JPH10512553A - New compounds - Google Patents

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JPH10512553A
JPH10512553A JP8521451A JP52145196A JPH10512553A JP H10512553 A JPH10512553 A JP H10512553A JP 8521451 A JP8521451 A JP 8521451A JP 52145196 A JP52145196 A JP 52145196A JP H10512553 A JPH10512553 A JP H10512553A
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ファリーナ，カルロ
ガリアルディ，ステファニア
リッカボニ，マリア・テレサ
パリーニ，カルロ
ピンツァ，マリオ
コンソランディ・エマヌエラ
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GlaxoSmithKline SpA
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    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（ここに、Ｒ1はアルキル基または置換もしくは非置換フェニル基であり；Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して水素またはアルキルを表し；およびＲAはＴ1（Ｔ1は水素またはアルキルである）を表し；およびＲBは式（ａ）（Ｔ2およびＴ3は、各々、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＴ2とＴ3は一緒になってその各炭素原子が３個までのアルキル基で置換されていてもよいＣ3-5アルキレン鎖を表す）で示される基を表すか；またはＲAはＲBと一緒になって、式（ｂ）（Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルであるか、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、またはＲ8およびＲ9がそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニレン環を形成し；Ｒ6およびＲ7は、各々、独立して水素、アルキル、アリール、アルコキシであるか、またはＲ6とＲ7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和複素環式環を形成する）で示される基を表すか；またはＲAは式（ｃ）で示され、ＲBは式（ｄ）で示される基（Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6およびＴ7は、各々、独立して水素、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルであり、Ｘ1およびＹは、各々、独立して水素であるか、またはＸ1はＹと一緒になってＣ3-5アルキレン鎖、式：−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｏ−で示される基を表す）を表し；Ｘはヒドロキシ、アルコキシまたは式：ＮＲsＲtで示される基（ここに、ＲsおよびＲtは、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲsとＲtはそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を表す）；そのような化合物の製法、そのような化合物を含有してなる医薬組成物およびそのような化合物の医薬における使用。 (57) Abstract: A compound of the formula (I) or a salt or solvate thereof, wherein R 1 is an alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group; R 2 and R 3 are each independently And R A represents T 1 (T 1 is hydrogen or alkyl); and R B is a group of formula (a) wherein T 2 and T 3 are each independently hydrogen, hydroxy, Amino, alkoxy, alkylcarbonyloxy, optionally substituted phenoxy, optionally substituted benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, chloro, alkyl, carboxy, carboalkoxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, or T 2 and T 3 are indicated by together represent the good C 3-5 alkylene chain optionally substituted with an alkyl group of each carbon atom up to three) Or represents a group; or R A together with R B, wherein (b) (R 4, R 5, R 8 and R 9 are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted May be aryl, aralkyl, or R 4 and R 5 may be substituted together with the carbon atom to which they are attached, or R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached. R 6 and R 7 are each independently hydrogen, alkyl, aryl, alkoxy, or R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a saturated heterocyclic ring; or represents a group of formula ring to the formation); or R a is shown by the formula (c), groups R B is represented by the formula (d) (T 4, T 5, T 6 and T 7 are Each independently represents hydrogen, alkoxy, alkylcarbonyloxy, substituted Which may phenoxy, optionally substituted benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, chloro, alkyl, carboxy, carbalkoxy, carbamoyl or alkylcarbamoyl, or X 1 and Y are each independently hydrogen or X 1 is C 3-5 alkylene chain together with Y, wherein,: -CO-NH -, - CH 2 -NH- or a group represented by -CH 2 -O-) represents; X Is hydroxy, alkoxy or a group of the formula: NR s R t wherein R s and R t are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, phenyl, substituted phenyl, phenylalkyl or heteroarylalkyl preparation of such compounds; indicates either or R s and R t represent a saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached) Pharmaceutical compositions comprising a compound such as and use in medicine such compounds.

Description

【発明の詳細な説明】 新規な化合物 本発明は、ある種の新規な化合物、そのような化合物を調製する方法、そのよ うな化合物を含有する医薬組成物ならびに、そのような化合物および組成物の医 薬における使用に関する。 意外にも、ある種のアリールアルキレン誘導体が破骨細胞のＨ+−ＡＴＰaseを 阻害することによって骨吸収を減少させることが示され、従って、骨粗鬆症およ び関連するオステオペニア疾患を治療および／または予防するための使用の可能 性を有することが見いだされた。これらの化合物はまた、抗腫瘍活性、抗ウイル ス活性（例えば、セリムキ森林（Semliki Forest）、水疱性口炎（Vesicular St omatitis）、ニューカッスル病（Newcastle Disease）、インフルエンザＡおよ びＢ（Influenza AおよびB）、ＨＩＶウイルスに対する）、抗潰瘍活性（例えば 、その化合物は、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）によって誘発 される慢性胃炎および消化性潰瘍の治療に有用であるかもしれない）、免疫抑制 活性、抗脂肪血症活性、抗アテローム性動脈硬化症活性を有し、ＡＩＤＳおよび アルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。さらなる態様において、こ れらの化合物はまた、血管形成、すなわちリウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症、 乾癬および充実性腫瘍などの種々の病態（血管形成疾患）において観察される新 しい血管の形成を阻害することにおいて有用であると考えられる。 従って、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1はアルキル基または置換もしくは非置換フェニル基であり； Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して水素またはアルキルを表し；および ＲAはＴ1（ここに、Ｔ1は水素またはアルキルである）を表し；および ＲBは式（ａ）： （式中、Ｔ2およびＴ3は、各々、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキ シ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されて いてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アル キル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルで あるか、またはＴ2とＴ3は一緒になってその各炭素原子が３個までのアルキル基 で置換されていてもよいＣ3-5アルキレン鎖を表す） で示される基を表すか；または ＲAはＲBと一緒になって、式（ｂ）： （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は、各々、独立して水素、アルキル、置換アル キル、アリール、置換アリール、アラルキルであるか、またはＲ4およびＲ5はそ れらが結合する炭素原子と一緒になって、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合す る炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニレン環を形成し； Ｒ6およびＲ7は、各々、独立して水素、アルキル、アリール、アルコキシであ るか、またはＲ6とＲ7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和複素環式 環を形成する） で示される基を表すか；または ＲAは式（ｃ）： で示され、ＲBは式（ｄ）： で示される基 （式中、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6およびＴ7は、各々、独立して水素、アルコキシ、アルキ ルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよい ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カル ボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルであり、 Ｘ1およびＹは、各々、独立して水素であるか、またはＸ1はＹと一緒になって Ｃ3-5アルキレン鎖、式：−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｏ −で示される基を表す）を表し； Ｘはヒドロキシ、アルコキシまたは式：ＮＲsＲtで示される基（ここに、Ｒs およびＲtは、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換 フェニル、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲs とＲtはそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を表す］ で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。 適当には、Ｒ1はＣ1-4アルキル基、例えばメチルを表す。 適当には、Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して水素を表す。 適当には、Ｒ4は水素を表す。 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8またはＲ9が置換アルキル基を表す場合、適当な置換基は一また はそれ以上のヒドロキシ基を包含する。 適当には、Ｒ4およびＲ5がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、または Ｒ8およびＲ9がそれらが結合する炭素原子と一緒になってフェニレン環を形成す る。 Ｒ6とＲ7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和複素環式環を形成す る場合、適当な環はテトラヒドロフランまたはジオキソランを包含する。 ＲsまたはＲtで表されるアルキル基についての適当な置換基はヒドロキシ基お よびモノまたはジ置換のアミノ基を包含する。 ＲsまたはＲtで表されるフェニル基についての適当な置換基はヒドロキシアル キル基を包含する。 ＮＲsＲtで表される適当な飽和複素環式基はモルホリニル、ピロリジニル、ピ ペリジニルまたはピペラジニル基を包含する。 ＲsまたはＲtで表される適当なフェニルアルキル基はベンジル基である。 適当には、Ｔ1は水素およびメチルを表す。 適当には、Ｔ2は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニルオ キシを表す。 Ｔ2およびＴ3が一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を表す場合、適当な鎖はＣ3− またはＣ4−アルキレン鎖、例えば−(ＣＨ2)4−および-Ｃ(ＣＨ3)2−(ＣＨ2)2− (ＣＨ3)2Ｃ−を包含する。 一般に、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6およびＴ7は、各々、独立して水素を表す。 適当には、Ｘはアルコキシ、特にメトキシを表す。 Ｘ1およびＹが一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を表す場合、適当な鎖はＣ2ア ルキレン鎖である。 本明細書中で使用されるように、「アルキル」なる用語は１ないし１２個、適 当には１ないし６個、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分 枝鎖アルキル基を包含し、またアルコキシまたはアルカノイル基のような他の基 の一部を形成する場合のアルキル基をも包含する。 アルキル基についての適当な任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、 カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル カルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基、特にヒドロキシを包含する。 本明細書中で使用されるように、「アリール」なる用語は、フェニルおよびナ フチル、特にフェニルを包含する。 いずれのアリール基についての適当な任意の置換基も、アルキル、アルコキシ 、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、シアノ、ニトロ、ア ミノおよびアルキルカルボニルアミノから選択される５個までの置換基、適当に は３個までの置換基を包含する。 本明細書にて用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は単一または縮合した ヘテロアリール基を包含し、各環は５ないし７員の環原子、特に５または６員の 環原子を有し、その環原子はＯ、ＳまたはＮから選択される１、２または３個の ヘテロ原子を包含する。 適当なヘテロアリール基はピリジル、特に４−ピリジル、フラニル、チオフェ ニル、ピロリルおよびキノリニル、ベンゾフラニルおよびインドリル基などの縮 合ベンゼン環からなるヘテロアリール基を包含する 式（Ｉ）の化合物、例えばＲ1−Ｒ9がキラルアルキル基を含有する化合物のあ る種の炭素原子はキラル炭素原子であり、従って、式（Ｉ）の化合物の立体異性 体を提供するかもしれない。本発明は、エナンチオマーおよびラセミ体を含むそ の混合体を包含する式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体の型にまで及ぶ。種々 の立体異性体の型は、常法によって、他の異性体から一の異性体で分離または分 割されるか、あるいは、いずれの所定の異性体も通常の立体特異的または非対称 の合成によって得ることができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、２個の二重結合を有し、従って１またはそれ以上の 幾何異性体の形態にて存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の混合体を含む 、その化合物の全てのそのような異性体の形態に及ぶ。その異なる異性体の形態 は、常法によって他の異性体から一の異性体で分離されてもよく、またはいずれ の所定の異性体も通常の合成方法によって得てもよい。 式（Ｉ）の化合物の適当な塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩 、コハク酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩または酒石酸塩などの医薬上許容される 塩である。 式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物は水和物などの医薬上許容される溶媒和物 である。 医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ ）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物または式（Ｉ）の化合 物その物の調製における中間体として有用であり、それ自体が本発明の別の態様 を形成するかもしれない。 式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその溶媒和物は： （ａ）式（II）： ［式中、ＲA、ＲB、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）に関する記載と同じである］ で示される化合物を、式：−ＣＯ−Ｒ2で示される基を、式（ｅ） ： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（Ｉ）に関する記載と同じである］ で示される基に変換しうる試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以 上の以下の反応： （ｉ） 式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換； （ii） いずれかの保護基の除去； （iii） そのように形成された化合物の塩または溶媒和物の調製 を行うことによって調製することができる。 前記した式：−ＣＯ−Ｒ2の基の、前記した式（ｅ）の基への変換能を有する 適当な試薬は、ウィッティヒまたはホルナー−エモンス試薬などのＣ＝Ｏ結合を 炭素−炭素二重結合に変換するのに利用される通常の試薬、例えば式（III）： ［ここで、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に関する記載と同じであり、Ｘ2は式（Ｉ）に 関して定義したＸまたはそれに変換可能な基を表し、Ｘ3は(Ｒ10Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−（ ここにＲ10はＣ1-4アルキル基またはＰh3Ｐ−基である）を意味する］ で示される試薬を包含する。 式（II）の化合物と、式：−ＣＯ−Ｒ2で示される基を式（ｅ）で示される基 に変換することのできる試薬との間の反応は、適当な慣用的条件下、選択された 個々の試薬に応じて行うことができる。例えば： その試薬が式（III）の化合物（ここに、Ｘ3は(Ｒ10Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−である）で ある場合、その反応は、通常のホルナー−エモンス条件下、適当な非プロトン性 溶媒を用い、塩基の存在下にて実施される。適当な溶媒は、所期の生成物を適当 な形成速度で付与する温度、通常、外界温度または高温、例えば３０℃ないし１ ２０℃の範囲にある温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、メチ レンジクロリドまたは芳香族炭化水素、例えばトルエン、好ましくはＴＨＦなど のこの型の反応に慣用的な溶媒である。前記した反応に用いられる適当な塩基は 、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウ ムなどの無機塩基または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−エン（ＤＢ Ｕ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、好ましくはＤＢＵなど の有機塩基を包含する。一般に、該反応は窒素のような不活性雰囲気下で行われ る。 その試薬が式（III）の化合物（ここに、Ｘ3はＰh3Ｐ−を意味する）である場 合、その反応は、従来のウィッティヒ条件下で行われる。通常、その反応は塩基 の存在下、いずれか適当な非プロトン性溶媒中で行われる。適当な溶媒は、所期 の生成物を適当な形成速度で付与する温度、通常、外界温度または高温、例えば ３０℃ないし１２０℃の範囲にある温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メチレ ンジクロリドまたは芳香族炭化水素、例えばトルエン、好ましくはメチレンジク ロリドなどのこの型の反応に慣用的な溶媒である。適当な塩基は、水素化ナトリ ウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）また はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、好ましくはＤＢＵなどのこの型 の反応に慣用的な塩基を包含する。 式（II）の化合物と式（III）のホルナーエモンス試薬の間の反応は、前記し たような慣用的なホルナーエモンス条件下で行うことができる。 前記した式：−ＣＯ−Ｒ2で示される基を前記した式（ｅ）の基に変換するこ とのできるさらに適当な試薬は、式（IV）： Ｒ1−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ・Ｘ2 （IV） ［式中、Ｒ1およびＸ2は、式（III）の化合物に関する記載と同じである］ で示される化合物である。 一般に、式（IV）の試薬は、活性化された形態、適当には塩の形態などのアニ オン性の形態、例えばアルカリ金属塩の形態である。式（II）と（IV）の化合物 の間の反応は、公知操作、例えばＬiebigs、Ａnn.Ｃhem.，７０３，１９６７， ３７に開示の操作に従って実施される。 式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への適当な変換は、式（Ｉ）の 化合物（ここに、Ｘはヒドロキシ基またはアルコキシ基である）の式（Ｉ）の化 合物（ここに、Ｘは異なるアルコキシ基または前記した式：ＮＲsＲtで示される 基である）への変換を包含する。 式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への変換は、適当な変換操作を 用いて行うことができ、例えば、化合物（ここに、Ｘはヒドロキシ基またはアル コキシ基を表す）の化合物（Ｘは前記した式：ＮＲsＲtで示される基を表す）へ の前記した変換は、以下のように実施できる： （ｉ）Ｘがアルコキシである場合、例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分 解に付し、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｘはヒドロキシである）を得、その後、 式：ＨＮＲs'Ｒt'（ここに、Ｒs'およびＲt'は、各々、ＲsおよびＲtの必要な意 義を有する）で処理する；好ましくは、式：ＨＮＲs'Ｒt'で示される化合物との 反応はＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤の存 在下で起こる。あるいは、式（Ｉ）（ここに、Ｘはヒドロキシである）を対応す る酸塩化物に変換した後、トリエチルアミンのような塩基の存在下で縮合する。 別法として、式（Ｉ）の化合物を、公知操作、例えばＴetrahedron Ｌett.，４ ８，４１７１（１９７７）に記載されている操作に従って、トリメチルアルミニ ウムなどのトリアルキルアルミニウムの存在下、式：ＨＮＲs'Ｒt'の化合物で直 接処理する。 （ii）Ｘがヒドロキシである場合、（ｉ）において前記した操作に類似する操 作に付す。 式（II）の化合物（ここに、ＲAは前記したＴ1を表し、ＲBは前記した式（ａ ）の基を表す）は、以下のスキーム（Ｉ）に示す反応スキームにより調製される ： スキーム（Ｉ）における反応は、適当な慣用的操作を用いて実施することがで きる。例えば：Ｒ2がＨである場合、Ｃlaisen-Ｓchmidt反応により、アルデヒド （VII）を脂肪族アルデヒドまたはケトン（VIII）と、水酸化ナトリウムまたは 水酸化カリウムのような塩基存在下で反応させ、化合物（II）を得ることができ る。別法として、式（II）の化合物は、ケト誘導体（VI）を適当なホスホニウム 塩と前記した条件を用いてＷittig反応に付すことにより得ることもできる。カ ルボエトキシホスホランを用いる場合、カルボン酸エステル（Ｖ）を、適当な非 プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエ ーテルまたはＴＨＦ中、所望の生成物を適当な速度で形成する温度、例えば−３ ０℃と６０℃の間にある温度、例えば室温で、還元剤、適当には水素化アルミニ ウムリチウム（ＬiＡlＨ4）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ） またはホウ水素化リチウム（ＬiＢＨ4）などの錯体金属還元剤を用いて対応する アルコールに変換する。ついで、中間体のアルコールを、二酸化マンガン、過ヨ ードナン（Ｄess−Ｍartin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）また は二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯの組 合せ（Ｓwern反応）、好ましく二塩化メチレン中二酸化マンガンのような酸化剤 を用いてアルデヒド（II）に酸化する。 式（II）の化合物（ここに、ＲAはＲBと一緒になって前記した式（ｂ）の基を 意味する）は、以下のスキーム（II）に示す反応式に従って調製できる： スキーム（II）における反応は、適当な慣用的操作を用いて実施することがで きる。例えば：Ｒ2がＨである場合、式（IX）の化合物は、文献（Ｊ.Ａm.Ｃhem. Ｓoc.，８３，１９６１，１７３３；Ｔetrahedron Ｌett.，３５，１９９４，３ ３８３）に記載されているように、ケトン（Ｘ）およびホスホノ酢酸トリエチル で出発するＨorner-Ｅmmons反応により調製され、ついで得られたカルボン酸エ ステル（IX）を、適当な非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム 、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、所望の生成物を適当な速度で 形成する温度、例えば−３０℃と６０℃の間にある温度、例えば室温で、還元剤 、適当には水素化アルミニウムリチウム（ＬiＡlＨ4）、水素化アルミニウムジ イソブチル（ＤＩＢＡＨ）またはホウ水素化リチウム（ＬiＢＨ4）などの錯体金 属還元剤を用いて対応するアルコールに変換する。ついで、中間体のアルコール を、二酸化マンガン、過ヨードナン（Ｄess−Ｍartin試薬）、クロロクロム酸ピ リジニウム（ＰＣＣ）または二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキ サリルおよびＤＭＳＯの組合せ（Ｓwern反応）、好ましく二塩化メチレン中二酸 化マンガンのような酸化剤を用いてアルデヒド（II）に酸化する。 式（II）の化合物（ここに、ＲAは前記した式（ｃ）の基を表し、ＲBは前記し た式（ｄ）の基を表す）は、以下のスキーム（III）に示す反応式に従って調製 できる： ここに、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｘ1およびＹは、式（Ｉ）に関する記 載と同じである。 スキーム（III）における反応は、例えばＲ2が水素である化合物について、適 当な慣用的操作を用いて実施することができる。 （ｉ）式（XI）の化合物は、前記の、および文献（Ｌiebigs Ａnn.Ｃhem.，７ ０３，３７（１９６７））にある条件を用いて、ケトン（XII）およびホスホノ 酢酸トリエチルで出発するＨorner-Ｅmmons反応により調製される。 （ii）ついで、そのカルボン酸エステル（XI）を、適当な非プロトン性溶媒、 例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨ Ｆ中、所望の生成物を適当な速度で形成する温度、例えば−３０℃と６０℃の間 にある温度、例えば室温で、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（Ｌ iＡlＨ4）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）またはホウ水 素化リチウム（ＬiＢＨ4）などの錯体金属還元剤を用いて対応するアルコールに 変換する。 （iii）ついで、そのアルコールを、二酸化マンガン、過ヨードナン（Ｄess− Ｍartin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）または二クロム酸ピリ ジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルとＤＭＳＯの組合せ（Ｓwern反応）、 好ましく塩化メチレン中二酸化マンガンのような酸化剤を用いて酸化し、アルデ ヒド（II）を得る。 Ｒ2が−Ｈ以外、例えばアルキルであるとき、化合物（II）は、前記した条件 を用い、適当なリンイリドまたはリン酸エステルとのＷittigまたはＨorner-Ｅm mons反応によって、式（XII）の化合物から直接得られる。 式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は適当な慣用的操作に従って調 製される。 式（III）および（IV）の化合物は公知化合物であるか、またはそれら化合物 は、公知化合物を製造するのに用いられる方法に類似する方法、例えばＣhem.Ｂ er.,９７，１７１３（１９６４）；Ｔetrahedron，５０，３１７７（１９９４） およびＪ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，７０，３５６９（１９４８）に記載の方法を用いて 調製される。 式（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XII）の化合 物は公知化合物であるか、またはそれら化合物は、公知化合物を製造するのに用 いられる方法に類似する方法、例えばＪ.Ｍarch，Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemist ry，第３版（１９８５），Ｗiley Ｉnterscienceに記載の方法を用いて調製され る。 式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、標準的化学操作にしたがって、前記 した方法により単離してもよい。要すれば、化合物の絶対立体化学はＸ−線結晶 のような通常の方法を用いて測定できる。 前記したように、本発明の化合物は有用な治療特性を有することが示されてい る。 本発明は、したがって、活性な治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合 物、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。 特に、本発明は、骨粗鬆症および関連するオステオペニア疾患の治療および／ または予防において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。 本発明はまた、腫瘍、特に腎臓癌、黒色腫、大腸癌、肺癌および白血病、ウイ ルス性症状（例えば、セムリキ森林ウイルス、水泡性口内炎ウイルス、ニューカ ッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスに関与 する症状）、潰瘍（例えば、ヘリコバクターピロリによって誘発される慢性胃炎 および消化性潰瘍）に関連する腫瘍の治療に用いるために、自己免疫疾患および 移植における免疫抑制剤、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症 の治療および／または予防のための抗脂肪血症剤として用いるための、ＡＩＤＳ およびアルツハイマー病の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。これ らの化合物はまた、血管形成疾患、すなわち、リウマチ様関節炎、糖尿病性網膜 症、乾癬および充実性腫瘍などの血管形成に依存する病状の治療において有用で あると考えられる。 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上 許容される溶媒和物は、そのままで、または、好ましくは医薬上許容される担体 を有してなる医薬組成物としても投与してもよい。 したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される 酸付加塩、またはその医薬上許容される溶媒和物と、そのための医薬上許容され る担体を含有してなる医薬組成物を提供する。 活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され る溶媒和物は、通常、単位投与形で投与される。 前記した障害を治療するのに有効な量は、活性化合物の効力、特に選択された 医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の性質、治療されるべきそ の疾患の性質および重篤度、およびその哺乳類の体重などの因子に依存する。し かしながら、単位用量は、通常、０.０１ないし５０ｍｇ、例えば１ないし２５ ｍｇの本発明の化合物を含有するであろう。単位用量は、通常、１日に１または それ以上の回数、例えば１日に２、３、４、５または６回、より一般的には１日 に２ないし４回投与され、通常、１日の全投与量は、７０ｋｇの成人の場合、０ .０１ないし２５０ｍｇ、より一般的には１ないし１００ｍｇ、例えば５ないし ７０ｍｇの範囲であり、すなわち、約０.０００１ないし３.５ｍｇ／ｋｇ／日、 より一般的には０.０１ないし１.５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０.０５ないし０.７ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 前記した投与量の範囲で、本発明の化合物についての毒物学的効果は認められ ない。 さらには、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における骨粗鬆症および 関連したオステオペニア疾患の治療法であって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の 化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を、その治療を必要とするヒトまた はヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。 本発明はまた、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における、腫瘍、特に腎臓癌、 黒色腫、大腸癌、肺癌および白血病、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森林、 水泡性口内炎、ニューカッスル病、インフルエンザＡおよびＢ、ＨＩＶウイルス に関連する症状）、潰瘍（例えば、ヘリコバクターピロリによって誘発される慢 性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植に関連する腫瘍の治療のた めの、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳおよびア ルツハイマー病、血管形成疾患、例えばリウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症、乾 癬および充実性腫瘍の治療および／または予防のための方法であって、有効かつ 非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を、その治療 を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを特徴とする方法を 提供する。 そのような治療において、活性化合物を、いずれか適当な経路によって、例え ば、経口、非経口または局所経路により投与することができる。そのように使用 では、その化合物の正確な形態は、当然、投与方法に依存するであろうが、その 化合物は、通常、ヒトまたは家畜の医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と合 わせた医薬組成物の形態で使用されるであろう。 組成物は混合により調製され、適当には、経口、非経口または局所投与に適用 され、それ自体は、錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒、ロゼンジ、 香錠、復元可能な散剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および経 皮装置の形態であってもよい。一般的使用には経口投与可能な形態がより都合が よいため、そのような組成物、特に成型された経口組成物が好ましい。 経口投与のための錠剤およびカプセルは、通常、単位用量で付与され、結合剤 、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香味料および湿潤剤を 含有する。錠剤は、当該分野における周知方法にしたがって、コーティングされ ていてもよい。 使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類 似する試薬を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよ びデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体を包含する。適当な滑 沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容され る湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固形経口組成物は、調合、充填、錠剤化などの常法によって調製する ことができる。繰り返し調合操作を用い、大量の充填剤を用いる組成物全体に活 性剤を分配してもよい。そのような操作は、もちろん、当該分野において慣用的 である。 経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または 他の適当な媒体で復元する乾燥生成物として投与することができる。そのような 液体調製物は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、 メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例え ばレシチン、ソルビタンモノオレートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油 を有していてもよい）、例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、グリセリン 、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルなどの油状エステル ；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸あるいはソルビン酸メチルまたはプロ ピ ル、所望により、通常の香味料または着色料を含有してもよい。 非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流状単位投 与形が調製される。その化合物は、そのビヒクルおよびその濃度に依存し、懸濁 させるかまたは溶解させることができる。