JPH10511642A - ペルフルオロ化学物質エマルジョンの有害な作用を減少させるためのコルチコステロイドの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は動物の止血システムおよび血清化学上へのペルフルオロ化学物質（ＰＦＣ）エマルジョンの有害な副作用を弱化させるかまたは防止する方法に向けられている。本方法は、動物の止血システムおよび血清トリグリセリド／酵素水準上へのＰＦＣの有害な作用を改良するのに十分な量で、ＰＦＣエマルジョンの静脈内投与の前に動物にコルチコステロイドを静脈内に投与することを包含する。コルチコステロイドの投与後、ＰＦＣエマルジョンは静脈内に投与される。好ましくは、コルチコステロイドはデキサメタゾンであり、そしてＰＦＣはペルフルオロジクロロオクタンである。

Description

【発明の詳細な説明】 ペルフルオロ化学物質エマルジョンの有害な作用を減少 させるためのコルチコステロイドの使用発明の背景 発明の分野 この発明はコルチコステロイドの使用に向けられており、そしてさらに特定的 には動物の止血システム（hemostatic system ）および血清化学（serum chemis try ）パラメータ上へのペルフルオロ化学物質エマルジョンの有害な作用を減少 させるかまたは弱化させるためのコルチコステロイドの使用に向けられている。関連技術の記載 ペルフルオロ化学物質（perfluorochemical ）（ＰＦＣ）エマルジョンは多く の種々の異なる用途のために開発されつつある。ＰＦＣ類は、Ｏ₂およびＣＯ₂を 包含するガス類に対して高い固有の溶解度を有するので、Ｏ₂／ＣＯ₂輸送剤、人 工血液および赤血球代用品として特に有用である。ＰＦＣエマルジョンはまた、 生物学的造影のための造影剤として開発されつつある。しかしながら、動物にお いてＰＦＣエマルジョンを用いる欠点の１つは、これらのエマルジョンが或る種 の望ましくない副作用を生ずることである。 ＰＦＣエマルジョンの静脈内注入による副作用は、ヒトおよび動物の両方の研 究において報告されて来た。２種類の副作用が、臭化ペルフルオロオクチル（Ｐ ＦＯＢ）エマルジョンを投与されたヒトの被験者（volunteer ）において観察さ れた。ペルフルブロン（Perflubron）としてまた知られているＰＦＯＢは、造影 剤ＢＰとして知られている血液プール造影剤の成分として開発下のＰＦＣ類であ る。造影剤ＢＰは９０％ｗ／ｖのペルフルブロンを含有し、約０．２μの質量中 央粒径を有する燐脂質エマルジョンである。第１のグループの副作用はＰＦＣエ マルジョンの注射後の最初の２時間以内に起こっている。これらの急性作用は皮 膚潮紅および背部痛により主として特徴づけられる。第２のグループの副作用は 注射後２時間より遅く起こりそして一般に約１日間続く。“インフルエンザ様症 候群”として記載されるこれらの遅延した副作用は、発熱、目眩感および時々の 悪心・吐気である。S．F．Flaim 等による“Characterization and Mechanism o f Side Effects of Imagent BP（Highly Concentrated Fluorocarbon Emulsion ）in Swine”，Vol.26，Investigative Radiology, １１月増補版（１９９１） ，Ｓ１２２−Ｓ１２４参照。 ＰＦＣエマルジョンはまた、豚において有害な副作用を誘発する。前記ヒトの 被験者と同様に、ＰＦＯＢエマルジョンの静脈内投与は豚において急性応答およ び遅延応答の両方を生じた。急性の応答は平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）の上昇およ び重度の皮膚潮紅を包含し、これらの両方は注射後２時間までに完全に解消した 。遅延した副作用は、注射後４時間でピークとなった体温の１〜２℃の上昇によ って特徴づけられ、そしてこれは次の２時間〜２４時間にわたって解消した。ｍ ＰＡＰにおける早期の上昇は肺血管内マクロファージの活性化に関連し、一方、 皮膚潮紅はマクロファージ活性化の際のプロスタグランジンの実質的な放出に起 因している。S．F．Flaim 等による“Characterization and Mechanism of Side Effects of Imagent BP(Highly Concentrated Fluorocarbon Emulsion)in Swin e ”，Vol.26，Investigative Radiology １１月増補版（１９９１），Ｓ１２２ −Ｓ１２４参照。 