな薬品開発の基盤
となる。本発明の方法は、リード化合物の源として有用
な、多数の様々な尿素およびチオ尿素分子を、組織的
に、また同時に生成する。本発明の方法は、リード化合
物の源として有用な、尿素およびチオ尿素分子の様々な
ライブラリー、またはリード化合物の最適化に有用な、
尿素およびチオ尿素分子の指揮的なライブラリーのいず
れかを、組織的に、また同時に生成する。本発明の組合
せ尿素およびチオ尿素ライブラリーは、標的とする疾患
状態に対して、当業界で知られている従来のスクリーニ
ングプロトコルを使用して、薬理学的に活性な化合物を
スクリーニングすることができる。

【００７６】Ｖ．様々な尿素ライブラリーを製造するた
めの方法：本発明の尿素ライブラリーは、（ｉ）アミン
反応物および（ii）イソシアネート反応物ら生成される
組合せライブラリーである。個々の尿素ライブラリー化
合物は、一般式（Ｉ）：

【化１３】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は以下に「アミン反応
物」および「イソシアネート反応物」と表示された節で
定義する置換基である］を有する。

【００７７】アミン反応物：尿素組合せライブラリーを
製造する方法で使用される各々のアミン反応物は、一般
式：

【化１４】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立して、水素または非妨害性
置換基から選択される（ただし、Ｒ₁およびＲ₂が両方と
も水素ではあり得ない）］で表されるアミンである。適
当な非妨害性基は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アル
ケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、
Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃
−Ｃ₁₀シクロアルケニル、フェニル、置換フェニル、ト
ルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキ
シアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ
₁₀アルキルスルホニル、−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀ア
ルキル)、アリール、置換アリール、置換アルコキシ、
アミジノ、フルオロアルキル、アリールオキシアルキ
ル、複素環式基、置換複素環式基、およびニトロアルキ
ルであり；ここで、ｍは１〜８である。好ましい非妨害
性基は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ
₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂
アルカリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シク
ロアルケニル、フェニル、−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀
アルキル)、アリール、および置換アリールである。

【００７８】好ましくは、工程（ａ）のアミン反応物
は、５０〜６００の分子量を有する、脂肪族アミン、芳
香族アミン、および複素環式アミンよりなる群から選択
される。

【００７９】本発明の方法での使用に適当なアミン反応
物の例は、次のものである。

【００８０】−第一級アミン試薬− アニリン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミ
ン、(−)−シス−ミルタニルアミン、シクロペンチルア
ミン、シクロヘキシルアミン、２−メチルシクロヘキシ
ルアミン、２,３−ジメチルシクロヘキシルアミン、４
−メチルシクロヘキシルアミン、(アミノメチル)シクロ
ヘキサン、３−アミノメチル−３,５,５−トリメチルシ
クロヘキサノール、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−
ナフチルアミン、シクロオクチルアミン、１−チロジン
メチルエステル、２−(２−アミノエチル)−１−メチ
ルピロリジン、ｎ−(２−アミノエチル)ピロリジン、ｎ
−(３'−アミノプロピル)−２−ピロリジノン、フルフ
リルアミン、シクロドデシルアミン、１−アミノインダ
ン、

【００８１】dl−(１−ナフチル)エチルアミン、１−ナ
フタレンメチルアミン、シクロヘプチルアミン、(１ｓ,
２ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−フェニル−１,３−プロ
パンジオール、dl−２−アミノ−３−メチル−１−ブタ
ノール、１−イソロイシノール、１−フェニルアラニノ
ール、dl−４−クロロフェニルアラニノール、ｄ−(−)
−ロイシノール、１−メチオニノール、ヒスタミン、テ
トラヒドロフルフリルアミン、dl−α−メチルトリプタ
ミン、トリプタミン、５−メトキシトリプタミン、６−
メトキシトリプタミン、ピペロニルアミン、ｎ−(２−
アミノエチル)モルホリン、ｎ−(３−アミノプロピル)
モルホリン、２−(２−アミノエチルアミノ)−５−ニト
ロピリジン、

【００８２】２−(アミノメチル)ピリジン、２−(２−
アミノエチル)ピリジン、３−(アミノメチル)ピリジ
ン、４−(アミノメチル)ピリジン、４−アミノ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル、４−アミノ−１−ベンジル
ピペリジン、１−(２−アミノエチル)ピペリジン、１−
(３−アミノプロピル)−２−ピペコリン、１,２−ジア
ミノ−２−メチルプロパン、ベンズヒドリルアミン、ｄ
−(−)−α−フェニルグリシノール、１,２−ジフェニ
ルエチルアミン、dl−１−フェニルエチルアミン、(−)
−ノルエフェドリン、１,２−ジメチルプロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、２−メトキシイソプロピルア
ミン、dl−２−アミノ−１−プロパノール、３−アミノ
酪酸エチル、１,３−ジメチルブチルアミン、

【００８３】３−アミノ−１−フェニルブタン、２−ア
ミノ−５−ジエチルアミノペンタン、１,５−ジメチル
ヘキシルアミン、sec−ブチルアミン、(＋／−)−２−
アミノ−１−ブタノール、３−アミノペンタン、２−ア
ミノペンタン、３−アミノヘプタン、２−アミノヘプタ
ン、２−アミノオクタン、ベンジルアミン、２−フルオ
ロベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、２,４
−ジクロロベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミ
ン、２−エトキシベンジルアミン、２−メチルベンジル
アミン、３−フルオロベンジルアミン、３,４−ジクロ
ロベンジルアミン、３,４−ジメトキシベンジルアミ
ン、

【００８４】３−(トリフルオロメチル)ベンジルアミ
ン、３−メチルベンジルアミン、４−フルオロベンジル
アミン、４−クロロベンジルアミン、４−メトキシベン
ジルアミン、４−メチルベンジルアミン、２,２,２−ト
リフルオロエチルアミン、２−アミノ−１−フェニルエ
タノール、１−アミノ−２−プロパノール、３−アミノ
−１,２−プロパンジオール、２,２−ジフェニルエチル
アミン、β−メチルフェネチルアミン、イソブチルアミ
ン、２−メチルブチルアミン、２−エチルヘキシルアミ
ン、ｎ−デシルアミン、ｎ−ウンデシルアミン、ドデシ
ルアミン、トリデシルアミン、１−テトラデシルアミ
ン、

【００８５】ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミ
ン、エチルアミン、２−(２−アミノエチルアミノ)エタ
ノール、２−メトキシエチルアミン、２−(２−アミノ
エトキシ)エタノール、エタノールアミン、フェネチル
アミン、２−(２−クロロフェニル)エチルアミン、２−
(２−メトキシフェニル)エチルアミン、３−メトキシフ
ェネチルアミン、２−(３,４−ジメトキシフェニル)エ
チルアミン、４−ブロモフェネチルアミン、２−(４−
クロロフェニル)エチルアミン、２−(４−メトキシフェ
ニル)エチルアミン、チラミン、２−(４−アミノフェニ
ル)エチルアミン、２−(ｐ−トリル)エチルアミン、タ
ウリン、プロパルギルアミン、

【００８６】アリルアミン、３,３−ジメチルブチルア
ミン、３,３−ジフェニルプロピルアミン、イソアミル
アミン、プロピルアミン、３−ジメチルアミノプロピル
アミン、３−ジエチルアミノプロピルアミン、３−(ジ
−ｎ−ブチルアミノ)プロピルアミン、３−イソプロポ
キシプロピルアミン、３−エトキシプロピルアミン、３
−アミノ−１−プロパノール、３−フェニルプロピルア
ミン、４−アミノ−１−ブタノール、４−フェニルブチ
ルアミン、ｎ−アミルアミン、５−アミノ−１−ペンタ
ノール、ヘキシルアミン、６−アミノ−１−ヘキサノー
ル、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、

【００８７】ｎ−ノニルアミン、dl−２−アミノ−１−
ペンタノール、dl−２−アミノ−１−ヘキサノール、１
−(３−アミノプロピル)イミダゾール、３,５−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジルアミン、２,４−ジフルオロ
ベンジルアミン、２,５−ジフルオロベンジルアミン、
２,６−ジフルオロベンジルアミン、３,４−ジフルオロ
ベンジルアミン、４−(トリフルオロメチル)ベンジルア
ミン、２−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、４−
(２−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド、ｎ−(４
−アミノブチル)−ｎ−エチルイソルミノール、ｎ−ブ
チルアミン、２−(１−シクロヘキセニル)エチルアミ
ン、３−メトキシプロピルアミン、３,４,５−トリメト
キシベンジルアミン、３−ブトキシプロピルアミン、ア
ミノメチルシクロプロパン、ペンタデシルアミン、