非経口溶液は、通常、その化合物をビ ヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、封をする前に、フィ ルター滅菌することによって調製される。有利には、局部麻酔などのアジュバン ト、保存料および緩衝剤もまた、そのビヒクル中に溶かす。安定性の強化のため に、その組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、水分を真空下で除去するこ とができる。 非経口懸濁液は、その化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌ビヒ クルに懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露することで滅菌することを除い て、実質的に同じ方法において調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤 を組成物に配合し、活性化合物の均一な分配を容易にする。 局所投与の場合、組成物はその活性化合物の全身性デリバリーのための経皮的 軟膏またはパッチの形態であってもよく、例えば、“Ｄermatological Ｆormula tions”−Ｂ.Ｗ.Ｂarry（Ｄrugs and the Ｐharmaceutical Ｓciences−Ｄekker ）またはＨarrys Ｃosmeticology（Ｌeonard Ｈill Ｂooks）のような標準的テ キストブックにおいて記載されているように、常法にて調製されてもよい。 慣習として、通常、関連した医薬治療にて用いるための文書または印刷された 指示書を組成物に添付する。 以下の記載、実施例および薬理学的方法は本発明を説明するが、それは何ら本 発明を制限するものではない。 ＲAがＴ1であり、ＲBが基（ａ）である化合物 調製例１ （Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンアルデヒド ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３.６６ｇ、３０ミリモル）、炭酸セシウ ム（９.７８ｇ、３０ミリモル）および（ホルミルメチレン）トリフェニルホス ホラン（９.１２ｇ、３０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５０ｍｌ）および水 （２.４ｍｌ）中混合物を、７０℃で７時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、 残渣をＣＨ2Ｃｌ2で処理し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン４：６）に付して精製し、粗標記化合 物（１.５ｇ）を得た。イソプロピルエーテルでトリチュレートした後、純粋な 標記化合物（０.５ｇ、１１.２％）を橙色粉末として得た；融点１０８−１０９ ℃。 調製例２ Ａ）（２Ｅ）−３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチルナフチル）］−２−ブテン酸エチル ０℃に冷却したホスホノ酢酸トリエチル（２７.１ｇ、０.１２１モル）の乾燥 ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、窒素下、１時間にわたってｎ−ブチルリチウム のヘキサン中１.６Ｍ溶液（７７ｍｌ、０.１２３モル）を加えた。撹拌をさらに ３０分間続け、ついで２−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８ −テトラメチルナフタレン（５.６５ｇ、２４.５ミリモル；Ｄrugs of the Ｆut ure、１９８３，８，４３２−４３４）を温度を０℃に維持しながら滴下した。 溶液を室温にまで昇温させ、３時間還流した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、 残渣をＥt2Ｏで抽出した。有機層を飽和ＮＨ4Ｃl溶液、ブラインで洗浄し、Ｎa2 ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾固させて粗ＥおよびＺ混合物（６.９ｇ）を得た。その 混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ９：１）で精製し、 標記化合物（３ｇ、４０.７％）を油状物として得た。 Ｂ）（２Ｅ）−３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチルナフチル）］−２−ブテンアルデヒド （２Ｅ）−３−［２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメ チルナフタレニル)］−２−ブテン酸エチル（３ｇ、１０ミリモル）のＣＨ2Ｃl2 （３０ｍｌ）中溶液に、温度を−１０℃および５℃の間に維持しながら、窒素下 、ＤＩＢＡＨのヘキサン中１Ｍ溶液（３０ｍｌ、３０ミリモル）を滴下した。溶 液を室温まで昇温させ、３０分経過した後、ＮＨ4Ｃlの飽和溶液（３０ｍｌ）を 加えた。混合物をセライトパッドで濾過し、有機相を分離し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥 し、真空下で蒸発させ、対応するアルコール（２.３ｇ、９ミリモル）を油状物 として得た。粗アルコールをＣＨ2Ｃl2（３０ｍｌ）に溶かし、８５％活性ＭnＯ2 （３.３ｇ、３２.２ミリモル）で処理した。混合物を室温で２日間撹拌し、セ ライトパッド上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上のクロマトグラ フィー（ＥtＯＡc／ヘキサン１：９）に付した後、標記化合物（１.１ｇ、４３ ％）を黄色油状物として得た。 調製例３ ３−［２−（５.６.７.８−テトラヒドロナフチル）］−２−ブテンアルデヒド モンモリロナイトＫ１０（２０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（３０ｍｌ、２７ ４ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。濾 過した後、湿った粉末を２−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン （１０ｇ、５７ミリモル）のＣＣl4（５０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室 温で２時間撹拌し、濾去した。溶媒を減圧下で除去して油状物（１０.５ｇ）を 得、その油状物にモンモリロナイトＫ１０（５０ｍｇ）およびエチルビニルエー テル（３.４３ｇ、４７.６ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。撹拌を２時間続 け、ギ酸（１５ｍｌ）およびギ酸ナトリウム（４ｇ、５９ミリモル）を添加した 。この混合物を２時間還流した。冷却後、冷水（１００ｍｌ）を加え、反応物を ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮaＨＣＯ3の飽和溶液、ブラインで洗浄 し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を蒸留して未反応の出発物質を除 去し、標記化合物（１ｇ、８.７％）を黄色油状物として得た。 実施例１ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチル ナトリウムメトキシド（５.４ｇ、０.１モル）の乾燥トルエン（５０ｍｌ）中 懸濁液に、メトキシ酢酸メチル（２９.７ｍｌ、３１.１８ｇ、０.３モル）およ びトランス−シンナムアルデヒド（１２.６ｍｌ、０.１モル）の溶液を滴下した 。得られた暗褐色溶液を室温で２４時間撹拌させた。それを水（１００ｍｌ）で クエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を５％ＨＣl 水溶液（５０ｍｌ）および水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で 蒸発させた。油状残渣をイソプロピルエーテルで処理し、濾過した後、標記化合 物（９.５ｇ、４３％）を淡黄色固体として得た；融点８３−８４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.８４（ｄ,２Ｈ）；７.３６−７.２５（ｍ,３Ｈ） ；７.１８（ｄｄ,１Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；６.８０（ｄ,１Ｈ）；３.８１ （ｓ,３Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２１８（Ｍ+）；１８６；１５９ 実施例２ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸 ＫＯＨ（４.５ｇ、８０ミリモル）の無水エタノール（４５ｍｌ）中溶液に、 （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチル（ ９ｇ、４１ミリモル）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱した。冷却後 、混合物を蒸発乾固し、残渣を１０％水性ＨＣlで酸性化し、得られた固体を濾 過し、乾燥し、イソプロピルエーテル（１００ｍｌ）でトリチュレートし、標記 化合物（４.５ｇ、５３.７％）を白色固体として得た；融点１６２−１６４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.５１（ｄｄ,２Ｈ）；７.４０−７.２８（ｍ,３Ｈ ）；７.２１（ｄｄ,１Ｈ）；７.０５（ｄ,１Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；３.８ ６（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ ＰＯＳ）：２０５（ＭＨ）+。 実施例３ （２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メトキシ−５− フェニル−２,４−ペンタジエンアミド （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸（１ｇ 、４.９ミリモル）をＣＨ2Ｃl2（２０ｍｌ）に溶かし、塩化オキサリル（０.８ ５ｍｌ、９.７ミリモル）を加えた。該溶液を、窒素下、室温で２時間撹拌し、 ついで蒸発乾固させた。粗酸塩化物を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かし、室温で ４−アミノベンジルアルコール（０.６ｇ、４.９ミリモル）およびＮaＨＣＯ3固 体のＨ2Ｏ／ＴＨＦ（１：１、１２ｍｌ）中混合物に滴下した。撹拌を１時間続 け、有機溶媒を真空下で除去し、沈殿物固体を濾過し、イソプロパノールから結 晶化して、標記化合物（１ｇ、６６％）を灰白色粉末として得た；融点１５６− １５７℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２２（ｂｒｓ,１Ｈ）；８.０８（ｄ,１Ｈ）； ７.６０（ｄ,２Ｈ）；７.４３−７.２７（ｍ,４Ｈ）；７.１９（ｄｄ,１Ｈ）； ７.１０（ｄｄｄ,１Ｈ）；６.９９（ｄ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,１Ｈ）；５.７５ （ｂｒｓ,１Ｈ）；４.６２（ｓ,２Ｈ）：３.８５（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３０９（Ｍ）+；２９１。 実施例３に記載の操作を用いて以下の化合物を調製した： 実施例４ （２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−ヘキシル−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジ エンアミド；融点９９−１００℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４７（ｄ,２Ｈ）；７.３４（ｄｄ,２Ｈ）；７.２ ６（ｄｄ,１Ｈ）；７.０７（ｄｄ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,１Ｈ）；６.８０（ｄ, １Ｈ）；６.５２（ｔｂｒ,１Ｈ）；３.７８（ｓ,３Ｈ）；３.３５（ｄｔ,２Ｈ） ；１.６０−１.５０（ｍ,２Ｈ）；１.４０−１.２０（ｍ,６Ｈ）；０.８９（ｔ, ３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ ＰＯＳ）：２８８（ＭＨ）+。 実施例５ （２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジ エンアミド；融点１２３−１２４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４７（ｄ,２Ｈ）；７.３９−７.２５（ｍ,８Ｈ） ；７.８０（ｄｄ,１Ｈ）；６.９８（ｄ,１Ｈ）；６.８２（ｄ,１Ｈ）；６.８２ （ｔｂｒ,１Ｈ）；４.５６（ｄ,２Ｈ）；３.７８（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ ＰＯＳ）：２９４（ＭＨ）+。 実施例６ （２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２−メトキシ−５−フ ェニル−２,４−ペンタジエンアミド；融点７７−７９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４６（ｄｄ,２Ｈ）；７.３７−７.２４（ｍ,３Ｈ ）；７.０６（ｄｄ,１Ｈ）；７.０５（ｂｒｓ,１Ｈ）；６.９３（ｄ,１Ｈ）；６ .８２（ｄ,１Ｈ）；３.８７−３.７９（ｍ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.６ ６−３.４４（ｍ,４Ｈ）；３.３０（ｂｒｓ,２Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ ＰＯＳ）：３００（ＭＮａ）+；２７８（ＭＨ）+；２６０。 実施例７ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエノイル−１− モルホリン；融点６１−６２℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４４（ｄ,２Ｈ）；７.３２−７.２０（ｍ,３Ｈ） ；７.１１（ｄｄ,１Ｈ）；６.６２（ｄ,１Ｈ）；６.０１（ｄ,１Ｈ）；３.７０ （ｍ,１１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：２７４（ＭＨ）+。 実施例８ （２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−メトキシ−５−フェニ ル−２,４−ペンタジエンアミド；融点８６−８７℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４７（ｄ,２Ｈ）；７.３８−７.２５（ｍ,３ Ｈ）；６.６０（ｔｂｒ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.６７（ｔ,２Ｈ）；３ .３９（ｄｔ,２Ｈ）；１.６９−１.４２（ｍ,６Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：２９０（ＭＨ）+。 実施例９ （２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−メトキ シ−５−フェニル−２,４−ペンタジエンアミド；油状物。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４４（ｄ,２Ｈ）；７.３９−７.２１（ｍ,８Ｈ） ；７.１４（ｄｄ,１Ｈ）；６.５９（ｄ,１Ｈ）；５.９８（ｄ,１Ｈ）；４.６９ （ｓ,２Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；３.６１（ｔ,２Ｈ）：３.３５（ｔ,２Ｈ） ；１.６６−１.５１（ｍ,６Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：３８０（ＭＨ）+。 実施例１０ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸ベンジル （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸（０. ５ｇ、２.４５ミリモル）、無水Ｋ2ＣＯ3（０.３５ｇ、２.４５ミリモル）およ び臭化ベンジル（０.３ｍｌ、２.５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物 を、室温で２日間撹拌した。蒸留水（２５ｍｌ）を加え、懸濁液をＥt2Ｏ（３ｘ ５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空 下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン１：９ ）に付して精製し、標記化合物（０.３５ｇ、４８.５％）を油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.５０−７.２８（ｍ,１０Ｈ）；７.１９（ｄｄ,１ Ｈ）；６.９２（ｄ,１Ｈ）；６.８１（ｄ,１Ｈ）；５.２８（ｓ,２Ｈ）；３.８ ０（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９４（Ｍ+）；２０３；１１５；９１ 。 実施例１０に記載の操作を用いて以下の化合物を調製した。 実施例１１ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸ペンチル ；油状物。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４９（ｄ,２Ｈ）；７.３４−７.２５（ｍ,３Ｈ） ；７.１８（ｄｄ,１Ｈ）；６.８８（ｄ,１Ｈ）；６.８２（ｄ,１Ｈ）；４.２２ （ｔ,２Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；１.７８−１.６８（ｍ,２Ｈ）；１.４３− １.３５（ｍ,２Ｈ）；０.９８−０.９１（ｍ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２７４（Ｍ+）；１８６；１５９；１１ ５。 実施例１２ （２Ｚ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエ ン酸エチル 新たに調製したナトリウムメトキシド（２.７ｇ、５０ミリモル）の乾燥トル エン（８０ｍｌ）中混合物に、（Ｅ）−２−エチル−３−フェニル−２−プロペ ンアルデヒド（８ｇ、５０ミリモル）（Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.，１９４８，３５６９）お よびメトキシ酢酸メチル（１０ｍｌ、０.１モル）の溶液を滴下した。その懸濁 液を５０℃で２４時間撹拌した。冷却した後、混合物を蒸発乾固させ、冷水（５ ０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を５％ＨＣl、ブラ インで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。油状残渣を蒸留（１ ８０℃、０.０１ミリバール）し、標記化合物（５.６ｇ、４５.５％）を明黄色 油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４０−７.２２（ｍ,５Ｈ）；６.９０（ｓ,１Ｈ） ；６.６７（ｓ,１Ｈ）：３.８４（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ）；２.５８（ ｑ,２Ｈ）；１.１７（ｔ,３Ｈ）。 実施例１３ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−ペンチル−５−フェニル−２,４−ペンタジ エン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−ペンチル-５−フェニル −２,４ペンタジエン酸メチル ６０％ＮaＨの油状分散液（０.３ｇ、７.４１ミリモル）をペンタン（２ｘ３ ｍｌ）で洗浄し、ついで窒素下、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた。乾燥Ｔ ＨＦ（５ｍｌ）に溶かした２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.６ｇ、７. ４１ミリモル）を滴下し、反応混合物を４０℃で４０分間撹拌した。α−アミル シンナムアルデヒド（１ｇ、４.９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を 滴下し、この懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応物を水でクエンチし、Ｅt2Ｏ （３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎa2Ｏ4で乾燥し、 真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯ Ａc ９：１）で精製し、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（１６ｍｇ、１.１％ ）を淡黄色油として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（１６０ｍｇ、１１.３ ％）を淡黄色油として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−ペンチル−５−フェニル−２,４−ペンタジ エン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４０−７.２０（ｍ,５Ｈ）；６.９０（ｓ,１Ｈ） ；６.６５（ｓ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ）；２.５５− ２.４８（ｍ,２Ｈ）；１.５９−１.５０（ｍ,２Ｈ）；１.３９−１.２８（ｍ,４ Ｈ）；０.８８（ｔ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８８（Ｍ+）；２５６；２２９；２１ ７。 （２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−ペンチル−５−フェニル−２,４−ペンタジ エン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.３８−７.２０（ｍ,５Ｈ）；６.３３（ｓ,１Ｈ） ；６.１６（ｓ,１Ｈ）；３.７４（ｓ,３Ｈ）；３.７１（ｓ,３Ｈ）；２.３５（ ｄｄ,２Ｈ）；１.６０−１.４８（ｍ,２Ｈ）；１.３５−１.２７（ｍ,４Ｈ）； ０.８９（ｔ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８８（Ｍ+）；２５６；２２９；２１ ７。 実施例１４ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−メチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエ ン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−メチル−５−フェニル− ２,４−ペンタジエン酸メチル これらの化合物を、α−メチルシンナムアルデヒド（２.９２ｇ、２０ミリモ ル）、６０％ＮaＨ（０.８ｇ、２０ミリモル）および２−メトキシホスホノ酢酸 トリメチル（３.６ｇ、１７ミリモル）から出発し、実施例１３の操作に従って 調製した。フラッシュクロマトグラフィーからの精製後、標記化合物の（２Ｚ, ４Ｅ）異性体（０.１３ｇ、２.８％）を固体；融点６０−６１℃として得、かつ 標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.１ｇ、２％）を無色油として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−メチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエ ン酸メチル：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４０−７.２５（ｍ,５Ｈ）；６.８１（ｓ,１Ｈ） ；６.７７（ｓ,１Ｈ）；３.８４（ｓ,３Ｈ）；３.７３（ｓ,３Ｈ）；２.２２（ ｄ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：２３３（ＭＨ）+。 （２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−メチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエ ン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.３６−７.２０（ｍ,５Ｈ）；６.４１（ｓ,１Ｈ） ；５.７７（ｓ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；１.９９（ ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：２３３（ＭＨ）+。 実施例１５ （２Ｚ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）− ２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ −５−（４−メトキシフェニル）−２,４−ペンタジエン酸メチル これらの化合物を、α−エチル−４−メトキシシンナムアルデヒド（０.５ｇ 、２.６ミリモル）、６０％ＮaＨ（０.１２ｇ、３ミリモル）および２−メトキ シホスホノ酢酸トリメチル（０.６４ｇ、３ミリモル）から出発し、実施例１３ の操作に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーからの精製後、標記化 合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（６４ｍｇ、９％）を固体；融点６８−６９℃とし て得、かつ標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（６４ｍｇ、９％）を固体；融点 ６５−６６℃として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）− ２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.２８（ｄ,２Ｈ）；６.９０（ｄ,２Ｈ）；６.８１ （ｓ,１Ｈ）；６.６４（ｓ,１Ｈ）；３.８４（ｓ,６Ｈ）；３.７４（ｓ,３Ｈ） ；２.５９（ｑ,２Ｈ）；１.１７（ｔ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２７６（Ｍ+）；２４４；２１７。 （２Ｅ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）− ２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.１６（ｄ,２Ｈ）；６.８５（ｄ,２Ｈ）；６.２５ （ｓ,１Ｈ）；５.６２（ｓ,１Ｈ）；３.８１（ｓ,３Ｈ）；３.７１（ｓ,３Ｈ） ；３.７０（ｓ,３Ｈ）；２.３８（ｑ,２Ｈ）；１.１１（ｔ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２７６（Ｍ+）；２４４；２１７。 実施例１６ （２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−２−メトキシ−４−メチ ル−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−（４−tert−ブチ ルフェニル）−２−メトキシ−４−メチル−２,４−ペンタジエン酸メチル これらの化合物を、α−メチル−４−tert−ブチルシンナムアルデヒド（１ｇ 、４.９４ミリモル）、６０％ＮaＨ油状分散液（０.３ｇ、７.５ミリモル）およ び２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.６ｇ、７.４ミリモル）から出発し 、実施例１３の操作に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーからの精 製後、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.２２７ｇ、１６％）を固体；融点 ４０−４１℃として、かつ標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.１２３ｇ、８ .６％）を淡黄色油として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−２−メトキシ−４−メチ ル−２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４０（ｄ,２Ｈ）；７.３０（ｄ,２Ｈ）；６.７９ （ｂｒｓ,１Ｈ）；６.７８（ｓ,１Ｈ）；３.８３（ｓ,３Ｈ）；３.７４（ｓ,３ Ｈ）；２.２５（ｓ,３Ｈ）；１.３３（ｓ,９Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８８（Ｍ+）；２５６；５７。 （２Ｅ,４Ｅ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−２−メトキシ−４−メチ ル−２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.３７（ｄ,２Ｈ）；７.２２（ｄ,２Ｈ）；６.４０ （ｓ,１Ｈ）；５.７９（ｓ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.７１（ｓ,３Ｈ） ；２.００（ｓ,３Ｈ）；１.３５（ｓ,９Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８８（Ｍ+）；２５６；５７。 実施例１７ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２,４−ペンタジ エン酸メチル これらの化合物を、４−ニトロシンナムアルデヒド（０.５ｇ、２.８４ミリモ ル）、６０％ＮaＨ（０.１３ｇ、３.２５ミリモル）および２−メトキシホスホ ノ酢酸トリメチル（０.６９ｇ、３.２５ミリモル）から出発し、実施例１３の操 作に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーからの精製後、標記化合物 （１２７ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た；融点６６−７０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.９５（ｄｄ,１Ｈ）；７.７６（ｄｄ,１Ｈ）；７. ５９（ｄｄｄ,１Ｈ）；７.４２（ｄｄｄ,１Ｈ）；７.３０（ｄ,１Ｈ）；７.１７ （ｄｄ,１Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；３.８４（３,３Ｈ）；３.８２（ｓ,３Ｈ ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２６３（Ｍ+）；２０４；１７２。 実施例１８ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）−２,４−ペンタ ジエン酸メチル アンバーライトＩＲＡ６８（０.８２ｇ、１.８２ミリ当量）を、アルゴン雰囲 気下、乾燥ＣＨ2Ｃl2（５ｍｌ）に懸濁させ、２−メトキシ−２−（トリフェニ ルホスホニウム）酢酸メチル ブロミド（Ｃhem.Ｂer.，９７，１９６４，１７１ ３）（０.６ｍｇ、１.３５ミリモル）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した 。２−メトキシシンナムアルデヒド（０.１４６ｍｇ、０.９ミリモル）を滴下し 、この懸濁液を室温で一夜撹拌し、ついで２４時間還流した。その物質を濾過し 、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、有機層をクエン酸の飽和溶液 、水性ＮaＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させ た。この粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ４：１ ）に付して精製し、標記化合物（４４ｍｇ、２０％）を無色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.５９（ｄｄ,１Ｈ）；７.３１−７.１９（ｍ,３Ｈ ）；７.００−６.８８（ｍ,３Ｈ）；３.８８（ｓ,３Ｈ）；３.８３（ｓ,３Ｈ） ；３.７９（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：２４９（ＭＨ）+。 実施例１９ （２Ｚ,４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２ −メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル （Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンアルデヒド（０.５ ｇ、３.４ミリモル），Ｃs2ＣＯ3（１.６５ｇ、５.０７ミリモル）および２−メ トキシホスホノ酢酸トリメチル（０.９５ｇ、４.５ミリモル）の１,４−ジオキ サン（１５ｍｌ）および水（０.８ｍｌ）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌し た。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理し、 濾過し、有機層を５％ＨＣlで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥して蒸発乾固させた。残 渣をカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン４：６）に付して精製し、 標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.３５ｇ、４３.９％）を橙色粉末；融点 ９７−９９℃として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.０５ｇ、６.３％ ）を褐色油として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.２１（ｔ,１Ｈ）；７.１５（ｄｄ,１Ｈ）；７.０ ５−６.９９（ｍ,２Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；６.７９（ｄｄ,１Ｈ）；６.７ ５（ｄ,１Ｈ）；５.６５（ｂｒｓ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.７９（ｓ, ３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２３４（Ｍ+）；２０２；１７５。 （２Ｅ,４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.８１（ｄｄ,１Ｈ）；７.１９（ｔ,１Ｈ）；７.０ ０（ｄ,１Ｈ）；６.９５（ｍ,１Ｈ）；６.７２（ｄｄ,１Ｈ）；６.５９（ｄ,１ Ｈ）；６.０８（ｄ,１Ｈ）；５.１０（ｂｒｓ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３ .７２（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２３４（Ｍ+）；２０２；１７５。 実施例２０ （２Ｚ,４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２ −メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル （Ｅ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンアルデヒド（０.７ ｇ、４.７ミリモル），炭酸カリウム（１.０５ｇ、７.６ミリモル）および２− メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.３５ｇ、６.４ミリモル）の１,４−ジオ キサン（１５ｍｌ）中混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。冷却後、溶媒を真 空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理し、濾過し、有機層を５％ ＨＣlで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥して蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグ ラフィー（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ ９８：２）に付して精製し、標記化合物の（２ Ｚ,４Ｅ）異性体（０.１２ｇ、１０.９％）を褐色粉末；融点７２−７４℃とし て、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.１５ｇ、１３.６％）を橙色粉末； 融点９２−９４℃として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.５３（ｄｄ,１Ｈ）；７.２２（ｄｄ,１Ｈ）；７. １６（ｄｄｄ,１Ｈ）；７.１３（ｄ,１Ｈ）；６.９４（ｄ,１Ｈ）；６.９３（ｄ ｄｄ,１Ｈ）；６.７９（ｄｄ,１Ｈ）；５.２４（ｂｒｓ,１Ｈ）；３.８３（ｓ, ３Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２３４（Ｍ+）；２０２；１７５。 （２Ｅ,４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.８６（ｄｄ,１Ｈ）；７.５１（ｄｄ,１Ｈ）；７. １２（ｄｄｄ,１Ｈ）；６.９２（ｄ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,１Ｈ）；６.７９（ｄ ｄ,１Ｈ）；６.１３（ｄ,１Ｈ）；５.０５（ｂｒｓ,１Ｈ）；３.９０（ｓ,３Ｈ ）；２.７５（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２３４（Ｍ+）；２０２；１７５。 実施例２１ （２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−アセトキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２ −メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル これらの化合物を、４−アセトキシシンナムアルデヒド（０.６４ｇ、３.３４ ミリモル）、Ｃs2ＣＶＯ3（１.６５ｇ、５.０７ミリモル）および２−メトキシ ホスホノ酢酸トリメチル（０.９５ｇ、４.５ミリモル）から出発し、実施例１９ に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した後、標記化 合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（２０ｍｇ、２％）を白色粉末；融点１１０−１１ ５℃として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（２０ｍｇ、２.５％）を固体； 融点１５１−１５３℃として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−アセトキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.５０（ｄ,２Ｈ）；７.１３（ｄｄ,１Ｈ）；７.０ ９（ｄ,２Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ），６.８０（ｄ,１Ｈ）；３.８４（ｓ,３Ｈ ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；２.３０（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ）：２７７（ＭＨ）+。 （２Ｅ,４Ｅ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペン タジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.７２（ｄｄ,１Ｈ）；７.３８（ｄ,２Ｈ）；６.８ １（ｄ,２Ｈ）；６.６１（ｄ,１Ｈ）；６.１０（ｄ,１Ｈ）；５.００（ｂｒｓ, １Ｈ）；３.８９（ｓ,３Ｈ）；３.７３（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：２３５（ＭＨ）+。 実施例２２ （２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジ エン酸メチル ４−クロロフェニルシンナムアルデヒド（１.９ｇ、１１.４ミリモル）のメチ レンジクロリド（４０ｍｌ）中溶液を２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホ ニウム）酢酸メチル ブロミド（Ｃhem.Ｂer.，９７，１９６４，１７１３）（４ .９５ｇ、１１.４ミリモル）で処理し、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１１.４ミリモル ）を室温で滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、ついで１０％水性ＨＣl（１ ０ｍｌ）、水性ＮaＨＣＯ3（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎa2 ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。その残渣をＥt2Ｏで希釈し、濾過し、真 空下で濃縮した。得られた固体をシクロヘキサンから結晶化させ、濾過した後、 標記化合物（０.２ｇ、７％）を得た；融点９２−９３℃。 実施例２３ （２Ｚ,４Ｅ）−５−（３,４−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペ ンタジエン酸メチル これらの化合物を、３,４−ジクロロシンナムアルデヒド（３.８ｇ、１８.