豚を用いてのさらなる研究によって、これらの特定の臨床的副作用がデキサメ タゾン、イブプロフェンまたはインドメタシンを用いて有効に予防されることが 出来る可能性があることが示された。例えばｍＰＡＰにおける急性の一過性上昇 および皮膚潮紅の両方がこれらの３種の成分のいずれか１つを用いての予防によ り首尾良く阻止された。さらに、遅延発熱応答はまた同上のデキサメタゾン、イ ブプロフェンまたはインドメタシンを用いての予防により首尾よく阻止された。 これらの動物およびヒトの研究により達成された進展にもかかわらず、それら の研究はＰＦＣエマルジョンの静脈内注入に伴って起こっているかも知れない他 の問題または副作用を特定していない。そのようなエマルジョンの臨床上の使用 が増大したならば、他の潜在的副作用を特定することが望ましいだろう。さらに いったんそれらの副作用が特定されたならば、それらの副作用を緩和するかまた は防止さえすることが出来る方法を特定することが非常に有益であろう。本発明の概要 この発明は動物の止血システムおよび血清化学上へのペルフルオロ化学物質エ マルジョンの有害な作用を改良する方法に向けられている。本方法はペルフルオ ロ化学物質エマルジョンの静脈内投与の前に動物にコルチコステロイドを静脈内 に投与することを包含する。コルチコステロイドは動物の止血システムおよび血 清トリグリセリド／酵素水準上へのペルフルオロ化学物質の有害な作用を改良す るのに十分な量で投与される。コルチコステロイドの投与後、ペルフルオロカー ボンエマルジョンが静脈内に投与される。 好ましくは、コルチコステロイドは約０．２ｍｇ／体重１ｋｇ〜約６ｍｇ／体 重１ｋｇの投与量、そしてさらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され る。ペルフルオロ化学物質エマルジョン中に使用されるペルフルオロ化学物質は 約０．５〜約１０ｍｌ／体重１ｋｇの投与量で投与されるのが好ましい。 止血システムに関して、本方法はプロトロンビン時間および活性化部分トロン ボプラスチン時間に対するペルフルオロ化学物質−誘発の有害な副作用を減少さ せ、また、ペルフルオロ化学物質−誘発血小板減少症を抑制するために行うこと が出来る。血清化学に関して、本方法はアスパラギン酸アミノトランスフェラー ゼ酵素活性、乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性およびビリルビンへのペルフルオロ カーボン−誘発の有害な副作用を減少させるために行うことが出来る。 コルチコステロイドはデキサメタゾンが好ましく、一方、ペルフルオロ化学物 質は好ましくはペルフルオロジクロロオクタン、ペルフルオロデカリン、ペルフ ルオロメチルデカリン、ペルフルオロジメチルデカリン、ペルフルオロジメチル アダマンタン、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロ−４−メチル−オクタ ヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−Ｎ−メチル−デカヒドロキノリン、Ｆ−メ チル−１−オキサ−デカリン、ペルフルオロ−ビシクロ（５．３．０）デカン、 ペルフルオロオクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−５，６−ジヒドロ−５ −デセンおよびペルフルオロ−４，５−ジヒドロ−４−オクテン、塩素化ペルフ ルオロカーボン類およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。最も好ましく は本方法において用いられるペルフルオロ化学物質はペルフルオロジクロロオク タンである。 ペルフルオロ化学物質エマルジョンは、好ましくは約１５ｖ／ｖ％〜約７０ｖ ／ｖ％の量で、さらに好ましくは、約４０ｖ／ｖ％の量でペルフルオロ化学物質 を含有する。 本方法の工程のタイミングに関して、ペルフルオロ化学物質エマルジョンの投 与は好ましくは、コルチコステロイドの投与後の数時間内に始められ、また、コ ルチコステロイドの投与の直後に投与することが出来る。 この発明はＰＦＣエマルジョンで処置される動物に幾つかの利点を提供する。 例えば、コルチコステロイドの予備処理は血液凝固システム上へのＰＦＣ誘発の 有害な副作用を弱化させるかまたは防止する。予備処理はプロトロンビン時間お よび活性化部分トロンボプラスチン時間上へのＰＦＣ−誘発の有害な作用を実質 的に排除し、ＰＦＣ−誘発の血小板減少症を有意義に抑制する。 コルチコステロイド予備処理はまた、幾つかの血清化学パラメータ上へのＰＦ Ｃ−誘発の有害な副作用を弱化させるかまたは排除する。