JPH10508005A

JPH10508005A - Thiol-free farnesyl-protein transferase inhibitors

Info

Publication number: JPH10508005A
Application number: JP8511933A
Authority: JP
Inventors: アンソニー，ネビル・ジエイ; デソルムス，エス・ジエーン; ゴメス，ロバート・ピー; グラハム，サミユエル・エル; ハツチンスン，ジヨン・エイチ; ストツカー，ジエラルド・イー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-09-29
Filing date: 1995-09-26
Publication date: 1998-08-04
Also published as: EP0783517A2; AU3724895A; WO1996010034A2; AU700175B2; WO1996010034A3; IL115471A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、ｉｎｖｉｖｏでのファルネシル化によって修飾されたタンパク質ＲａｓのＣＡＡＸモチーフの類似体を包含する。このＣＡＡＸ類似体はＲａｓのファルネシル化を抑制する。しかも、このＣＡＡＸ類似体はこれまでにＲａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオールの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。本発明は、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物とその調製方法も包含する。 (57) [Summary] The present invention encompasses analogs of the CAAX motif of the protein Ras modified by farnesylation in vivo. This CAAX analog suppresses farnesylation of Ras. Moreover, this CAAX analog differs from that previously published as a Ras farnesyltransferase inhibitor in that it does not have a thiol moiety. The lack of thiols offers new advantages in terms of improving pharmacokinetic behavior in animals, preventing rapid thiol-dependent chemical reactions such as autoxidation and disulfide formation with exogenous thiols, and reducing systemic toxicity. The present invention also includes a chemotherapeutic composition containing the farnesyltransferase inhibitor of the present invention and a method for preparing the same.

Description

【発明の詳細な説明】チオールを有しないファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤発明の背景タンパク質Ｒａｓは、細胞表面成長因子受容体と、細胞増殖を開始する核シグナルと結ぶ信号路の一部を成す。Ｒａｓの作用の生物学的及び生化学的研究の示すところでは、ＲａｓはＧ−調節タンパク質のように機能する。非活性状態では、ＲａｓはＧＤＰに結合する。成長因子受容体の活性化の際、ＲａｓはＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導され、コンホーメーションを変更される。ＲａｓのＧＴＰ結合形態は、成長刺激シグナルがＲａｓの、該タンパク質を不活性なＧＤＰ結合形態に戻す固有ＧＴＰアーゼ活性によって終了されるまで前記シグナルを伝搬する（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２，ｐｐ．８５１−８９１，１９９３）。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト癌において、突然変異したｒａｓ遺伝子が見出される。前記遺伝子のタンパク質産物はそのＧＴＰアーゼ活性を欠き、成長刺激シグナルを構成的に伝達する。Ｒａｓは、正常機能と腫瘍遺伝子機能とのいずれの場合も原形質膜に局在するはずである。Ｒａｓの膜局在には少なくとも三つの翻訳後修飾が関与し、三つの修飾はいずれもＲａｓのＣ末端において生起する。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」もしくは「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸）と呼称される配列モチーフを有する（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ等，Ｎａｔｕｒｅ３１０，ｐｐ．５８３−５８６，１９８４）。このモチーフは特定配列に依存して、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ酵素またはケラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のためのシグナル配列として機能し、前記２酵素はＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のＣ₁₅及びＣ₂₀イソプレノイドでのアルキル化をそれぞれ触媒する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１，ｐｐ．３５５−３８６，１９９２；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ３０，ｐｐ．２０９−２３７，１９９２）。タンパク質Ｒａｓは、翻訳後ファルネシル化を受けることが知られている幾つかのタンパク質のうちの一つである。ファルネシル化される他のタンパク質には、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、菌類の接合因子、核ｌａｍｉｎｓ、及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓ等はＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，ｐ．１４１８２，１９９４において、やはりファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓ等はまた、上掲のもの以外にも未知の構造及び機能を有するファルネシル化タンパク質が存在することを示唆している。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害すると、Ｒａｓによってトランスフォームされた細胞が軟質寒天において増殖するのを遮断でき、かつ前記細胞のトランスフォームされた表現型の他の特徴（ａｓｐｅｃｔｓ）を改変できることが判明している。また、或る種のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は細胞内で腫瘍タンパク質Ｒａｓのプロセシングを選択的に遮断することも証明されている（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３４−１９３７，１９９３；及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３７−１９４２，１９９３）。