JPH10513088A - 生体組織の分光検査方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １． 生体組織の分光検査方法２．１ 乳癌の診断は、今日、専ら、Ｘ線乳房撮影の造影法に基づく。一般公衆及び医学界の中には、当該の検査方法に批判的な向きもある。それというのは、透射された組織の損壊を確実には防ぎきれないというものである。２．２ 本発明の対象とするところは、組織内で苦痛を与えることなく、かつ、損壊させずに、生理的、且つ病理学的変化を、Ｉｎ Ｖｉｖｏ（生体内）−検査し得る光学的手法である。２．３ 上記方法は、波長６００ｎｍ＜λ＜１１００ｎｍの波長の光を組織に透射すること、そして、透射スペクトルの記録を行うことを基礎とする。それに引き続いて、透過スペクトルは、下記分析関数により表現され、 （μ_ａ（λ）：組織の吸収係数；Ｘ₁，Ｘ₂：波長依存性でない補正係数）、ここで、組織コンポーネントである血液、水及び脂肪の濃度が、フィットパラメータとして用いられる。正常、健常な組織にて測定された基準値と所定の濃度とのとの比較により、透射された領域内での生理学的ないし病理学的変化に対する情報が与えられる。３． 光トモグラフィ

Description

【発明の詳細な説明】 生体組織の分光検査方法 １． 冒頭説明部分及び技術水準 乳癌の診断は、今日専ら、Ｘ線乳腺撮影の造影方法に基づく。一般公衆及び医 学界の中には勿論、上記検査方法に対して益々批判的になっている向きがある。 その理由は、透射された組織の損壊を確実に防ぎ得ないというものである。更に 補充的に、きわめて高いコストを要する核スピントモグラフィが使用され、そし て、超音波測定方法及び赤外サーモグラフィも比較的わずかな規模で使用される 。 臨床試験方式（プロセス）中には、光トモグラフィ方法が存在し、該方法では 、被検組織に可視ないしＩＲ光が照射され、そして、反射または透過されたビー ムが検出される（参照例えば/1/〜/3 /）。測定された強度は、その都度透射さ れる領域の光学的特性に依存するので、組織の種類を識別し、組織における生理 学的ないし病理学的変化を調べ、而して、測定することが期せられる。光トモグ ラフィの可能な適用例は、乳癌の検出からアルツハイマー病の識別、さらには、 脳の酸化及び極端な病状、症状の記録検出までに亘る。 ２． 発明の目的及び利点 本発明の目的とするところは、生体組織、殊に人体における生理学的ないし病 理学的変化を、Ｉｎ Ｖｉｖｏ（生体内）−検出できる光学的方法を提供するこ とにある。当該の方法は、組織の損壊を惹起せず、大して装置コストを掛けずに 比較的簡単に実施可能にすべきである。請求の範囲１にて規定された構成要件を 備えた方法は、それらの要求を充足する。サブクレームは、上記方法の実施形態 及び発展形態に係わる。 上記方法は、有利には、医学診断技術の領域において適用される。所謂透照法 （参照／３／）に比して高められた感度ないし選択性に基づき、病理学的組織変 化のある領域を、周囲の正常（健常）な領域から一層良好に区別され得、そして 、女性の乳腺における癌をより一層精確に位置測定できる。 ３． 図の説明 本発明の方法を次に図を用いて詳述する。 図１及び図２は、ヘモグロビン（Ｈｂ）、オキシヘモグロビン（ＨｂＯ）水及 び脂肪（植物油）の吸収係数を、波長に依存して示す特性図である。 図３は、波長に依存しての、胸部ないし乳房（Ｉｎ Ｖｉｖｏ）での低減され た散乱係数の特性図である。 図４は、透過スペクトルの記録のための装置の構成図である。 図５〜図８は、女性乳腺の、測定されたＩｎ Ｖｉ ｖｏ−透過スペクトルの特性図である。 ４． 分光法の説明 ４．１ モデリング 本発明は、Ｉｎ Ｖｉｖｏ−測定された女性乳腺の透過スペクトルを分析関数 Ｉ（λ）により、表現しようとするものであり、ここで、次の著しく簡単化され たモデリングを基礎とする。 １）胸組織は、吸収体である水、脂肪、Ｈｂ及びＨｂＯの均質混合物から成る ； ２）水及び脂肪の各容積成分の和は、１００％になる。 ３）Ｈｂ及びＨｂＯの体積成分は、無視される（血液リットル当たり２.３ｍ Ｍｏｌ）。 専ら吸収する媒質では、開始強度Ｉｏを有する光線ビームの減弱がランベルト ・ベールの法則 により、表され、ここで、ｄは、透射された層の厚さを表し、μ_ａは、媒質の吸 収係数を表す。媒質が複数の吸収体から成る場合、吸収係数μ_ａは、吸収体濃度 Ｃ_ｉと比吸収係数α_ｉとの積の和により下記のように表される。 従って、上記のコンポーネントから成る組織の場合、吸収係数μ_ａは、下記の ように表される。 勿論式（１）は、著しく散乱する媒質に対しては成立しない、それというのは 、媒質中の個々のフォトンの辿った距離経路ないし光路（光路長）が未知である からである。 Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ（参照／４／）は、勿論、面平行の幾何学的 形状特性に対する拡散方程式の解を得ており、そして、散乱媒質におけるフォト ンの平均光路ないし光路長Ｌ（λ）は下式により計算されている。 ここでμ_ｓ′は、媒質の低減された波長依存性の散乱係数を表す。厚さｄが、ラ ンバート・ベールの法則に従い、フォトンの波長依存性の平均光路ないし光路長 Ｌ（λ）により置換され、そして、波長依存性でない補正係数Ｘ₁、Ｘ₂が導入さ れる場合、透過された強度Ｉ（λ）を次のように表すことができる。 補正係数Ｘ₁は、測定幾何特性形状及び多重散乱した、吸収されていない、そ して、検出されていないフォトンを考慮する。層厚ｄの測定誤差及び低減された 散乱係数μ_ｓ′の不正確性を係数Ｘ₂により補償しよう とするものである。吸収係数α_ｉが分かれば、４つの組織コンポーネントの濃度 Ｃ_ｉ及び２つの補正ファクタＸ₁、Ｘ₂、の可変により式（５）による分析関数を 測定されたＩｎ Ｖｉｖｏ−スペクトルに適合させることができる。 ４．２ 組織コンポーネントである血液、水及び脂肪の吸収係数 厚みのある（ｄ≧３cm）生体組織の透過スペクトルのＩｎ Ｖｉｖｏ測定のた め、吸収体である、血液、水及び脂肪は、診断窓を規定する。該診断窓は、ほぼ λ＝６００ｎｍ（血液）の場合、短波長領域にて始まり、そして、ほぼλ＝１． ４ｍｍ（水）の場合長波長領域にて終わる。使用されている検出器系（Ｓｉホト ダイオード）に基づき、λ≧６５０ｎｍとλ≦１．１μｍとの間の波長領域にお ける測定のみが実施された。 図１は、波長領域λ≧６５０ｎｍ及びλ＝１０００ｎｍにおける血液色素ヘモ グロビンＨｂとオキシヘモグロビンＨｂＯの比吸収係数を示す。λ＝７６０ｎｍ Ｈｂの吸収最大値が明瞭に識別される。等吸収の点（λ＝８０５ｎｍ）にて、Ｈ ｂ及びＨｂＯの吸収係数は、等しい大きさである。 水と脂肪（植物油）の測定された透過特性からそれぞれ計算される吸収係数は 、図２に示されている。著しく吸収作用を呈しているのは、λ＝９７５ｎｍの場 合における水分子のＯ−Ｈ−共鳴である。λ＝８４０ｎｍ及び、λ＝７５５ｎｍ の場合において、当該の共鳴の比較的に弱い高調波が観測される。これに対して 、脂肪ないし代替物として使用される植物油は、Ｃ−Ｈ−共鳴（λ＝９３０ｎｍ ）の領域において特に強く吸収する。λ＝７６０及びλ＝８３０ｎｍの領域にお いて吸収は、遥かにより一層弱いものであり、その領域では図２中著しくフラッ トな構造のみが示されている。 ４．３ 胸ないし乳腺組織の低減された散乱係数 低減された散乱係数と波長との関係性の計算は、散乱中心の知得のもとでのみ 可能である。胸部ないし乳房に対する相応の情報が欠如しているので、種々の波 長のもとで幾らかの測定が実施された。図３は、それらの測定の結果を示す。更 にまた、図示されているのは、データに基づく補間直線及び他の著者によるＩｎ Ｖｉｖｏ−ないしIn Vitro（生体外、試験管内）−測定値である。低減された 散乱係数は、波長に依存する度合いが極くわずかに過ぎず、そして、１ｍｍ^-1の オーダである。 ５． 実験装置構成 図４は、Ｉｎ Ｖｉｖｏ−透過スペクトルの記録のための装置構成略図である 。これは、実質的に市販のスペクトロメータ（Merlin，OPIEL−Company）であり 、上記スペクトロメータのコンポーネントは、新しい 測定技術に適合されている。白色源としては、１００Ｗ−ハロゲンランプ１が用 いられ、該１００Ｗ−ハロゲンランプは、関心測定領域（５００ｎｍ≦λ≧１１ ００ｎｍ）において均一で、高いスペクトルビーム密度を有する。コンピュータ により制御されて、格子モノクロメータ３（６００ライン／ｍｍ；λ＝７５０ｎ ｍの場合、直線的逆分散率１２．８ｎｍ／ｍｍ）は、ハロゲンランプから発せら れた光を、それの成分に分解する。それに引き続いて選別された成分は、モノク ロメータ３に後置接続されたエッジフィルタ４を通過する。その結果、光学系５ は、１次回析したビームのみを光導波ケーブル７（これはファイバヘッド６（直 径：５ｍｍ）に接続されている）内に入力結合する。ファイバヘッド６における ビーム強度は、ほぼ１ｍＷ（λ＝８００ｎｍ、モノクロメータスリット幅Ｓ＝１ ｍｍ）であるので、ほぼ５ｍＷ／ｃｍ²の皮膚上の電力密度は許容限界値をずっ と下回る。ビームは、透明板１０上に載っている胸９内に侵入し、そこで透射さ れた組織の光学的特性に相応して、多かれ、少なかれ、吸収され散乱され、そし て、グラスファイバヘッドの反対側から再び出射する。ほぼ２ｍ長の光導波ケー ブル１０は、透過された光を捕らえ、そして、これをシリコンホトダイオード１ １に供給する。 ハロゲンランプ１とモノクロメータ３との間の光路中に配置されたビーム遮断 器１２（羽根輪）は、モノ クロメータ３中に入射する光の強度、よって、制御ユニット１３により定められ た例えばｆ＝２５〜３０Ｈｚの周波数を以て組織９を照射するビーム１３の強度 をも変調する役割を有する。その結果Ｓｉホトダイオードの出力信号も、変調周 波数ｆを有する成分を有し、該成分の振幅は、ロックインアンプ１４において定 められ、そして、コンピュータ２中に読み込まれる。発光ダイオード１５とホト ダイオード１６からなるフォーク形光電検出器は、ロックインアンプ１４の第２ 入力側に加わる基準信号を生ぜしめる。 ６． 実験結果 以下、略述するＩｎ Ｖｉｖｏ透過スペクトルは図４に示す装置により記録さ れたものである。スペクトル当たりそれぞれ５０の測定値の記録のため（ステッ プ幅Δλ＝１０ｎｍ）ほぼ１５０ｓを要した。測定中モノクロメータ３の入力、 出力スリットの幅は、それぞれ１ｍｍに調整セッティングされた。このことは、 ほぼ１３ｎｍの帯域幅に相応し、それにより相応に高いスペクトル分解能が確保 される。その都度以下透過率と称される下記の量が評価された。 ｌｏｇ｛Ｉ（λ）／Ｉｏ（λ）｝ （６） 上記量は、図５〜図８中相応のシミュレーションカーブと共に波長に関連して 示された。個々のスペクトルには、それぞれ相応のフィト、適合パラメータを以 て１つのテーブルが対応つけられている。