例えば、予備処理は、 血清トリグリセリドおよびビリルビンにおけるそしてアスパラギン酸アミノトラ ンスフェラーゼ酵素活性および乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性における、ＰＦＣ −誘発の増大を抑制する。発明の詳細な記載 この発明は、動物の止血システムおよび血清化学上へのペルフルオロ化学物質 エマルジョンの有害な作用を改良する方法に向けられている。本方法は、ペルフ ルオロ化学物質エマルジョンの静脈投与の前に動物にコルチコステロイドを静脈 内に投与することを包含する。コルチコステロイドは動物の止血システムおよび 血清トリグリセリド／酵素水準上へのペルフルオロ化学物質の有害な作用を改良 するのに十分な量で投与される。コルチコステロイドの投与の後に、ペルフルオ ロカーボンエマルジョンは静脈内に投与される。 好ましくは、コルチコステロイドは約０．２ｍｇ／体重１ｋｇ〜約６ｍｇ／体 重１ｋｇの投与量で投与される。約０．１ｍｇ／ｋｇの低い投与量では、デキサ メタゾンを用いての予備処理はＰＦＣ−誘発の副作用に対して殆ど効果を有しな い；一方、約６．０ｍｇ／ｋｇ以上の投与量は、そのような投与量が視床下部− 下垂体−副腎軸生理学における望ましくない変化を生ずる可能性がある点で、安 全性の問題がある。さらに好ましくは、コルチコステロイドは約１ｍｇ／ｋｇの 投与量で投与される。ペルフルオロ化学物質エマルジョンにおいて用いられるペ ルフルオロ化学物質は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１０ｍｌの投 与量で投与される。 止血システムに関して、本方法は、プロトロンビン時間および活性化部分トロ ンボプラスチン時間上へのペルフルオロ化学物質−誘発の有害な副作用を減少さ せるために、そしてペルフルオロ化学物質−誘発血小板減少を抑制するために行 うことが出来る。血清化学に関して、本方法はアスパラギン酸アミノトランスフ ェラーゼ酵素活性、乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性およびビリルビン上へのペル フルオロカーボン−誘発の有害な副作用を減少させるために行うことが出来る。 コルチコステロイドは好ましくはデキサメタゾンである。ペルフルオロ化学物 質は、好ましくはペルフルオロジクロロオクタン、ペルフルオロデカリン、ペル フルオロメチルデカリン、ペルフルオロジメチルデカリン、ペルフルオロジメチ ルアダマンタン、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロ−４−メチル−オク タヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−Ｎ−メチル−デカヒドロキノリン、Ｆ− メチル−１−オキサ−デカリン、ペルフルオロ−ビシクロ（５．３．０）デカン 、ペルフルオロオクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−５，６−ジヒドロ− ５−デセン、およびペルフルオロ−４，５−ジヒドロ−４−オクテン、塩素化ペ ルフルオロカーボン類およびそれらの混合物からなる群から選ばれる。最も好ま しくは本方法で用いられるペルフルオロ化学物質はペルフルオロジクロロオクタ ンである。 ペルフルオロ化学物質エマルジョンは好ましくは約１５ｖ／ｖ％〜約７０ｖ／ ｖ％の量でそしてさらに好ましくは約４０ｖ／ｖ％の量でペルフルオロ化学物質 を含有する。 本方法の工程のタイミングに関して、ペルフルオロ化学物質エマルジョンの投 与はコルチコステロイドの投与後の数時間内に始められ、またコルチコステロイ ドの投与の直後に投与することが出来る。例： 研究計画および試験計画 １ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンを用いての処理及びその処理なしで、雄の成長 したヒヒ（baboons ）（Papio cynocephalus）において、４０ｖ／ｖ％ペルフル オロジクロロオクタン（ＰＦＤＣＯ）エマルジョンの急性静脈内曝露に伴う応答 を評価した。４０ｖ／ｖ％ＰＦＤＣＯの投与量水準は、血管内ガス輸送に関して 有効であり、ヒヒにおける最小の可逆性副作用を与えるように選ばれた。デキサ メタゾン予備処理摂取が抗炎症作用を引き出すように意図された投与量水準で静 脈内に投与された。その４０ｖ／ｖ％ＰＦＤＣＯエマルジョンはＰＦＤＣＯ基本 （stem）エマルジョン並びに２３．４％食塩添加（annex ）溶液を含んだ。基本 エマルジョン、食塩添加物および最終配合の特定の組成を表１に示す。 