最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤はヌードマウスのｒａｓ依存性腫瘍の増殖を遮断すること（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９１，ｐｐ．９１４１−９１４５，１９９４）、及びｒａｓトランスジェニックマウスの乳癌及び唾液腺（ｓａｌｉｖａｒｙ）癌の退行を惹起すること（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１，ｐｐ．７９２−７９７，１９９５）が判明した。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は血管平滑筋細胞の増殖を抑制する物質であり、従って動脈硬化症及び糖尿病性血管障害の予防及び治療に有用であることが最近明らかにされた（特開平７−１１２９３０号）。ｉｎｖｉｖｏでのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの間接的阻害が、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ）及びコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋ等，Ｃｅｌｌ５７，ｐｐ．１１６７−１１７７，１９８９；Ｃａｓｅｙ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８６，ｐ．８３２３，１９８９；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４５，ｐ．３７９，１９８９）を用いて証明されている。上記薬物は、ファルネシルピロリン酸を含めたポリイソプレノイドの産生のための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼはファルネシルピロリン酸を用いて、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基と共有結合させて修飾する（Ｒｅｉｓｓ等，Ｃｅｌｌ６２，ｐｐ．８１−８８，１９９０；Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，ｐｐ．１４７０１−１４７０４，１９９０；Ｓｃｈａｆｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９，ｐｐ．１１３３−１１３９，１９９０；Ｍａｎｎｅ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７，ｐｐ．７５４１−７５４５，１９９０）。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸の生合成を抑制すると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在を遮断できる。しかし、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害は通常のイソプレン生合成抑制因子を必要量で用いた場合に比較してより特異的に行なえ、かつより少ない副作用しか伴わない。諸文献に公表されているＲａｓファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、おおよそ二つのクラスに分類される。第一のクラスの阻害剤はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、一方第二のクラスの阻害剤は酵素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）と関連付けられる。公表されたペプチド由来の阻害剤は通常、タンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフと関連付けられるシステイン保有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，同誌；Ｒｅｉｓｓ等，ＰＮＡＳ８８，ｐｐ．７３２−７３６，１９９１）。このような阻害剤は、タンパク質プレニル化を抑制する一方でファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のための代替基質として機能し得るか、または純粋に競合的な阻害剤であり得る（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓの米国特許第５，１４１，８５１号；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２６０，ｐｐ．１９３４−１９３７，１９９３；Ｇｒａｈａｍ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，ｐ．７２５，１９９４）。通常、ＣＡＡＸ誘導体がチオールを欠失すると、当該化合物の阻害力は劇的に低下することが判明している。しかし、チオール基は、薬物動態学的に、薬理学的に、及び毒性の点からみればＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途を潜在的に制限する。従って、チオールの機能を何かで代替することが望ましい。従って本発明は、チオール部分を有しないテトラペプチド主体の化合物であって、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、腫瘍遺伝子タンパク質Ｒａｓへの翻訳後機能付与（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）を抑制する化合物を開発することを目的とする。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法用組成物、及び本発明の化合物を製造する方法の開発も目的とする。発明の概要本発明は、ｉｎｖｉｖｏでのファルネシル化によって修飾されたタンパク質ＲａｓのＣＡＡＸモチーフの類似体を包含する。このＣＡＡＸ類似体はＲａｓのファルネシル化を抑制する。しかも、このＣＡＡＸ類似体はこれまでにＲａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤として公表されているものと、チオール部分を有しない点で異なる。チオールの欠如によって、動物における薬物動態学的挙動の改善、急速な自己酸化及び外来チオールとのジスルフィド形成などのチオール依存性化学反応の防止、並びに全身性毒性の低下に関して新規な利点が得られる。本発明は、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物、及び前記阻害剤の製造方法も包含する。本発明の化合物は、式及びによって表わされる。発明の詳細な説明本発明の化合物はＲａｓのファルネシル化を抑制する。本発明はその第一の具体例において、式Ｉ〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置換され、またはＲ^5aもしくはＲ^5bはＲ¹⁴と一緒に、がとなるように環を形成し、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁵は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５である〕によって表わされるＲａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。