更なるパラ メータとしては表（テーブル）ないし図は、場合により被験者の年齢及び胸部に おける測定の場所についての情報及び透射した組織の厚さのデータを含んでいる 。 その都度測定された透過率の高さの点での差異にも拘わらず、すべてのＩｎ Ｖｉｖｏ−スペクトルは以下の特徴の点で一致する。 １）６００ｎｍを下回ると（血液吸収）透過率は複数オーダに亘って低下する 。 ２）ほぼλ＝７６０ｎｍの場合透過率−最小値ないし最小の透過が観測される （Ｈｂ−信号及び比較的弱い脂肪−及び水−信号の重なり合い）； ３） 多かれ少なかれ、著しい最小値がλ＝９３０ｎｍ（脂肪）及 λ＝９７ ５ｎｍ（水）の場合生じる； ４） 透過率は、波長領域全体内で組織の血液成分増大と共に低下する。 図５及び図６は、代表的な女性乳腺のＩｎ Ｖｉｖｏ−透過率スペクトルを示 す。ここで、図５は、比較的若い人（４０歳以下）に対して、そして、図６は、 比較的老いた人（６０歳以上）に対して実施された測定に係わる。表Ｉに示すフ ィト、適合パラメータ（Fit Parameter）に着目して明らかになるところによれ ば、脂肪−水−及び血液含有量に関して、明らかに比較的若い人と、老いた人に は差異が認められる。 Ｉｎ Ｖｉｖｏ−透過スペクトルへの測定位置（Position）の影響を図７に示 す。図示されているのは、位置“Ａ”及び“Ｄ”にて測定されたスペクトルのみ である。表IIに示すパラメータにより、ここでも、スペクトルを、式（５）に示 す関数Ｉ（Ａ）により著しく良好に表現できる。 図８に示すように、病変のある胸部ないし乳房（侵襲性の、伸延性のある癌） にて測定された透過スペクトル（黒い４角）は、殊に、λ＝９００ｎｍとλ＝１ ０００ｎｍとの間の波長領域にて、正常、健常な胸（黒くない４角）の相応の箇 所にて記憶された基準スペクトルとは明らかに相違する。このことは、実質的に 、癌の領域における、正常胸に比して変化した水分及び脂肪に帰因せしめ得る。 更に、癌病変胸にて測定さ れた透過性は、いずれの波長においても、基準スペクトルより小さい。 ７． 方法プロセスの構成形態及び発展形態 本発明は、勿論、上述の実施例に限定されない。而して、反射スペクトルを記 録し、そして、これを再び式（５）により表現することも容易に可能である。量 Ｌ（λ）は、下記関係式により与えられる。 但し、 及び ｒ ： 源−検出器間隔 （参照／５／）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １． 生体組織の分光検査方法において、 下記方法ステップａ)〜ｄ)を実施する、即ち ａ）組織に、強度Ｉｏ（λ）を有する非イオン化性光ビームを照射し、該光 ビームの波長を連続的に、または離散的個別ステップで変化させ、 ｂ）波長λに依存して、組織にて透過、または反射された光の強度の測定に より、透過光−ないし反射光スペクトルを記録し、 ｃ）測定された透過−または反射スペクトルＩ（λ）、入射するビーム強度 に正規化されたスペクトルＩ（Ａ）／Ｉｏ（λ）または量ｌｏｇ｛Ｉ（λ）／Ｉ ｏ（λ）｝を、分析関数により近似的に表現し、ここで、前記分析関数は、ラン ベルト・ベールの法則に従って組織の吸収特性を表す第１パラメータ及び層厚を 表す第２パラメータとの関係性を有し、前記第１パラメータは、選ばれた組織コ ンポーネントの数ｉ＝１−Ｎの、フィト、適合パラメータ（Fit Parameter）と して使用された濃度Ｃ_ｉ及び比吸収係数α_ｉ（λ）との下記の関係性、依存性を 有し、 そして組織におけるフォトンの平均光路ないし光路長Ｌ（λ）を第２パラメ ータとして用い ｄ）所定濃度Ｃ_ｉを基準値と比較することを特徴 とする生体組織の分光検査方法。 ２． 分析関数は、下記関係式によって与えられる、 但し、Ｘ₁，Ｘ₂は波長に依存しない補正係数を表すものであるようにしたことを 特徴とする請求の範囲１記載の方法。 ３． 組織におけるフォトンの平均光路ないし光路長Ｌ（λ）は、透射された組 織の厚さｄと、低減された散乱係数μ_ｓ′（λ）と、組織の吸収係数μ_ａとの関 係性に従い、下記の関係式によって表される ようにしたことを特徴とする請求の範囲１又は２に記載の方法。 ４． 組織は、吸収体である水、脂肪、ヘモグロビン及びオキシヘモグロビンの 均質な混合物として扱われ、ここで、水と脂肪の各容積成分は合わさると１００ ％になるものであるようにしたことを特徴とする請求の範囲１から３までのうち いずれか１項記載の方法。 ５． 入射光ビームの強度Ｉｏ（λ）が変調され、検出器系の変調周波数を有す る出力信号の振幅が求められ、そして、波長に依存して記録されるようにし たことを特徴とする請求の範囲１から４までのいずれか１項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── 【要約の続き】 る。３． 光トモグラフィ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生体組織の分光検査方法において、下記方法ステップａ）〜ｅ）を適用する 、即ち ａ）組織に、強度Ｉｏ（λ）を有する光を照射し、該光の波長を連続的に、 または離散的個別ステップで変化させ、 ｂ）波長λに依存して、透過、または反射された光の強度の測定により、透 過光−ないし反射光スペクトルを記録し、 ｃ）１つのモデルにより、組織の組成をモデリング、表現し、ここで個々の 組織コンポーネントの濃度及び吸収率をモデルパラメータとして使用し、 ｄ）組織におけるフォトンの波長依存性の平均光路ないし光路長Ｌ（λ）の 考慮下でモデルを基にして、透過または反射された光の強度を理論的に表現し、 ｅ）測定された透過−または反射スペクトルの下記量の適合化により、即ち 、 Ｉ（λ）、Ｉ（λ）/Ｉｏ（λ）又はｌｏｇ｛Ｉ（λ）/Ｉｏ（λ）｝の適合 化により、モデルパラメータを求めることを特徴とする生体組織の分光検査方法 。 ２．組織は、吸収体として作用する複数の組織コンポーネントの均質な混合体と して扱われ、ここで組織 の総合吸収係数μ_ａ（λ）は、組織コンポーネントの濃度Ｃ_ｉ及びそれの比吸収 係数α_ｉ（λ）とに依存する次の関係性を有する ことを特徴とする請求の範囲１記載の方法。 ３．透過された強度Ｉ（λ）は、下記関係式によって表され、 但し、Ｘ₁，Ｘ₂は、波長に依存しないファクタ因子を表すものであるようにした ことを特徴とする請求の範囲２記載の方法。 ４．組織におけるフォトンの平均光路ないし光路長Ｌ（λ）は、透射された組織 の厚さｄと、低減された散乱係数μ_ｓ′（λ）と、組織の吸収係数μ_ａとの関係 性に従い、下記の関係式によって表される ようにしたことを特徴とする請求の範囲１から３までのいずれか１項記載の方法 。 ５．組織は、吸収体である水、脂肪、ヘモグロビン及びオキシヘモグロビンの均 質な混合物として扱われ、ここで、水と脂肪の各容積成分は合わさると１００％ になるものであるようにしたことを特徴とする 請求の範囲１から４までのいずれか１項記載の方法。 ６．入射光の強度Ｉｏ（λ）が変調され、検出器系の、変調周波数を有する出力 信号の振幅が求められ、そして、波長に依存して記録されるようにしたことを特 徴とする請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の方法。