獣医による完全な健康検査が行われそして研究のために認容された後に、１２ 匹の成長した雄のヒヒ（Papio cynocephalus）が選ばれた。８〜２０年令の範囲 の動物は野性生まれかまたはコロニー生まれのどちらかでありそして臨床的に優 れた健康であった。 その１２匹の動物を各々のグループにおいて３匹の動物を有するように４つの 処置グループに分けた。グループＩおよびIIの動物の各々は１．０ｍｌ／ｋｇの ＰＦＤＣＯ（２３．４％の塩化ナトリウムを添加しての２．５ｍｌ／ｋｇの基本 エマルジョン）を受容し、グループIIの動物はまたＰＦＤＣＯの注入の直前に１ ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンを静脈内に受容した。グループIIIおよびIVの動物 は各々２．０ｍｌ／ｋｇのＰＦＤＣＯ（２３．４％の塩化ナトリウムと混合した ５．０ｍｌ／ｋｇの基本エマルジョン）を受容し、一方グループIVの動物はまた 、注入の直前に１ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンを静脈内に受容した。 ヒヒはデキサメタゾンおよびＰＦＤＣＯを注入するために、バリウム(valium) 補充ケタミンＨＣｌ（１Ｍ）で鎮静化され、そして鎮静を維持することを必要と するときは追加の投与量のケタミンＨＣｌが投与された。鎮静および前処理の血 液を採取後、それぞれのエマルジョンの注入のために、伏在静脈中に、１６〜２ ０ゲージ留置カテーテルを置き且つ固定した。４０ｖ／ｖ％ＰＦＤＣＯエマルジ ョンの投与量が１分間当たり約４〜６ｍｌの速度で投与された。 ＰＦＤＣＯエマルジョンの投与後、３０日間の期間にわたって血液サンプルを 取り出しそして分析した。ヒヒはすべてのサンプル取り出し処理のために、バリ ウム（valium）補充ケタミンＨＣｌ（１Ｍ）を用いて鎮静化されそして鎮静を維 持することを必要とするときは追加の投与量のケタミンＨＣｌが投与された。非 浸襲性血圧装置を用いて間接的体血圧を測定しそして直腸検温器を用いて体温を 監視した。また、胸壁または腹壁の吸息性可動域を監視することにより呼吸数を 直接測定し、一方、末梢血管脈の触診または胸聴診により脈拍数を測定した。末 梢静脈を介して経皮的に血液サンプルを集めた。データ分析方法論 複数の基本線（baseline）および（または）注入前測定を有するパラメータの 為に、各々の動物についての平均基本線値が計算された。平均基本線からの応答 の変化を統計的に評価しそしてデキサメタゾン予備処理を用いてのそしてその予 備処理なしでの、各々の投与水準のＰＦＣでのグループ間比較が各々のサンプル 時間で行われた。一因子分散分析（ＡＮＯＶＡ）が、時間にわたってのグループ 内またはグループ間での有意性について試験するために用いられた。意味ありの 水準はＰ＜０．０５およびＰ＜０．０１として規定された。 下に提供された結果は、Brenda M．Hainsey 等による“Clinical Parameters of the Normal Baboons（Papio species）and Chimpanzees(Pan troglodytes)” ,Vol.43，No.3，Laboratory Animal Science ，（１９９３年６月）において挙 げられたような成長した雄のヒヒについての正常な値と比較された。ファクター VIIIの分析について、その結果はHollace M．Feingold 等による“Coagulation Assays and Platelet Aggregation Patterns in Human，Baboon and Canine Blo od”，Vol.47，No.10，American Journal of Veterinary Research,October,198 6において報告されたようなヒヒについての正常な範囲と比較された。止血システム上へのデキサメタゾン予備処理の影響 プロトロンビン時間（ＰＴ）が表２において試験時間にわたって４つの処置グ ループについて示される。低い投与量のＰＦＣの動物において、注入後６時間で ＰＴにおける上昇の徴候があり、これは注入後１日間にわたって上昇したままで あった。しかしながら、デキサメタゾンで予備処理された低い投与量の動物にお いて、試験中にわたってＰＴにおける意味ある変化はなかった。高い投与量のヒ ヒにおいてＰＴは基本線およびデキサメタゾンで予備処理された高い投与量の動 物と比較した場合、注入後４時間、６時間および１日で非常に上昇した。投与後 ２日においても高い投与量の動物のＰＴは基本線と比較した場合、非常に長期化 した変化を示したままであった。