【００８８】４−(２,４−ジ−tert−アミルフェノキ
シ）ブチルアミン、３−クロロベンジルアミン、４−フ
ルオロ−α−メチルベンジルアミン、(ｒ)−(＋)−ボル
ニルアミン、ｎ,ｎ−ジ−ｎ−ブチルエチレンジアミ
ン、(ｒ)−(−)−１−シクロヘキシルエチルアミン、
ｎ,ｎ,２,２−テトラメチル−１,３−プロパンジアミ
ン、１−フェニルアラニン β−ナフチルアミド、２−
(３−クロロフェニル)エチルアミン、２−アミノ−１,
３−プロパンジオール、２−(２−チエニル)エチルアミ
ン、２,３−ジメトキシベンジルアミン、３,５−ジメト
キシベンジルアミン、２,４−ジクロロフェネチルアミ
ン、２,５−ジメトキシフェネチルアミン、３−フルオ
ロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、４−
(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、ｌ−ロイシノ
ール、ｌ−ロイシン−４−ニトロアニリド、(ｒ)−(＋)
−１−(１−ナフチル)エチルアミン、

【００８９】(ｓ)−(−)−１−(１−ナフチル)エチルア
ミン、ｌ−バリノール、ｄ−バリノール、ｄ−フェニル
アラニノール、ｌ−(＋)−α−フェニルグリシノール、
ｄ−(＋)−α−メチルベンジルアミン、ｌ−(−)−α−
メチルベンジルアミン、(１ｓ,２ｒ)−(＋)−フェニル
プロパノールアミン、(ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プ
ロパノール、ｄ−アラニノール、(ｒ)−(−)−sec−ブ
チルアミン、(ｓ)−(＋)−sec−ブチルアミン、(ｓ)−
(＋)−２−アミノ−１−ブタノール、(ｒ)−(−)−２−
アミノ−１−ブタノール、(ｒ)−(−)−１−アミノ−２
−プロパノール、(ｓ)−(＋)−１−アミノ−２−プロパ
ノール、(ｓ)−(−)−２−メチルブチルアミン、(ｓ)−
(＋)−１−シクロヘキシルエチルアミン、オレイルアミ
ン、トリメトキシシリルプロピルジエチレントリアミ
ン、

【００９０】１−アダマンタンメチルアミン、(１ｓ,２
ｒ)−(＋)−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノー
ル、(１ｒ,２ｓ)−(−)−２−アミノ−１,２−ジフェニ
ルエタノール、ｓ−ベンジル−１−システイノール、２
−(２−(アミノメチル)フェニルチオ)ベンジルアルコー
ル、３−フルオロフェネチルアミン、２−アミノベンジ
ルアミン、２−フルオロフェネチルアミン、４−アミノ
ベンジルアミン、ｄ−グルカミン、(＋／−)−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジメトキシフルフリルアミン、(ｓ)
−(＋)−テトラヒドロフルフリルアミン、４−フルオロ
フェネチルアミン、(１ｓ,２ｓ)−(＋)−チオミカミ
ン、(−)−３,４−ジヒドロキシノルエフェドリン、
(ｒ)−(＋)−１−(ｐ−トリル)エチルアミン、(ｓ)−
(−)−１−(ｐ−トリル)エチルアミン、(ｓ)−(−)−２
−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノール、(＋
／−)−エキソ−２−アミノノルボルナン、(ｓ)−(＋)
−２−(アミノメチル)ピロリジン、

【００９１】３−アミノ−１−プロパノールビニルエー
テル、ゲラニルアミン、４−(ヘキサデシルアミノ)ベン
ジルアミン、(１ｒ,２ｒ,３ｒ,５ｓ)−(−)−イソピノ
カンフェリルアミン、(１ｓ,２ｓ,３ｓ,５ｒ)−(＋)−
イソピノカンフェリルアミン、nl−イソプロピルジエチ
レントリアミン、(ｓ)−tert−ロイシノール、(ｒ)−
(−)−テトラヒドロフルフリルアミン、デヒドロアビエ
チルアミン、２−ブロモ−４,５−ジメトキシフェネチ
ルアミン、(１ｓ,２ｒ)−(−)−シス−１−アミノ−２
−インダノール、(１ｒ,２ｓ)−(＋)−シス−１−アミ
ノ−２−インダノール。

【００９２】本発明の方法に適当なさらなる第一級アミ
ンは、次の式で表されるものである。

【化１５】

【００９３】−第二級アミン試薬− ｎ−プロピルシクロプロパンメチルアミン、(ｎ−ブチ
ルアミノ)アセトニトリル、ｎ−メチル−β−アラニン
ニトリル、３−(ベンジルアミノ)プロピオニトリル、
３,３'−イミノジプロピオニトリル、(ｒ)−(−)−イソ
プロテレノール、(１ｒ,２ｒ)−(−)−シュードエフェ
ドリン、１−アドレナリン、シンエフェリン ２−(メチルアミノ)エタノール、ｎ−ベンジルエタノー
ルアミン、２−(エチルアミノ)エタノール、ジエタノー
ルアミン、２−(プロピルアミノ)エタノール、ヘプタメ
チレンイミン、ｎ,ｎ',ｎ''−メチリジントリスホルム
アミド、ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、ｎ−
メチルシクロヘキシルアミン、ｎ−エチルシクロヘキシ
ルアミン、アリルシクロヘキシルアミン、

【００９４】ジイソプロパノールアミン、ｎ−メチル−
ｄ−グルカミン、ジベンジルアミン、ノルエレアグニ
ン、プロピレンイミン、アゼチジン、ｎ−ω−アセチル
ヒスタミン、チアゾリジン、３−ピロリン、２,５−ジ
メチル−３−ピロリン、ピロリジン、１−プロリンアミ
ド、１−プロリノール、３−ピロリジノール、ｎ−ω−
メチルトリプタミン、１−ピペロニルピペラジン、１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン、１−フェニルピペラ
ジン、１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン、ｎ−
(３−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、

【００９５】１−(４−フルオロフェニル)ピペラジン、
１−(４−ニトロフェニル)ピペラジン、４−ピペラジノ
アセトフェノン、１−エトキシカルボニルピペラジン、
１−(４−クロロベンズヒドリル)ピペラジン、ｎ−メチ
ルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−(ピロリ
ジノカルボニルメチル)ピペラジン、ｎ−イソプロピル
−１−ピペラジンアセトアミド、ｎ−β−ヒドロキシエ
チルピペラジン、モルホリン、２,６−ジメチルモルホ
リン、チオモルホリン、１,４−ジオキサ−８−アザス
ピロ[４.５]デカン、ピペリジン、ピペコリン酸エチ
ル、２−メチルピペリジン、２−ピペリジンメタノー
ル、２−エチルピペリジン、２−ピペリジンエタノー
ル、

【００９６】ｎ,ｎ−ジエチルニペコタミド、エチル ニ
ペコテート、ニペコタミド、３−メチルピペリジン、
３,３−ジメチルピペリジン、３,５−ジメチルピペリジ
ン、３−ピペリジンメタノール、４−ヒドロキシピペリ
ジン、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、４−
(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジン、４
−フェニルピペリジン、エチル イソニペコテート、４
−メチルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、１−
(２−ピリジル)ピペラジン、２−(２−メチルアミノエ
チル)ピリジン、４−ピペリジノピペリジン、１−メチ
ル−４−(メチルアミノ)ピペリジン、デカヒドロキノリ
ン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、

【００９７】ヘキサメチレンイミン、ジメチルアミン、
ｎ−メチルベンジルアミン、ｎ−メチルフェネチルアミ
ン、ｎ'−ベンジル−ｎ,ｎ−ジメチルエチレンジアミ
ン、メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセター
ル、ｎ−メチルプロパルギルアミン、ジプロパルギルア
ミン、ｎ−メチルアリルアミン、ジアリルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ｎ−イソプロピルベンジルアミン、
ジイソブチルアミン、ｎ−メチルオクタデシルアミン、
ｎ−エチルメチルアミン、ｎ−エチルベンジルアミン、
ジエチルアミン、ｎ,ｎ−ジメチル−ｎ'−エチルエチレ
ンジアミン、ｎ,ｎ−ジエチル−ｎ'−メチルエチレンジ
アミン、ｎ,ｎ,ｎ'−トリエチルエチレンジアミン、