本発明はその第二の具体例において、式II 〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複オ環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）− Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂ ₀ アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ^5a及びＲ^5bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ^5aとＲ^5bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、その際１個の炭素原子はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−の中から選択された部分によって任意に置換され、またはＲ^5aもしくはＲ^5bはＲ¹⁴と一緒に、がとなるように環を形成し、Ｒ⁶はａ）１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁ 〜Ｃ₈アルキル、またはｂ）であり、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁵は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５である〕によって表わされる、式Ｉの化合物のプロドラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。本発明はその第三の具体例において、式III 〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m −、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁ 〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀ アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５である〕によって表わされるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。本発明はその第四の具体例において、式IV 〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2a及びＲ^2bはａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹ ⁰ ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択されるか、またはＲ³とＲ⁴とは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基の中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹ ⁰ −、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）水素、ｂ）複素環、ｃ）アリール、ｄ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗは複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜５であり、ただしＶが水素の時ｒは０であり、ｓは４または５である〕によって表わされる、式IIIの化合物のプロドラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。より好ましい具体例において本発明は、式Ｉ〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2aはａ）アラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｃ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、かつＲ^2bは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^5aはａ）メチオニン及びグルタミンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、かつＲ^5bはａ）水素、及びｂ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルの中から選択されるか、またはＲ^5aもしくはＲ^5bはＲ¹⁴と一緒に、がとなるように環を形成し、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、その際複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基の中から選択され、その際複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹ ⁰ ）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁵は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択された複素環、ｂ）アリール、ｃ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｄ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択された複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜２であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５である〕によって表わされるＲａｓファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。第二のより好ましい具体例において本発明は、式II 〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2aはａ）アラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁ ₀ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｃ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、かつＲ^2bは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹⁰及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^5aはａ）メチオニン及びグルタミンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）− 、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、かつＲ^5bはａ）水素、及びｂ）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルの中から選択されるか、またはＲ^5aもしくはＲ^5bはＲ¹⁴と一緒に、がとなるように環を形成し、Ｒ⁶はａ）１）アリール、２）複素環、３）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、４）−ＯＲ¹⁰ の中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₈アルキル、またはｂ）であり、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、その際複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基の中から選択され、その際複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹ ⁰ ）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹³は１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ¹⁴は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁵は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択された複素環、ｂ）アリール、ｃ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｄ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択された複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｒは０〜２であり、ｓは４または５であり、ｔは３、４または５である〕によって表わされる、好ましい式Ｉの化合物のプロドラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。