９ ミリモル）、ＤＢＵ（２.８ｍｌ、１８.９ミリモル）および２−メトキシ−２− （トリフェニルホスホニウム）酢酸メチル ブロミド（８.４１ｇ、１８.９ミリ モル）から出発し、実施例２２に従って調製した。精製した後、該化合物をシク ロヘキサンから結晶化させ、標記化合物（１.１ｇ、２０.２％）を得た；融点９ ６−９７℃。 実施例２４ （２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メトキシ−２,４− ペンタジエン酸メチル これらの化合物を、４−ジメチルアミノシンナムアルデヒド（１.７５ｇ、１ ０ミリモル）、ＤＢＵ（１.５ｍｌ、１０ミリモル）および２−メトキシ−２− （トリフェニルホスホニウム）酢酸メチル ブロミド（４.４５ｇ、１０ミリモル ）から出発し、実施例２２に従って調製した。精製した後、該化合物をイソプロ ピルアルコールでトリチュレートし、濾過し、標記化合物（０.６ｇ、２３％） を得た；融点８４−８６℃。 実施例２５ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラ ヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチ ルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８ −テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２,４−ペンタジエ ン酸メチル ２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.５ｇ、７.０７ミリモル）の乾燥Ｔ ＨＦ（４５ｍｌ）中溶液に、実施例１３に記載の操作に従って、窒素下、乾燥Ｔ ＨＦ（１２ｍｌ）中の６０％ＮaＨ油状分散液（０.３ｇ、７.５ミリモル）およ び（２Ｅ）−３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメ チルナフチル）］−２−ブテンアルデヒド（１.２ｇ、４.７ミリモル）を滴下し た。通常の後処理に付した後、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記 化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.３５ｇ、２１.７％）を白色粉末；融点７７ −８０℃として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.３ｇ、１８.６％）を 油状物として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラ ヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチ ル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４２（ｔ,１Ｈ）；７.３０（ｄ,２Ｈ）；７.１６ （ｄ,１Ｈ）；６.８４（ｄｑ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ ）；２.２５（ｄ,３Ｈ）；１.３２（ｓ,３Ｈ）；１.２９（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３４２（Ｍ+）；３２７；２９５。 （２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラ ヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチ ル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４４（ｄｄ,１Ｈ）；７.４１（ｄ,１Ｈ）；７.２ ８（ｄ,２Ｈ）；６.３０（ｄ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ ）；２.２０（ｓ,３Ｈ）；１.７０（ｓ,４Ｈ）；１.３１（ｓ,６Ｈ）；１.２ ８（ｓ,６Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３４２（Ｍ+）；３２７；２９５。 実施例２６ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラ ヒドロナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２− メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロナフチル）］ −２,４−ペンタジエン酸メチル ２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１ｇ、４.７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ （１０ｍｌ）中溶液に、実施例１３に記載の操作に従って、窒素雰囲気下、乾燥 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６０％ＮaＨ油状分散液（０.２ｇ、５ミリモル）および ３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロナフチル）］−２−ブテンアルデヒド （０.９ｇ、４.５ミリモル）を滴下した。通常の後処理に付した後、カラムクロ マトグラフィーに付して精製し、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.３４ｇ 、２６.４％）を油状物として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.２３ｇ 、１７.８％）を油状物として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラ ヒドロナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７.２６（ｄｄ,１Ｈ）；７.２１（ｂｒｓ,１Ｈ）； ７.０６（ｄ,１Ｈ）；７.０４（ｄ,１Ｈ）；６.７５（ｄｄ,１Ｈ）；３.７６（ ｓ,３Ｈ）；３.６８（ｓ,３Ｈ）；２.７４（ｍ,４Ｈ）；２.１８（ｓ,３Ｈ）； １.７２（ｍ,４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８６（Ｍ+）；２５４；２２７。 （２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラ ヒドロナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４７（ｄｄ,１Ｈ）；７.２５（ｄｄ,１Ｈ）；７. ２０（ｍ,１Ｈ）；７.０４（ｄ,１Ｈ）；６.３１（ｄ,１Ｈ）；３.８８（ｓ,３ Ｈ）；３.７７（ｓ,３Ｈ）；２.７８（ｍ,４Ｈ）；２.１９（ｄ,３Ｈ）；１.８ ０（ｍ,４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８６（Ｍ+）；２５４；２２７。 実施例２７ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−（２−ナフチル）−２,４−ペ ンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−（ ２−ナフチル）−２,４−ペンタジエン酸メチル これらの化合物を、（２Ｅ）−３−（２−ナフチル）プロペンアルデヒド（０ .１ｇ、０.５５ミリモル）、ＤＢＵ（０.１２３ｍｌ、０.８２５ミリモル）およ び２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルブロミド（０. ３７ｇ、０.８２５ミリモル）から出発し、実施例２２に従って調製した。通常 の後処理に付し、カラムクロマトグラフィーで精製した後、標記化合物の（２Ｚ ,４Ｅ）異性体（０.０７１ｇ、４８.１％）を黄色粉末；融点７５−７６℃とし て、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.０１５ｇ、１０.１％）を黄色粉末 ；融点９９−１０１℃として得た。 ＲAがＲBと一緒になって基（ｂ）である化合物 調製例４ ２−シクロヘキシリデンアセトアルデヒド 窒素下、ＬiＡlＨ4（０.２５ｇ、６.６ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ） 中氷冷溶液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしたシクロヘキシリデン酢酸エチル （４ｇ、６ミリモル）（Ｏrganic Ｓyntheses,coll.vol.５，５４７頁，Ｊohn Ｗiley）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで水（０.２５ｍｌ） 、１５％水性ＮaＯＨ（０.２５ｍｌ）および水を連続的に添加してクエンチした 。有機層をＥt2Ｏで抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させて無色油（ ０.８２ｇ）を得た。 この物質をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、活性二酸化マンガン（０. ９６ｇ、１１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３日間撹拌し、ついでセ ライトパッドを介して濾過し、それをジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し た。合した濾液を蒸発乾固させて標記化合物（０.６８ｇ、９１.２％）を得た。 実施例２８ （Ｚ）−４−シクロヘキシリデン−２−メトキシ−２−ブテン酸メチルおよび （Ｅ）−４−シクロヘキシリデン−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル 窒素下、水素化ナトリウム（０.４２ｇ、１０.５ミリモル；ペンタンで予め洗 浄した６０％油状分散液を用いた）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に、２− メトキシホスホノ酢酸トリメチル（２.２３ｇ、１０.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ （５ｍｌ）中溶液を滴下し、混合物を４０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却し た後、２−シクロヘキシリデンアセトアルデヒド（０.８７ｇ、７ミリモル）を 加え、撹拌を２日間続けた。混合物を水でクエンチし、Ｅt2Ｏ（２ｘ１０ｍｌ） で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣 をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ｉ-Ｐr2Ｏ ７５：２５）に付 し、標記化合物のＺ異性体（０.２２ｇ、１５.１％）および標記化合物のＥ異性 体（０.０６ｇ、４.０６％）を得た。 （Ｚ）−４−シクロヘキシリデン−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.０４（ｄ,１Ｈ）；６.２１（ｄ,１Ｈ）；３.８０ （ｓ,３Ｈ）；３.７２（ｓ,３Ｈ）；２.３８（ｍ,２Ｈ）；２.２５（ｍ,２Ｈ） ；１.６０（ｍ,６Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：２１１（ＭＨ）+。 （Ｅ）−４−シクロヘキシリデン−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：６.７９（ｄ,１Ｈ）；６.２２（ｄ,１Ｈ）；３.８５ （ｓ,３Ｈ）；３.６９（ｓ,３Ｈ）；２.３０（ｍ,２Ｈ）；２.２５（ｍ,２Ｈ） ；１.６０（ｍ,６Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＰ）：２１１（ＭＨ）+。 調製例５ ２−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）酢酸エチル 窒素下、水素化ナトリウム（１.５４ｇ、３８.５ミリモル；ペンタンで予め洗 浄した６０％油状分散液を用いた）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液に、ホ スホノ酢酸トリメチル（７.６４ｍｌ、３８.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍ ｌ）中溶液を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ） に溶かした１,４−シクロヘキサンジオン モノ−エチレンケタール（５ｇ、３２ ミリモル）を加えた後、反応物を、窒素下、還流温度で６日間撹拌した。冷却後 、反応物を水でクエンチし、Ｅt2Ｏ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾 燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ ＥtＯＡc ７：３）に付して精製し、標記化合物（３.４５ｇ、４７.６％）を油 状物として得た。 調製例６ ２−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）アセトアルデヒ ド 窒素下、０℃で２−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン ）酢酸エチル（１ｇ、４.４２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶か し、ＤＩＢＡＨのヘキサン中１Ｍ溶液（８.８４ｍｌ、８.８４ミリモル）を滴下 した。撹拌を３０分間続け、ついで温度を室温にし、ＮＨ4Ｃlの飽和溶液（１０ ｍｌ）を添加した。得られた混合物をセライトパッドを介して濾過した。相を分 離し、有機層を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させて粗中間体 のアルコール（０.８ｇ、４.３ミリモル）を油状物として得た。この物質をジク ロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、活性ＭnＯ2（１.５ｇ、１７.４ミリモル）を 加えた。室温で３日間撹拌した後、混合物をセライトパッドを介して濾過した。 濾液を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ７：３）に付した後、標記化合物（０.７１ｇ、８８％）を油状物として得た。 実施例２９ （Ｚ）−４−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）−２− メトキシ−２−ブテン酸メチルおよび（Ｅ）−４−（１,４−ジオキサスピロ［ ４,５］デカン−８−イリデン）−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル ２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.７ｇ、３.３ミリモル）およびＮa Ｈ（０.１４ｇ、３.４ミリモル；６０％油状分散液を用いた）を、実施例２８の 操作にしたがって、２−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデ ン）アセトアルデヒド（０.４ｇ、２.２ミリモル）で処理し、標記化合物のＺ異 性体（０.１７５ｇ、３０％）を油状物として、標記化合物のＥ異性体（０.２３ ｇ、３９％）を油状物として得た。 （Ｚ）−４−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）−２− メトキシ−２−ブテン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：６.９９（ｄ,１Ｈ）；６.２７（ｄ,１Ｈ）；３.９９ （ｓ,４Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；２.５０（ｄｄ,２Ｈ ）；２.４０（ｄｄ,２Ｈ）；１.８０−１.７２（ｍ,４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２６８（Ｍ+）；２５３；２３７；２０ ９。 （Ｅ）−４−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）−２− メトキシ−２−ブテン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：６.８１（ｄ,１Ｈ）；６.１５（ｄ,１Ｈ）；３.９８ （ｓ,４Ｈ）；３.８２（ｓ,３Ｈ）；３.６９（ｓ,３Ｈ）；２.４５（ｄｄ,２Ｈ ）；２.３９（ｄｄ,２Ｈ）；１.７７−１.６９（ｍ,４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２６８（Ｍ+）；２５３；２３７；２０ ９。 調製例７ ２−［（５’−アセトキシペンチル）シクロヘキシリデン］酢酸エチル ホスホノ酢酸トリエチル（５.４ｇ、２４.２ミリモル）およびＮaＨ（０.９６ ｇ、２４.２ミリモル；６０％油状分散液を用いた）を、調製例５の操作にした がって、２−（５’−アセトキシペンチル）シクロヘキサノン（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem. ,１９６８，２０１３）（３.６５ｇ、１６.１３ミリモル）で処理し、標記化合 物（２.５４ｇ、５３％）を油状物として得た。 調製例８ ２−［（５−ヒドロキシペンチル）シクルヘキシリデン］アセトアルデヒド ２−［（５−アセトキシペンチル）シクルヘキシリデン］酢酸エチル（１.５ ｇ、５.０６ミリモル）を、調製例６の操作に従って、ＤＩＢＡＨのヘキサン中 １Ｍ溶液（１５ｍｌ、１５ミリモル）で処理し、２−［（５’−ヒドロキシペン チル）シクルヘキシリデン］メタノール（１ｇ、４.７ミリモル）を得、それを 続いて活性ＭnＯ2（３ｇ、３４.５ミリモル）で酸化して標記化合物（０.９ｇ、 ８５％）を得た。 実施例３０ （２Ｚ）−４−［２−（５−ヒドロキシペンチル）シクロヘキシリデン］−２− メトキシ−２−ブテン酸メチル 窒素下、２−［（５−ヒドロキシペンチル）シクルヘキシリデン］アセトアル デヒド（０.４３ｇ、２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、Ｗittig 型反応の操作に従って、２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸 メチル ブロミド（Ｃhem.Ｂer.，９７，１９６４，１７１３）（０.８９ｇ、２ ミリモル）およびＤＢＵ（０.３ｍｌ、２ミリモル）で処理した。反応混合物を ５０℃で２日間撹拌し、冷却し、Ｅt2Ｏ（１０ｍｌ）で希釈して濾過した。濾液 を１０％水性ＨＣl（５ｍｌ）、ＮaＨＣＯ3（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ ）で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ６５：３５）に付して精製し、標記化合 物（０.１５ｇ、２５.３％）を油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.０４（ｄ,１Ｈ）；６.１９（ｄ,１Ｈ）；３.７９ （ｓ,３Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；３.６８−３.５８（ｍ,２Ｈ）；２.３９− ２.１０（ｍ,３Ｈ）；１.８０−１.１５（ｍ,１４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９６（Ｍ+）；２６４；２３７。 実施例３１ （２Ｅ）−４−［２−（５−ヒドロキシペンチル）シクロヘキシリデン］−２− メトキシ−２−ブテン酸メチル ２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.５ｇ、２.３６ミリモル）およびＮ aＨ（０.１９ｇ、４.７ミリモル；６０％油状分散液を用いた）を、実施例２８ の操作に従って、２−［（５−ヒドロキシペンチル）シクロヘキシリデン］アセ トアルデヒド（０.１７ｇ、０.８ミリモル）で処理し、標記化合物（０.１ｇ、 ４２.５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：６.７９（ｄ,１Ｈ）；６.２４（ｄ,１Ｈ）；３.８３ （ｓ,３Ｈ）；３.６８（ｓ,３Ｈ）；３.６９−３.５９（ｍ,２Ｈ）；２.３９− ２.００（ｍ,３Ｈ）；１.８５−１.２０（ｍ,１４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９６（Ｍ+）；２６４；２３７。 調製例９ （１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸エチル ホスホノ酢酸トリメチル（１７.７ｍｌ、８９.２ミリモル）およびＮaＨ（３. ５７ｇ、８９.２ミリモル：６０％油状分散液を用いた）を、調製例５の操作に 従って、１−テトラロン（１１.８ｍｌ、８９ミリモル）で処理し、標記化合物 を油状物として得た。 調製例１０ １,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデンアセトアルデヒド （１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸エチル（３ｇ、１３. ８７ミリモル）を、調製例４に記載の操作に従って、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中 のＬiＡlＨ4（０.６ｇ、１５.８ミリモル）で処理した。対応するアルコール（ ２.３ｇ、１３.２ミリモル）の酸化を、室温で２日間、ジクロロメタン（２０ｍ ｌ）中のＰＣＣ（４.３ｇ、１９.８ミリモル）を用いて実施した。Ｅt2Ｏ（２０ ｍｌ）で希釈した後、混合物をＦlorisilで濾過し、その中間体をフラッシュク ロマト グラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ８：２）で精製し、標記化合物（１.１３ｇ、 ４７.３％）を得た。 実施例３２ （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチ リデン）−２−ブテン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−（１, ２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）−２−ブテン酸メチル ２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.６ｇ、７.５ミリモル）の乾燥ＴＨ Ｆ（２０ｍｌ）中溶液に、窒素下、実施例２８に記載の操作に従って、６０％Ｎ aＨ油状分散液（０.３ｇ、７.４１ミリモル）および１,２,３,４−テトラヒドロ −１−ナフチリデンアセトアルデヒド（１ｇ、５.８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（ ５ｍｌ）中溶液を滴下した。一般的な後処理を行い、カラムクロマトグラフィー （ヘキサン／ＥtＯＡc ９：１）に付して精製した後、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ ）異性体（０.４２ｇ、２８％）を白色粉末；融点７３−７５℃として、および 標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.２７ｇ、１８％）を油状物として得た。 （２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチ リデン）−２−ブテン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.７９−７.７３（ｍ,１Ｈ）；７.２４−７.１１（ ｍ,４Ｈ）；７.０６（ｄｔ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ） ；２.８３（ｔ,２Ｈ）；２.７５（ｄｔ,２Ｈ）；１.９４−１.８６（ｍ,２Ｈ） 。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２５８（Ｍ+）；２２６；１９９。 （２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチ リデン）−２−ブテン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.７８−７.７２（ｍ,２Ｈ）；７.２２−７.０９（ ｍ,３Ｈ）；６.３２（ｄ,１Ｈ）；３.９０（ｓ,３Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）； ２.８１（ｔ,２Ｈ）；２.６９（ｄｔ,２Ｈ）；１.９４−１.８６（ｍ,２Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２５８（Ｍ+）；２２６；１９９。 ＲAが基（ｃ）であって、ＲBが基（ｄ）である化合物 調製例１１ （１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ ン）酢酸エチル 窒素下、水素化ナトリウム（０.９６ｇ、２４ミリモル；ペンタンで予め洗浄 した６０％油状分散液を使用した）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に、ホス ホノ酢酸トリエチル（５.７６ｍｌ、２８.８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ ）中溶液を滴下し、反応物を室温で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に 溶かしたジベンゾスベロン（５ｇ、２４ミリモル）を添加した後、反応物を、窒 素下、還流温度で６日間撹拌した。冷却後、反応物を水でクエンチし、Ｅt2Ｏ（ ３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ｉ-Ｐr2Ｏ ７５：２５）に付して精製 し、標記化合物（３.２g、４８％）を油状物として得た。 調製例１２ （１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ ン）アセトアルデヒド 窒素下、−７８℃に冷却した（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ ］シクロヘプテン−５−イリデン）アセテート（１ｇ、３.６ミリモル）のＣＨ2 Ｃl2（１５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＨのヘキサン中１Ｍ溶液（３.６ｍｌ）を 滴下し、ついで反応混合物を室温に加温した。さらにヘキサン中１Ｍ ＤＩＢＡ Ｈ（７ｍｌ）を添加した後、反応物を室温で３時間撹拌し、ＮＨ4Ｃlの飽和溶液 でクエンチし、ＣＨ2Ｃl2（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライ ン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し、（１０,１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）メタノール（ ０.８４ｇ）を無色油として得た。この化合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に 溶かし、活性二酸化マンガン（０.６２ｇ、１３.８ミリモル）を用いて室温で処 理した。３日後、さらなる二酸化マンガン（１.２ｇ、７.１ミリモル）を添加 し、反応物を再び室温で２日間撹拌した。ついで、混合物を真空下でセライトパ ッドを介して濾過し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で 乾燥し、蒸発乾固して標記化合物（０.７７ｇ、９１.３％）を得た。 実施例３３ （Ｚ）−４−（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン −５−イリデン）−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル 窒素下、水素化ナトリウム（０.２ｇ、５ミリモル；ペンタンで予備洗浄した ６０％油状分散液を用いた）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に、２−メトキ シホスホノ酢酸トリメチル（０.９ｇ、４.２４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ ）中溶液を滴下し、反応混合物を４０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却した後 、（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリ デン）アセトアルデヒド（０.７７ｇ、３.２８ミリモル）を加え、撹拌を室温で １２時間、５０℃で２日間続けた。ついで、該混合物を水でクエンチし、Ｅt2Ｏ （３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、ＮaＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥 し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン ／ｉ-Ｐr2Ｏ ７５：２５）に付し、標記化合物（１８ｍｇ、１.７％）を得た； 融点１０７−１０９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４２−７.３６（ｍ,１Ｈ）；７.２９−７.０５（ ｍ,７Ｈ）；６.９２（ｄ,１Ｈ）；６.８０（ｄ,１Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）； ３.７５（ｓ,３Ｈ）；３.５０−２.７０（ｂｒｍ,４Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３２０（Ｍ+）；２８８；２６１。 実施例３４ （２Ｚ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチルお よび（２Ｅ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチ ル β−フェニルシンナムアルデヒド（１ｇ、４.８ミリモル）を、実施例３３に 記載の操作に従って、２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.３ｇ、６.１ミ リモル）および６０％ＮaＨ油状分散液（０.３ｇ、７.５ミリモル）と反応させ 、 クロマトグラフィーに付して分離した後、Ｚ異性体（８０ｍｇ、６％）；融点９ ３−９４℃およびＥ異性体（０.１４ｇ、１０％）を無色油として得た。 （２Ｚ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４５−７.２１（ｍ,１０Ｈ）；７.１１（ｄ,１Ｈ ）；６.８１（ｄ,１Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；３.７３（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９４（Ｍ+）；２６２。 （２Ｅ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.７６（ｄ,１Ｈ）；７.４４−７.２１（ｄ,１０Ｈ ）；６.０３（ｄ,１Ｈ）；３.８９（ｓ,３Ｈ）；３.５０（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９４（Ｍ+）；２６２。 実施例３５ （２Ｚ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル β−フェニルシンナムアルデヒド（２ｇ、９.６ミリモル）、２−メトキシ− ２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチル ブロミド（Ｃhem.Ｂer.，９７， １９６４，１７１３）（８.９ｇ、１８.３ミリモル）およびＤＢＵ（２.９ｍｌ 、１９.２ミリモル）の無水ＴＨＦ中溶液を、窒素下、５０℃で１５時間撹拌し た。冷却後、Ｅt2Ｏを加え、沈殿物を濾去した。濾液を１０％ＨＣl（１０ｍｌ ）、ＮaＨＣＯ3の飽和溶液およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥 し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ｉ -Ｐr2Ｏ ７５：２５）で精製し、イソプロピルエーテルでトリチュレートした後 、標記化合物（１.８ｇ、６３.８％）を得た；融点９３−９４℃。 （２Ｚ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：７.４５−７.２１（ｍ,１０Ｈ）；７.１１（ｄ,１Ｈ ）；６.８１（ｄ,１Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；３.７３（ｓ,３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９４（Ｍ+）；２６２。 その他の実施例 （ａ）本明細書に開示の方法に従って、以下の化合物を製造する： 生物学的分析 背景 骨に付着した後、起電性Ｈ+−アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰase）は 、破骨細胞−骨中間面に対して極性を与えるということが知られている。ポンプ は大量のプロトンを吸収微細環境に輸送し、骨無機質を移動させ、コラゲナーゼ が必要とする酸性pＨを作り、骨質を分解する。 破骨細胞プロトンポンプの空胞の性質は、当初、Ｂlair［Ｈ.Ｃ.Ｂlairら、 Ｓcience，245，855（1989）］によって考えられ、Ｂekker［Ｐ.Ｊ.Ｂekkerら、 Ｊ.Ｃell.Ｂiol.，111，1305（1990）］によって確認された。証拠は、鳥類の破 骨細胞（カルシウム欠乏の産卵雌鳥の骨髄の骨から得られた）由来の波状膜フラ グメントの調製に基づいた。得られた膜小胞は、ＡＴＰに応えて酸性になり、そ れは、酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩基であるアクリジンオレンジの蛍 光クエンチを測定することによって、容易に調べられる。 その生化学的パターンは、プロトン輸送は、Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ） 、スルファドリル試薬によって、および空胞Ｈ+−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤 であるバフィロマイシンＡ1によって阻害され［Ｊ.Ｅ.Ｂowmanら，Ｐroc.Ｎatl. Ａcad.Ｓci．USA，85，7972（1988）］、一方、Ｎa+／Ｋ+−ＡＴＰaseの阻害剤 であるウアバイン、ｐ−ＡＴＰaseの阻害剤であるオルトバナジウム酸ナトリウ ムによって、あるいはオメプラゾールまたはＳＣＨ２８０８０、どちらも胃のＨ+ ／Ｋ+−ＡＴＰaseの阻害剤によって阻害されなかったので［Ｊ.Ｐ.Ｍattsonら 、Ａcta Ｐhysiol.Ｓcand.，146，253（1992）］、破骨細胞プロトンポンプが空 胞様ＡＴＰaseに属することを示した。 バフィロマイシンＡ1のような空胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は、破骨細胞 培養における骨吸収を阻害できる［K．Sundquist et al.，Biochem．Biophys．R es．Commun．168，309-313(1990)］。 膜小胞におけるｖ−ＡＴＰaseプロトン輸送の阻害 カルシウム欠乏産卵雌鳥からの粗骨ミクロソームの調製 小胞は、少なくとも１５日間カルシウム欠乏にした産卵している雌鳥の脛骨お よび大腿骨から得られた骨髄の骨から調製した。簡単には、骨フラグメントは、 ２４個にメスで削られ、分離培地（０.２Ｍシュークロース、５０ｍＭ ＫＣl、 １０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭジチオトレイトール、pＨ７.４ ）４０ｍｌ中に懸濁させ、１００μｍ孔サイズのナイロンメッシュで濾過した。 全手順は、４℃にて行われた。４０ｍｌの分離培地中において陶器（２０ストロ ーク）中でホモジナイズした後、第１の遠心分離（６,５００ｘｇmaxｘ２０分） を行い、ミトコンドリアおよびリソソームを除去した。その上清を、１００,０ ００ｘｇmaxで１時間遠心分離し、ペレットを、１ｍｌの分離培地中に回収し、 ２００μｌずつに分け、すぐに液体窒素中で冷凍し、−８０℃で保存した。その 蛋白質含量は、バイオラッド比色キットを用いて、Ｂradford［Ｍ.Ｂradford,Ａ nal.Ｂiochem.，72，248（1976）］に従って測定された。プロトン輸送測定には 、５−１０μｌの膜を使用した。 破骨細胞膜の調製 １ｍｌの先に調製された粗ミクロソーム小胞を分離培地中１５％、３０％およ び４５％（ｖ／ｖ）シュークロース溶液３.５ｍｌから成るシュークロース段階 濃度勾配の最上部にアプライし（チューブあたり約０.２ｍｌ）、２８０,０００ ｇmaxで２時間遠心分離した（ＳＷ４１Ｔｉローター）。遠心分離後、３０−４ ５％シュークロース中間面を回収し、分離培地で約２０倍に希釈し、ペレットは 、１００,０００ｇmaxで１時間遠心分離した（ＳＷ２８ローター）。そのペレッ トを、次に、１ｍｌの分離培地に再び懸濁し、アリコートして、液体窒素中で冷 凍し、使用時まで−８０℃で貯蔵した。 膜小胞中のプロトン輸送は、半定量的に、０.２Ｍシュークロース、５０ｍＭ ＫＣl、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（pＨ７.４）、１ｍＭ ＡＴＰ．Ｎa2、１ｍＭ ＣＤ ＴＡ、５μＭバリノマイシンおよび４μＭアクリジンオレンジからなる緩衝液１ ｍｌ中の５−２０μｌの膜小胞の添加後のアクリジンオレンジの蛍光クエンチの 開始スロープ（励起光４９０ｎｍ；発光５３０ｎｍ）を測定することによって評 価した。その反応を、５ｍＭ ＭgＳＯ4を加えることによって開始させた。結果 を、２つの対照の平均のパーセントとして表した。 バリノマイシン−感受性ＡＴＰase活性の阻害を、精製された膜小胞において 、 ９６穴プレート中で、バフィロマイシンＡ1存在下または非存在下のいずれかで 、３７℃にて３０分間のインキュベートの間の無機ホスフェート（Ｐｉ）の放出 量を測定することによって評価した。その反応培地は、１ｍＭ ＡＴＰ、１０ｍ Ｍ ＨＥＰＥＳ−トリス（pＨ８）、５０ｍＭＫＣｌ、５μＭバリノマイシン、５ μＭナイジェリシン１ｍＭ ＣＤＴＡ−トリス、１００μＭモリブデンアンモニ ウム、０.２Ｍシュークロースおよび膜（２０μｇタンパク質／ｍｌ）を含有し た。その反応を、Ｃhan［Ａnal.Ｂiochem．157，375（1986）］に従って、ＭgＳ Ｏ4（８−ａｒｍピペット）によって開始し、３０分後、４倍量の、マラカイト グリーン試薬（９６−ａｒｍピペット）を添加することによって停止した。６５ ０ｎｍの吸光度を、２分後、マイクロプレート装置を用いて測定した。結果を、 μモル（Ｐｉ）×ｍｇタンパク質-1×時間-1として表し、実験結果を、各々、３ つの平均±標準偏差で示す。 骨吸収の阻害in vitro 測定 １）骨吸収は、文献［Ｔ.Ｊ.Ｃhambersら、Ｅndocrinology，1985，116，234］ において以前に記載されたように、評価することができる。簡単には、破骨細胞 を、機械的に、新生児のラットの長骨からＨｅｐｅｓ緩衝液培地１９９（Ｆlow, ＵＫ）中へ解離させた。その懸濁液を、ピペットでかきまわし、より大きなフラ グメントを３０秒間沈殿させた。その細胞を、骨のスライス（各々、１２ｍｍ2 ）を含有する多穴皿の２つの穴に加えた。３７℃にて１５分後、その骨スライス を除去して、培地１９９中で洗浄し、９６穴プレートの個々の穴においた。これ らを、薬剤の存在下または非存在下における、Ｈanks緩衝液ＭＥＭ中１０％子牛 胎児血清から成る培養培地の全容量２ｍｌ中で２４時間インキュベートした。破 骨細胞および骨吸収の数は、共焦レーザースキャン顕微鏡（ＣＬＳＭ）によって 定量化し：骨スライスを、０.２Ｍカコジル酸塩緩衝液中２％グルタルアルデヒ ドで固定し、各々の骨スライス上の破骨細胞を、酒石酸塩抵抗性酸ホスファター ゼに対して染色した。大きな、多核性の、赤色−染色細胞を数えた後、その骨ス ラ イスを１０％次亜塩素酸ナトリウム中に６０分間浸して、細胞を除去し、蒸留水 で洗浄し、金でスパッターコーティングした。次いで、各々の骨スライスの全表 面は、次にＣＬＳＭで調べられた。破骨細胞の孔の数およびサイズ、吸収された 骨の平面領域および容量を記録した。結果は、破骨細胞あたりの平均孔数、破骨 細胞あたりの平均領域または破骨細胞あたりの平均容量として表された。 ２）前もって標識された胎児ラットの長骨からのＰＴＨ−刺激45Ｃa2+放出の阻 害 その測定は、Ｒaisz（Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest．44：103-116，1965）による記載に 基づく。時間を一致させたＳprague−Ｄawleyラットを、妊娠１８日目に２００ ｍＣiの45ＣaＣl2を皮下注射した。次の日に、その胎児を無菌的に取り出し、そ の橈骨および尺骨を、近接した柔組織および軟骨の末端のないように切開し、次 いで３７℃にて２４時間、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含有するＢＧＪ培地中で培養 した。ついでその骨をＰＴＨ（１２ｎＭ）と共にまたはなしで、試験化合物（０ .１−５０μＭ）を含有する新しい培地に移し、さらに４８時間培養した。その 培地を収集し、骨を抽出し、シンチレーションカウンティングによって平均％カ ルシウム放出を測定した。結果を、ＰＴＨのみでインキュベートした培養体から 放出されたカルシウムの量と比較した％阻害として表わす。in vivo 測定 レチノイド−誘導カルシウム過剰症の防止 使用した方法は、Ｔrechselら（Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest．80:1679-1686，1987）に よって記載されたものであった。簡単に言えば、体重１６０−２００ｇの雄のＳ prague-Ｄawleyラット（一群１０匹）を甲状腺上皮小体摘出し、レチノイドＲo １３−６２９８（３０μｇ／日）で３日間、皮下的に処理し、血清中カルシウム が４−５ｍｇ／１００ｍｌまで有意に増加することが判明した。この効果を阻害 するために、ラットを試験化合物で静脈内または経口的に０．１−１００ｍｇ／ ｋｇにて、あるいはビヒクルで、同時に処理し、血液中カルシウムを、前 記されたように、処理前および最終投与後１日目に測定した。結果を、ビヒクル −処理された動物に関する％阻害として表す。 