【００９８】ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル、ジ
−sec−ブチルアミン、メチル−ｎ−プロピルアミン、
ジプロピルアミン、ｎ−メチルブチルアミン、ｎ−ブチ
ルベンジルアミン、ｎ−エチル−ｎ−ブチルアミン、ジ
ブチルアミン、ジ(２−エチルヘキシル)アミン、ジペン
チルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミン、ジ−ｎ−オクチ
ルアミン、ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン、
９−(メチルアミノメチル)アントラセン、(ｓ)−(＋)−
２−(メトキシメチル)ピロリジン、２−メチルアミノメ
チル−１,３−ジオキソラン、ピンドロール、ｎ−エチ
ルメトアリルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１,４,
５,６−テトラヒドロピリミジン、

【００９９】ｎ−(トリメチルシリルメチル)ベンジルア
ミン、４,４−ジメチル−２−イミダゾリン、(ｓ)−
(＋)−１−(２−ピロリジニルメチル)ピロリジン、ｎ,
ｎ,ｎ'−トリメチルエチレンジアミン、ｎ,ｎ,ｎ'−ト
リメチル−１,３−プロパンジアミン、テトラメチルイ
ミノ−ビス−プロピルアミン、(ｒ)−(＋)−ｎ−ベンジ
ル−１−フェニルエチルアミン、ｎ−エチルイソプロピ
ルアミン、(ｓ)−(＋)−２−(アニリノメチル)ピロリジ
ン、(＋／−)−ノルニコチン、２−(ブチルアミノ)エタ
ノール、４−(エチルアミノメチル)ピリジン、ビス(２
−メトキシエチル)アミン、４−(１−ピロリジニル)ピ
ペリジン、イソニペコタミド、メチルイソプロピルアミ
ン、ｎ−メチルヘキシルアミン、(ｒ)−(＋)−ｎ−メチ
ル−１−フェニルエチルアミン、３−(３−ピリジルメ
チルアミノ)プロピオニトリル、ジ−ｎ−デシルアミ
ン、

【０１００】ピペリジン チオシアナート １−アセチルピペラジン、ｎ−メチルホモピペラジン、
１−エチルピペラジン、dl−アドレナリン、トランス−
１−シンナミルピペラジン、(＋)−シュードエフェドリ
ン、(−)−エフェドリン、ｄ−プロリノール、２,６−
ジメチルピペリジン、(ｓ)−(−)−ｎ−ベンジル−１−
フェニルエチルアミン、１,３,３ートリメチル−６−ア
ザビシクロ[３.２.１]オクタン、４−(４−ブロモフェ
ニル)−４−ピペリジノール、(ｓ)−(−)−ｎ−メチル
−１−フェニルエチルアミン、ｎ−メチルホモベラトリ
ルアミン、(ｒ)−(＋)−アテノロール、(ｓ)−(−)−ア
テノロール、１−ヒドロキシエチルエトキシピペラジ
ン、デメコルシン、ｎ−アリルシクロペンチルアミン、

【０１０１】マイトマイシン Ｃ、ジ−β−ｄ−キシロ
ピラノシルアミン、１−アザ−１２−クラウン−４ １−(ホルムアミドメチル)−１ｈ−ベンゾトリアゾール １−デオキシ−１−(メチルアミノ)−ｄ−グルシトール １−デオキシ−１−(オクチルアミノ)−ｄ−グルシトー
ル シチジン (ｒ)−(＋)−３−ピロリジノール (＋)−シス−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノ
ール (−)−シス−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノ
ール ４−ヒドロキシピリミジン (ｓ)−３−ピロリジノール。

【０１０２】本発明の方法での使用に適当な他の第二級
アミンは、式：

【化１６】 で表される基から選択される。

【０１０３】典型的には、約８〜約８００の様々なアミ
ン反応物を使用して、本発明の尿素ライブラリーを合成
する。

【０１０４】イソシアネート反応物：尿素組合せライブ
ラリーを製造する方法で使用する各々のイソシアネート
反応物は、一般式： Ｒ₃ＮＣＯ ［式中、Ｒ₃は非妨害性置換基である］で表されるイソ
シアネートである。適当な非妨害性基は、Ｃ₁−Ｃ₁₀ア
ルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、
Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₃−Ｃ
₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、フェ
ニル、置換フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニ
ル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
スルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルスルホニル、−(ＣＨ
₂)_m−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、アリール、置換アリー
ル、置換アルコキシ、アミジノ、フルオロアルキル、ア
リールオキシアルキル、およびニトロアルキルであり；
ここで、ｍは１〜８である。好ましい非妨害性基は、Ｃ
₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ア
ルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリ
ル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケ
ニル、フェニル、−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキ
ル)、アリール、および置換アリールである。

【０１０５】好ましくは、イソシアネート反応物は、５
０〜６００の分子量を有する、芳香族および脂肪族イソ
シアネートから選択される。

【０１０６】本発明の尿素ライブラリーを製造する方法
での反応物として適当なイソシアネートの例は、次のも
のである。

【０１０７】−イソシアネート試薬− トランス−２−フェニルシクロプロピル イソシアネー
ト、フェニル イソシアネート、２−ブロモフェニル イ
ソシアネート、２−フルオロフェニル イソシアネー
ト、２,４−ジフルオロフェニル イソシアネート、２,
６−ジフルオロフェニル イソシアネート、２−クロロ
フェニル イソシアネート、２,３−ジクロロフェニル
イソシアネート、２,４−ジクロロフェニル イソシアネ
ート、２,５−ジクロロフェニル イソシアネート、２,
６−ジクロロフェニル イソシアネート、２−メトキシ
フェニル イソシアネート、２,４−ジメトキシフェニル
イソシアネート、２,５−ジメトキシフェニル イソシ
アネート、２−エトキシフェニル イソシアネート、２
−(トリフルオロメチル)フェニル イソシアネート、ｏ
−トルイル イソシアネート、２,６−ジメチルフェニル
イソシアネート、２−エチルフェニル イソシアネー
ト、３−ブロモフェニル イソシアネート、

【０１０８】３−フルオロフェニル イソシアネート、
３−クロロフェニル イソシアネート、３,４−ジクロロ
フェニル イソシアネート、３−メトキシフェニル イソ
シアネート、３−(トリフルオロメチル)フェニル イソ
シアネート、ｍ−トルイル イソシアネート、４−ブロ
モフェニル イソシアネート、４−フルオロフェニル イ
ソシアネート、４−クロロフェニル イソシアネート、
４−メトキシフェニル イソシアネート、エチル ４−イ
ソシアナトベンゾエート、４−(トリフルオロメチル)フ
ェニル イソシアネート、ｐ−トルイル イソシアネー
ト、ｎ−(クロロカルボニル) イソシアネート、ベンゾ
イル イソシアネート、tert−ブチル イソシアネート、
(ｓ)−(−)−α−メチルベンジル イソシアネート、イ
ソプロピル イソシアネート、メチル イソシアネート、
エチル イソシアネート、

【０１０９】オクタデシル イソシアネート、エチル イ
ソシアネート、２−クロロエチル イソシアネート、ア
リル イソシアネート、ｎ−プロピル イソシアネート、
ブチル イソシアネート、シクロヘキシル イソシアネー
ト、１−ナフチル イソシアネート、(ｒ)−(−)−１−
(１−ナフチル)エチル イソシアネート、４−フルオロ
−３−ニトロフェニル イソシアネート、２−ニトロフ
ェニル イソシアネート、３−ニトロフェニル イソシア
ネート、４−ニトロフェニル イソシアネート、２,６−
ジプロピルフェニル イソシアネート、ベンジル イソシ
アネート、３−クロロプロピル イソシアネート、エト
キシカルボニル イソシアネート、３,５−ビス(トリフ
ルオロメチル)フェニル イソシアネート、２,４,６−
トリブロモフェニル イソシアネート、２,５−ジフルオ
ロフェニル イソシアネート、

