【発明の詳細な説明】
低薬用量リドグレル調合物および炎症性腸疾患の処置のためのそれらの使用
本発明は炎症性腸疾患の処置における低薬用量でのリドグレルの使用および対
応する低薬用量リドグレル調合物に関する。
ＥＰ−０,２２１,６０１は種々の病理学的状態における使用のための(Ｅ)−５
−[[[(３−ピリジニル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチレン]アミノ]
オキシ]ペンタン酸（一般的にはリドグレルとして知られる）を記載している。
この文献は一般的にリドグレルを含んでなる製薬学的組成物も開示している。Ｅ
Ｐ−０,４４８,２７４は胃腸管の潰瘍性および炎症性状態における使用のための
４００ｍｇのリドグレルを含んでなる錠剤調合物を記載している。Casellas et
al.，1992，Gastroenterology 102(4，Suppl.)，p．A601 および Casellas et a
l，1993, Gastroenterology 104(4，Suppl.)，p．A677 は漬瘍性大腸炎における
１日２回の３００ｍｇのリドグレルの投与の臨床的効果について記載している。
先行技術で記載されている炎症性腸疾患の処置におけるリドグレルの使用は限
定された臨床的効果を示しそして望ましくない副作用を示す。請求の範囲第１項
に記載されている使用はリドグレルを低薬用量で投与し、それにより炎症性腸疾
患における臨床的効果を予期せぬほど高め且つ不利な副作用を減じることにより
この問題を解決する。
ここで定義されているリドグレルは(Ｅ)−５−[[[(３−ピリジニル)[３−(ト
リフルオロメチル)フェニル]メチレン]アミノ]オキシ]ペンタン酸を示しそして
ＥＰ−０,２２１,６０１に記載されている工程に従い製造
することができる。リドグレルは本発明に従いその製薬学的に許容可能な酸また
は塩基付加塩として使用することもできる。製薬学的に許容可能な酸または塩基
付加塩が使用される時には、以上および以下に示す薬用量はリドグレル自体の量
を基準にするものである。
以上で述べられている製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の
塩基形態を適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩
酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの酸類、または有機酸類、例えば
、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸
、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シク
ラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸類で処理するこ
とにより簡便に得られる酸付加塩形態を含んでなることを意味する。酸付加塩を
製造するために好適な酸類は、リドグレルとの（１：１）塩を生成する塩酸およ
びリドグレルと（１：１）塩を生成する硝酸である。逆に、該酸付加塩は適当な
塩基での処理により遊離塩基形態に転化させることもできる。酸性である式（Ｉ
）の化合物は塩基付加塩形態を生成することができる。上記の製薬学的に許容可
能な塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の酸形態を適当な塩基で処理することによ
り簡便に得られる塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。そのような塩類
の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金お
よび銀塩が包含される。製薬学的に許容可能なアミン類、例えばアンモニア、第
一級、第二級および第三級アミン類、例えばアルキルアミン類、ヒドロキシアル
キルアミン類、Ｎ−メチルグルカミンなどとの塩類も考えられる。逆
に、該塩基付加塩形態を適当な酸での処理により遊離酸形態に転化させることも
できる。
塩基付加塩形態の中で好適な対イオンはリチウムおよびナトリウムである。
本発明は炎症性腸疾患を処置するための薬品の製造のためのリドグレルまたは
製薬学的に許容可能なその酸もしくは塩基付加塩の使用に関し、ここでリドグレ
ルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩形態は０.０１ｍｇ／
ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重、適当には０.５ｍｇ／ｋｇ体重（リドグレル自体
で存在する量を基準にした薬用量）の１日薬用量で投与される。
或いは、本発明は０.０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重、適当には０.５
ｍｇ／ｋｇ体重の量のリドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩
基付加塩形態でヒトに投与することを含んでなる炎症性腸疾患に罹っているヒト
を処置する方法にも関する。
特に、リドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩形態
は０.０２ｍｇ／ｋｇ体重〜０.１ｍｇ／ｋｇ体重の１日薬用量で、より特に約０
.０５ｍｇ／ｋｇ体重の薬用量で使用される。成人に対しては、上記のｍｇ／ｋ
ｇ体重の薬用量範囲は約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、特に約２ｍｇ／日〜１０
ｍｇ／日、より特に約５ｍｇ／日の薬用量範囲に相当する。
炎症性腸疾患には、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病などが包含される。特
に、リドグレルは潰瘍性大腸炎の処置において使用される。漬瘍性大腸炎は大腸
の粘膜中の病変の存在により特徴づけられる。これらの病変の発現においてはト
ロンボキサンが積極的な役割を演ずる。リド
グレルはトロンボキサン合成酵素抑制活性およびトロンボキサン受容体拮抗活性
の両者を示すことが記載されている。しかしながら、予期せぬことに、本発明の
薬用量ではリドグレルはトロンボキサン受容体拮抗活性の無い単なるトロンボキ
サン合成酵素抑制剤であることが示された。
炎症性腸疾患の処置には、該疾患の緩解または病変もしくは臨床的状態の改善
を誘発する急性疾患状態の処置並びに維持療法における使用の両者が包含される
。炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎の満足のいく処置は良好な臨床的効果および
低い副作用の発生により特徴づけられる。特に、８週間の処置後に、下記の所見
が望まれる：
−患者の４５％より多い、好適には患者の５０％より多い内視鏡検査的改善、
−患者の１０％より多い、好適には患者の３０％より多い完全な内視鏡検査的治
癒、
−５０％より少ない、好適には１０％より少ない最後の２週間の処置中の平均血
便日数百分率、
−４０％より多い、好適には６０％より多い研究者による処置効果の全体的な評
価が良好または優秀である患者の百分率、並びに
−患者の４０％より少ない副作用の発生。起きるかもしれない副作用は例えば吐
き気、嘔吐、下痢、異常な痙攣、浮腫、感覚異常、血腫、斑状出血などである。
リドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩形態は全身
的に、例えば経口的に、直腸に、腹腔内にまたは非経口的に適当に投与される。
好適には、リドグレルは経口的にまたは直腸に投与される。適切には、リドグレ
ルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしく
は塩基付加塩形態は１日１回（ｏ.ｄ.）または１日２回（ｂ.ｉ.ｄ.）、好適に
は適当な製薬学的組成物に調合されて投与される。従って、本発明は製薬学的に
許容可能な担体およびリドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸もしくは塩
基付加塩形態を以上で定義されている有効な使用量で含んでなる製薬学的組成物
に関する。特に、本発明は１薬用量単位形態あたり０.５〜５ｍｇのリドグレル
および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。固体の
製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、坐薬などは、適切には、リドグレルを
１薬用量単位あたり０.５〜５ｍｇの量で含んでなる。固体の製薬学的組成物中
において、活性成分は好適にはリドグレル自体である。液体の製薬学的組成物、
例えば経口水剤、経口懸濁剤、経口シロップ剤、注射溶液、直腸浣腸または直腸
水剤、直腸泡剤などは、適切には、リドグレルを０.１〜１ｍｇ／ｍｌ、好適に
は０.５〜１ｍｇ／ｍｌの量で含んでなる。液体の製薬学的組成物中において、
リドグレルは好適にはリドグレルのナトリウム塩として存在する。
ここで使用される薬用量単位は各々が予め決められた量のリドグレルを含有す
る単位薬用量として適する物理的に分離している単位を示す。そのような薬用量
単位形態の例は、錠剤（刻み目付きもしくはコーテイング錠剤を含む）、カプセ
ル、丸剤、散剤包、ウエファー、注射溶液もしくは懸濁液、小さじ１杯分、大さ
じ１杯分など、並びにそれらの分離した複数分である。適当な組成物として、薬
品を全身的に投与するために一般的に使用されている全ての組成物を挙げること
ができる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効量のリドグレルを
製薬学的に許容可能な担体と緊密に混合して一緒にし、ここでその担体は投与に
望ましい製造形態に依存する広範囲の形態をとることができる。本発明に従う固
体組成物は好適には製薬学的に許容可能な担体および賦形剤、例えば充填剤、例
えばラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシ澱粉、微結晶性セル
ロースまたは燐酸水素カルシウム；潤滑剤、例えばステアリン酸、ポリエチレン
グリコール、ステアリン酸マグネシウム、滑石またはシリカ；崩壊剤、例えば米
、ポテトもしくはトウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムまたはクロス
カルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)；結合剤、例えば予備糊化さ
れたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピル−メチ
ルセルロース並びに湿潤剤、例えばジオクチルスルホ琥珀酸ナトリウムおよびポ
リソルベート類(Polysovates)を含んでなるであろう。興味深い固体組成物は組
成物の合計重量を基準にして重量により６０％〜９０％の充填剤、３％〜１０％
の崩壊剤および０.５％〜５％の結合剤を含んでなる。本発明に従う固体組成物
の製造のためには、リドグレルを適当な賦形剤と配合しそして顆粒化する。好適
には、リドグレルは他の賦形剤の混合前に充填剤または複数の充填剤と共に顆粒
化される。最も好適には、使用される充填剤は特に燐酸水素カルシウムと組み合
わされたラクトース一水和物およびトウモロコシ澱粉である。それらの投与の容
易さのために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口薬用量単位形態である。
液体組成物は一般的な製薬学的媒体、例えば水、グリコール類、油類、アルコ
ール類などのいずれかを含んでなることができる。興味深い液体組成物は特に直
腸投与のための水性溶液または懸濁液である。液体経口組成物は、リドグレルま
たは製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加
塩形態および水の他に、着香物質；甘味剤；懸濁化剤、例えばセルロース誘導体
；湿潤剤、例えばソルビタンエステル類のポリオキシエチレン誘導体；緩衝系；
安定剤；防腐剤；溶解促進剤などを含んでなっていてもよい。非経口的組成物用
には、担体は一般的には少なくとも大部分を占める殺菌水を含んでなるが、例え
ば溶解を助けるための他の成分を含んでいてもよい。例えば、担体が食塩溶液、
グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる注射溶液
を製造することができる。注射懸濁液を製造することもでき、その場合には適当
な液体担体、懸濁化剤などを使用できる。
直腸投与のためには、例えば坐薬または浣腸の如き一般的な組成物を使用する
ことができる。好適には、直腸液剤(rectal solution)を使用することができる
。該直腸液剤は活性成分であるリドグレルまたはその製薬学的に許容可能な酸も
しくは好適には塩基付加塩の他に水（適当には脱塩されている、好適には発熱物
質を含まない）、適当な緩衝液、例えば燐酸水素ニナトリウムおよび燐酸二水素
ナトリウムの組み合わせ、濃稠化および安定剤、例えばヒドロキシエチルセルロ
ース、並びに溶液を等張性にする試剤、例えば塩化ナトリウムを含んでなる。
使用直前に液体形態の調合物にする固体形態の調合物も包含される。特別な製
薬学的組成物は放出性調節調合物であり、そこから活性成分が投与後に徐々に放
出される。
リドグレルの微細化された形態を本組成物中で使用することが有利であるかも
しれない。これらの微細化された形態は当技術で既知の微細化技術により、例え
ば適当なミルの中で粉砕しそして適当なふるいを通してふるい分けることにより
製造することができる。
場合により、リドグレルを炎症性大腸炎の処置において有効な他の試剤、例え
ばスルファサラジン(sulphasalazine)、メサラジン(mesalazine)、オルサラジン
(olsalazine)、バルサラジド(balsalazide)、コルチコステロイド(corticostero
id)などと組み合わせて投与してもよい。組み合わせ使用には治療剤の同時、別
個または連続的投与が包含される。
別の面では、本発明は炎症性腸疾患の処置における同時、別個または連続的使
用のための組み合わせ調合物としての（ａ）リドグレルおよび（ｂ）スルファサ
ラジン、メサラジンまたはコルチコステロイドを含有する製品にも関する。実験部分 製薬学的組成物 １．１ｍｇの経口錠剤
以下に示されている組成を有する錠剤を当技術で既知の調合工程に従い製造し
た。
２．５ｍｇ経口錠剤
以下に示された組成を有する錠剤を既知の調合工程に従い製造した。
３．経口水剤０.２５ｍｇ／ｍｌ
以下に示されている組成を有する１リットルの直腸水剤を下記の通りにして製
造した（以下で示されている量は１ｍｌの直腸水剤の製造用に示されている）：