卵巣切開および固定によって引き起こされた破骨細胞における骨損失の防止 一群１０匹のＳprague−Ｄawleyラット（２００ｇ）の７つ群に、卵巣切開に 加えて、右後方肢における座骨神経の神経切断を行い、一方、１の群には、Ｈay ashiら（Ｂone 10:25-28，1989）によって記載された方法に従って、偽手術を行 った。安定状態が、手術後６−１２週で失った骨梁の量において到達されること が実証された。６週間の間、手術された動物に、試験化合物（０.１−１００ｍ ｇ／ｋｇ経口投与、下記のように）またはビヒクルを与えた。この処理期間の最 後に、その動物を殺し、後方肢の脛骨および大腿骨を摘出した。脛骨の含水重量 および乾燥重量を測定し、密度（水の排除量）および灰含量（全重量、カルシウ ムおよびリン含量）もまた、測定した。大腿骨を、１０％ホルマリン中に固定し 、５％ギ酸中で脱塩し、頭頂の中部骨幹および遠位の骨幹端縦長のセクションを 切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。組織形態計測の評価を、半 −自動化画像分析器（Ｉmmagini＆Ｃomputer，Ｍilan，Ｉtaly）を用いて行った 。遠位の骨幹端おいて、第２海綿（それは、骨端成長板から骨梁１ｍｍないし中 骨幹に向けて約４ｍｍ、全領域５ｍｍ2である）における％骨梁領域および梁の 数（Ｐarfittら、Ｊ.Ｂone Ｍin.Ｒes．2：595（1987）に従う）を、全ての動物 において測定した。中部骨幹において、骨髄の、皮質の（ＣＡ）および全部の（ ＴＡ）横断面積を測定し、皮質インデックス（ＣＩ）を式ＣＩ＝ＣＡ／ＴＡから 決定した。 卵巣切開された成熟ラットにおける骨損失の防止 利用した方法論は、Ｗronskyら［Ｊ.Ｂone Ｍin.Ｒes.，6，387（1991）］に よる記載に基づく。手術後に起こる骨の損失、一般に海綿状骨を、長管骨の骨無 機質密度（ＢＭＤ）の２重放出Ｘ線吸光（ＤＥＸＡ）測定によって、および骨コ ラーゲン崩壊の生産物、例えば、架橋するピリジノリン（ＰＹＤ）、デオキシピ リジノリン（ＤＰＤ）およびリジングリコシド残基、すなわちガラクトシルヒド ロキシリジン（ＧＨＹＬ）およびグルコシル−ガラクトシル−ヒドロキシリジン （ＧＧＨＹＬ）の尿レベルのＨＰＬＣ測定によって、モニターする。 一群７−１０匹の雌Ｓprague−Ｄawleyラット（約９０日齢および体重２００ −２５０ｇ）の群を用いる。ラットを、ペントバルビタールナトリウム（３５ｍ ｇ／ｋｇ静脈注射）によって麻酔し、腹壁切開を行い、卵巣を左右対称に除去す る。創傷を充分に消毒し、縫合する。１の群を、偽の手術に付す。４週間の実験 期間の間、手術された動物は、適当な媒体中の試験化合物（０．１−１００ｍｇ ／ｋｇ経口投与、下記のように）またはビヒクルだけを受ける。 ２４時間尿試料を、手術前および手術後２、４、８、１１、１５、１８、２２ および２５日に、ＰＹＤ、ＤＰＤ、ＧＨＹＬおよびＧＧＨＹＬ測定のために採取 する。尿アリコートを冷凍し、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存する。 実験の前および実験期間の終わりに、左遠位大腿骨および近位脛骨の骨幹端の 無機質密度を、軽く麻酔をした動物を用いて、in vivoで測定した。結果をビヒ クルで処理した動物に対する予防％として表す。 他の治療有用性： 本明細書中に記載される他の有用性に対する本発明の化合物の活性は、本明細 書中の以下の方法に従うことによって測定することができる： １．抗腫瘍活性が、公開された国際出願、公開番号９３／１８６５２において 開示された方法；特にＭ.Ｒ.Ｂoydら、Ｓatus of the ＮＣＩ preclinical anti tumor drug discovery screen;principles and practices of Ｏncology，３， 第１０刷，１９８９年１０月，Ｌippincottのスクリーンを利用し、実験的詳細 および関係書目に従って測定できる。 ２．抗ウイルス活性が、Ｈ.Ｏchiaiら、Ａntiviral Ｒesearch，２７，４２５ −４３０（１９９５）によるか、またはＣ.Ｓerraら，Ｐharmacol.Ｒes.，２９ ，３５９（１９９４）によって報告されたin vitro測定を用いて評価できる。抗 − １−１６４９（１９９５）において報告されたように評価できる。 ３．抗潰瘍活性が、文献において報告された方法を用いて、例えば、Ｃ.Ｊ.Ｐ feiffer，Ｐeptic Ｕlcer，Ｃ.Ｊ.Ｐfeiffer Ｅd.，Ｍunksgaard Ｐubl.，Ｃope naghen，１９７１によって記載されるように、in vivoで評価できる。ヘリコバ クターピロリによって引き起こされる空胞形成の阻害に対するin vitroでの測定 は、例えば、Ｅ.Ｐapiniら，ＦＥＭＳ Ｍicrobiol.Ｌett.,１１３，１５５−１ ６０（１９９３）に記載されている。 ４．アルツハイマー病の治療における有効性を、Ｊ.Ｋnopsら，Ｊ.Ｂiol.Ｃhe m.，２７０，２４１９−２４２２（１９９５）による文献において記載されたよ うなアミロイド−β生成の阻害などのin vitroでのモデルを用いるか；または、 Ｄ.Ｇamesら，Ｎature，３７３，５２３−５２７（１９９５）によって報告され たヒトＡＰＰを過剰発現する形質転換マウスのようなin vivoでのモデルによっ て測定することができる。 ５．免疫抑制活性が、文献において、例えば、Ｍ.Ｋ.Ｈuら，Ｊ.Ｍed.Ｃhem., ３８，４１６４−４１７００（１９９５）によって報告されたように、評価する ことができる。 ６．抗脂肪血症活性が、文献において、例えば、Ｅ.Ａ.Ｌ.Ｂiessenら，Ｊ.Ｍ ed.Ｃhem.，３８，１８４６−１８５２（１９９５）によって報告されたように 評価することができる。抗アテローム性動脈硬化活性は、文献において、例えば 、Ｒ.Ｊ.Ｌeeら，Ｊ.Ｐharm.Ｅxp.Ｔher.，１８４，１０５−１１２（１９７３ ）によって報告されたアテローム性動脈硬化症のウサギモデルのような、アテロ ーム性動脈硬化症の動物モデルを用いることによって評価することができる。 ７．血管安定活性が、文献において報告された方法を用いて、例えばＴ.Ｉshi iら，Ｊ.Ａntibiot.，４８，１２（１９９５）によって記載されたように、評価 することができる。 本明細書で用いる略語の一覧 セライト ジカライトの登録商標 ＤＢＵ １,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン ＤＣＣ Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＢＡＨ 水素化アルミニウムジイソブチル ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＩ 電子衝撃 ＡcＯＥt 酢酸エチル ＭＳ マススペクトル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＣＩ 化学イオン化 ＦＡＢ ＰＯＳ 高速原子衝撃／陽イオン検出 ＴＳＰ 熱噴射DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                                New compounds   The present invention is directed to certain novel compounds, methods for preparing such compounds, and methods for preparing such compounds. Pharmaceutical compositions containing such compounds and medicaments of such compounds and compositions For use in medicine.   Surprisingly, certain arylalkylene derivatives have been shown to inhibit H+-ATPase Inhibition has been shown to reduce bone resorption, and therefore osteoporosis and For the treatment and / or prevention of osteopathic diseases associated with It was found to have a property. These compounds also have antitumor activity, antiviral Activity (eg, Semliki Forest, vesicular stomatitis) omatitis), Newcastle Disease, influenza A and And B (Influenza A and B), against the HIV virus), anti-ulcer activity (eg, , The compound is triggered by Helicobacter pylori May be useful in treating chronic gastritis and peptic ulcers), immunosuppression Activity, antilipidemic activity, antiatherosclerosis activity, AIDS and It is considered useful for treating Alzheimer's disease. In a further aspect, the These compounds are also used for angiogenesis, ie rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, New observed in various pathologies (angiogenic diseases) such as psoriasis and solid tumors It would be useful in inhibiting the formation of new blood vessels.   Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I): [Where,   R1Is an alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group;   RTwoAnd RThreeEach independently represents hydrogen or alkyl; and   RAIs T1(Where T1Is hydrogen or alkyl); and   RBIs the formula (a): (Where TTwoAnd TThreeIs each independently hydrogen, hydroxy, amino, alkoxy C, alkylcarbonyloxy, optionally substituted phenoxy, substituted Benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, chloro, al Kill, carboxy, carbalkoxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl Is or TTwoAnd TThreeAre together alkyl groups of up to 3 carbon atoms each C optionally substituted with3-5Represents an alkylene chain) Represents a group represented by; or   RAIs RBTogether with equation (b): (Where RFour, RFive, R8And R9Are each independently hydrogen, alkyl, substituted Alkyl, substituted aryl, aralkyl, or RFourAnd RFiveHaso Together with the carbon atom to which they are attached, or R8And R9They combine Together with another carbon atom to form an optionally substituted phenylene ring;   R6And R7Are each independently hydrogen, alkyl, aryl, alkoxy Or R6And R7Is a saturated heterocyclic, taken together with the carbon atom to which they are attached Form a ring) Represents a group represented by; or   RAIs the formula (c): And RBIs the equation (d): Group represented by (Where TFour, TFive, T6And T7Are each independently hydrogen, alkoxy, alkyl Carbonyl, optionally substituted phenoxy, optionally substituted Benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, chloro, alkyl, cal Boxoxy, carboalkoxy, carbamoyl or alkylcarbamoyl;   X1And Y are each independently hydrogen or X1Is with Y C3-5Alkylene chain, formula: -CO-NH-, -CHTwo-NH- or -CHTwo-O Represents a group represented by-);   X is hydroxy, alkoxy or formula NRsRt(Wherein R iss And RtAre each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, phenyl, substituted Represents phenyl, phenylalkyl or heteroarylalkyl, or Rs And RtRepresents a saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached.] Or a salt or solvate thereof.   Suitably, R1Is C1-4Represents an alkyl group, for example methyl.   Suitably, RTwoAnd RThreeEach independently represents hydrogen.   Suitably, RFourRepresents hydrogen.   RFour, RFive, R8Or R9When represents a substituted alkyl group, suitable substituents are Includes further hydroxy groups.   Suitably, RFourAnd RFiveTogether with the carbon atom to which they are attached, or R8And R9Together with the carbon atom to which they are attached form a phenylene ring You.   R6And R7Together with the carbon atom to which they are attached form a saturated heterocyclic ring Where appropriate, suitable rings include tetrahydrofuran or dioxolane.   RsOr RtSuitable substituents for the alkyl group represented by And mono- or di-substituted amino groups.   RsOr RtA suitable substituent for the phenyl group represented by And a kill group.   NRsRtSuitable saturated heterocyclic groups represented by are morpholinyl, pyrrolidinyl, Includes peridinyl or piperazinyl groups.   RsOr RtA suitable phenylalkyl group represented by is a benzyl group.   Suitably, T1Represents hydrogen and methyl.   Suitably, TTwoIs hydrogen, hydroxy, alkoxy or alkylcarbonyl Represents xy.   TTwoAnd TThreeBut together C3-5When representing an alkylene chain, a suitable chain is CThree− Or CFour-Alkylene chains, for example-(CHTwo)Four-And -C (CHThree)Two− (CHTwo)Two− (CHThree)TwoC-.   In general, TFour, TFive, T6And T7Each independently represents hydrogen.   Suitably, X represents alkoxy, especially methoxy.   X1And Y together C3-5When representing an alkylene chain, a suitable chain is CTwoA It is a alkylene chain.   As used herein, the term "alkyl" is one to twelve, suitably. A straight chain or branched chain having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms. Other groups such as alkoxy or alkanoyl groups, including branched alkyl groups And an alkyl group which forms a part of the above.   Suitable optional substituents for an alkyl group are hydroxy, amino, nitro, Carboxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkyl Includes carbonyloxy or alkylcarbonyl groups, especially hydroxy.   As used herein, the term "aryl" refers to phenyl and na Includes phenyl, especially phenyl.   Suitable optional substituents for any aryl group may also be alkyl, alkoxy , Hydroxy, halogen, trifluoromethyl, acetyl, cyano, nitro, a Up to 5 substituents selected from amino and alkylcarbonylamino, suitably Includes up to three substituents.   As used herein, the term "heteroaryl" refers to single or fused Heteroaryl groups in which each ring is a 5- to 7-membered ring atom, especially a 5- or 6-membered ring atom. Having one, two or three ring atoms selected from O, S or N Includes heteroatoms.   Suitable heteroaryl groups are pyridyl, especially 4-pyridyl, furanyl, thiophene Condensed phenyl, pyrrolyl and quinolinyl, benzofuranyl and indolyl groups Includes heteroaryl group consisting of benzene ring   Compounds of formula (I) such as R1-R9Are compounds containing a chiral alkyl group Certain carbon atoms are chiral carbon atoms and, therefore, stereoisomers of the compounds of formula (I) May provide the body. The present invention includes enantiomers and racemates. And all stereoisomeric forms of the compounds of formula (I), including mixtures of many kinds The stereoisomeric form of isomers can be separated or separated into one isomer from the other by conventional methods. Can be split or any given isomer can be of the usual stereospecific or asymmetric type Can be obtained by the synthesis of   Compounds of formula (I) also have two double bonds, and therefore may have one or more It can exist in the form of geometric isomers. The invention includes mixtures of the compounds of formula (I) , And all such isomeric forms of the compounds. Its different isomer forms May be separated from one another by one isomer by a conventional method, or May be obtained by a usual synthesis method.   Suitable salts of the compounds of formula (I) are hydrochloride, methanesulphonate, maleate Pharmaceutically acceptable, such as succinate, acetate, propionate or tartrate Salt.   Suitable solvates of the compounds of formula (I) are pharmaceutically acceptable solvates, such as hydrates It is.   Pharmaceutically unacceptable salts and / or solvates of the compounds of formula (I) are of the formula (I A) a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate of a compound of formula (I) or a compound of formula (I) The product is useful as an intermediate in the preparation of that product, and as such is another aspect of the present invention. May form.   The compound of formula (I) or a salt or solvate thereof is:   (A) Formula (II): [Wherein, RA, RB, RTwoAnd RThreeIs the same as described for formula (I). Is represented by the formula: -CO-RTwoIs a group represented by the formula (e): [Wherein, R1, RTwoAnd X are the same as described for formula (I)] Reaction with a reagent that can be converted to a group represented by The following reaction on: (I) converting one compound of formula (I) to another compound of formula (I); (Ii) removal of any protecting groups; (Iii) Preparation of a salt or solvate of the compound so formed Can be prepared.   The above formula: -CO-RTwoHas the ability to convert the group of the formula into the group of the formula (e) described above. Suitable reagents include C ＝ O bonds such as Wittig or Horner-Emmons reagents. Conventional reagents utilized to convert to carbon-carbon double bonds, such as formula (III): [Where R1Is the same as described for the compound of formula (I), and XTwoIs given by the formula (I) X or a group convertible thereto can be represented by XThreeIs (RTenO)TwoP (O)-( Where RTenIs C1-4Alkyl group or PhThreeP-group)] Are included.   A compound of the formula (II) and a compound of the formula: -CO-RTwoA group represented by the formula (e) The reaction between the reagents which can be converted to This can be done according to the individual reagents. For example:   The reagent is a compound of formula (III) (where X isThreeIs (RTenO)TwoP (O)-) In some cases, the reaction is carried out under normal Horner-Emmons conditions with a suitable aprotic It is carried out using a solvent in the presence of a base. A suitable solvent is suitable for the desired product. Temperature, usually at ambient or elevated temperature, for example between 30 ° C and 1 ° C. At a temperature in the range of 20 ° C., tetrahydrofuran (THF), dioxane, methyl Range chloride or aromatic hydrocarbons, such as toluene, preferably THF Is a conventional solvent for this type of reaction. Suitable bases used in the above reactions are , Cesium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, preferably sodium hydride Or an inorganic base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-ene (DB U) or diisopropylethylamine (DIPEA), preferably DBU etc. Organic bases. Generally, the reaction is carried out under an inert atmosphere such as nitrogen. You.   The reagent is a compound of formula (III) (where X isThreeIs PhThreeP-) If so, the reaction is performed under conventional Wittig conditions. Usually the reaction is a base In the presence of any suitable aprotic solvent. Suitable solvents are At a suitable rate of formation, usually at ambient or elevated temperature, for example, At a temperature in the range of 30 ° C to 120 ° C, THF, diethyl ether, methyl Dichlorides or aromatic hydrocarbons, such as toluene, preferably methylene dichloride It is a conventional solvent for this type of reaction, such as chloride. Suitable bases are hydrogenated sodium Um, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or Is diisopropylethylamine (DIPEA), preferably this type, such as DBU Bases customary for the reaction of   The reaction between the compound of formula (II) and the Horner-Emmons reagent of formula (III) is described above. It can be performed under such conventional Horner-Emmons conditions.   The above formula: -CO-RTwoIs converted into a group of the above formula (e). Further suitable reagents that can be represented by formula (IV):                      R1-O-CHTwo-CO · XTwo                (IV) [Wherein, R1And XTwoIs the same as described for the compound of the formula (III)] It is a compound shown by these.   Generally, the reagents of formula (IV) are prepared in an activated form, suitably in the form of a salt, such as a salt. An on-state form, for example, an alkali metal salt form. Compounds of formulas (II) and (IV) The reaction during the reaction is carried out by known procedures, for example, Liegbigs, Ann. Chem., 703, 1967, 37, in accordance with the procedure disclosed.   A suitable conversion of one compound of formula (I) into another compound of formula (I) is Formula (I) of a compound wherein X is a hydroxy or alkoxy group Wherein X is a different alkoxy group or a compound of the above formula: NRsRtIndicated by Which is a group).   The conversion of one compound of the formula (I) into another compound of the formula (I) can be carried out by a suitable conversion operation. For example, a compound (where X is a hydroxy group or an alkenyl group) (Wherein X represents the above formula: NR)sRtRepresents a group represented by) The above described transformation of can be performed as follows:   (I) When X is alkoxy, for example, base hydrolysis using potassium hydroxide To give a compound of formula (I) wherein X is hydroxy, Formula: HNRs'Rt'(Where Rs'And Rt'Is RsAnd RtNecessary meaning Preferably with the formula: HNRs'Rt' The reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC). Happens in the presence. Alternatively, corresponding to formula (I) wherein X is hydroxy After conversion to an acid chloride, it is condensed in the presence of a base such as triethylamine. Alternatively, compounds of formula (I) can be prepared by known procedures, for example, Tetrahedron Lett., 4 8,4171 (1977). In the presence of a trialkylaluminum such ass'Rt'With compound Contact processing.   (Ii) when X is hydroxy, a procedure similar to the procedure described above in (i) Attach to the work.   A compound of formula (II) wherein RAIs T1And RBIs the above formula (a ) Is prepared by the reaction scheme shown in Scheme (I) below. :   The reaction in Scheme (I) can be carried out using any suitable conventional operation. Wear. For example: RTwoIs H, the Claisen-Schmidt reaction gives the aldehyde (VII) with an aliphatic aldehyde or ketone (VIII) and sodium hydroxide or The compound (II) can be obtained by reacting in the presence of a base such as potassium hydroxide. You. Alternatively, the compound of formula (II) can be obtained by converting the keto derivative (VI) to a suitable phosphonium It can also be obtained by subjecting the salt to a Wittig reaction using the conditions described above. Mosquito If ruboethoxyphosphorane is used, the carboxylic acid ester (V) can be converted to a suitable non- Protic solvents such as methylene chloride, chloroform, dioxane, diethyl ether Temperature to form the desired product at a suitable rate in ether or THF, eg, -3. At a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., for example at room temperature, a reducing agent, suitably an aluminum hydride Lithium (LiAlH)Four), Aluminum diisobutyl hydride (DIBAH) Or lithium borohydride (LiBHFour)) Or other complex metal reducing agents Convert to alcohol. Then, the intermediate alcohol was replaced with manganese dioxide, Donnan (Dess-Martin reagent), pyridinium chlorochromate (PCC) or Is a combination of pyridinium dichromate (PDC) or oxalyl chloride and DMSO Combination (Swern reaction), preferably an oxidizing agent such as manganese dioxide in methylene dichloride Oxidation to aldehyde (II) using   A compound of formula (II) wherein RAIs RBTogether with the above formula (b) ) Can be prepared according to the reaction scheme shown in the following scheme (II):   The reaction in Scheme (II) can be carried out using any suitable conventional operation. Wear. For example: RTwoIs H, the compound of formula (IX) can be prepared by the method described in the literature (J. Am. Chem. Soc., 83, 1961, 1733; Tetrahedron Lett., 35, 1994, 3 383) and ketone (X) and triethyl phosphonoacetate as described in Prepared by the Horner-Emmons reaction starting with Stele (IX) is converted to a suitable aprotic solvent such as methylene chloride, chloroform The desired product in dioxane, diethyl ether or THF at a suitable rate. At the forming temperature, e.g. between -30 <0> C and 60 <0> C, e.g. , Suitably lithium aluminum hydride (LiAlH)Four), Aluminum hydride Isobutyl (DIBAH) or lithium borohydride (LiBH)FourComplex gold such as It is converted to the corresponding alcohol using a genus reducing agent. Then the intermediate alcohol With manganese dioxide, periodonane (Dess-Martin reagent), chlorochromate Lydinium (PCC) or pyridinium dichromate (PDC) or oxychloride Combination of salyl and DMSO (Swern reaction), preferably diacid in methylene dichloride Oxidize to aldehyde (II) using an oxidizing agent such as manganese iodide.   