【０１１０】２,４,５−トリクロロフェニル イソシア
ネート、２,４,６−トリクロロフェニル イソシアネー
ト、２−メトキシカルボニルフェニル イソシアネー
ト、２−エトキシカルボニルフェニル イソシアネー
ト、２−イソプロピルフェニル イソシアネート、２,３
−ジメチルフェニル イソシアネート、４−メトキシ−
２−メチルフェニル イソシアネート、２,４−ジメチル
フェニル イソシアネート、２,５−ジメチルフェニル
イソシアネート、２−エチル−６−メチルフェニル イ
ソシアネート、３−シアノフェニル イソシアネート、
５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル イソシアネー
ト、３−クロロ−４−メチルフェニル イソシアネー
ト、３,５−ジクロロフェニル イソシアネート、５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル イソシアネート、３,４,
５−トリメトキシフェニル イソシアネート、３,５−ジ
メトキシフェニル イソシアネート、３−(メチルチオ)
フェニル イソシアネート、３−エトキシカルボニルフ
ェニル イソシアネート、３−アセチルフェニル イソシ
アネート、

【０１１１】３,４−ジメチルフェニル イソシアネー
ト、３,５−ジメチルフェニル イソシアネート、２−メ
トキシ−５−メチルフェニル イソシアネート、３−エ
チルフェニル イソシアネート、４−クロロ−２−メト
キシフェニル イソシアネート、４−クロロ−２−トリ
フルオロメチルフェニル イソシアネート、４−クロロ
−３−トリフェニルメチルフェニル イソシアネート、
４−ヨードフェニル イソシアネート、４−フェノキシ
フェニル イソシアネート、４−エトキシフェニル イソ
シアネート、４−(メチルチオ)フェニル イソシアネー
ト、４−アセチルフェニル イソシアネート、４−イソ
プロピルフェニル イソシアネート、４−エチルフェニ
ル イソシアネート、４−ｎ−ブチルフェニル イソシア
ネート、３−(ジクロロメチルシリル)プロピル イソシ
アネート、オクチル イソシアネート、４−メチル−３
−ニトロフェニル イソシアネート、４−クロロ−２−
ニトロフェニル イソシアネート、２−メチル−２−ニ
トロフェニル イソシアネート、

【０１１２】４−メチル−２−ニトロフェニル イソシ
アネート、２−フルオロ−５−ニトロフェニル イソシ
アネート、２−メチル−５−ニトロフェニル イソシア
ネート、３−ブロモフェニル イソシアネート、２,４,
６−トリメチルフェニル イソシアネート、２−イソプ
ロピル−６−メチルフェニル イソシアネート、２,６−
ジエチルフェニル イソシアネート、５−クロロ−２−
メチルフェニル イソシアネート、４−クロロ−２−メ
チルフェニル イソシアネート、４−(トリフルオロメト
キシ)フェニル イソシアネート、４−トリフルオロメチ
ルチオフェニル イソシアネート、２,４−ジブロモフェ
ニル イソシアネート、２,６−ジブロモ−４−エチルフ
ェニル イソシアネート、２,３,４,５−テトラクロロフ
ェニル イソシアネート、２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル イソシアネート、２−クロロ−６−
メチルフェニル イソシアネート、２−ｎ−カルボブト
キシフェニル イソシアネート、２,４,５−トリメチル
フェニル イソシアネート、２−メチル−６−(ｔ−ブチ
ル)フェニル イソシアネート、２−エチル−６−イソプ
ロピルフェニル イソシアネート、

【０１１３】３−クロロ−２−メトキシフェニル イソ
シアネート、３−クロロ−２−メチルフェニル イソシ
アネート、３−クロロ−４−フルオロフェニル イソシ
アネート、４−シアノフェニル イソシアネート、４−
ブロモ−２−メチルフェニル イソシアネート、４−ブ
ロモ−２,６−ジメチルフェニル イソシアネート、２,
６−ジブロモ−４−フルオロフェニル イソシアネー
ト、４−ｎ−ブトキシフェニル イソシアネート、４−
ブトキシカルボニルフェニル イソシアネート、フェネ
チル イソシアネート、２−メチル−３−ニトロフェニ
ル イソシアネート、ヘキシル イソシアネート、ヘキサ
デシル イソシアネート、メチレン ビス(ｏ−クロロフ
ェニル イソシアネート)、４−クロロ−３−ニトロフェ
ニル イソシアネート、２−クロロ−４−ニトロフェニ
ル イソシアネート、４,５−ジメチル−２−ニトロフェ
ニル イソシアネート、２−クロロ−５−ニトロフェニ
ル イソシアネート、２−メトキシ−４−ニトロフェニ
ル イソシアネート、３−フルオロ−４−メチルフェニ
ル イソシアネート、

【０１１４】５−フルオロ−２−メチルフェニル イソ
シアネート、３,５−ジカルボメトキシフェニル イソシ
アネート、２,４−ジクロロベンジル イソシアネート、
２−(メチルチオ)フェニル イソシアネート、ｎ−(メト
キシカルボニル) イソシアネート、ｎ−(フェノキシカ
ルボニル) イソシアネート、２−ビフェニルイル イソ
シアネート、３−ヨードフェニル イソシアネート、４
−フェニルフェニル イソシアネート、テトラヒドロ−
２−ピラニル イソシアネート、４−(tert−ブチル)フ
ェニル イソシアネート、１−(４−ブロモフェニル)エ
チル イソシアネート、イソシアナト酢酸 ｎ−ブチルエ
ステル、ドデシル イソシアネート、６,７−メチレンジ
オキシ−４−イソシアネート−メチルクマリン、(ｒ)−
(＋)−α−メチルベンジル イソシアネート、(＋／−)
−１−(１−ナフチル)エチル イソシアネート、(ｓ)−
(＋)−１−(１−ナフチル)エチル イソシアネート、３,
４−ジフルオロフェニル イソシアネート、２−メトキ
シ−５−ニトロフェニル イソシアネート、

【０１１５】ウンデシル イソシアネート、エチル ２−
イソシアナト−４−メチル バレレート、エチル ６−イ
ソシアナト ヘキサノエート、エチル ２−イソシアナト
−４−メチルチオブチレート、エチル ２−イソシアナ
ト プロピオネート、エチル ３−イソシアナト プロピ
オネート、エチル ２−イソシアナト−３−メチル ブチ
レート、tert−ブチル ３−イソチオシアナト プロピオ
ネート、エチル ２−イソシアナト−３−フェニルプロ
ピオネート、１,３−ビス(イソシアナトメチル)シクロ
ヘキサン、２−(トリフルオロメトキシ)フェニル イソ
シアネート、４−(クロロメチル)フェニル イソシアネ
ート、１−アダマンチル イソシアネート、１,３−ビス
(２−イソシアナト−２−プロピル)ベンゼン、ｎ−アミ
ル イソシアネート、ｎ−ヘプチル イソシアネート、２
−クロロエチル イソシアネート，［エチル−１,２−１
４ｃ］、１,１,３,３−テトラメチルブチル イソシアネ
ート、３,５−ジニトロフェニル イソシアネート。

【０１１６】本発明の尿素ライブラリーを製造するため
に使用する固体担持スカベンジャー 固体担持スカベンジャーを、本発明の尿素ライブラリー
生成方法で使用する。固体担持スカベンジャーは、式：

【化１７】 ［式中、

【化１８】 という記号は、溶液相尿素ライブラリー製造方法で使用
される液体反応媒質に不溶性性の固体担体である］で表
される。有機固体担体の例は、ポリスチレン／ジビニル
ベンゼン コポリマー、ポリアクリルアミド、セルロー
ス、およびポリスチレンといったようなポリマーであ
る。無機固体担体の例は、シリカゲル、アルミナ、およ
び制御細孔ガラスである。

【０１１７】スカベンジャーの(アミン)置換基は、第一
級または第二級アミン置換基のいずれか、例えば、

【化１９】 である。

【０１１８】−(Ｌ)−基は、アミン基と固体担体との間
の結合基であって、結合、またはいずれかの二価の基か
ら選択することができる。有用な結合基は、次のもの：

【化２０】 ［式中、Ｒは水素またはＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、お
よびｘは２〜１０の整数である］から選択される。