予備処理された、高い投与量の動物について、 基本線からのＰＴにおける意味のある変化が注入後３０日においてのみ起こった ；しかしながらこの上昇は生物学的に意味があるものとは考えられなかった。 活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の結果が表３に示される。低 い投与量の動物は、注入後１日で、予備処理された低い投与量の動物と比較した 場合に非常に高いａＰＴＴを示した。高い投与量でのヒヒにおいて、基本線およ び予備処理された高い投与量での動物と比較したときに、注入後４時間、６時間 および１日でａＰＴＴは非常に上昇した。７日で、高い投与量での動物のａＰＴ Ｔは基本線から意味ある程度に減少した、けれどもこれは生物学的には意義があ るとは考えられなかった。一方では、デキサメタゾンで予備処理された高い投与 量での動物に置いて、基本線からのａＰＴＴにおける意味ある変化はなかったそ して血液凝固時間はすべて、ヒヒについて正常な範囲であった。 ファクターVIII（ＦVIII）の結果を表４に要約する。低い投与量グループおよ び予備処理された低い投与量グループのＦVIII水準は、基本線からの差および処 理間の差において若干の散発性の意味ある差を示したが、しかしその値のすべて はヒヒについての正常な範囲内であった。高い投与量の動物のＦVIII水準は投与 後２日、４日、７日および１４日で正常な範囲の上限を超えた。予備処理された 高い投与量の動物についての値は、また正常な範囲の上限を超えたが、しかし投 与後のほんの６時間、１日および２日で、非処理動物についての値よりもずっと 速やかに正常範囲に戻った。 種々の処置グループについての血漿フィブリノゲン値を表５に示す。低い投与 量のヒヒにおいて、１日および２日でフィブリノゲン濃度は正常な範囲の上限（ ２１４ｍｇ／ｄｌ）を超えそして２日で基本線からの意味のある差があった。予 備処理された低い投与量のヒヒにおいてのフィブリノゲン濃度は、また１日およ び２日で正常な範囲の上限を超えたが、しかしながらこれらの変化は生物学的に 意味のあるものとは考えられなかった。高い投与量のグループのフィブリノゲン 濃度は注入後６時間で基本線に関して重大に減少し、この濃度はヒヒについての 正常な範囲の下限（１１８ｍｇ／ｄｌ）以下であった。一方では、予備処理され た高い投与量のグループにおけるフィブリノゲン水準は１日および２日で基本線 から意味ある程度に上昇し、１日、２日および４日で正常の上限を超えた。 ＰＦＤＣＯの静脈内投与はまた、非処理研究グループの血小板減少症を誘発さ せた。４つの研究グループについての血小板数データは表６に示される。ヒヒの 血小板数についての正常な範囲は１６４，０００〜３９４，０００／ｍｍ³であ り、この範囲以下の値は血小板減少症を示す。低い投与量のヒヒは、正常範囲の 下端に比較して、注入後４日および７日で穏やかな、ないしは軽度の血小板減少 性であった。一方、予備処理された低い投与量の動物は、これらの動物について の血小板の数値が全体的な試験の間に正常な範囲内であったので、血小板減少性 であるとは考えられなかった。一方、両方の高い投与量の研究グループは血小板 減少症の徴候を示した。しかしながら非処理の高い投与量の動物は２〜１４日間 血小板減少性であったが、しかるに処理された高い投与量のグループの血小板減 少性は４日までに見られなくなった。血清化学パラメータ上へのデキサメタゾン予備処理の影響 ２つの高い投与量の研究グループについてのみ、臨床化学パラメータを分析し た。 血清トリグリセリド（ＴＧ）、全ビリルビン、および直接ビリルビンの値を表 ７および８に示す。血清トリグリセリドに関して高い投与量の動物においての上 昇は、１日、２日および４日でヒヒについての正常な範囲の上限（９４ｍｇ／ｄ ｌ）を超えたが、しかるにデキサメタゾン予備処理グループにおける上昇はヒヒ についての正常な範囲内に十分に入っていた。ＴＧ上昇は、おそらくはコルチコ ステロイドおよび（または）ＰＦＣエマルジョン中に含有した外因性トリグリセ リドの混入そして血液サンプル採取および注入の最初の４日後に生命徴候を監視 するために必要とされる化学的鎮静化手続きの回数に関連していた。 全ビリルビン値は高い投与量の動物において４時間、６時間および１日で、ヒ ヒについての正常の上限（０．４０ｍｇ／ｄｌ）を超えたかまたはその上限であ り、予備処理された動物のグループにおいて４時間および６時間でこの上限であ った。これらの上昇は恐らくは、肝性細網内皮（クッパー(Kupffer)）細胞によ るヘモグロビン粒子の食作用に続く変化したヘモグロビン代謝に起因していた。 