A compound of formula (II) wherein RARepresents a group of the above formula (c),BIs Which represents a group of formula (d)) is prepared according to the reaction scheme shown in scheme (III) below. it can: Where RTwo, RThree, TFour, TFive, T6, T7, X1And Y are the symbols for formula (I) Same as above.   The reaction in scheme (III) is, for example, RTwoIs suitable for compounds where is It can be carried out using any conventional operation.   (I) The compounds of formula (XI) are described above and in the literature (Liebigs Ann. Chem., 7 03, 37 (1967)) using ketone (XII) and phosphono Prepared by Horner-Emmons reaction starting with triethyl acetate.   (Ii) The carboxylic acid ester (XI) is then converted to a suitable aprotic solvent, For example, methylene chloride, chloroform, dioxane, diethyl ether or TH A temperature at which the desired product is formed at a suitable rate in F, for example between -30 ° C and 60 ° C At a temperature, for example room temperature, a reducing agent, suitably lithium aluminum hydride (L iAlHFour), Aluminum diisobutyl hydride (DIBAH) or borated water Lithium iodide (LiBHFour)) To the corresponding alcohol using a complex metal reducing agent Convert.   (Iii) The alcohol is then converted to manganese dioxide, periodonane (Dess- Martin reagent), pyridinium chlorochromate (PCC) or pyridichromate Combination of dinium (PDC) or oxalyl chloride and DMSO (Swern reaction), Oxidation, preferably with an oxidizing agent such as manganese dioxide in methylene chloride, Get Hyd (II).   RTwoIs a compound other than -H, for example, alkyl, the compound (II) And Wittig or Horner-Em with the appropriate phosphorus ylide or phosphate ester Obtained directly from the compound of formula (XII) by the mons reaction.   Salts and / or solvates of the compounds of formula (I) may be prepared according to the appropriate customary procedures. Made.   The compounds of the formulas (III) and (IV) are known compounds or their compounds Are similar to the methods used to produce known compounds, for example Chem. B er., 97, 1713 (1964); Tetrahedron, 50, 3177 (1994). And J. Am. Chem. Soc., 70, 3569 (1948). Prepared.   Compounds of formulas (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) and (XII) The product is a known compound, or the compound is used to produce a known compound. A method similar to that used, for example, J. March, Advanced Organic Chemist ry, 3rd edition (1985), prepared using the method described in Willy Interscience. You.   The compound of formula (I) or a solvate thereof is prepared according to standard chemical procedures. May be isolated by the method described above. If necessary, the absolute stereochemistry of the compound is X-ray crystal Can be measured using a conventional method such as   As noted above, the compounds of the present invention have been shown to have useful therapeutic properties. You.   The invention therefore provides a compound of formula (I) for use as an active therapeutic substance. Or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.   In particular, the present invention relates to the treatment and / or treatment of osteoporosis and related osteopenic diseases. Or a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof for use in prevention. And / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.   The invention also relates to tumors, especially kidney cancer, melanoma, colorectal cancer, lung cancer and leukemia, Lupus symptoms (eg Semliki Forest virus, vesicular stomatitis virus, Newca Involved in Thustle disease virus, influenza A and B viruses, HIV virus Symptoms), ulcers (eg, chronic gastritis induced by Helicobacter pylori) And peptic ulcers) for the treatment of tumors associated with autoimmune diseases and Immunosuppressants in transplantation, hypercholesterolemia and atherosclerosis AIDS for use as an antilipidemic agent for the treatment and / or prevention of And a compound of formula (I) or a medicament thereof useful for the treatment of Alzheimer's disease And / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. this These compounds are also used in angiogenic diseases, ie rheumatoid arthritis, diabetic retina Useful in the treatment of conditions that depend on angiogenesis, such as disease, psoriasis and solid tumors It is believed that there is.   A compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Acceptable solvates, as such, or preferably, pharmaceutically acceptable carriers May also be administered as a pharmaceutical composition comprising   Accordingly, the present invention also provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An acid addition salt, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable salt therefor. A pharmaceutical composition comprising a carrier.   Active compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof The solvates are usually administered in unit dosage form.   An amount effective to treat the above-mentioned disorders is determined by the potency of the active compound, particularly the The nature of the pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate, It depends on factors such as the nature and severity of the disease, and the weight of the mammal. I However, unit doses are usually between 0.01 and 50 mg, for example between 1 and 25 mg. It will contain mg of the compound of the invention. The unit dose is usually one or more times a day. More times, for example 2, 3, 4, 5 or 6 times a day, more usually one day 2 to 4 times per day, usually the total daily dose is 0 for an adult of 70 kg. 0.01 to 250 mg, more usually 1 to 100 mg, for example 5 to 70 mg, ie about 0.0001 to 3.5 mg / kg / day, More usually 0.01 to 1.5 mg / kg / day, for example 0.05 to 0.7. mg / kg / day.   The toxicological effects of the compounds of the present invention were observed within the above-mentioned dose range. Absent.   Furthermore, the present invention relates to osteoporosis in humans or non-human mammals. A method of treating a related osteopenic disorder, comprising an effective and non-toxic amount of a compound of formula (I). A compound or a pharmaceutically acceptable solvate thereof can be administered to a human or a subject in need of such treatment. Provides a method comprising administering to a non-human mammal.   The invention also relates to tumors, especially kidney cancer, in humans or non-human mammals, Melanoma, colorectal cancer, lung cancer and leukemia, viral symptoms (eg, Semliki Forest, Vesicular stomatitis, Newcastle disease, influenza A and B, HIV virus Ulcers (eg, symptoms caused by Helicobacter pylori) Gastritis and peptic ulcers), treatment of autoimmune diseases and tumors associated with transplantation Hypercholesterolemia and atherosclerosis, AIDS and Ruzheimer's disease, angiogenic diseases such as rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, dryness A method for the treatment and / or prevention of psoriasis and solid tumors, which is effective and Administering a non-toxic amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable solvate thereof to a therapeutic agent thereof. Administering to a human or a non-human mammal in need thereof. provide.   In such treatment, the active compound is administered, for example, by any suitable route. For example, it can be administered by oral, parenteral or topical routes. Used as such Thus, the precise form of the compound will, of course, depend on the method of administration, but The compound is usually combined with a human or veterinary pharmaceutical carrier, diluent and / or excipient. It will be used in the form of an adapted pharmaceutical composition.   The composition is prepared by mixing and suitably adapted for oral, parenteral or topical administration Itself, tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, lozenges, Pastilles, reconstitutable powders, injectable and injectable solutions or suspensions, suppositories and transdermal It may be in the form of a skin device. Orally administrable forms are more convenient for general use Because of their goodness, such compositions, especially molded oral compositions, are preferred.   Tablets and capsules for oral administration are usually given in unit dose and , Fillers, diluents, tableting agents, lubricants, disintegrants, colorants, flavors and wetting agents contains. Tablets may be coated according to methods well known in the art. May be.   Suitable fillers for use include cellulose, mannitol, lactose and other types. Includes similar reagents. Suitable disintegrants are starch, polyvinylpyrrolidone and And starch derivatives such as sodium starch glycolate. Suitable sliding Sourcing agents include, for example, magnesium stearate. Suitable pharmaceutically acceptable Wetting agents include sodium lauryl sulfate.   These solid oral compositions are prepared by conventional methods such as compounding, filling, and tableting. be able to. Iterating over the entire composition using a large amount of fillers by using the compounding operation repeatedly Sexual agents may be dispensed. Such operations are, of course, conventional in the art. It is.   Oral liquid preparations include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, It may be in the form of a lip, elixir, or water or It can be administered as a dry product for reconstitution with other suitable vehicles. like that Liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, for example, sorbitol, syrup, Methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethyl Cellulose, aluminum stearate gel or hardened edible fat, emulsifier, eg Lecithin, sorbitan monooleate or acacia; non-aqueous vehicles (edible oil For example, almond oil, fractionated coconut oil, glycerin Esters such as propylene glycol or ethyl alcohol esters Preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid or methyl sorbate or Pi And, if desired, conventional flavoring or coloring agents.   For parenteral administration, fluid unit dosages containing a compound of the present invention and a sterile vehicle are provided. A dosage form is prepared. The compound depends on the vehicle and its concentration, Can be dissolved or dissolved. Parenteral solutions usually incorporate the compound Dissolve in vehicle and fill in appropriate vials or ampoules before filling. It is prepared by Luter sterilization. Advantageously, adjuvants such as local anesthesia , Preservatives and buffers are also dissolved in the vehicle. For enhanced stability The composition is then frozen after filling into vials and water is removed under vacuum. Can be.   Parenteral suspensions are prepared by suspending the compound in a vehicle instead of dissolving it in a sterile vehicle. Except for sterilization by exposure to ethylene oxide before suspending in And are prepared in substantially the same manner. Advantageously, a surfactant or wetting agent Is incorporated into the composition to facilitate uniform distribution of the active compound.   For topical administration, the compositions may be transdermal for systemic delivery of the active compound. It may be in the form of an ointment or a patch, for example, "Dermatological Formula" tions "-BW Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker ) Or standard textbooks such as Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books). It may be prepared in a conventional manner, as described in the textbook.   By convention, usually written or printed for use in the relevant medical treatment Instructions are attached to the composition.   The following description, examples and pharmacological methods illustrate the present invention, but do not It does not limit the invention.                 RAIs T1And RBA compound of the formula (a) Preparation Example 1 (E) -3- (3-hydroxyphenyl) -2-propenaldehyde   3-hydroxybenzaldehyde (3.66 g, 30 mmol), cesium carbonate (9.78 g, 30 mmol) and (formylmethylene) triphenylphos Holane (9.12 g, 30 mmol) in 1,4-dioxane (50 ml) and water (2.4 ml) was heated at 70 ° C. for 7 hours. The solvent is removed under vacuum, CH residueTwoClTwo, Filtered and the filtrate was evaporated to dryness. Flush residue The crude product was purified by chromatography (EtOAc / hexane 4: 6). (1.5 g). After trituration with isopropyl ether, pure The title compound (0.5 g, 11.2%) was obtained as an orange powder; mp 108-109. ° C. Preparation Example 2 A) (2E) -3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra Methylnaphthyl)]-2-ethyl butenoate   Drying of triethyl phosphonoacetate (27.1 g, 0.121 mol) cooled to 0 ° C To a solution in THF (100 ml) was added n-butyllithium over 1 hour under nitrogen. Of a 1.6 M solution in hexane (77 ml, 0.123 mol) was added. Further stirring Continue for 30 minutes, then add 2-acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -Tetramethylnaphthalene (5.65 g, 24.5 mmol; Drugs of the Fut) ure, 1983, 8, 432-434) was added dropwise while maintaining the temperature at 0 ° C. The solution was warmed to room temperature and refluxed for 3 hours. After cooling, the solvent was removed under vacuum, Etch the residueTwoExtracted with O. Organic layer is saturated NHFourWash with Cl solution, brine, NaTwo SOFourDry above and evaporate to dryness to give a crude E and Z mixture (6.9 g). That The mixture was purified by column chromatography (hexane / EtOAc 9: 1), The title compound (3 g, 40.7%) was obtained as an oil. B) (2E) -3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra Methylnaphthyl)]-2-butenaldehyde   (2E) -3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame Tylnaphthalenyl)] CH2-ethyl 2-butenoate (3 g, 10 mmol)TwoClTwo (30 ml) under nitrogen while maintaining the temperature between −10 ° C. and 5 ° C. A 1 M solution of DIBAH in hexane (30 ml, 30 mmol) was added dropwise. Dissolution The solution was warmed to room temperature, and after 30 minutes, NH 3FourCl saturated solution (30 ml) added. The mixture was filtered through a pad of celite, the organic phase separated and NaTwoSOFourDry And evaporated under vacuum to give the corresponding alcohol (2.3 g, 9 mmol) as an oil As obtained. CH to crude alcoholTwoClTwo(30 ml) and 85% active MnOTwo (3.3 g, 32.2 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 days. Filter on a light pad, remove the solvent under reduced pressure and chromatograph on silica gel. Feed (EtOAc / hexane 1: 9) followed by the title compound (1.1 g, 43 g). %) As a yellow oil. Preparation Example 3 3- [2- (5.6.7.8-tetrahydronaphthyl)]-2-butenaldehyde   Montmorillonite K10 (20 g), trimethyl orthoformate (30 ml, 27 (4 mmol) in methanol (15 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes. Filtration After passing, the wet powder was washed with 2-acetyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene. (10 g, 57 mmol) of CClFour(50 ml). Mix room Stirred at warm for 2 hours and filtered off. The solvent was removed under reduced pressure to give an oil (10.5 g). Montmorillonite K10 (50 mg) and ethyl vinyl ether Ter (3.43 g, 47.6 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. Continue stirring for 2 hours Formic acid (15 ml) and sodium formate (4 g, 59 mmol) were added. . The mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, cold water (100 ml) was added and the reaction was Extracted with diethyl ether. NaHCO for organic layerThreeOf saturated solution, washed with brine And NaTwoSOFourAnd evaporated to dryness. Distill the residue to remove unreacted starting material This gave the title compound (1 g, 8.7%) as a yellow oil. Example 1 Methyl (2Z, 4E) -2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadienoate   Sodium methoxide (5.4 g, 0.1 mol) in dry toluene (50 ml) To the suspension was added methyl methoxyacetate (29.7 ml, 31.18 g, 0.3 mol) and And a solution of trans-cinnamaldehyde (12.6 ml, 0.1 mol) was added dropwise. . The resulting dark brown solution was allowed to stir at room temperature for 24 hours. It with water (100ml) Quenched and extracted with ethyl acetate (100ml). Combined organic layer with 5% HCl Wash with aqueous solution (50 ml) and water, NaTwoSOFourDried, filtered and under vacuum Evaporated. The oily residue was treated with isopropyl ether, filtered, and (9.5 g, 43%) as a pale yellow solid; mp 83-84 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.84 (d, 2H); 7.36-7.25 (m, 3H) 7.18 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 3.81 (S, 3H); 3.79 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 218 (M+); 186; 159 Example 2 (2Z, 4E) -2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadienoic acid   To a solution of KOH (4.5 g, 80 mmol) in absolute ethanol (45 ml) Methyl (2Z, 4E) -2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadienoate ( (9 g, 41 mmol). The solution was heated at 50 ° C. for 2 hours. After cooling The mixture was evaporated to dryness, the residue was acidified with 10% aqueous HCl and the solid obtained was filtered. Filtered, dried, triturated with isopropyl ether (100 ml), The compound (4.5 g, 53.7%) was obtained as a white solid; mp 162-164 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.51 (dd, 2H); 7.40-7.28 (m, 3H) ); 7.21 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.89 (d, 1H); 3.8 6 (s, 3H). MS (FAB POS): 205 (MH)+. Example 3 (2Z, 4E) -N- (4-hydroxymethylphenyl) -2-methoxy-5 Phenyl-2,4-pentadienamide   (2Z, 4E) -2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadienoic acid (1 g 4.9 mmol) in CHTwoClTwoOxalyl chloride (0.8 ml). (5 ml, 9.7 mmol). The solution was stirred at room temperature under nitrogen for 2 hours, Then it was evaporated to dryness. Dissolve the crude acid chloride in anhydrous THF (15 ml) and at room temperature 4-aminobenzyl alcohol (0.6 g, 4.9 mmol) and NaHCOThreeSolid H of the bodyTwoThe mixture in O / THF (1: 1, 12 ml) was added dropwise. Stir for 1 hour Organic solvent is removed under vacuum and the precipitated solid is filtered and dried from isopropanol. Crystallization gave the title compound (1 g, 66%) as an off-white powder; mp 156- 157 ° C.1 H-NMR (DMSO): 10.22 (brs, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.43-7.27 (m, 4H); 7.19 (dd, 1H); 7.10 (ddd, 1H); 6.99 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 5.75 (Brs, 1H); 4.62 (s, 2H): 3.85 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 309 (M)+291.   