【０１１９】固体担持スカベンジャーの第一級アミンま
たは第二級アミン置換基は、本発明の尿素ライブラリー
生成方法における過剰のイソシアネート試薬と、または
本発明のチオ尿素生成方法における過剰のイソチオシア
ネート試薬と容易に反応して、過剰の該試薬を固体担体
に結合させて、固体相としてのそれらの簡単な除去を可
能とする。固体担持スカベンジャーの有効に利用できる
アミン含量は、従来の化学分析技術により、容易に測定
することができる。

【０１２０】VI．尿素ライブラリーを製造するプロセス
工程の詳細： 式：

【化２１】 で表される尿素ライブラリー化合物を製造するための、
スカベンジャー補助溶液相の組合せ方法は、次の工程を
含んでなる： ａ）液体媒質を含む各々の反応域に、式：

【化２２】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立して、水素または非妨害性
置換基から選択される（ただし、Ｒ₁およびＲ₂が両方と
も水素ではあり得ない）］で表されるアミン反応物の
(ｎ)当量を添加し； ｂ）工程（ａ）の各々の反応域に、式： Ｒ₃ＮＣＯ ［式中、Ｒ₃は非妨害性置換基から選択される］で表さ
れる溶媒可溶性イソシアネート反応物の少なくとも１.
１(ｎ)当量を添加して、その反応域を、該アミンとイソ
シアネート反応物との反応を可能とするのに十分な温度
と時間で保持し； ｃ）工程（ｂ）の反応域に、式：

【化２３】 ［式中、

【化２４】 は反応域の液体反応媒質に不溶性の固体担体であり、お
よび−(Ｌ)−は結合または二価の結合基であり、(アミ
ン)は第一級または第二級アミン置換基である］で表さ
れる固体担持アミン機能スカベンジャーを添加して(該
スカベンジャーは、工程（ｂ）で使用した未反応イソシ
アネート反応物の過剰当量に少なくとも等しい量で添加
する)、該反応域を、過剰の該イソシアネート反応物と
該スカベンジャーとの反応を可能とするのに十分な温度
と時間で保持し； ｄ）固体担持スカベンジャーを、工程（ｃ）の反応混合
物から分離して、溶液中、各々の実質的に精製された尿
素ライブラリー化合物を回収する。

【０１２１】工程（ａ）および（ｂ）でのアミンおよび
イソシアネート反応物に関する「各々の反応域に添加す
る」という必要条件は、様々なアミンおよび様々なイソ
シアネートを、所望により、ライブラリー生成方法にお
ける各々の反応域に添加してもよいことを意味する。本
発明の方法の一態様において、各々のライブラリー反応
域(例えば、ウェルプレートのウェル)に添加する、アミ
ンおよびイソシアネート反応物の各々の組合せは、様々
である。従って、同じアミンをウェルプレート装置(図
１による)の各々の行に添加して、また同じイソシアネ
ートをウェルプレート装置の同じ列に添加して、予想的
には、様々なライブラリー化合物を得るであろう、各々
のウェル(すなわち、反応域)における反応物の様々な組
合せを得ることができる。あるいはまた、複製試料を有
するのが望ましい場合には、アミンおよびイソシアネー
ト反応物の同じ組合せを、様々な反応域に添加するのが
よい。

【０１２２】尿素ライブラリープロセスの詳細−工程
（ａ）：反応媒質−反応媒質は、次の特性を有するいず
れかの液体であり得る。 （１）アミンおよびイソシアネート反応物が、反応媒質
中で実質的に可溶性である反応生成物を生成することが
できる、および（２）未反応型および反応型の両方にお
いて固体状態のスカベンジャーが、反応媒質中で実質的
に不溶性である。

【０１２３】本発明の方法で有用な、典型的な反応媒質
は、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、およびア
セトニトリル、およびテトラヒドロフランである。

【０１２４】反応域−本発明の方法は、液体反応媒質を
保持し、また入口および出口手段を有することができる
いずれかの容器中で行うことができる。好ましくは、本
発明の方法は、並列合成に適応できる容器中で行う。最
も好ましくは、尿素およびチオ尿素ライブラリー生成
は、図１で説明する９６ウェルのウェルプレートおよび
／または図２で説明するウェルプレート装置といったよ
うな、標準的なウェルプレートで行う。各々のウェル
は、多重運送装置、自動化またはロボット装置を有して
もよく、そのいずれもが手動で、またはコンピューター
のいずれかで制御され得る。

【０１２５】本発明の様々な尿素ライブラリーは、複数
のウェルプレート形態をとってもよく、各々のウェルプ
レートは、別々の反応生成物(ライブラリー化合物)を含
むウェルを有する。そのような場合には、ライブラリー
化合物は、それらのウェルプレート番号および「ｘ」列
および「ｙ」ウェルプレート行座標により、便利に同定
される。

【０１２６】アミン反応物の選択−本発明の方法を実施
するための好ましい技術は、並列合成である。並列合成
で、個々の反応生成物が各々の複数の反応域に製造され
る。各々の反応域に導入されるアミン反応物の量は、実
施する生物学的アッセイ、保管的保存および他の関連す
る必要性に必要とされる、各々のライブラリー化合物の
所望の量に依存するであろう。典型的には、個々の反応
生成物の所望量は、１μg〜５０mgである。

【０１２７】各々の反応域におけるアミン反応物の量
を、記号「(ｎ)」（ここで、(ｎ)はアミン反応物の当量
を示す）で表す。

【０１２８】尿素ライブラリープロセスの詳細−工程
（ｂ）：本明細書中に記載する、様々な尿素ライブラリ
ーを製造する方法では、イソシアネート反応物は、過剰
に使用される反応物である。本発明の方法は、化学量論
的に過剰なイソシアネート反応物を使用する場合の溶液
相反応を意図している。過剰を確保するため使用するイ
ソシアネート反応物の量は、少なくとも１.１(ｎ)、好
ましくはさらに過剰な１.２５(ｎ)〜５(ｎ)までの範囲
であると定義され、ここに変数(ｎ)は前記定義の通りで
ある。反応の化学量論性および試薬の当量算出は下記の
反応式１を参照して行う。１.１倍使用は、化学量論的
に少なくとも１０％過剰のイソシアネート反応物を確保
し、反応を完了するまで推進させ、尿素ライブラリーを
作り出すために使用する各々の反応域からアミン反応物
をなくす。従って、例えば、１.２５(ｎ)(２５％過剰)
のイソシアネート反応物が望ましいなら、本方法の工程
（ａ）で１０.７mgのベンズアルデヒドを使用し、本方
法の工程（ｂ）では１８.６mgの４−メトキシ−フェニ
ル イソシアネートを使用することになろう。

【０１２９】反応域は、アミンとイソシアネート反応物
との反応を可能とするのに、すなわち、アミンの消費を
完了して、製造されたライブラリー化合物の効果を測定
するための生物学的アッセイを実施するのに必要な尿素
ライブラリー化合物の量を形成するのに十分な時間と温
度を維持する。

【０１３０】ライブラリー化合物の作製に使用される組
合せ反応域の時間、温度、および圧力は、本発明の重要
な態様ではない。反応の単一工程に関する反応時間は、
通例、０.１秒〜２４時間であり、１秒〜６０分の時間
が最も頻繁に使用される。反応の温度は、液体反応媒質
の凝固点〜沸点の間のいずれの温度でもよいが、通例、
−１０℃〜＋６０℃の間であり、１０℃〜４０℃が好ま
しく、常温(約２０℃−３０℃)が最も好ましい。反応
は、常圧以下または常圧以上(すなわち、絶対圧６０Ｋ
g.／ｍ²−２１０００Ｋg.／ｍ²)で実施するのがよい
が、常圧(絶対圧 約１０３３０Ｋg.／ｍ²)が最も頻繁に
使用される。

【０１３１】終点決定−アミンとイソシアネート反応物
との間の反応の完了は、多数の従来技術により決定する
ことができる。方法の１つは、薄層クロマトグラフィー
を使用して、アミン反応物が反応域から実質的に除去さ
れたことを測定する。

【０１３２】操作の順序−アミンおよびイソシアネート
反応物の反応域への添加は、いずれの順序で行ってもよ
い。例えば、最初に、イソシアネート反応物を反応域に
添加した後、アミン反応物を添加するか、または逆にし
てもよい。あるいはまた、アミンおよびイソシアネート
反応物を、各々の反応域に同時に充填してもよい。