約１.６ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（０.１Ｎ）を加えることにより８００
ｍｌの脱塩水を塩基性にした。この溶液を６０〜７０℃の範囲内の温度に加熱し
た。６.５ｇのヒドロキシエチルセルロースを溶液に激しく撹拌しながら加えた
。該混合物を約１０分間にわたり上記の温度において撹拌し、その後に加熱を停
止した。引き続き２５０ｍｇのリドグレル並びに２.０８５ｇの無水燐酸水素二
ナトリウムおよび４７７ｍｇの燐酸二水素ナトリウムを溶液に加える。さらに３
.５ｇの塩化ナトリウムを加えそして２００ｍｇの脱塩水を加える。
最終的溶液のｐＨは約６.５〜８.５の間であるべきであり、好適にはｐＨは７
.２〜７.６の間であるべきである。
溶液を４０ｍｌまたは８０ｍｌの上記の溶液を含有するように浣腸瓶の中に充
填する。
得られる水剤の安定性の観点では正確な量および等級のヒドロキシエチルセル
ロースを使用することが重要である。
組成：
２.５ｍｇ〜１０ｍｇのリドグレルを４０ｍｌの直腸水剤中にまたは２.５ｍｌ
〜１０ｍｌのリドグレルを８０ｍｌの直腸水剤中に含有する同様な水剤を上記の
製法に従い製造することができる。臨床実施例
中程度ないし重度の潰瘍性大腸炎に罹った３群の患者を８週間にわたり１日１
回の５ｍｇのリドグレル（群１）、１回２回の２５ｍｇのリドグレル（群２）お
よび１回２回の１５０ｍｇのリドグレル（群３）で処置した。
下記の所見が記録された：
結論
１回１回の５ｍｇリドグレルおよび１回２回の２５ｍｇリドグレルの両者の処
置は１日２回の１５０ｍｇ処置と比べた時に改良された臨床的効果を示す。副作
用の発生も１日１回の５ｍｇリドグレルおよび１日２回の２５ｍｇのリドグレル
処置では１日２回の１５０ｍｇリドグレル処置と比べて意義あるほど少ない。１
日１回の５ｍｇリドグレルおよび１日２回の２５ｍｇリドグレル処置の両者は以
上で示した潰瘍性大腸炎の満足のいく処置の定義に合致する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Low-dose Lidogrel formulations and their use for the treatment of inflammatory bowel disease The present invention relates to the use of low-dose ridogrel in the treatment of inflammatory bowel disease and the corresponding low-dose Related to ridogrel formulations. EP-0,221,601 discloses (E) -5-[[[(3-pyridinyl) [3- (trifluoromethyl) phenyl] methylene] amino] oxy] pentane for use in various pathological conditions. Acids (commonly known as lidogrel) are described. This document also discloses pharmaceutical compositions generally comprising lidogrel. EP-0,448,274 describes a tablet formulation comprising 400 mg of lidogrel for use in ulcerative and inflammatory conditions of the gastrointestinal tract. Casellas et al., 1992, Gastroenterology 102 (4, Suppl.), P. A601 and Casellas et al, 1993, Gastroenterology 104 (4, Suppl.), P. A677 describes the clinical effect of administration of 300 mg of lidogrel twice daily in ulcerative colitis. The use of lidogrel in the treatment of inflammatory bowel disease described in the prior art has shown limited clinical efficacy and has undesirable side effects. The use as claimed in claim 1 solves this problem by administering lidogrel at low dosages, thereby unexpectedly increasing the clinical efficacy and reducing adverse side effects in inflammatory bowel disease. I do. Lidogrel as defined herein refers to (E) -5-[[[(3-pyridinyl) [3- (trifluoromethyl) phenyl] methylene] amino] oxy] pentanoic acid and EP-0,221,601. Can be produced according to the steps described in Lidogrel can also be used according to the invention as its pharmaceutically acceptable acid or base addition salt. When pharmaceutically acceptable acid or base addition salts are used, the dosages given above and below are based on the amount of lidogrel itself. The pharmaceutically acceptable acid addition salts mentioned above form the base form of the compounds of formula (I) with suitable acids, for example, inorganic acids, for example, hydrohalic acids, for example, hydrochloric acid or hydrobromic acid, Acids such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or organic acids such as acetic acid, hydroxyacetic acid, propanoic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid , Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclamic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, and acid addition salt forms easily obtained by treating with acids