The following compounds were prepared using the procedure described in Example 3: Example 4 (2Z, 4E) -N-hexyl-2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadi Enamide; melting point 99-100 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.47 (d, 2H); 7.34 (dd, 2H); 7.2 6 (dd, 1H); 7.07 (dd, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.80 (d, 1H) 1H); 6.52 (tbr, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.35 (dt, 2H) 1.60-1.50 (m, 2H); 1.40-1.20 (m, 6H); 0.89 (t, 3H). MS (FAB POS): 288 (MH)+. Example 5 (2Z, 4E) -N-benzyl-2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadi Enamide; melting point 123-124 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.47 (d, 2H); 7.39-7.25 (m, 8H) 7.80 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 6.82 (Tbr, 1H); 4.56 (d, 2H); 3.78 (s, 3H). MS (FAB POS): 294 (MH)+. Example 6 (2Z, 4E) -N- (2,3-dihydroxypropyl) -2-methoxy-5-f Enyl-2,4-pentadienamide; melting point 77-79 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.46 (dd, 2H); 7.37-7.24 (m, 3H ); 7.06 (dd, 1H); 7.05 (brs, 1H); 6.93 (d, 1H); .82 (d, 1H); 3.87-3.79 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.6 6-3.44 (m, 4H); 3.30 (brs, 2H). MS (FAB POS): 300 (MNa)+; 278 (MH)+260. Example 7 (2Z, 4E) -2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadienoyl-1- Morpholine; mp 61-62 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.44 (d, 2H); 7.32-7.20 (m, 3H) 7.11 (dd, 1H); 6.62 (d, 1H); 6.01 (d, 1H); 3.70 (M, 11H). MS (TSP): 274 (MH)+. Example 8 (2Z, 4E) -N- (5-hydroxypentyl) -2-methoxy-5-phenyl 2,4-pentadienamide; melting point 86-87 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.47 (d, 2H); 7.38-7.25 (m, 3 H); 6.60 (tbr, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.67 (t, 2H); 3 .39 (dt, 2H); 1.69-1.42 (m, 6H). MS (TSP): 290 (MH)+. Example 9 (2Z, 4E) -N-benzyl-N- (5-hydroxypentyl) -2-methoxy Ci-5-phenyl-2,4-pentadienamide; oil.1 H-NMR (CDClThree): 7.44 (d, 2H); 7.39-7.21 (m, 8H) 7.14 (dd, 1H); 6.59 (d, 1H); 5.98 (d, 1H); 4.69 (S, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.61 (t, 2H): 3.35 (t, 2H) 1.66-1.51 (m, 6H). MS (TSP): 380 (MH)+. Example 10 Benzyl (2Z, 4E) -2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadienoate   (2Z, 4E) -2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadienoic acid (0.1 5 g, 2.45 mmol), anhydrous KTwoCOThree(0.35 g, 2.45 mmol) and Of benzyl bromide (0.3 ml, 2.5 mmol) in anhydrous DMF (5 ml) Was stirred at room temperature for 2 days. Distilled water (25 ml) was added and the suspension wasTwoO (3x 50 ml). The organic layer is washed with brine and NaTwoSOFourDry with vacuum Evaporated below. The residue was subjected to column chromatography (EtOAc / hexane 1: 9). And purified to give the title compound (0.35 g, 48.5%) as an oil.1 H-NMR (CDClThree): 7.50-7.28 (m, 10H); 7.19 (dd, 1 H); 6.92 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 5.28 (s, 2H); 3.8 0 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 294 (M+); 203; 115; 91 .   The following compounds were prepared using the procedure described in Example 10. Example 11 Pentyl (2Z, 4E) -2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadienoate Oils.1 H-NMR (CDClThree): 7.49 (d, 2H); 7.34-7.25 (m, 3H) 7.18 (dd, 1H); 6.88 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 4.22 (T, 2H); 3.80 (s, 3H); 1.78-1.68 (m, 2H); 1.43- 1.35 (m, 2H); 0.98-0.91 (m, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 274 (M+); 186; 159; 11 5. Example 12 (2Z, 4E) -4-ethyl-2-methoxy-5-phenyl-2,4-pentadie Ethyl acid   Dry Torr of freshly prepared sodium methoxide (2.7 g, 50 mmol) (E) -2-Ethyl-3-phenyl-2-propane was added to the mixture in ene (80 ml). Aldehyde (8 g, 50 mmol) (JACS, 1948, 3569) and And a solution of methyl methoxyacetate (10 ml, 0.1 mol) was added dropwise. Its suspension The liquid was stirred at 50 ° C. for 24 hours. After cooling, the mixture was evaporated to dryness and cold water (5 0 ml) and ethyl acetate (100 ml). Organic layer 5% HCl, bra Washed in, NaTwoSOFourAnd evaporated under vacuum. Distill the oily residue (1 80 ° C., 0.01 mbar) to give the title compound (5.6 g, 45.5%) as a light yellow. Obtained as oil.1 H-NMR (CDClThree): 7.40-7.22 (m, 5H); 6.90 (s, 1H) 6.67 (s, 1H): 3.84 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 2.58 ( q, 2H); 1.17 (t, 3H). Example 13 (2Z, 4E) -2-methoxy-4-pentyl-5-phenyl-2,4-pentadi Methyl enoate and (2E, 4E) -2-methoxy-4-pentyl-5-phenyl Methyl 2,4 pentadienoate   An oily dispersion of 60% NaH (0.3 g, 7.41 mmol) was added to pentane (2 × 3 ml) and then suspended in anhydrous THF (15 ml) under nitrogen. Dry T Trimethyl 2-methoxyphosphonoacetate (1.6 g, 7. (41 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 40 minutes. α-amyl A solution of cinnamaldehyde (1 g, 4.9 mmol) in dry THF (5 ml) was prepared. This suspension was added dropwise and the suspension was stirred at room temperature for 3 days. The reaction is quenched with water and EtTwoO (3 × 10 ml). The organic layer is washed with brine and NaTwoOFourDried in Evaporated under vacuum. The residue was flash chromatographed (hexane / EtO Ac 9: 1) to give the (2Z, 4E) isomer of the title compound (16 mg, 1.1%). ) As a pale yellow oil, the (2E, 4E) isomer of the title compound (160 mg, 11.3). %) As a pale yellow oil. (2Z, 4E) -2-methoxy-4-pentyl-5-phenyl-2,4-pentadi Methyl enoate1 H-NMR (CDClThree): 7.40-7.20 (m, 5H); 6.90 (s, 1H) 6.65 (s, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 2.55- 2.48 (m, 2H); 1.59-1.50 (m, 2H); 1.39-1.28 (m, 4 H); 0.88 (t, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 288 (M+); 256; 229; 21 7. (2E, 4E) -2-methoxy-4-pentyl-5-phenyl-2,4-pentadi Methyl enoate1 H-NMR (CDClThree): 7.38-7.20 (m, 5H); 6.33 (s, 1H) 6.16 (s, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 2.35 ( dd, 2H); 1.60-1.48 (m, 2H); 1.35-1.27 (m, 4H); 0.89 (t, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 288 (M+); 256; 229; 21 7. Example 14 (2Z, 4E) -2-methoxy-4-methyl-5-phenyl-2,4-pentadie Methylate and (2E, 4E) -2-methoxy-4-methyl-5-phenyl- Methyl 2,4-pentadienoate   These compounds were treated with α-methylcinnamaldehyde (2.92 g, 20 mM 60% NaH (0.8 g, 20 mmol) and 2-methoxyphosphonoacetic acid Starting from trimethyl (3.6 g, 17 mmol) and following the procedure of Example 13 Prepared. After purification from flash chromatography, the title compound (2Z, 4E) The isomer (0.13 g, 2.8%) is obtained as a solid; mp 60-61 ° C; The (2E, 4E) isomer of the title compound (0.1 g, 2%) was obtained as a colorless oil. (2Z, 4E) -2-methoxy-4-methyl-5-phenyl-2,4-pentadie Methyl acid salt:1 H-NMR (CDClThree): 7.40-7.25 (m, 5H); 6.81 (s, 1H) 6.77 (s, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 2.22 ( d, 3H). MS (TSP): 233 (MH)+. (2E, 4E) -2-methoxy-4-methyl-5-phenyl-2,4-pentadie Methyl acid1 H-NMR (CDClThree): 7.36-7.20 (m, 5H); 6.41 (s, 1H) 5.77 (s, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 1.99 ( s, 3H). MS (TSP): 233 (MH)+. Example 15 (2Z, 4E) -4-ethyl-2-methoxy-5- (4-methoxyphenyl)- Methyl 2,4-pentadienoate and (2E, 4E) -4-ethyl-2-methoxy Methyl -5- (4-methoxyphenyl) -2,4-pentadienoate   These compounds were treated with α-ethyl-4-methoxycinnamaldehyde (0.5 g). 2.6 mmol), 60% NaH (0.12 g, 3 mmol) and 2-methoxy Starting from trimethyl cyphosphonoacetate (0.64 g, 3 mmol), It was prepared according to the procedure described above. After purification from flash chromatography, labeling Compound (2Z, 4E) isomer (64 mg, 9%) was solid; mp 68-69 ° C. And the (2E, 4E) isomer of the title compound (64 mg, 9%) as a solid; 65-66 ° C. (2Z, 4E) -4-ethyl-2-methoxy-5- (4-methoxyphenyl)- Methyl 2,4-pentadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.28 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.81 (S, 1H); 6.64 (s, 1H); 3.84 (s, 6H); 3.74 (s, 3H) 2.59 (q, 2H); 1.17 (t, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 276 (M+); 244; 217. (2E, 4E) -4-Ethyl-2-methoxy-5- (4-methoxyphenyl)- Methyl 2,4-pentadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.16 (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 6.25 (S, 1H); 5.62 (s, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.71 (s, 3H) 3.70 (s, 3H); 2.38 (q, 2H); 1.11 (t, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 276 (M+); 244; 217. Example 16 (2Z, 4E) -5- (4-tert-butylphenyl) -2-methoxy-4-methyl Methyl-2,4-pentadienoate and (2E, 4E) -5- (4-tert-butyl Methyl) -2-methoxy-4-methyl-2,4-pentadienoate   These compounds were treated with α-methyl-4-tert-butylcinnamaldehyde (1 g). , 4.94 mmol), 60% NaH oil dispersion (0.3 g, 7.5 mmol) and And trimethyl 2-methoxyphosphonoacetate (1.6 g, 7.4 mmol) And prepared according to the procedure of Example 13. Precision from flash chromatography After preparation, the (2Z, 4E) isomer of the title compound (0.227 g, 16%) was solid; 40-41 ° C and the (2E, 4E) isomer of the title compound (0.123 g, 8 0.6%) as a pale yellow oil. (2Z, 4E) -5- (4-tert-butylphenyl) -2-methoxy-4-methyl Methyl 2,4-pentadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.40 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 6.79 (Brs, 1H); 6.78 (s, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.74 (s, 3) H); 2.25 (s, 3H); 1.33 (s, 9H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 288 (M+); 256; 57. (2E, 4E) -5- (4-tert-butylphenyl) -2-methoxy-4-methyl Methyl 2,4-pentadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.37 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 6.40 (S, 1H); 5.79 (s, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.71 (s, 3H) 2.00 (s, 3H); 1.35 (s, 9H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 288 (M+); 256; 57. Example 17 (2Z, 4E) -2-methoxy-5- (2-nitrophenyl) -2,4-pentadi Methyl enoate   These compounds were combined with 4-nitrocinnamaldehyde (0.5 g, 2.84 mmol). ), 60% NaH (0.13 g, 3.25 mmol) and 2-methoxyphospho Starting from trimethyl noacetate (0.69 g, 3.25 mmol), the procedure of Example 13 was followed. It was prepared according to the crop. After purification from flash chromatography, the title compound (127 mg, 17%) was obtained as a yellow solid; mp 66-70 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.95 (dd, 1H); 7.76 (dd, 1H); 59 (ddd, 1H); 7.42 (ddd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.17 (Dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 3.84 (3, 3H); 3.82 (s, 3H) ). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 263 (M+); 204; 172. Example 18 (2Z, 4E) -2-methoxy-5- (2-methoxyphenyl) -2,4-pentane Methyl dienoate   Amberlite IRA68 (0.82 g, 1.82 meq) in an argon atmosphere Downside, dry CHTwoClTwo(5 ml) and suspended in 2-methoxy-2- (triphenyl) Lephosphonium) methyl bromide acetate (Chem. Ber., 97, 1964, 171). 3) (0.6 mg, 1.35 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes . 2-methoxycinnamaldehyde (0.146 mg, 0.9 mmol) was added dropwise. The suspension was stirred overnight at room temperature and then refluxed for 24 hours. Filter that substance The solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate is added and the organic layer is washed with a saturated solution of citric acid. , Aqueous NaHCOThree, Washed with brine, NaTwoSOFourAnd dried under vacuum Was. The crude residue was purified by flash chromatography (hexane / EtOAc 4: 1). ) To give the title compound (44 mg, 20%) as a colorless oil.1 H-NMR (CDClThree): 7.59 (dd, 1H); 7.31-7.19 (m, 3H) ); 7.00-6.88 (m, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.83 (s, 3H) 3.79 (s, 3H). MS (TSP): 249 (MH)+. Example 19 (2Z, 4E) -5- (3-hydroxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienate and (2E, 4E) -5- (3-hydroxyphenyl) -2 -Methyl methoxy-2,4-pentadienoate   (E) -3- (3-Hydroxyphenyl) -2-propenaldehyde (0.5 g, 3.4 mmol), CsTwoCOThree(1.65 g, 5.07 mmol) and 2-me 1,4-dioxane of trimethyl phosphonoacetate (0.95 g, 4.5 mmol) The mixture in sun (15 ml) and water (0.8 ml) was stirred at 50 ° C. for 12 hours. Was. After cooling, the solvent was removed under vacuum, the residue was treated with ethyl acetate (50 ml), Filter and wash the organic layer with 5% HCl, NaTwoSOFourAnd evaporated to dryness. Remaining The residue was purified by column chromatography (EtOAc / hexane 4: 6). (2Z, 4E) isomer of the title compound (0.35 g, 43.9%) as an orange powder; 97-99 ° C, the (2E, 4E) isomer of the title compound (0.05 g, 6.3% ) Was obtained as a brown oil. (2Z, 4E) -5- (3-hydroxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.21 (t, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.0 5-6.99 (m, 2H); 6.89 (d, 1H); 6.79 (dd, 1H); 6.7 5.65 (brs, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.79 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 234 (M+); 202; 175. (2E, 4E) -5- (3-hydroxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.81 (dd, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.0 0 (d, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.72 (dd, 1H); 6.59 (d, 1) H); 6.08 (d, 1H); 5.10 (brs, 1H); 3.85 (s, 3H); .72 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 234 (M+); 202; 175. Example 20 (2Z, 4E) -5- (2-hydroxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienate and (2E, 4E) -5- (2-hydroxyphenyl) -2 -Methyl methoxy-2,4-pentadienoate   (E) -3- (2-Hydroxyphenyl) -2-propenaldehyde (0.7 g, 4.7 mmol), potassium carbonate (1.05 g, 7.6 mmol) and 2- 1,4-Diode of trimethyl methoxyphosphonoacetate (1.35 g, 6.4 mmol) The mixture in xane (15 ml) was stirred at 70 ° C. for 24 hours. After cooling, remove the solvent Remove under air, treat the residue with ethyl acetate (50 ml), filter and remove the organic layer 5% Wash with HCl, NaTwoSOFourAnd evaporated to dryness. Residue is subjected to column chromatography Raffy (CHTwoClTwo/ MeOH 98: 2) to give the title compound (2 Z, 4E) isomer (0.12 g, 10.9%) as a brown powder; mp 72-74 ° C. To give the (2E, 4E) isomer of the title compound (0.15 g, 13.6%) as an orange powder; Obtained as melting point 92-94 ° C. (2Z, 4E) -5- (2-hydroxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.53 (dd, 1H); 7.22 (dd, 1H); 16 (ddd, 1H); 7.13 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 6.93 (d dd, 1H); 6.79 (dd, 1H); 5.24 (brs, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.79 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 234 (M+); 202; 175. (2E, 4E) -5- (2-hydroxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.86 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 12 (ddd, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.79 (d 6.13 (d, 1H); 5.05 (brs, 1H); 3.90 (s, 3H) ); 2.75 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 234 (M+); 202; 175. Example 21 (2Z, 4E) -5- (4-acetoxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienate and (2E, 4E) -5- (4-hydroxyphenyl) -2 -Methyl methoxy-2,4-pentadienoate   These compounds were treated with 4-acetoxycinnamaldehyde (0.64 g, 3.34 g). Mmol), CsTwoCVOThree(1.65 g, 5.07 mmol) and 2-methoxy Starting from trimethyl phosphonoacetate (0.95 g, 4.5 mmol), Example 19 Prepared according to After purification by flash chromatography, Compound (2Z, 4E) isomer (20 mg, 2%) as white powder; mp 110-11 At 5 ° C., the (2E, 4E) isomer of the title compound (20 mg, 2.5%) was solid; Melting point 151-153 [deg.] C. (2Z, 4E) -5- (4-acetoxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.50 (d, 2H); 7.13 (dd, 1H); 7.0 9 (d, 2H); 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H); 3.84 (s, 3H ); 3.80 (s, 3H); 2.30 (s, 3H). MS (CI): 277 (MH)+. (2E, 4E) -5- (4-hydroxyphenyl) -2-methoxy-2,4-pen Methyl tadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.72 (dd, 1H); 7.38 (d, 2H); 6.8 1 (d, 2H); 6.61 (d, 1H); 6.10 (d, 1H); 5.00 (brs, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.73 (s, 3H). MS (TSP): 235 (MH)+. Example 22 (2Z, 4E) -5- (4-chlorophenyl) -2-methoxy-2,4-pentadi Methyl enoate   Methyl of 4-chlorophenylcinnamaldehyde (1.9 g, 11.4 mmol) The solution in range chloride (40 ml) was treated with 2-methoxy-2- (triphenylphospho ) Methyl acetate bromide (Chem. Ber., 97, 1964, 1713) (4 .95 g, 11.4 mmol) and DIPEA (2 ml, 11.4 mmol) ) Was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred for 4 hours and then 10% aqueous HCl (1 0 ml), aqueous NaHCOThree(10 ml), washed with brine (10 ml), NaTwo SOFourAnd evaporated under vacuum. Etch the residueTwoDilute with O, filter and filter Concentrated under air. The resulting solid was crystallized from cyclohexane, filtered, This gave the title compound (0.2 g, 7%); mp 92-93 ° C. Example 23 (2Z, 4E) -5- (3,4-dichlorophenyl) -2-methoxy-2,4-pe Methyl ntadienoate   These compounds were treated with 3,4-dichlorocinnamaldehyde (3.8 g, 18.9). Mmol), DBU (2.8 ml, 18.9 mmol) and 2-methoxy-2- Methyl (triphenylphosphonium) acetate bromide (8.41 g, 18.9 mm Mol)) and prepared according to Example 22. After purification, the compound Crystallization from hexane afforded the title compound (1.1 g, 20.2%); mp 9 6-97 ° C. Example 24 (2Z, 4E) -5- (4-dimethylaminophenyl) -2-methoxy-2,4- Methyl pentadienoate   These compounds were treated with 4-dimethylaminocinnamaldehyde (1.75 g, 1 0 mmol), DBU (1.5 ml, 10 mmol) and 2-methoxy-2- Methyl (triphenylphosphonium) acetate bromide (4.45 g, 10 mmol) ) Was prepared according to Example 22. After purification, the compound is Triturate with pill alcohol, filter and title compound (0.6 g, 23%). Mp 84-86 ° C. Example 25 (2Z, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- [2- (5,6,7,8-tetra Hydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)] methy-2,4-pentadienoate And (2E, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- [2- (5,6,7,8 -Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)]-2,4-pentadie Methyl acid   Dry T of trimethyl 2-methoxyphosphonoacetate (1.5 g, 7.07 mmol) The solution in HF (45 ml) was dried under nitrogen according to the procedure described in Example 13 under dry T 60% NaH oil dispersion in HF (12 ml) (0.3 g, 7.5 mmol) and And (2E) -3- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame Tylnaphthyl)]-2-butenaldehyde (1.2 g, 4.7 mmol) was added dropwise. Was. After normal post-treatment, purify by column chromatography, Compound (2Z, 4E) isomer (0.35 g, 21.7%) as a white powder; mp 77 At -80 ° C, the (2E, 4E) isomer of the title compound (0.3 g, 18.6%) Obtained as an oil. (2Z, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- [2- (5,6,7,8-tetra Hydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)] methy-2,4-pentadienoate Le1 H-NMR (CDClThree): 7.42 (t, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.16 (D, 1H); 6.84 (dq, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ); 2.25 (d, 3H); 1.32 (s, 3H); 1.29 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 342 (M+); 327; 295. (2E, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- [2- (5,6,7,8-tetra Hydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthyl)] methy-2,4-pentadienoate Le1 H-NMR (CDClThree): 7.44 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.2 8 (d, 2H); 6.30 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.75 (s, 3H) ); 2.20 (s, 3H); 1.70 (s, 4H); 1.31 (s, 6H); 1.2 8 (s, 6H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 342 (M+); 327; 295. Example 26 (2Z, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- [2- (5,6,7,8-tetra Hydronaphthyl)] methyl 2,2,4-pentadienoate and (2E, 4E) -2- Methoxy-5-methyl-5- [2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)] Methyl 2,4-pentadienoate   Trimethyl 2-methoxyphosphonoacetate (1 g, 4.7 mmol) in dry THF (10 ml) and dried under a nitrogen atmosphere according to the procedure described in Example 13. 60% NaH oil dispersion in THF (10 ml) (0.2 g, 5 mmol) and 3- [2- (5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)]-2-butenaldehyde (0.9 g, 4.5 mmol) were added dropwise. After normal post-treatment, column chromatography Purified by chromatography, the (2Z, 4E) isomer of the title compound (0.34 g) , 26.4%) as an oil, (2E, 4E) isomer of the title compound (0.23 g). , 17.8%) as an oil. (2Z, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- [2- (5,6,7,8-tetra Hydronaphthyl)] methyl 2,2-pentadienoate1 H-NMR (DMSO): 7.26 (dd, 1H); 7.21 (brs, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.75 (dd, 1H); 3.76 ( 3.68 (s, 3H); 2.74 (m, 4H); 2.18 (s, 3H); 1.72 (m, 4H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 286 (M+); 254; 227. (2E, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- [2- (5,6,7,8-tetra Hydronaphthyl)] methyl 2,2-pentadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.47 (dd, 1H); 7.25 (dd, 1H); 20 (m, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.31 (d, 1H); 3.88 (s, 3) H); 3.77 (s, 3H); 2.78 (m, 4H); 2.19 (d, 3H); 1.8 0 (m, 4H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 286 (M+); 254; 227. Example 27 (2Z, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- (2-naphthyl) -2,4-pe Methyl undidienate and (2E, 4E) -2-methoxy-5-methyl-5- ( Methyl 2-naphthyl) -2,4-pentadienoate   These compounds were converted to (2E) -3- (2-naphthyl) propenaldehyde (0 .1 g, 0.55 mmol), DBU (0.123 ml, 0.825 mmol) and And methyl 2-bromo-2- (triphenylphosphonium) acetate (0.1%). 