【０１３３】尿素ライブラリープロセスの詳細−工程
（ｃ）：固体担持スカベンジャー添加工程は、工程
（ｂ）の反応混合物に、式；

【化２５】 で表される固体担持アミン機能スカベンジャーを添加す
ることを必要とし、その工程（ｂ）の反応生成物に添加
するスカベンジャーの量は、スカベンジャーの利用でき
るアミン官能性に基づく。スカベンジャーは、理論的に
過剰当量の未反応イソシアネート反応物に少なくとも等
しい量(すなわち、工程（ｂ）で使用する０.１当量)で
添加する。例えば、２５％(０.０２５mmol)過剰を構成
する、０.１２５mmol(１８.６mg)の４−メトキシフェニ
ル イソシアネートを工程（ｂ）で使用したならば、１m
eq Ｎ／ｇの−ＮＨ₂含量を有する、少なくとも２５meq
／ｇ樹脂のアミノメチル化ポリスチレンを工程（ｃ）で
添加する。好ましくは、固体が担持するスカベンジャー
は、１.２５〜約５倍の理論的に過剰当量の未反応イソ
シアネート反応物である量で使用する。

【０１３４】反応域は、過剰の該イソシアネート反応物
および該スカベンジャーの反応を可能とするのに十分な
温度で、またそれに十分な時間保持する。典型的には、
その反応は、数秒しか必要としないが、使用することが
できる反応条件の選択は、節で詳述したものと同じであ
る(尿素ライブラリープロセスの詳細−工程（ｂ）を参
照)。

【０１３５】尿素ライブラリープロセスの詳細−工程
（ｄ）：本発明の尿素ライブラリー生成方法の最終工程
は、反応した固体担持スカベンジャーと未反応固体担持
スカベンジャーとを工程（ｃ）の反応媒質から分離し
て、各々の実質的に精製された尿素ライブラリー化合物
の溶液を回収することによる、ライブラリー化合物の精
製である。

【０１３６】固体担持スカベンジャーの、反応の溶媒相
中に溶解しているライブラリー化合物からの分離は、従
来の化学的または物理的方法のいずれかにより行うこと
ができる。様々なライブラリーのメンバー全てに適用で
きる物理的方法が好ましい。そのような方法には、
（ｉ）濾過、（ii）遠心分離、（iii）デカンテーショ
ン、および（iv）洗浄が含まれる。濾過は、精製の特に
好ましい形態である。それは、スカベンジャーを保有し
て、溶液相を別々の容器へと送出する濾過媒体によっ
て、ライブラリー化合物の各々の溶液を送出することに
より実施する。濾過を使用する装置を以下の図２に示
す。

【０１３７】その方法の精製最終工程には、場合によ
り、溶媒除去工程を補うが、この工程では、溶媒蒸発、
蒸留、塩析、溶媒抽出等といったような、当業界で知ら
れている従来の方法により、溶質ライブラリー化合物を
その溶媒から除去する。

【０１３８】尿素ライブラリー化合物の例：次の化合物
は、上記の様々な尿素ライブラリーを製造する方法を使
用して製造された、選択された尿素ライブラリー化合物
の例である。

【化２６】

【０１３９】VII．様々なチオ尿素ライブラリーを製造
するための方法： 式（Ｘ）：

【化２７】 で表されるチオ尿素ライブラリー化合物を製造するため
のスカベンジャー補助溶液相組合せ方法は、次の工程を
含んでなる： ａ）液体媒質を含む各々の反応域に、式：

【化２８】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立して、水素または非妨害性
置換基から選択される（ただし、Ｒ₁およびＲ₂が両方と
も水素ではあり得ない）］で表されるアミン反応物の
(ｎ)当量を添加し； ｂ）工程（ａ）の各々の反応域に、式： Ｒ₄ＮＣＳ ［式中、Ｒ₄は非妨害性置換基から選択される］で表さ
れる溶媒可溶性イソチオシアネート反応物の少なくとも
１.１(ｎ)当量を添加して、その反応域を、該アミンと
イソチオシアネート反応物との反応を可能とするのに十
分な温度と時間で保持し； ｃ）工程（ｂ）の反応混合物に、式：

【化２９】 ［式中、

【化３０】 は反応域の液体媒質に不溶性の固体担体であり、および
−(Ｌ)−は二価の結合基であり、(アミン)は第一級また
は第二級アミン置換基である］で表される固体担持アミ
ン機能スカベンジャーを添加して(該スカベンジャー
は、工程（ｂ）で使用した未反応イソチオシアネート反
応物の過剰当量に少なくとも等しい量で添加する)、該
反応域を、過剰の該試薬と該スカベンジャーとの反応を
可能とするのに十分な温度と時間で保持し； ｄ）固体担持スカベンジャーを、工程（ｃ）の反応混合
物から分離して、溶液中、各々の実質的に精製されたチ
オ尿素ライブラリー化合物を回収する。

【０１４０】工程（ａ）および（ｂ）でのアミンおよび
イソチオシアネート反応物に関する「各々の反応域に添
加する」という必要条件は、様々なアミンおよび様々な
イソチオシアネートを、所望により、ライブラリー生成
方法における各々の反応域に添加してもよいことを意味
する。本発明の方法の一態様において、各々のライブラ
リー反応域(例えば、ウェルプレートのウェル)に添加す
る、アミンおよびイソチオシアネート反応物の各々の組
合せは、様々である。従って、同じアミンをウェルプレ
ート装置(図１による)の各々の行に添加して、また同じ
イソチオシアネートをウェルプレート装置の同じ列に添
加して、予想的には、様々なライブラリー化合物を得る
であろう、各々のウェル(すなわち、反応域)における反
応物の様々な組合せを得ることができる。あるいはま
た、複製試料を有するのが望ましい場合には、アミンお
よびイソチオシアネート反応物の同じ組合せを、様々な
反応域に添加するのがよい。

【０１４１】VIII．チオ尿素ライブラリーを製造するプ
ロセス工程の詳細：本発明のチオ尿素ライブラリーを製
造するための方法は、前述の節 II、III、Ｖ、およびVI
(これらに記載されている内容は、本発明の一部をなす)
で教示したような、本発明の尿素ライブラリーを製造す
るための方法と同一である。本発明のチオ尿素方法の操
作に関する条件は、上記の節 II、III、Ｖ、およびVIに
おけるイソシアネート反応物の全ての詳説の代わりに、
イソチオシアネート反応物を使用することにより記載さ
れる。しかし、イソシアネート反応物の代わりに、イソ
チオシアネート反応物； Ｒ₄ＮＣＳ を使用する場合は、典型的な反応時間および捕捉(scave
nging)時間を１０〜１００倍まで増大する。

【０１４２】イソチオシアネート反応物：チオ尿素の組
合せライブラリーを製造する方法で使用する、各々のイ
ソチオシアネート反応物は、一般式： Ｒ₄ＮＣＳ ［式中、Ｒ₄は非妨害性置換基、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₁₀
アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニ
ル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリル、Ｃ₃
−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、
フェニル、置換フェニル、トルイル、キシレニル、ビフ
ェニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルスルホニル、−
(ＣＨ₂)_m−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、アリール、置換
アリール、置換アルコキシ、アミジノ、フルオロアルキ
ル、アリールオキシアルキル、複素環式基、置換複素環
式基、およびニトロアルキル（ここで、ｍは１〜８であ
る）の群から選択される非妨害性置換基である］で表さ
れるイソチオシアネートである。好ましい非妨害性基
は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₁−
Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アル
カリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロア
ルケニル、フェニル、−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−(Ｃ₁−Ｃ₁₀アル
キル)、アリール、および置換アリールである。