such as pamoic acid. It means becoming. Suitable acids for making the acid addition salts are hydrochloric acid, which produces a (1: 1) salt with lidogrel, and nitric acid, which produces a (1: 1) salt with ridogrel. Conversely, the acid addition salts may be converted to the free base form by treatment with a suitable base. Compounds of formula (I) that are acidic can form base addition salt forms. The above pharmaceutically acceptable base addition salts are meant to comprise the base addition salt forms readily obtained by treating the acid form of the compound of formula (I) with a suitable base. Examples of such salts include lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, gold and silver salts. Salts with pharmaceutically acceptable amines such as ammonia, primary, secondary and tertiary amines such as alkylamines, hydroxyalkylamines, N-methylglucamine and the like are also contemplated. Conversely, the base addition salt form can be converted to the free acid form by treatment with a suitable acid. Preferred counterions in the base addition salt form are lithium and sodium. The present invention relates to the use of lidogrel or a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory bowel disease, wherein ridogrel or a pharmaceutically acceptable acid thereof. Alternatively, the base addition salt form is administered at a daily dosage of from 0.01 mg / kg body weight to 1 mg / kg body weight, suitably 0.5 mg / kg body weight (dosage based on the amount present in lidogrel itself). . Alternatively, the present invention provides for administration of humans in the form of lidogrel or a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt thereof in an amount of 0.01 mg / kg body weight to 1 mg / kg body weight, suitably 0.5 mg / kg body weight. A method of treating a human suffering from inflammatory bowel disease, comprising: In particular, lidogrel or a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt form thereof is administered at a daily dosage of from 0.02 mg / kg body weight to 0.1 mg / kg body weight, more particularly about 0.05 mg / kg body weight of medicament. Used in quantity. For adults, the above dosage range for mg / kg body weight ranges from about 1 mg / day to about 50 mg / day, especially about 2 mg / day to 10 mg / day, more particularly about 5 mg / day. Equivalent to. Inflammatory bowel diseases include, for example, ulcerative colitis, Crohn's disease, and the like. In particular, lidogrel is used in the treatment of ulcerative colitis. Ulcerative colitis is characterized by the presence of lesions in the mucosa of the large intestine. Thromboxane plays an active role in the development of these lesions. Lidocrel is described as having both a thromboxane synthase inhibitory activity and a thromboxane receptor antagonistic activity. However, unexpectedly, at the dosages of the present invention, lidogrel was shown to be a mere thromboxane synthase inhibitor without thromboxane receptor antagonist activity. Treatment of inflammatory bowel disease includes both treatment of acute disease states that elicit remission of the disease or improvement of the pathology or clinical condition, as well as use in maintenance therapy. A satisfactory treatment of inflammatory bowel disease, especially ulcerative colitis, is