37g, 0.825 mmol), prepared according to Example 22. Normal After purification by column chromatography, the title compound (2Z , 4E) Isomer (0.071 g, 48.1%) as a yellow powder; mp 75-76 ° C. To give the (2E, 4E) isomer of the title compound (0.015 g, 10.1%) as a yellow powder. Melting point 99-101 ° C.                 RAIs RBA compound which is group (b) together with Preparation Example 4 2-cyclohexylideneacetaldehyde   LiAlH under nitrogenFour(0.25 g, 6.6 mmol) in anhydrous THF (10 ml) Ethyl cyclohexylidene acetate dissolved in dry THF (5 ml) in a medium ice-cooled solution (4 g, 6 mmol) (Organic Synthesis, coll. Vol. 5, page 547, John Willey) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours, then water (0.25ml) Quenched by the sequential addition of 15% aqueous NaOH (0.25 ml) and water . Etch organic layerTwoExtract with O, NaTwoSOFourAnd evaporated under vacuum to a colorless oil ( 0.82 g).   This material was dissolved in dichloromethane (15 ml) and activated manganese dioxide (0.1 mL). 96 g, 11 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 days, then Filter through a light pad, wash it with dichloromethane (3 × 20 ml) Was. The combined filtrate was evaporated to dryness to give the title compound (0.68g, 91.2%). Example 28 Methyl (Z) -4-cyclohexylidene-2-methoxy-2-butenoate and (E) -Methyl 4-cyclohexylidene-2-methoxy-2-butenoate   Under nitrogen, sodium hydride (0.42 g, 10.5 mmol; prewashed with pentane (In a purified 60% oil dispersion) in anhydrous THF (10 ml). Trimethyl methoxyphosphonoacetate (2.23 g, 10.5 mmol) in dry THF (5 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at 40 ° C. for 40 minutes. Cool to room temperature After that, 2-cyclohexylideneacetaldehyde (0.87 g, 7 mmol) was added. In addition, stirring was continued for 2 days. Quench the mixture with water and add EtTwoO (2x10ml) , Extracted with brine, washed with NaTwoSOFourAnd evaporated under vacuum. Residue Is chromatographed on silica gel (hexane / i-PrTwoO 75:25) And the Z isomer of the title compound (0.22 g, 15.1%) and the E isomer of the title compound (0.06 g, 4.06%). Methyl (Z) -4-cyclohexylidene-2-methoxy-2-butenoate1 H-NMR (CDClThree): 7.04 (d, 1H); 6.21 (d, 1H); 3.80 (S, 3H); 3.72 (s, 3H); 2.38 (m, 2H); 2.25 (m, 2H) 1.60 (m, 6H). MS (TSP): 211 (MH)+. (E) -Methyl 4-cyclohexylidene-2-methoxy-2-butenoate1 H-NMR (CDClThree): 6.79 (d, 1H); 6.22 (d, 1H); 3.85 (S, 3H); 3.69 (s, 3H); 2.30 (m, 2H); 2.25 (m, 2H) 1.60 (m, 6H). MS (TSP): 211 (MH)+. Preparation Example 5 Ethyl 2- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-ylidene) acetate   Under nitrogen, sodium hydride (1.54 g, 38.5 mmol; prewashed with pentane (Using a purified 60% oil dispersion) in anhydrous THF (100 ml). Trimethyl suphonoacetate (7.64 ml, 38.5 mmol) in dry THF (20 m The solution in l) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dry THF (15ml) 1,4-cyclohexanedione mono-ethylene ketal (5 g, 32 (Mmol) was added and the reaction was stirred at reflux for 6 days under nitrogen. After cooling The reaction is quenched with water and EtTwoExtract with O (3 × 30 ml), NaTwoSOFourDry Dry and evaporate under vacuum. Flash chromatography of the residue (hexane / Purification by EtOAc 7: 3) gave the title compound (3.45 g, 47.6%) as an oil. Obtained as a solid. Preparation Example 6 2- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-ylidene) acetoaldehyde Do   2- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-ylidene at 0 ° C. under nitrogen ) Ethyl acetate (1 g, 4.42 mmol) dissolved in dichloromethane (20 ml) And a 1 M solution of DIBAH in hexane (8.84 ml, 8.84 mmol) was added dropwise. did. Stirring is continued for 30 minutes, then the temperature is brought to room temperature and NHFourCl saturated solution (10 ml) was added. The resulting mixture was filtered through a pad of celite. Phase Separate and wash the organic layer with water.TwoSOFourAnd dried under vacuum to give the crude intermediate Of alcohol (0.8 g, 4.3 mmol) as an oil. This substance Dissolve in dichloromethane (10 ml) and add active MnOTwo(1.5 g, 17.4 mmol) added. After stirring at room temperature for 3 days, the mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure and flash chromatography (hexane / EtOAc)  After 7: 3), the title compound (0.71 g, 88%) was obtained as an oil. Example 29 (Z) -4- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-ylidene) -2- Methyl methoxy-2-butenoate and (E) -4- (1,4-dioxaspiro [ 4,5] decane-8-ylidene) -2-methyl-2-methoxy-2-butenoate   Trimethyl 2-methoxyphosphonoacetate (0.7 g, 3.3 mmol) and Na H (0.14 g, 3.4 mmol; using a 60% oil dispersion) was added as in Example 28. According to the operation, 2- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-ylide ) Treated with acetaldehyde (0.4 g, 2.2 mmol) to give the Z The E-isomer of the title compound (0.23 g, 0.175 g, 30%) as an oil. g, 39%) as an oil. (Z) -4- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-ylidene) -2- Methyl methoxy-2-butenoate1 H-NMR (CDClThree): 6.99 (d, 1H); 6.27 (d, 1H); 3.99 (S, 4H); 3.80 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 2.50 (dd, 2H) ); 2.40 (dd, 2H); 1.80-1.72 (m, 4H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 268 (M+); 253; 237; 20 9. (E) -4- (1,4-Dioxaspiro [4,5] decane-8-ylidene) -2- Methyl methoxy-2-butenoate1 H-NMR (CDClThree): 6.81 (d, 1H); 6.15 (d, 1H); 3.98 (S, 4H); 3.82 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 2.45 (dd, 2H) ); 2.39 (dd, 2H); 1.77-1.69 (m, 4H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 268 (M+); 253; 237; 20 9. Preparation Example 7 Ethyl 2-[(5'-acetoxypentyl) cyclohexylidene] acetate   Triethyl phosphonoacetate (5.4 g, 24.2 mmol) and NaH (0.96) g, 24.2 mmol; 60% oil dispersion was used). Accordingly, 2- (5'-acetoxypentyl) cyclohexanone (J. Org. Chem. , 1968, 2013) (3.65 g, 16.13 mmol) to give the title compound. (2.54 g, 53%) as an oil. Preparation Example 8 2-[(5-hydroxypentyl) cyclohexylidene] acetaldehyde   Ethyl 2-[(5-acetoxypentyl) cyclhexylidene] acetate (1.5 g, 5.06 mmol) in DIBAH in hexane according to the procedure of Preparation 6. Treatment with a 1 M solution (15 ml, 15 mmol) gave 2-[(5'-hydroxypentene). Tyl) cyclohexylidene] methanol (1 g, 4.7 mmol), Then the active MnOTwo(3 g, 34.5 mmol) to give the title compound (0.9 g, 85%). Example 30 (2Z) -4- [2- (5-hydroxypentyl) cyclohexylidene] -2- Methyl methoxy-2-butenoate   Under nitrogen, 2-[(5-hydroxypentyl) cyclohexylidene] acetal A solution of the aldehyde (0.43 g, 2 mmol) in anhydrous THF (10 ml) was added to Wittig. According to the operation of the type reaction, 2-methoxy-2- (triphenylphosphonium) acetic acid Methyl bromide (Chem. Ber., 97, 1964, 1713) (0.89 g, 2 Mmol) and DBU (0.3 ml, 2 mmol). The reaction mixture Stir at 50 ° C. for 2 days, cool, EtTwoDiluted with O (10 ml) and filtered. Filtrate With 10% aqueous HCl (5 ml), NaHCOThree(5 ml) and brine (5 ml) ), Wash with NaTwoSOFourAnd evaporated under vacuum. Flash the residue Purified by chromatography (hexane / EtOAc 65:35) and (0.15 g, 25.3%) as an oil.1 H-NMR (CDClThree): 7.04 (d, 1H); 6.19 (d, 1H); 3.79 (S, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.68-3.58 (m, 2H); 2.39- 2.10 (m, 3H); 1.80-1.15 (m, 14H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 296 (M+); 264; 237. Example 31 (2E) -4- [2- (5-hydroxypentyl) cyclohexylidene] -2- Methyl methoxy-2-butenoate   Trimethyl 2-methoxyphosphonoacetate (0.5 g, 2.36 mmol) and N aH (0.19 g, 4.7 mmol; using a 60% oil dispersion) was added to Example 28. 2-[(5-hydroxypentyl) cyclohexylidene] ace Treatment with tolaldehyde (0.17 g, 0.8 mmol) afforded the title compound (0.1 g, 42.5%).1 H-NMR (CDClThree): 6.79 (d, 1H); 6.24 (d, 1H); 3.83 (S, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.69-3.59 (m, 2H); 2.39- 2.00 (m, 3H); 1.85-1.20 (m, 14H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 296 (M+); 264; 237. Preparation Example 9 (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) ethyl acetate   Trimethyl phosphonoacetate (17.7 ml, 89.2 mmol) and NaH (3. 57 g, 89.2 mmol: using a 60% oil dispersion) for the procedure of Preparation Example 5 Therefore, treatment with 1-tetralone (11.8 ml, 89 mmol) gave the title compound. Was obtained as an oil. Preparation Example 10 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylideneacetaldehyde   Ethyl (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) acetate (3 g, 13. 87 mmol) in dry THF (20 ml) according to the procedure described in Preparation Example 4. LiAlHFour(0.6 g, 15.8 mmol). The corresponding alcohol ( 2.3 g (13.2 mmol) were oxidized with dichloromethane (20 m Performed with PCC in 4.3) (4.3 g, 19.8 mmol). EtTwoO (20 ml), the mixture is filtered through Florisil and the intermediate is flash Romato Purification by chromatography (hexane / EtOAc 8: 2) gave the title compound (1.13 g, 47.3%). Example 32 (2Z, 4E) -2-methoxy-4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthy Methylidene) -2-butenoate and (2E, 4E) -2-methoxy-4- (1,1 Methyl 2,3,4-tetrahydro-1-naphthylidene) -2-butenoate   Trimethyl 2-methoxyphosphonoacetate (1.6 g, 7.5 mmol) in dry TH The solution in F (20 ml) was treated with 60% N 2 according to the procedure described in Example 28 under nitrogen. aH oil dispersion (0.3 g, 7.41 mmol) and 1,2,3,4-tetrahydro -1-Naphthylideneacetaldehyde (1 g, 5.8 mmol) in dry THF ( 5 ml) was added dropwise. General post-treatment and column chromatography (Hexane / EtOAc 9: 1) and purification of the title compound (2Z, 4E) ) Isomer (0.42 g, 28%) as a white powder; mp 73-75 ° C; The (2E, 4E) isomer of the title compound (0.27 g, 18%) was obtained as an oil. (2Z, 4E) -2-methoxy-4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthy Riden) -2-methyl butenoate1 H-NMR (CDClThree): 7.79-7.73 (m, 1H); 7.24-7.11 ( m, 4H); 7.06 (dt, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.80 (s, 3H) 2.83 (t, 2H); 2.75 (dt, 2H); 1.94-1.86 (m, 2H) . MS (EI, 70 eV, 200 mA): 258 (M+); 226; 199. (2E, 4E) -2-methoxy-4- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthy Riden) -2-methyl butenoate1 H-NMR (CDClThree): 7.78-7.72 (m, 2H); 7.22-7.09 ( m, 3H); 6.32 (d, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 2.81 (t, 2H); 2.69 (dt, 2H); 1.94-1.86 (m, 2H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 258 (M+); 226; 199.              RAIs a group (c), and RBIs a compound wherein is a group (d) Preparation Example 11 (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylide N) Ethyl acetate   Under nitrogen, sodium hydride (0.96 g, 24 mmol; prewashed with pentane Was added to a suspension of anhydrous 60% oil dispersion in anhydrous THF (20 ml). Triethyl honoacetate (5.76 ml, 28.8 mmol) in dry THF (10 ml) )), And the reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. In dry THF (5ml) After addition of the dissolved dibenzosuberone (5 g, 24 mmol), the reaction was quenched with nitrogen. The mixture was stirred at reflux temperature for 6 days. After cooling, the reaction was quenched with water and EtTwoO ( 3x30ml) and extract with NaTwoSOFourAnd evaporated under vacuum. The residue Rush chromatography (hexane / i-PrTwoO 75:25) This gave the title compound (3.2 g, 48%) as an oil. Preparation Example 12 (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylide A) Acetaldehyde   Cooled to −78 ° C. under nitrogen (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] Cycloheptene-5-ylidene) acetate (1 g, 3.6 mmol) in CHTwo ClTwo(15 ml) in a 1 M solution of DIBAH in hexane (3.6 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature. 1M DIBA in hexane After the addition of H (7 ml), the reaction was stirred at room temperature for 3 hours and NHFourCl saturated solution Quenched with CHTwoClTwo(3 × 10 ml). The combined organic layers (10 ml), NaTwoSOFour, And evaporated to dryness. Dro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-ylidene) methanol ( 0.84 g) as a colorless oil. This compound was dissolved in dichloromethane (10 ml). Dissolve and treat with activated manganese dioxide (0.62 g, 13.8 mmol) at room temperature I understood. After 3 days, additional manganese dioxide (1.2 g, 7.1 mmol) was added The reaction was again stirred at room temperature for 2 days. The mixture is then removed under vacuum through Celite And washed with dichloromethane (3 × 20 ml).TwoSOFourso Dry and evaporate to dryness to give the title compound (0.77 g, 91.3%). Example 33 (Z) -4- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene -5-ylidene) -2-methoxy-2-butenoic acid methyl   Under nitrogen, sodium hydride (0.2 g, 5 mmol; prewashed with pentane (Using a 60% oil dispersion) in anhydrous THF (10 ml). Trimethyl siphosphonoacetate (0.9 g, 4.24 mmol) in dry THF (5 ml) )), And the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 40 minutes. After cooling to room temperature , (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-yl Den) acetaldehyde (0.77 g, 3.28 mmol) was added and stirring was continued at room temperature. Continued for 12 hours at 50 ° C. for 2 days. The mixture is then quenched with water and EtTwoO (3 × 10 ml) and extracted with NaHCOThreeWashed with a saturated solution ofTwoSOFourDry And evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (hexane / I-PrTwoO 75:25) to give the title compound (18 mg, 1.7%); 107-109 ° C.1 H-NMR (CDClThree): 7.42-7.36 (m, 1H); 7.29-7.05 ( m, 7H); 6.92 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.50-2.70 (brm, 4H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 320 (M+); 288; 261. Example 34 Methyl (2Z) -5,5-diphenyl-2-methoxy-2,4-pentadienoate And (2E) -5,5-diphenyl-2-methoxy-2,4-pentadienoic acid methyl Le   β-phenylcinnamaldehyde (1 g, 4.8 mmol) was added to Example 33. According to the procedure described, trimethyl 2-methoxyphosphonoacetate (1.3 g, 6.1 ml). Lmol) and 60% NaH oil dispersion (0.3 g, 7.5 mmol). , After separation by chromatography, the Z isomer (80 mg, 6%); mp 9 The 3-isomer and the E isomer (0.14 g, 10%) were obtained as a colorless oil. Methyl (2Z) -5,5-diphenyl-2-methoxy-2,4-pentadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.45-7.21 (m, 10H); 7.11 (d, 1H) ); 6.81 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.73 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 294 (M+); 262. (2E) -5,5-diphenyl-2-methoxy-2,4-pentadienoic acid methyl1 H-NMR (CDClThree): 7.76 (d, 1H); 7.44-7.21 (d, 10H) ); 6.03 (d, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.50 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 294 (M+); 262. Example 35 Methyl (2Z) -5,5-diphenyl-2-methoxy-2,4-pentadienoate   β-phenylcinnamaldehyde (2 g, 9.6 mmol), 2-methoxy- Methyl 2- (triphenylphosphonium) acetate bromide (Chem. Ber., 97, 1964, 1713) (8.9 g, 18.3 mmol) and DBU (2.9 ml) , 19.2 mmol) in anhydrous THF at 50 ° C. under nitrogen for 15 h. Was. After cooling, EtTwoO was added and the precipitate was filtered off. The filtrate was washed with 10% HCl (10 ml ), NaHCOThreeWashed successively with a saturated solution ofTwoSOFourDry And evaporated under vacuum. The residue was subjected to flash chromatography (hexane / i -PrTwoO 75:25) and after trituration with isopropyl ether To give the title compound (1.8 g, 63.8%); mp 93-94 ° C. Methyl (2Z) -5,5-diphenyl-2-methoxy-2,4-pentadienoate1 H-NMR (CDClThree): 7.45-7.21 (m, 10H); 7.11 (d, 1H) ); 6.81 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.73 (s, 3H). MS (EI, 70 eV, 200 mA): 294 (M+); 262. Other embodiments (A) The following compounds are prepared according to the methods disclosed herein: Biological analysis background   After attaching to bone, electrogenic H+-Adenosine triphosphatase (ATPase) It is known to impart polarity to the osteoclast-bone interface. pump Transports large amounts of protons to the absorbing microenvironment, displaces bone minerals, Creates the required acidic pH and degrades bone.   The vacuolar nature of the osteoclast proton pump was initially described by Blair [HC Blair et al. Science, 245, 855 (1989)] and Bekker [PJ Bekker et al. J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]. Evidence that birds are broken Rippled membrane flora from bone cells (obtained from bone marrow bones of calcium-deficient laying hens) Gment preparation. The resulting membrane vesicles become acidic in response to ATP, This is due to the fluorescence of acridine orange, a weak base that accumulates in the acidic compartment. It is easily determined by measuring the light quench.   Its biochemical pattern is that proton transport is N-ethylmaleimide (NEM) , By sulfadolyl reagent, and vacuole H+-Selective inhibitors of ATPase Bafilomycin A1[JE Bowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7972 (1988)], while Na+/ K+-ATPase inhibitor Ouabain, sodium orthovanadate which is an inhibitor of p-ATPase Omeprazole or SCH 28080, both by gastric H+ / K+-Not inhibited by ATPase inhibitors [JP Mattson et al. , Acta Physiol. Scand., 146, 253 (1992)]. It was shown to belong to the vesicle-like ATPase.   Bafilomycin A1Specific inhibitors of vacuolar ATPase such as osteoclasts It can inhibit bone resorption in culture [K. Sundquist et al., Biochem. Biophys. R es. Commun. 168, 309-313 (1990)]. Inhibition of v-ATPase proton transport in membrane vesicles Preparation of coarse bone microsomes from calcium-deficient laying hens   The vesicles are the tibia and lay of laying hens that have been calcium deficient for at least 15 days. And bone marrow bone obtained from the femur. Briefly, bone fragments are 24 pieces were cut with a scalpel and the separation medium (0.2 M sucrose, 50 mM KCl, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM dithiothreitol, pH 7.4 ) Suspended in 40 ml and filtered through a 100 μm pore size nylon mesh. All procedures were performed at 4 ° C. Pottery (20 straws) in 40 ml of separation medium After the homogenization in the first centrifugation (6,500 × g).maxx20 minutes) To remove mitochondria and lysosomes. The supernatant was added to 100,0 00xgmaxCentrifuge for 1 hour at, and collect the pellet in 1 ml of separation medium, The mixture was divided into 200 µl portions, immediately frozen in liquid nitrogen, and stored at -80 ° C. That Protein content was determined using a Bio-Rad colorimetric kit, Bradford [M. Bradford, A. nal. Biochem., 72, 248 (1976)]. For proton transport measurement , 5-10 μl of membrane were used. Preparation of osteoclast membrane   1 ml of the previously prepared crude microsomal vesicles was added to 15%, 30% and And a sucrose step consisting of 3.5 ml of a 45% (v / v) sucrose solution Apply to the top of the concentration gradient (about 0.2 ml per tube), 280,000 gmaxFor 2 hours (SW41Ti rotor). After centrifugation, 30-4 Collect the 5% sucrose intermediate surface, dilute about 20 times with the separation medium, and pellet , 100,000gmaxFor 1 hour (SW28 rotor). That peret Is then resuspended in 1 ml of separation medium, aliquoted and cooled in liquid nitrogen. Frozen and stored at -80 ° C until use.   