【０１４３】好ましくは、イソチオシアネート反応物
は、７３〜６００の分子量を有する、芳香族および脂肪
族イソチオシアネートから選択される。

【０１４４】本発明の方法での反応物として適当なイソ
チオシアネートの例は、以下の式で示される。

【化３１】

【０１４５】本発明のライブラリーおよび化合物は、以
下のスキームにおいて示される方法で製造される。

【０１４６】スキーム１は、固体担持スカベンジャーと
してアミノメチル化ポリスチレンを使用して、本発明の
尿素ライブラリーを製造する好ましい方法を示す。

【０１４７】

【化３２】

【０１４８】スキーム２は、固体担持スカベンジャーと
してアミノメチル化ポリスチレンを使用して、本発明の
チオ尿素ライブラリーを製造する好ましい方法を示す。

【０１４９】

【化３３】

【０１５０】尿素またはチオ尿素の合成(上記)におけ
る、イソシアネートまたはイソチオシアネートに対する
スカベンジャーとしてのアミノメチル化ポリスチレン１
の使用では、第一級または第二級アミンを、エタノール
を含まないクロロホムム中、過剰のイソシアネートまた
はイソチオシアネートと合わせて、出発原料のイソシア
ネートまたはイソチオシアネートが混入した、尿素また
はチオ尿素を生成物として生成する（工程１）。この混
合物に、過剰のアミノメチル化ポリスチレンを加える
(源、Ａldrich Ｃhemical Ｃo.)。この樹脂に結合した
第一級アミンを反応させて、樹脂に結合したアミンとイ
ソシアネートまたはイソチオシアネートとの間に共有結
合を形成させて、樹脂に結合した尿素またはチオ尿素を
得る（工程２）。最終工程では、クロロホルム中、生成
物である尿素またはチオ尿素および樹脂の混合物を綿栓
を通して濾過し、栓に保有された樹脂を、さらなる溶媒
で洗浄することにより、生成物である尿素またはチオ尿
素を全て濯ぎ流す（工程３）。

【０１５１】他の有用性−尿素：尿素の誘導体(本発明
の方法により製造することができる)は、次のような、
多くの科学技術領域における有用性を有する。 Ａ）不飽和オリゴマーおよびそれらの溶液を、三置換さ
れた尿素で安定化する−米国特許番号第４,６７２,０８
５号；同第４,６９４,０３９号。 Ｂ）様々なアルコキシアルキル尿素を使用して、安定性
が改良された塗料を調製する。

【０１５２】他の有用性−チオ尿素：チオ尿素の誘導体
(本発明の方法により製造することができる)は、次のよ
うな、多くの科学技術領域における有用性を有する。 Ａ）不飽和オリゴマーおよびそれらの溶液を、置換され
たチオ尿素で安定化する−米国特許番号第４,６９４,０
３９号。 Ｂ）チオ尿素化合物は、電気回路板をコーティングする
ための、液浸スズ組成物において有用である−米国特許
番号第４,７１５,８９４号。 Ｃ）置換されたフェニル−チオ尿素は、ペスト(pests)
の制御に有用である−米国特許番号第５,１８７,１９７
号。

【０１５３】ウェルプレート装置で行われる本発明の方
法：本発明の尿素およびチオ尿素ライブラリーを製造す
る方法は、以下に記載する図１および図２で説明するよ
うなウェルプレート装置中で便利に行うことができる。
本発明の方法は、プラスチック製の９６ウェルのマイク
ロタイタープレートのような標準的なウェルプレート装
置で行うのが特に有利である。

【０１５４】典型的には、ウェルプレート装置は、硬質
の、または半硬質のプレートの形態であり、該プレート
は、行と列とに配置された複数の容器の開口部を含む共
通の表面を有する。ウェルプレート装置の標準的な形態
は、表面に液体保持用の凹みを８行と１２列(全部で９
６)を有する長方形のプラスチックプレートである。ウ
ェルプレート装置は、場合により、栓またはカバー(例
えば、プラスチックまたは箔)、プレートまたは貯蔵器
といったような形態の底部、ウェルプレートを固定し
て、その含まれる化合物の損失を防ぐクランプ装置とい
ったような、他の構造要素を有していてもよい。

【０１５５】ウェルプレートでのライブラリー作製に使
用されるべき操作の順序は、次の通りである。

【０１５６】IX．本発明のウェルプレート装置 本発明の新規の様々な尿素または新規の様々なチオ尿素
化合物を有するウェルプレートは、それ自体が新たな構
築物または装置であって、これは、リード化合物を発見
するために使用するアッセイキットにおいて特に有用性
を有する。操作の適当なシステムおよび関連装置は、次
のようにして製造される。 １．深い９６個のウェルを持つタイタープレートの底に
９６個の孔を穿ち、各ウェルの底部に多孔性のフリット
を入れることによって反応域を作る。 ２．このプレートをクランプ部品に装着してウェルの底
部を密閉する。 ３．割当られたプレートの座標(反応域)に試薬(すなわ
ち、アミンおよびイソシアネート反応物)を添加するこ
とによって合成を開始する。 ４．プレートに蓋をして試薬を混合するために回転す
る。 ５．薄層クロマトグラフィーで反応の完了を確認した
後、各々の反応域に固体担持スカベンジャーを添加す
る。 ６．十分な反応時間の後、プレートをクランプから外
し、樹脂を洗浄する。 ７．生成物を含有する溶液を濾過し、別の９６ウェルの
プレートに移行させることによって溶液を回収する。 ８．反応生成物(ライブラリー化合物)を薄層クロマトグ
ラフィーにより分析する。

【０１５７】図１は、本発明のウェルプレート装置の上
面を説明する。ウェルプレート（３）は、液体を保持す
ることのできる９６穴(凹み)を有するプラスチック製プ
レートである。並列合成で使用する場合には、各々の反
応生成物を各々のウェルで製造して、ウェルプレートの
座標によって標識する。図中の陰をつけた円は、本発明
の溶液相組合せ方法により製造された尿素またはチオ尿
素ライブラリー化合物で満されたウェルを表す。例え
ば、位置（１）にあるライブラリー化合物は、英数字座
標で「Ａ６」の記号を付ける。

【０１５８】図２は 本発明のアッセイキットで使用す
るウェルプレート装置の側面図を説明する。ウェルプレ
ート（５）は、フィルター（９）およびスカベンジャー
を含む液体反応媒質（１１）の入ったウェル（７）を有
する。このウェルは、ガスケットで塞いだ排出口（１
３）を底部に有し、クランプ（１９）で所定の位置に保
持した頂部カバー（１５）および底部カバー（１７）で
所定の位置に保つ。

【０１５９】

【実施例】ポリマー担持アミン機能スカベンジャーの合成方法 スカベンジャーとして使用するアミノメチル化ポリスチ
レンは、Ａlrdich Ｃhemical ＣompanyまたはＰeptide
Ｉnternationalといったような商業的源から入手するこ
とができる。アミノメチル化ポリスチレンの合成に関す
る文献方法(Ｚokos,Ｃ.Ｃ.、Ｆerderigos,Ｎ.Ｇ. Ｔetr
ahedron Ｌett. １９９５、３６、３７４１−３７４４
から)を以下に引用する。

【０１６０】「コポリ(スチレン−１％−ジビニルベン
ゼン)樹脂(１ｇ)、Ｎ−(クロロメチル フタルイミド)
(０.４２ｇ、２.２mol)、およびＣＨ₂Ｃl₂ ２２０ml
を、上部に撹拌機を備えた三ツ頚丸底フラスコに入れ
た。撹拌することにより、樹脂を懸濁させて、ＦeＣl
₃(０.１ｇ、０.６２mmol)を添加した。２時間撹拌した
後、樹脂を濾過し、ジオキサン、１Ｎ ＨＣl：ジオキサ
ン(１：１)、ジオキサン、メタノールで洗浄して、減圧
下に乾燥させた。フタルイミドメチル−樹脂を、還流下
に、エタノール中の５％ ヒドラジン水和物で処理し
て、２mmol Ｎ／ｇ 樹脂の置換を得た。ヒドラジン分解
が完了したことを確認するために、樹脂を、ＩＲ分光法
による１７２０cm^-1でのカルボニル基の不在に関して試
験しなければならない。さらにまた、副生成物である
２,３−ジヒドロ−１,４−フタルアジンジオンは、エタ
ノール中で不溶性であるので、特に高充填樹脂から、そ
の除去を促進するためには、熱エタノールでの洗浄が必
要である。」