第三のより好ましい具体例において本発明は、式III 〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2aはａ）アラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｃ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、かつＲ^2bは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ −Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、その際複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基の中から選択され、その際複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹ ⁰ ）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択された複素環、ｂ）アリール、ｃ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｄ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択された複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜２であり、ｓは４または５である〕によって表わされるファルネシルートランスフェラーゼ阻害剤またはその医薬に許容可能な塩を提供する。第四のより好ましい具体例において本発明は、式IV 〔式中Ｒ¹はａ）水素、ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはアルケニル、ｃ）置換されていないか、またはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ^2aはａ）アラニン、ロイシン、イソロイシン及びバリンの中から選択された天然アミノ酸の側鎖、ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁ ₀ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｃ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、かつＲ^2bは水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択されるか、またはＲ^2aとＲ^2bとは一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成し、Ｒ³及びＲ⁴はａ）天然アミノ酸の側鎖、ｂ）天然アミノ酸の側鎖の酸化形態であるｉ）メチオニンスルホキシド、またはｉｉ）メチオニンスルホン、ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰ −、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルの中から選択された置換基で置換されたか、または置換されていないＣ₁〜Ｃ₁ ₀ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、アリールまたは複素環基、及びｄ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｘ−Ｙはであり、Ｒ^7aはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、及びｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、その際複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択され、Ｒ^7bはａ）水素、ｂ）非置換または置換アリール、ｃ）非置換または置換複素環、ｄ）非置換または置換シクロアルキル、ｅ）水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ｆ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したカルボニル基、及びｇ）置換されていないかまたは置換されたアリール、複素環、シクロアルキル、並びに水素で、または置換されていないかもしくは置換されたアリール、複素環及びシクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルの中から選択された基に結合したスルホニル基の中から選択され、その際複素環はピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択され、Ｒ⁸はａ）水素、ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹ ⁰ ）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ⁹はａ）水素、ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及びｃ）置換されていないか、またはＣ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂もしくはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−によって置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択され、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹¹はＣ₁〜Ｃ₆アルキル及びアリールの中から独立に選択され、Ｒ¹²は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ｒ¹⁴は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、Ａ¹及びＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−及びＳ（Ｏ）_mの中から独立に選択され、Ｖはａ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルの中から選択された複素環、ｂ）アリール、ｃ）０〜４個の非末端炭素原子をＯ、Ｓ及びＮの中から選択されたヘテロ原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル、及びｄ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニルの中から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mである場合、及びＡ¹が結合であり、ｎが０であり、かつＡ²がＳ（Ｏ）_mまたは結合である場合はＶは水素でなく、Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルの中から選択された複素環であり、Ｚは独立にＨ₂またはＯであり、ｍは０、１または２であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｐは０、１、２、３または４であり、ｑは０、１または２であり、ｒは０〜２であり、ｓは４または５である〕によって表わされる、好ましい式IIIの化合物のプロドラッグまたはその医薬に許容可能な塩を提供する。