直接ビリルビンに関して、高い投与量のグループは注入後６時間および１日でヒ ヒについての正常な範囲（０．２０ｍｇ／ｄｌ）を超えたが、しかるに予備処理 グループにおける値のすべては正常な範囲内であった。 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）酵素活性値を、表９に示 す。注入後４時間、６時間、１日、２日および４日で、高い投与量の研究グルー プおよび予備処理された高い投与量の研究グループの両方において、ＡＳＴ酵素 活性はヒヒについての正常範囲の上限（６２Ｕ／Ｌ）を超えた。しかしながら、 高い投与量のグループについてのＡＳＴ値は、注入後６時間、１日及び２日で、 予備処理された高い投与量のグループの値より非常に大であった。 乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）血清酵素活性値をまた表９に示す。高い投与 量の動物において、注射後の幾つかの測定の時間中にＬＤＨの重大な上昇があり そして４時間〜４日間のＬＤＨ値のすべてはヒヒについての正常な範囲の上限（ ４３８Ｕ／Ｌ）以上であった。予備処理された高い投与量のグループにおいて、 ＬＤＨ値は１日および２日でのみ正常な範囲の上限を超えた。さらにこのグルー プにおいて、全体的な研究の工程にわたって基本線からのＬＤＨ水準における重 大な変化はなかった。 この発明はＰＦＣエマルジョンで処置されている動物に対して幾つかの利点を 提供する。例えばコルチコステロイド予備処理は血液凝固システム上へのＰＦＣ 誘発の有害な副作用を弱化させるかまたは防止する。予備処理はプロトロンビン 時間および活性化部分トロンボプラスチン時間上へのＰＦＣ−誘発の有害な作用 を排除しそしてＰＦＣ−誘発血小板減少症を抑制する。 コルチコステロイド予備処理はまた幾つかの血清化学パラメータ上へのＰＦＣ −誘発の有害な副作用を弱化させるかまたは排除する。例えば、予備処理は血清 トリグリセリドおよびビリルビンにおける、並びにアスパラギン酸アミノトラン スフェラーゼ酵素活性および乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性におけるＰＦＣ−誘 発の増大を抑制する。 詳細な記載で提供された態様は例示だけのために提供されそして本発明の範囲 を限定することを意図しない。むしろ、この発明は特許請求の範囲およびそれに 対するすべての均等な範囲により規定される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１０月２２日 【補正内容】 請求の範囲 １．動物の止血システムおよび血清化学上へのペルフルオロ化学物質の有害な 作用を減少させるために、前記ペルフルオロ化学物質の投与前に、体重１ｋｇ当 たり約０．２〜６ｍｇの投与量で前記動物に投与するための医薬を製造するため のコルチコステロイドの使用。 ２．前記コルチコステロイドが約１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与するためのもの である、請求項１に記載の医薬を製造するためのコルチコステロイドの使用。 ３．前記ペルフルオロ化学物質が前記動物の体重の１ｋｇ当たり約０．５〜１ ０ｍｌの投与量で投与される、請求項１に記載の医薬を製造するためのコルチコ ステロイドの使用。 ４．血清中の、ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活 性および血清乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性上への前記ペルフルオロ化学物質の 有害な作用を減少させるための、請求項１に記載の医薬を製造するためのコルチ コステロイドの使用。 ５．プロトロンビン時間および活性化部分トロンボプラスチン時間上への前記 ペルフルオロ化学物質の有害な作用を減少させるためのそしてペルフルオロ化学 物質誘発の血小板減少症を抑制するための、請求項１に記載の医薬を製造するた めのコルチコステロイドの使用。 ６．前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項１〜５のいずれ か１項に記載の医薬を製造するためのコルチコステロイドの使用。 ７．前記ペルフルオロ化学物質がペルフルオロジクロロオクタン、ペルフルオ ロデカリン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロジメチルデカリン、ペ ルフルオロジメチルアダマンタン、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロ− ４−メチル−オクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−Ｎ−メチル−デカヒド ロキノリン、Ｆ−メチル−１−オキサ−デカリン、ペルフルオロビシクロ（５． ３．