characterized by good clinical effects and the occurrence of low side effects. In particular, after 8 weeks of treatment, the following observations are desired:-More than 45% of patients, preferably more than 50% of patients, endoscopic improvement-More than 10% of patients, preferably Complete endoscopic healing of more than 30% of patients, less than -50%, preferably less than 10% Average percentage of bloody stool days during the last two weeks of treatment, more than -40%, preferably Percentage of patients for whom the overall assessment of treatment efficacy by the investigator is better or better than 60%, as well as-the occurrence of side effects of less than 40% of the patients. Side effects that may occur are, for example, nausea, vomiting, diarrhea, abnormal cramps, edema, paresthesia, hematoma, ecchymosis. Lidogrel or a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt form thereof is suitably administered systemically, for example orally, rectally, intraperitoneally or parenterally. Suitably, lidogrel is administered orally or rectally. Suitably, lidogrel or a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt form thereof is administered once daily (od) or twice daily (bid), preferably It is formulated and administered in a pharmaceutical composition. Accordingly, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and lidogrel or a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt form thereof in an effective dosage as defined above. About. In particular, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising 0.5 to 5 mg of lidogrel per dosage unit form and a pharmaceutically acceptable carrier. Solid pharmaceutical compositions such as tablets, capsules, suppositories and the like suitably comprise lidogrel in an amount of 0.5 to 5 mg per dosage unit. In solid pharmaceutical compositions, the active ingredient is preferably lidogrel itself. Liquid pharmaceutical compositions such as oral solutions, suspensions, syrups, injectable solutions, rectal enema or solution, rectal foam, etc., suitably contain 0.1 to 1 mg of lidogrel. ml, preferably 0.5-1 mg / ml. In liquid pharmaceutical compositions, lidogrel is preferably present as the sodium salt of lidogrel. Dosage unit as used herein refers to physically discrete units suitable as unit dosages, each containing a predetermined amount of lidogrel. Examples of such dosage unit forms are tablets (including scored or coated tablets), capsules, pills, powder packets, wafers, injection solutions or suspensions, 1 teaspoon, 1 tablespoon, etc. As well as their separate fractions. Suitable compositions include all compositions commonly used for systemically administering drugs. To prepare the pharmaceutical compositions of the present invention, an effective amount of lidogrel is intimately mixed and combined with a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the carrier depends on the mode of manufacture desired for administration. It can take a wide range of forms. The solid composition according to the invention preferably contains pharmaceutically acceptable carriers and excipients, such as fillers, such as lactose, sucrose, mannitol, corn starch, microcrystalline cellulose or calcium hydrogen phosphate; Stearic acid, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc or silica; disintegrants, such as rice, potato or corn starch, sodium starch glycolate or croscarmellose sodium; binders, such as pregelatinized corn starch , Polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl-methylcellulose and wetting agents such as sodium dioctylsulfosuccinate and polysorbates. Solid compositions of interest comprise from 60% to 90% by weight of filler, 3% to 10% of disintegrant and 0.5% to 5% of binder, by weight based on the total weight of the composition. For the preparation of a solid composition according to the present invention, lidogrel is combined with a suitable excipient and granulated. Suitably, lidogrel is granulated with the filler or fillers before mixing with the other excipients. Most preferably, the fillers used are lactose monohydrate and corn starch, especially in combination with calcium hydrogen phosphate. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the most advantageous oral dosage unit forms. Liquid compositions can comprise any of the common pharmaceutical media, for example, water, glycols, oils, alcohols, and the like. Liquid compositions of interest are aqueous solutions or suspensions, especially for rectal administration. Liquid oral compositions include, in addition to lidogrel or a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt form and water, flavoring agents; sweetening agents; suspending agents, such as cellulose derivatives; wetting agents, such as sorbitan esters. Buffer system; stabilizer; preservative; dissolution promoter and the like. For parenteral compositions, the carrier will generally comprise at least a major portion of sterile water, but may also contain other ingredients, for example to aid dissolution. For example, an injection solution can be prepared in which the carrier comprises a saline solution, a glucose solution, or a mixture of a saline solution and a glucose solution. Injectable suspensions can also be prepared, in which case suitable liquid carriers, suspending agents and the like can be employed. For rectal administration, general compositions such as suppositories or enemas can be used. Preferably, a rectal solution can be used. The rectal solution contains water (suitably desalted, preferably free of pyrogens) in addition to the active ingredient lidogrel or a pharmaceutically acceptable acid or preferably a base addition salt thereof, It comprises a suitable buffer such as a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, a thickening and stabilizing agent such as hydroxyethylcellulose, and an agent that renders the solution isotonic such as sodium chloride. Also included are solid form preparations which are made into liquid form preparations immediately prior to use. A particular pharmaceutical composition is a modified release formulation, from which the active ingredient is slowly released after administration. It may be advantageous to use a finely divided form of lidogrel in the present compositions. These micronized forms can be prepared by micronization techniques known in the art, for example by grinding in a suitable mill and sieving through a suitable sieve. Optionally, lidogrel is combined with other agents that are effective in treating inflammatory bowel disease, such as sulphasalazine, mesalazine, olsalazine, balsalazide, corticostero