好ましい本発明の化合物は、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ） −メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（１−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（１−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−ファルネシル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−ファルネシル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−ゲラニル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−ゲラニル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル− グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル− グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−フェニルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−フェニルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン、２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル、２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ −３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ −３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル） −グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−［（５（Ｒ，Ｓ）−メチルピログルタミル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−［（５（Ｒ，Ｓ）−メチルピログルタミル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ−メチルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ−メチルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ−ホルミルプロリルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ−ホルミルプロリルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ′−（４−ニトロベンジル）ピログルタミル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ′−（４−ニトロベンジル）ピログルタミル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ′−ベンジルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ′−ベンジルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンイソプロピルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホン、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）− メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（３−アセチルアミノ）アラニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（３−アセチルアミノ）アラニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−２（ＲＳ）アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸メチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−２（ＲＳ）アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−２（Ｓ）アミノ−４−スルファミル−ブタン酸メチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−２（Ｓ）アミノ−４−スルファミル−ブタン酸、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｎ−メチルメチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｎ−メチルメチオニン、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ホモセリンラクトン、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ホモセリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−プロリンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−プロリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｄ−プロリンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｄ−プロリン、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｌ−ピペコリン酸、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−カルボメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル、Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−カルボメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニン、１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル−イソロイシニル−フェニルアラニニル−メチオニンメチルエステル、１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル−イソロイシニル−フェニルアラニニル−メチオニン、またはこれらの医薬に許容可能な塩である。