【０１６１】８×１１ マトリックス尿素ライブラリー
の合成：８×１１グリッドの４ml スクリューキャップ
バイアルを並べる。グリッドにおける１１カラムのバイ
アルの各々に、エタノールを含まないクロロホルム中の
保存溶液(８０mＭ、５００μl)として、一列につき１つ
のアミンで、様々なアミン(以下に挙げるような)４０μ
molを加える。グリッドにおける８列のバイアルの各々
に、様々なイソシアネート(以下に挙げるような)を各々
５０μmolを加える。次いで、テフロンで内側を覆った
キャップを各々のバイアルの上に置いた後、約１時間振
盪し、この時点で、各々のバイアルをアミノメチル化ポ
リスチレン(３０meq Ｎ／ｇ、９０mmol)約３０mgで処理
する。キャップを戻して、バイアルをさらに２４時間振
盪した後、綿栓を通して濾過して、残りの樹脂を、３つ
に小分けした、エタノールを含まないクロロホルム(約
２００μl)で濯ぐ。次いで、その結果得られた溶液を、
換気フード中、窒素の流れの下に乾燥するまで蒸発させ
た後、減圧オーブンの中に室温で２４時間入れる。次い
で、その結果得られた尿素ライブラリー化合物残留分の
重さを測って、さらに精製することなく、試験に直接提
供する。

【０１６２】この反応に使用した１１のアミンは、ＤＬ
−トリプトファン、ＤＬ−グルタミン酸、ＤＬ−チロシ
ン、ＤＬ−イソロイシン、α−アミノイソ酪酸、４−ア
ミノフェニル酢酸、ＤＬ−アスパラギン、ＤＬ−プロリ
ン、トランス−４−(アミノメチル)−シクロヘキサンカ
ルボン酸、ＤＬ−フェニルアラニン、および６−アミノ
カプロン酸であった。

【０１６３】使用した８のイソシアネートは、２,４−
ジクロロフェニル イソシアネート、４−フェニルフェ
ニル イソシアネート、エチル−２−イソシアナト−４
−メチルバレレート、エチル−２−イソシアナト−４−
メチルチオブチレート、エチル−２−イソシアナト プ
ロピオネート、エチル−２−イソシアナト−３−メチル
ブチレート、エチル−２−イソシアナト−３−フェニル
プロピオネート、および３−エトキシカルボニルフェニ
ル イソシアネートであった。

【０１６４】Ｘ．本発明のアッセイキット：本発明は、
生物学的アッセイ物質およびウェルプレート装置を含ん
でなる、医薬品リード化合物の同定用アッセイキットで
ある。そのアッセイキットは、必須な部品として、
（ｉ）ウェルプレート装置(本発明の新規尿素またはチ
オ尿素ライブラリー化合物が各ウェルに含まれてい
る)、および(ii)生物学的アッセイ物質を含んでなる。

【０１６５】そのキットのウェルプレート装置は、図１
で説明するような１セットのウェルプレート装置を含ん
でなり得る。各々のウェルプレートに含まれる尿素また
はチオ尿素ライブラリー化合物は、本明細書中に教示す
る尿素プロセスまたはチオ尿素プロセスのいずれかによ
り製造される。好ましくは、このウェルプレート装置
は、標準的な９６穴のマイクロタイタープレートの形態
を有する。

【０１６６】そのアッセイキットは、生物学的アッセイ
物質もまた含む。これらの生物学的アッセイ物質は、通
例、関連のある病状に対する有効性を予測することが知
られているインビトロ試験である。本発明のキットにお
いて有用な生物学的アッセイ物質の例示としては、次の
アッセイを行うのに必要とされるものである： インビトロアッセイ： 酵素阻害 受容体−リガンド結合 タンパク質−タンパク質相互作用 タンパク質−ＤＮＡ相互作用 細胞ベースの機能検定： 転写調節 シグナル伝達／第二メッセンジャー ウイルス感染性 添加、インキュベーション、およびリード検定： 閃光近似検定 アンギオテンシンＩＩのＳＰＡ受容体結合検定 エンドセリン転換酵素［¹²⁵Ｉ］ＳＰＡ検定 ＨＩＶプロテイナーゼ［¹²⁵Ｉ］ＳＰＡ検定 コレステリルエステル転移蛋白質（ＣＥＴＰ）［³Ｈ］
ＳＰＡ検定 螢光分極検定 螢光相関分光学 比色バイオセンサー 細胞由来検定のためのＣａ²⁺−ＥＧＴＡ色素 細胞由来検定のためのレポーター遺伝子構築物 ルシフェラーゼ、緑色螢光タンパク質 β−ラクタマーゼ 電気的細胞インピーダンスセンサー検定

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ウェルプレート装置を上から見た図
である。

【図２】 図２は、ウェルプレート装置を横から見た図
である。

【符号の説明】

１．ライブラリー化合物の位置。 ３．ウェルプレート。 ５．ウェルプレート。 ７．ウェル。 ９．フィルター。 １１．捕捉剤含有液体反応媒体。 １３．排出口。 １５．頂部カバー。 １７．底部カバー。 １９．クランプ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイムズ・アーウィン・フリッツ アメリカ合衆国46055インディアナ州マッ コーズビル、ノース・ムーンストーン・プ レイス9757番

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３つの変更可能な置換基をもつ尿素骨格
   を有する化合物のライブラリーを製造するためのスカベ
   ンジャー補助溶液相組合せ方法であって、その各々のラ
   イブラリー化合物は、別々の反応域で製造され、また
   式： 【化１】 で表され、該方法は、 ａ）液体媒質を含む各々の反応域に、式： 【化２】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立して、水素または非妨害性
   置換基から選択される（ただし、Ｒ₁およびＲ₂が両方と
   も水素ではあり得ない）］で表されるアミン反応物の
   (ｎ)当量を添加し； ｂ）工程（ａ）の各々の反応域に、式： Ｒ₃ＮＣＯ ［式中、Ｒ₃は非妨害性置換基から選択される］で表さ
   れる溶媒可溶性イソシアネート反応物の少なくとも１.
   １(ｎ)当量を添加して、その反応域を、該アミンとイソ
   シアネート反応物との反応を可能とするのに十分な温度
   と時間で保持し； ｃ）工程（ｂ）の各々の反応域に、式： 【化３】 ［式中、 【化４】 は反応域の液体反応媒質に不溶性の固体担体であり、−
   (Ｌ)−は二価の結合基であり、(アミン)は第一級または
   第二級アミン置換基のいずれかである］で表される固体
   担持アミン機能スカベンジャーを添加して(該スカベン
   ジャーは、工程（ｂ）で使用した未反応イソシアネート
   反応物の過剰当量に少なくとも等しい量で添加する)、
   該反応域を、過剰の該反応物と該スカベンジャーとの反
   応を可能とするのに十分な温度と時間で保持し； ｄ）固体担持スカベンジャーを、工程（ｃ）の各々の反
   応域から分離して、各々の実質的に精製された尿素ライ
   ブラリー化合物を回収するという工程を含んでなる方
   法。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法により製造される
   尿素化合物のライブラリー。
3. 【請求項３】 ３つの変更可能な置換基をもつチオ尿素
   骨格を有する化合物のライブラリーを製造するためのス
   カベンジャー補助溶液相組合せ方法であって、その各々
   のライブラリー化合物は、別々の反応域で製造され、ま
   た式： 【化５】 で表され、該方法は、 ａ）液体媒質を含む各々の反応域に、式： 【化６】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立して、水素または非妨害性
   置換基から選択される（ただし、Ｒ₁およびＲ₂が両方と
   も水素ではあり得ない）］で表されるアミン反応物の
   (ｎ)当量を添加し； ｂ）工程（ａ）の各々の反応域に、式： Ｒ₄ＮＣＳ ［式中、Ｒ₄は非妨害性置換基である］で表される溶媒
   可溶性イソチオシアネート反応物の少なくとも１.１
   (ｎ)当量を添加して、その反応域を、該アミンとイソチ
   オシアネート反応物との反応を可能とするのに十分な温
   度と時間で保持し； ｃ）工程（ｂ）の各々の反応域に、式： 【化７】 ［式中、 【化８】 は反応域の液体媒質に不溶性の固体担体であり、および
   −(Ｌ)−は二価の結合基であり、(アミン)は第一級また
   は第二級アミン置換基である］で表される固体担持アミ
   ン機能スカベンジャーを添加して(該スカベンジャー
   は、工程（ｂ）で使用した未反応イソチオシアネート反
   応物の過剰当量に少なくとも等しい量で添加する)、該
   反応域を、過剰の該イソチオシアネート反応物と該スカ
   ベンジャーとの反応を可能とするのに十分な温度と時間
   で保持し； ｄ）固体担持スカベンジャーを、工程（ｃ）の各々の反
   応域から分離して、各々の実質的に精製されたチオ尿素
   ライブラリー化合物を回収するという工程を含んでなる
   方法。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法により製造された
   チオ尿素化合物のライブラリー。