id, and the like. It may be administered. Combination use includes simultaneous, separate or sequential administration of the therapeutic agents. In another aspect, the present invention relates to a product containing (a) lidogrel and (b) sulfasalazine, mesalazine or a corticosteroid as a combination formulation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of inflammatory bowel disease. Also concerns. Experimental Part Pharmaceutical Composition 1.1 mg oral tablet Tablets having the composition shown below were prepared according to compounding procedures known in the art. 2.5 mg oral tablets Tablets having the composition shown below were prepared according to known compounding procedures. 3. Oral solution One liter of rectal solution having the composition shown below 0.25 mg / ml was prepared as follows (the amounts shown below are for preparing 1 ml of rectal solution). ): 800 ml of demineralized water was made basic by adding about 1.6 ml of aqueous sodium hydroxide solution (0.1 N). The solution was heated to a temperature in the range of 60-70C. 6.5 g of hydroxyethyl cellulose were added to the solution with vigorous stirring. The mixture was stirred at the above temperature for about 10 minutes, after which the heating was stopped. Subsequently 250 mg of lidogrel and 2.085 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate and 477 mg of sodium dihydrogen phosphate are added to the solution. A further 3.5 g of sodium chloride are added and 200 mg of demineralized water are added. The pH of the final solution should be between about 6.5 and 8.5, preferably the pH should be between 7.2 and 7.6. The solution is filled into enema bottles to contain 40 ml or 80 ml of the above solution. From the standpoint of the stability of the resulting solution, it is important to use the correct amount and grade of hydroxyethyl cellulose. composition: Similar solutions containing 2.5 mg to 10 mg lidogrel in 40 ml rectal solution or 2.5 ml to 10 ml lidogrel in 80 ml rectal solution can be prepared according to the above process. Clinical Examples Three groups of patients with moderate to severe ulcerative colitis were treated with 5 mg ridogrel once daily for two weeks (Group 1), 25 mg ridogrel twice daily (Group 2) and 1 patient for 8 weeks. Treatment twice with 150 mg of lidogrel (group 3). The following findings were recorded: Conclusions Both once-daily 5 mg ridogrel and twice-daily 25 mg ridogrel treatments show improved clinical efficacy when compared to twice daily 150 mg treatment. The occurrence of side effects is also significantly less with the 5 mg once-daily lidogrel and 25 mg twice-daily lidogrel treatments than with the 150 mg twice-daily lidogrel treatment. Both once-daily 5 mg lidogrel and twice-daily 25 mg lidogrel treatment meet the definition of satisfactory treatment of ulcerative colitis set forth above.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ
，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，
ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S
Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD
, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, BB, BG
, BR, CA, CN, CZ, EE, GE, HU, IS,
JP, KG, KR, LK, LR, LT, LV, MD, M
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, SI, SK, TR, TT, UA, US, UZ, VN