代表的な本発明の化合物は、Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル −メチオニンＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル −メチオニンＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル −メチオニンイソプロピルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンＮ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンスルホンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンスルホンＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−２−（アセチルアミノ）アラニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−２−（アセチルアミノ）アラニンメチルエステルＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−Ｎ−メチルメチオニンＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−Ｎ−メチルメチオニンメチルエステルまたはこれらの医薬に許容可能な塩である。本明細書中に示すアミノ酸は、下記の通常の３文字略号及び１文字略号のいずれによっても同定される。本発明の化合物は、不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めたあらゆる可能な異性体は本発明に含まれる。本明細書中に用いた「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状と直鎖状との両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。本明細書中に用いた「シクロアルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。「アルケニル」基には、特定数の炭素原子を有し、かつ一つ以上の二重結合を有する基が含まれる。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニル等が含まれる。本明細書中に用いた「アリール」という語は、各環が７員以下であり、少なくとも１個の環は芳香環である任意の安定な単環、二環または三環炭素環を包含するものとする。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニル等が含まれる。本明細書中に用いた「複素環」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子とから成る飽和または不飽和の安定な５〜７員単環、安定な８〜１１員二環、または安定な１１〜１５貢三環である複素環を意味し、このように定義した複素環のうちのいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環基も包含する。複素環は、安定な構造の創出を実現する任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。上記のような複素環要素の例には、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが非限定的に含まれる。本明細書中に用いた「置換アリール」、「置換複素環」及び「置換シクロアルキル」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m −、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、ＣＮ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−及びＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを非限定的に含むグループの中から選択された１個または２個の置換基で置換された環基を包含するものとする。構造は５員または６員の環状アミン部分であり、このような環状アミンはフェニルまたはシクロヘキシル環と任意に縮合し得る。この環状アミン部分の例に、次の特定構造が非限定的に含まれる。Ｒ^2aとＲ^2b、及びＲ³とＲ⁴とが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合、環状部分が形成される。前記環状部分の例には、が非限定的に含まれる。Ｒ^5aとＲ^5bとが一緒に−（ＣＨ₂）_s−を構成する場合も、Ｒ^2a及びＲ^2b並びにＲ³及びＲ⁴に関して上段に述べたような環状部分が形成される。加えて、それらの環状部分は場合によっては（１個以上の）ヘテロ原子を有し得る。このようなヘテロ原子保有環状部分の例には、が非限定的に含まれる。好ましくは、Ｒ¹は水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択される。好ましくは、Ｒ^2a及びＲ^2bは天然アミノ酸の側鎖及び置換されていないかまたはアリール基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択される。好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴は天然アミノ酸の側鎖及び置換されていないか、またはアリール、複素環及びＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルの中から選択された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択される。好ましくは、Ｒ^5a及びＲ^5bは天然アミノ酸の側鎖、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン及び非置換または置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択される。好ましくは、Ｘ−Ｙはの中から選択される。好ましくは、Ｒ^7bは水素で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、または非置換もしくは置換アリール基である。好ましくは、Ｒ⁸は水素、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ− 、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルの中から選択される。好ましくは、Ｒ⁹は水素である。好ましくは、Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びベンジルの中から選択される。好ましくは、Ａ¹及びＡ²は結合である。好ましくは、Ｖは水素、複素環及びアリールの中から選択される。好ましくは、ｎ、ｐ及びｒは独立に０、１または２である。好ましくは、ｔは３である。本発明の化合物の医薬に許容可能な塩には本発明の化合物の、例えば無毒の無機または有機酸から形成される通常の無毒塩が含まれる。このような通常の無毒塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等といった無機酸から得られる塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等といった有機酸から製造される塩が含まれる。任意の置換基または可変部分（例えばＲ¹⁰、Ｚ、ｎ等）の、或る分子の特定の箇所における定義は当該分子の他の箇所における定義から独立であるものとする。即ち、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等となる。本発明の化合物の置換基及び置換パターンを選択し、それによって化学的に安定であり、かつ当業者に公知の技術及び後述する方法によって容易に合成できる化合物を得ることは当業者には可能であると理解される。本発明の化合物の医薬に許容可能な塩は、塩基性部分を有する本発明の化合物から通常の化学的方法で合成可能である。塩は通常、遊離塩基を所望の塩を形成する化学量論量または過剰量の無機または有機酸と、適当な溶媒または様々な溶媒の組み合わせ中で反応させることによって製造する。本発明の化合物はその構成要素であるアミノ酸から、通常のペプチド合成技術、及び後述する付加的な方法によって合成可能である。