Proton transport in membrane vesicles was determined semi-quantitatively by 0.2 M sucrose, 50 mM KCl, 10 mM Hepes (pH 7.4), 1 mM ATP. NaTwo, 1 mM CD Buffer 1 consisting of TA, 5 μM valinomycin and 4 μM acridine orange Fluorescence quench of acridine orange after addition of 5-20 μl of membrane vesicles in ml Evaluation was made by measuring the starting slope (excitation light 490 nm; emission 530 nm). Valued. The reaction was performed with 5 mM MgSOFourWas started by adding. result Was expressed as a percentage of the mean of the two controls.   Inhibition of valinomycin-sensitive ATPase activity in purified membrane vesicles , Bafilomycin A in a 96-well plate1Either in the presence or absence Release of inorganic phosphate (Pi) during incubation at 37 ° C. for 30 minutes It was evaluated by measuring the amount. The reaction medium was 1 mM ATP, 10 m M HEPES-Tris (pH8), 50 mM KCl, 5 μM valinomycin, 5 μM nigericin 1 mM CDTA-Tris, 100 μM molybdenum ammonium Sucrose, 0.2 M sucrose and membrane (20 μg protein / ml) Was. The reaction is described in Chan [Anal. Biochem. 157, 375 (1986)]. OFour(8-arm pipette), 30 minutes later, 4 volumes of malachite Stopped by adding green reagent (96-arm pipette). 65 The absorbance at 0 nm was measured after 2 minutes using a microplate device. The result μmol (Pi) x mg protein-1X time-1And the experimental results were Shown as the mean ± standard deviation. Inhibition of bone resorptionin vitro Measurement 1) Bone resorption is described in the literature [TJ Chambers et al., Endocrinology, 1985, 116, 234]. Can be assessed as previously described in. Briefly, osteoclasts Was mechanically removed from long bones of newborn rats in Hepes buffer medium 199 (Flow, UK). Pipette the suspension and pipette the larger Was allowed to settle for 30 seconds. The cells are sliced into bone slices (12 mm each)Two ) Was added to two holes of a multi-well dish. After 15 minutes at 37 ° C, the bone slice Was removed, washed in medium 199 and placed in individual wells of a 96-well plate. this And 10% calves in Hanks buffered MEM in the presence or absence of drug. Incubated for 24 hours in a total volume of 2 ml of culture medium consisting of fetal serum. Breaking The number of bone cells and bone resorption was determined by confocal laser scanning microscopy (CLSM). Quantification: Bone slices were harvested with 2% glutaraldehyde in 0.2 M cacodylate buffer. Fix osteoclasts on each bone slice with tartrate-resistant acid phosphatase Stained for zeolites. After counting the large, multinucleated, red-stained cells, La The chair was immersed in 10% sodium hypochlorite for 60 minutes to remove cells, and distilled water was added. And sputter coated with gold. Then, a full table of each bone slice The surface was then examined with CLSM. Number and size of osteoclast pores, absorbed The planar area and volume of the bone was recorded. The result is the average number of holes per osteoclast, Expressed as mean area per cell or mean volume per osteoclast. 2) PTH-stimulation from prelabeled long bones of fetal rats45Ca2+Prevent release harm   The measurement is as described by Raisz (J. Clin. Invest. 44: 103-116, 1965). Based. Time-matched Sprague-Dawley rats were placed on day 18 of gestation at 200 mCi45CaClTwoWas injected subcutaneously. The next day, the fetus is aseptically removed and The radius and ulna are dissected free of adjacent soft tissue and cartilage ends. Cultured in BGJ medium containing 1 mg / ml BSA at 37 ° C for 24 hours did. The bone was then washed with or without PTH (12 nM) with the test compound (0 (1-50 μM) and cultured for another 48 hours. That The medium was collected, the bone was extracted, and the average% Lucium release was measured. Results from cultures incubated with PTH alone Expressed as% inhibition compared to the amount of calcium released.in vivo Measurement Prevention of retinoid-induced hypercalcemia   The method used is described in Trechsel et al. (J. Clin. Invest. 80: 1679-1686, 1987). Therefore, it was described. Briefly, male S weighing 160-200 g Thyroid parathyroidectomy of prague-Dawley rats (10 per group) and retinoid Ro Subcutaneous treatment with 13-6298 (30 μg / day) for 3 days, serum calcium Was significantly increased to 4-5 mg / 100 ml. Inhibits this effect To achieve this, rats are injected intravenously or orally with test compound at 0.1-100 mg / kg or vehicle at the same time to reduce blood calcium Measurements were taken before treatment and one day after the last dose, as noted. The result, the vehicle -Expressed as% inhibition for treated animals. Prevention of bone loss in osteoclasts caused by oophorectomy and fixation   Seven groups of 10 Sprague-Dawley rats (200 g) were treated by ovariectomy. In addition, a sciatic nerve transection in the right hind limb was performed, while one group contained Hay Sham surgery was performed according to the method described by ashi et al. (Bone 10: 25-28, 1989). Was. Steady state is reached in the amount of trabecular bone lost 6-12 weeks after surgery Has been demonstrated. For 6 weeks, the animals that were operated on received test compound (0.1-100 m). g / kg oral dose, as described below) or vehicle. At the end of this processing period Later, the animal was sacrificed and the tibia and femur of the hind limb were removed. Wet weight of tibia And dry weight, and determine the density (water displacement) and ash content (total weight, calcium And phosphorus content) were also measured. Fix the femur in 10% formalin Demineralize in 5% formic acid to remove the mid-shaft and distal metaphyseal longitudinal sections of the parietal The sections were cut and stained with hematoxylin and eosin. Evaluation of histomorphometry Performed using an automated image analyzer (Immagini & Computer, Milan, Italy) . At the distal metaphysis, a second sponge (1 mm to mid-trabecular from the epiphyseal growth plate) Approximately 4mm toward the diaphysis, 5mm in total areaTwo% Of the trabecular area and of the beam The numbers (according to Parfitt et al., J. Bone Min. Res. 2: 595 (1987)) were determined for all animals. Was measured. In the midshaft, bone marrow, cortical (CA) and whole ( TA) Measure cross-sectional area and calculate cortical index (CI) from formula CI = CA / TA Were determined. Prevention of bone loss in ovariectomized adult rats   The methodology used is described in Wronsky et al. [J. Bone Min. Res., 6, 387 (1991)]. Based on the description. Loss of bone that occurs after surgery, typically cancellous bone, By dual emission X-ray absorption (DEXA) measurement of the body density (BMD) and Products of lagen decay, such as cross-linking pyridinoline (PYD), Lysinoline (DPD) and lysine glycoside residues, ie galactosyl hydride Loxylysine (GHYL) and glucosyl-galactosyl-hydroxylysine Monitor by HPLC measurement of urine levels of (GGHYL).   A group of 7-10 female Sprague-Dawley rats (about 90 days old and weighing 200 -250 g). Rats are treated with sodium pentobarbital (35 m g / kg intravenous injection), make an abdominal wall incision, and remove the ovaries symmetrically You. Thoroughly disinfect and suture the wound. One group undergoes a sham operation. 4 weeks experiment During the period, the operated animals receive test compound (0.1-100 mg) in a suitable vehicle. / Kg oral dose, as described below) or vehicle alone.   24 hour urine samples were collected before and after surgery 2, 4, 8, 11, 15, 18, 22 And collected for PYD, DPD, GHYL and GGHYL measurements on and 25th I do. Urine aliquots are frozen and stored at -20 C until HPLC analysis.   Before and at the end of the experiment, the metaphysis of the left distal femur and proximal tibia Mineral density was measured in vivo using lightly anesthetized animals. The result Expressed as% protection for animals treated with Kle. Other therapeutic benefits:   The activity of the compounds of the present invention on other utilities described herein may be It can be measured by following the method in the book:   1. Antitumor activity was determined in published international application, publication number 93/18652. Disclosed methods; in particular MR Boyd et al., Satus of the NCI preclinical anti tumor drug discovery screen; principles and practices of Oncology, 3, 10th printing, October 1989, using Lippincott screen, experimental details And can be measured according to the relevant documents.   2. Antiviral activity was determined by H. Ochiai et al., Antiviral Research, 27, 425. -430 (1995) or C. Serra et al., Pharmacol. Res., 29. , 359 (1994). Anti − 1-1649 (1995).   3. Anti-ulcer activity was measured using methods reported in the literature, for example, CJP feiffer, Peptic Ulcer, CJ. Pfeiffer Ed., Munksgaard Publ., Cope can be assessed in vivo, as described by Naghen, 1971. Helicova In Vitro Measurement of Inhibition of Vacuole Formation Induced by K. pylori Are described, for example, in E. Papini et al., FEMS Microbiol. Lett., 113, 155-1. 60 (1993).   4. J. Knops et al., J. Biol. m., 270, 2419-2422 (1995). Using an in vitro model such as inhibition of amyloid-β production; or D. Games et al., Nature, 373, 523-527 (1995). In vivo models, such as transgenic mice that overexpress human APP Can be measured.   5. Immunosuppressive activity has been described in the literature, for example, in MK Hu et al., J. Med. Chem., 38, 4164-41700 (1995) be able to.   6. Antilipidemic activity has been described in the literature, for example, in EAL Biessen et al., JM. ed. Chem., 38, 1846-1852 (1995). Can be evaluated. Anti-atherosclerotic activity has been described in the literature, for example, J. Pharm. Exp. Ther., 184, 105-112 (1973). ), Such as the rabbit model of atherosclerosis reported by Can be assessed by using animal models of atherosclerosis.   7. Vascular stabilizing activity was determined using methods reported in the literature, for example, T. Ishi Evaluation as described by i et al., J. Antibiot., 48, 12 (1995). can do.                         List of abbreviations used in this specification Registered trademark of Celite Zikalite DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DCC N, N'-dicyclohexylcarbodiimide DIBAH Aluminum diisobutyl hydride DIPEA diisopropylethylamine DMF dimethylformamide EI electron impact AcOEt ethyl acetate MS mass spectrum THF tetrahydrofuran CI chemical ionization FAB POS Fast atom bombardment / Cation detection TSP thermal injection

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＧ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＹ ＡＤＹ Ｃ０７Ｃ 51/09 Ｃ０７Ｃ 51/09 67/343 67/343 69/73 69/73 69/734 69/734 Ｚ 201/12 201/12 205/56 205/56 235/38 235/38 Ｃ０７Ｄ 223/20 Ｃ０７Ｄ 223/20 313/12 313/12 (31)優先権主張番号 ＭＩ９５Ａ００００３３ (32)優先日 1995年１月10日 (33)優先権主張国 イタリア（ＩＴ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ガリアルディ，ステファニア イタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 リッカボニ，マリア・テレサ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 パリーニ，カルロ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 ピンツァ，マリオ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 コンソランディ・エマヌエラ イタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ 【要約の続き】 複素環式基を表す）；そのような化合物の製法、そのよ うな化合物を含有してなる医薬組成物およびそのような 化合物の医薬における使用。 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI A61K 31/55 ABG A61K 31/55 ABG ABX ABX ACJ ACJ ADY ADY C07C 51/09 C07C 51/09 67/343 67/343 69 / 73 69/73 69/734 69/734 Z 201/12 201/12 205/56 205/56 235/38 235/38 C07D 223/20 C07D 223/20 313/12 313/12 (31) Priority claim number MI95A000033 (32) Priority Date January 10, 1995 (33) Priority Country Italy (IT) (81) Designated State EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, (IT, LU, MC, NL, PT, SE), JP, US (72) Inventor Garialdi, Stefania Italy, Milan 20021 Baranzate di Bollate, Via Zambe Letti, Smithkline Beecham Societa per Acioni (72) Inventor Riccaboni, Maria Teresa Italy, Milan 20021 Baranzate di Bollate, Via Zambelletti, Smithkline Beecham Societe Per Acioni (72) Inventor Palini, Carlo Italy, Milan 20021 Ballanzate di Bollate, Via Zamberetti, Smithkline Beecham Societe per pel Achioni (72) Inventor Pinza, Mario Italy, Milan 2002 21 Ballanzate di Milan Bollate, Via Zamberetti, Smithkline Beecham Societa Per Per Acioni (72) Inventor Consolandi Emanuela Italy, Milan 20021 Baranzate di Bollate, Via Zamberetti, Smith Rhein Beecham Societa per Athoni (Representing Conclusions Representing Heterocyclic Groups); Methods of Making Such Compounds, Pharmaceutical Compositions Containing Such Compounds and Pharmaceuticals of Such Compounds use.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1はアルキル基または置換もしくは非置換フェニル基であり； Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して水素またはアルキルを表し；および ＲAはＴ1（ここに、Ｔ1は水素またはアルキルである）を表し；および ＲBは式（ａ）： （式中、Ｔ2およびＴ3は、各々、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキ シ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されて いてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アル キル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルで あるか、またはＴ2とＴ3は一緒になってその各炭素原子が３個までのアルキル基 で置換されていてもよいＣ3-5アルキレン鎖を表す） で示される基を表すか；または ＲAはＲBと一緒になって、式（ｂ）： （式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は、各々、独立して水素、アルキル、置換アル キル、アリール、置換アリール、アラルキルであるか、またはＲ4およびＲ5はそ れらが結合する炭素原子と一緒になって、またはＲ8およびＲ9はそれらが結合す る炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニレン環を形成し； Ｒ6およびＲ7は、各々、独立して水素、アルキル、アリール、アルコキシであ るか、またはＲ6とＲ7はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和複素環式 環を形成する） で示される基を表すか；または ＲAは式（ｃ）： で示され、ＲBは式（ｄ）： で示される基 （式中、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6およびＴ7は、各々、独立して水素、アルコキシ、アルキ ルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよい ベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カル ボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルであり、 Ｘ1およびＹは、各々、独立して水素であるか、またはＸ1はＹと一緒になって Ｃ3-5アルキレン鎖、式：−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−または−ＣＨ2−Ｏ −で示される基を表す）を表し； Ｘはヒドロキシ、アルコキシまたは式：ＮＲsＲtで示される基（ここに、Ｒs およびＲtは、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換 フェニル、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲs とＲtはそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を表す］ で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 ２．Ｒ1がＣ1-4アルキル基、例えばメチルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ2およびＲ3が、各々、独立して水素である請求項１または２記載の化合 物。 ４．Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8またはＲ9が置換アルキル基である請求項１ないし３のいず れか１つに記載の化合物。 ５．Ｔ2が水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニルオキシで ある請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 ６．Ｔ2およびＴ3が一緒になってＣ3-5アルキレン鎖を形成する請求項１ない し３および請求項４のいずれか１つに記載の化合物。 ７．Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6およびＴ7が、各々、独立して水素である請求項１ないし３ のいずれか１つに記載の化合物。 ８．Ｘがアルコキシ、特にメトキシである請求項１ないし７のいずれか１つに 記載の化合物。 ９．式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその溶媒和物の製法であって、 （ａ）式（II）： ［式中、ＲA、ＲB、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）に関する記載と同じである］ で示される化合物を、式：−ＣＯ−Ｒ2で示される基を、式（ｅ）： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、式（Ｉ）に関する記載と同じである］ で示される基に変換しうる試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以 上の以下の反応： （ｉ） 式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換： （ii） いずれかの保護基の除去； （iii） そのように形成された化合物の塩または溶媒和物の調製 を行うことを特徴とする方法。 １０．骨粗鬆症および関連するオステオペニア疾患の治療および／または予防 において、および／または腫瘍の治療において、自己免疫疾患および移植におけ る免疫抑制剤、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療およ び／または予防のための抗脂肪血症剤として、ならびにＡＩＤＳおよびアルツハ イマー病および血管形成疾患の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその 医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。[Claims]   1. Formula (I): [Where,   R1Is an alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group;   RTwoAnd RThreeEach independently represents hydrogen or alkyl; and   RAIs T1(Where T1Is hydrogen or alkyl); and   RBIs the formula (a): (Where TTwoAnd TThreeIs each independently hydrogen, hydroxy, amino, alkoxy C, alkylcarbonyloxy, optionally substituted phenoxy, substituted Benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, chloro, al Kill, carboxy, carbalkoxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl Is or TTwoAnd TThreeAre together alkyl groups of up to 3 carbon atoms each C optionally substituted with3-5Represents an alkylene chain) Represents a group represented by; or   RAIs RBTogether with equation (b): (Where RFour, RFive, R8And R9Are each independently hydrogen, alkyl, substituted Alkyl, substituted aryl, aralkyl, or RFourAnd RFiveHaso Together with the carbon atom to which they are attached, or R8And R9They combine Together with another carbon atom to form an optionally substituted phenylene ring;   R6And R7Are each independently hydrogen, alkyl, aryl, alkoxy Or R6And R7Is a saturated heterocyclic, taken together with the carbon atom to which they are attached Form a ring) Represents a group represented by; or   RAIs the formula (c): And RBIs the equation (d): Group represented by (Where TFour, TFive, T6And T7Are each independently hydrogen, alkoxy, alkyl Carbonyl, optionally substituted phenoxy, optionally substituted Benzyloxy, alkylamino, dialkylamino, chloro, alkyl, cal Boxoxy, carboalkoxy, carbamoyl or alkylcarbamoyl;   X1And Y are each independently hydrogen or X1Is with Y C3-5Alkylene chain, formula: -CO-NH-, -CHTwo-NH- or -CHTwo-O Represents a group represented by-);   X is hydroxy, alkoxy or formula NRsRt(Wherein R iss And RtAre each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, phenyl, substituted Represents phenyl, phenylalkyl or heteroarylalkyl, or Rs And RtRepresents a saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached.] Or a salt or solvate thereof.   2. R1Is C1-4The compound according to claim 1, which is an alkyl group, for example, methyl.   3. RTwoAnd RThreeAre each independently hydrogen. Stuff.   4. RFour, RFive, R8Or R9Is a substituted alkyl group. A compound according to any one of the preceding claims.   5. TTwoIs hydrogen, hydroxy, alkoxy or alkylcarbonyloxy A compound according to any one of claims 1 to 3.   6. TTwoAnd TThreeBut together C3-5No claim 1 forming an alkylene chain A compound according to any one of claims 3 and 4.   7. TFour, TFive, T6And T7Are each independently hydrogen. The compound according to any one of the above.   8. 8. A compound as claimed in claim 1, wherein X is alkoxy, especially methoxy. A compound as described.   9. A process for preparing a compound of formula (I) or a salt or solvate thereof,   (A) Formula (II): [Wherein, RA, RB, RTwoAnd RThreeIs the same as described for formula (I). Is represented by the formula: -CO-RTwoIs a group represented by the formula (e): [Wherein, R1, RTwoAnd X are the same as described for formula (I)] Reaction with a reagent that can be converted to a group represented by The following reaction on: (I) Conversion of one compound of formula (I) to another compound of formula (I): (Ii) removal of any protecting groups; (Iii) Preparation of a salt or solvate of the compound so formed Performing the method.   10. Treatment and / or prevention of osteoporosis and related osteopenic diseases In and / or in the treatment of tumors, in autoimmune diseases and transplantation Immunosuppressants, treatment and treatment of hypercholesterolemia and atherosclerosis And / or as antilipidemic agents for prevention, as well as AIDS and Alzha A compound of formula (I) or a compound thereof for use in the treatment of Immer's disease and angiogenic diseases A pharmaceutically acceptable salt and / or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
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