０）デカン、ペルフルオロオクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−５， ６−ジヒドロ−５−デセンおよびペルフルオロ−４，５−ジヒドロ−４−オクテ ン、塩素化ペルフルオロカーボン類およびそれらの混合物からなる群から選ばれ る、請求項１に記載の医薬を製造するためのコルチコステロイドの使用。 ８．前記ペルフルオロ化学物質がペルフルオロジクロロオクタンである、請求 項１に記載の医薬を製造するためのコルチコステロイドの使用。 ９．前記ペルフルオロ化学物質のエマルジョンが、約１５ｖ／ｖ％〜約７０ｖ ／ｖ％の量で前記ペルフルオロ化学物質を含有している、請求項１に記載の医薬 を製造するためのコルチコステロイドの使用。 １０．前記ペルフルオロ化学物質のエマルジョンが、４０ｖ／ｖ％の量で前記 ペルフルオロ化学物質を含有している、請求項１に記載の医薬を製造するための コルチコステロイドの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ペルフルオロ化学物質を含むペルフルオロ化学物質エマルジョンを静脈内 に投与する前に、動物にコルチコステロイドを静脈内に投与し、前記コルチコス テロイドは、前記動物の止血システムおよび血清トリグリセリド／酵素水準上へ の前記ペルフルオロ化学物質の有害な作用を改良するのに十分な量で投与され、 そして 次に前記ペルフルオロ化学物質エマルジョンを静脈内に投与する、 工程を包含する、動物の止血システムおよび血清化学上へのペルフルオロ化学物 質エマルジョンの有害な作用を改良する方法。 ２．前記コルチコステロイドが約０．２ｍｇ／動物の体重１ｋｇ〜約６ｍｇ／ 動物の体重１ｋｇの投与量で投与される、請求項１の方法。 ３．前記コルチコステロイドが約１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項 ２の方法。 ４．前記ペルフルオロ化学物質が前記動物の体重の１ｋｇ当たり約０．５〜約 １０ｍｌの投与量で投与される、請求項１の方法。 ５．血清中の、ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素活 性および血清乳酸デヒドロゲナーゼ酵素活性上へのペルフルオロ化学物質−誘発 の有害な副作用を減少させるために行われる、請求項１の方法。 ６．プロトロンビン時間および活性化部分トロンボプラスチン時間上へのペル フルオロ化学物質−誘発の有害な副作用を減少させるために、及びペルフルオロ 科学物質誘発の血小板減少症を抑制するために行われる、請求項１の方法。 ７．前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項１の方法。 ８．前記ペルフルオロ化学物質がペルフルオロジクロロオクタン、ペルフルオ ロデカリン、ペルフルオロメチルデカリン、ペルフルオロジメチルデカリン、ペ ルフルオロジメチルアダマンタン、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロ− ４−メチル−オクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−Ｎ−メチル−デカヒド ロキノリン、Ｆ−メチル−１−オキサ−デカリン、ペルフルオロ−ビシクロ（５ ３．０）デカン、ペルフルオロオクタヒドロキノリジジン、ペルフルオロ−５， ６−ジヒドロ−５−デセン、およびペルフルオロ−４，５−ジヒドロ−４−オク テン、塩素化ペルフルオロカーボン類およびそれらの混合物からなる群から選ば れる、請求項１の方法。 ９．前記ペルフルオロ化学物質がペルフルオロジクロロオクタンである、請求 項８の方法。 １０．前記ペルフルオロ化学物質エマルジョンが約１５ｖ／ｖ％〜約７０ｖ／ ｖ％の量で前記ペルフルオロ化学物質を含有している、請求項１の方法。 １１．前記ペルフルオロ化学物質エマルジョンが約４０ｖ／ｖ％の量で前記ペ ルフルオロ化学物質を含有している、請求項１０の方法。 １２．前記ペルフルオロ化学物質エマルジョンを投与する前記工程が、前記コ ルチコステロイドの投与の前記工程の後約数時間内で始められる、請求項１の方 法。 １３．前記ペルフルオロ化学物質エマルジョンを投与する前記工程が前記コル チコステロイドを投与する前記工程の直後に始められる、請求項１２の方法。