標準的なペプチド合成方法は、例えばＳｃｈｒｏｅｄｅｒ等， “ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９６５や、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ等， “ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９６６や、ＭｃＯｍｉｅ編， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３や、Ｂａｒａｎｙ等， ”ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，２，Ｃｈａｐｔｅｒ１，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９８０や、Ｓｔｅｗａｒｔ等， “ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，１９８４に開示されている。これらの研究の教示は本明細書に参考として含まれる。化学的操作の説明において、また後出の実施例中で用いた略号は次のとおりである。Ａｃ₂Ｏ酢酸無水物Ｂｏｃｔ−ブトキシカルボニルＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７ −エンＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジンＤＭＥ１，２−ジメトキシエタンＤＭＦジメチルホルムアミドＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル− カルボジイミド塩酸塩ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物Ｅｔ₃ＮトリエチルアミンＥｔＯＡｃ酢酸エチルＦＡＢ高速原子衝撃ＨＯＯＢＴ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィーＭＣＰＢＡｍ−クロロペルオキシ安息香酸ＭｓＣｌメタンスルホニルクロリドＮａＨＭＤＳナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＰｙピリジンＴＦＡトリフルオロ酢酸ＴＨＦテトラヒドロフラン本発明の化合物は、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用いたエステル加水分解、保護基の分離（ｃｌｅａｖａｇｅ）等といった他の標準的操作に加え、次の反応図式Ａ〜Ｊに示した反応を用いることによって製造する。主要な結合形成及びペプチド修飾反応に、反応Ａ：標準的な溶液法または固相法を用いるアミド結合形成及び保護基開裂、反応Ｂ：シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いて行なうアミンのアルデヒドでの還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製、反応Ｃ：還元ペプチドサブユニットのアルキルもしくはアラルキルハロゲン化物でのアルキル化、またはシアノホウ水素化ナトリウムもしくは他の還元剤を用いて行なう還元ペプチドサブユニットのアルデヒドでの還元的アルキル化、反応Ｄ：標準的な溶液法または固相法を用いるペプチド結合形成及び保護基分離、並びに反応Ｅ：アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの調製が有る。これらの反応は、本発明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式に示したアルキル化反応によって結合する。反応図式Ａ反応Ａ：残基のカップリングによるアミド結合形成反応図式Ｂ反応Ｂ：還元的アルキル化による還元ペプチドサブユニットの調製反応図式Ｃ反応Ｃ：還元ペプチドサブユニットのアルキル化／還元的アルキル化反応図式Ｄ反応Ｄ：残基のカップリングによるペプチド結合形成反応図式Ｅ反応Ｅ：ペプチドからの還元ジペプチド調製〔上記諸式中、Ｒ^A及びＲ^Bは先に規定したＲ^2a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5aまたはＲ^5b であり、Ｘ^Lは離脱基、例えばＢｒ^-、Ｉ^-またはＭｓＯ^-であり、Ｒ^Cは還元的アルキル化処理によってＲ^7bが生成するように規定される〕。反応図式Ａ〜Ｅには、非環状ペプチド単位に関する結合形成及びペプチド修飾反応について示してある。これらの反応が、示した試薬及び化合物の−ＮＨＣ（Ｒ^A）−部分を部分に置き換えた場合も等しく有用であることは十分理解される。Ｘ−Ｙがエテニレンまたはエチレン単位である本発明の化合物の或るものは、反応図式Ｆ及びＧに示した一連の反応を用いて製造する。反応図式Ｆに、参考文献から知られる、または実験操作中に一例として用いたＷｅｉｎｒｅｂアミド形成、グリニャール反応、アセチル化、オゾン分解、ウィッティッヒ反応、エステル加水分解、ペプチドカップリング反応、メシル化、ペプチド保護基の分離、還元的アルキル化等といった標準的な操作を用いるアルケン等配電子体（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）の製造を示す。主要な反応は、Ｂｏｃ−アミノ−エノンを対応するシン型アミノアルコールに変換する立体選択的還元（図式ＦのステップＢ、パート１）、及び立体特異的三フッ化ホウ素または塩化亜鉛活性化有機マグネシウム、有機リチウムまたは有機亜鉛シアン化銅（Ｉ）Ｓ_N２′置換反応（図式ＦのステップＧ）である。出発物質として光学的に純粋なＮ−Ｂｏｃアミノ酸を用い、かつ上記二つの主要反応を用いることによって、最終生成物の立体化学的因子を十分に定義できる。図式ＦのステップＨにおいてＲ^xは、カップリング反応Ａ及びＲ^xＣＯＯＨ；Ｒ^xＣＨＯ及び還元剤を用いるアルキル化反応Ｃ；またはＲ^xＣＨ₂Ｘ^Lを用いるアルキル化反応Ｃを用いて導入する。反応図式Ｇに示した付加的な接触水素化ステップを含めることにより、同様の方法でアルカン類似体を製造できる。反応図式Ｆ反応図式Ｆ（続き）反応図式Ｆ（続き）反応図式Ｇ反応図式Ｇ（続き）反応図式Ｇ（続き）本発明のオキサ等配電子化合物は、反応図式Ｈに示した手順に従って製造する。アミノアルコールＨ−１をトリアルキルアミンの存在下にα−クロロアセチルクロリドでアシル化してアミドＨ−２を得る。続いて、Ｈ−２をＴＨＦなどのエーテル溶媒中で脱プロトン化試薬（例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ− ブトキシド）と反応させてモルホリノンＨ−３を得る。次に、Ｈ−３を塩化メチレン中でＢｏｃ無水物及びＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）で処理することによってＮ−Ｂｏｃ誘導体Ｈ−４を得る。Ｈ−４を適当な塩基、好ましくはＮａＨＭＤＳ［ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド］の存在下にＴＨＦ／ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）中でＲ³Ｘ^L（Ｘ^LはＢｒ^-、Ｉ^-またはＣｌ^-といった離脱基）でアルキル化してＨ−５を得、これをＮａＨＭＤＳで再処理し、その後プロトン化してＨ−６ａを得るか、またはアルキルハロゲン化物Ｒ⁴Ｘを添加してＨ−６ｂを得る。あるいは他の場合には、アルドール縮合操作を経てＨ −４からＨ−６ａを製造し得る。即ち、Ｈ−４をＮａＨＭＤＳで脱プロトン化し、その後カルボニル化合物Ｒ^yＲ^zＣＯを付加して付加物Ｈ−７を得る（Ｒ^y及びＲ^zは、最終的にＲ³がもたらされるように選択する）。メシル化とこれに続く、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）により触媒される脱離によってか、またはピリジン中でＨ−７をオキシ塩化リンで直接処理することによってＨ−７の脱水を実現すれば、オレフィンＨ−８を得ることができる。このＨ−８の接触水素化によってＨ−６ａが得られる。Ｈ−６をＴＨＦ水溶液中で過酸化水素リチウムで直接加水分解すると、酸Ｈ−９ｂが生成する。この変換は時に、連続する二つのステップ、即ちＨ−６を塩酸中で加水分解してＨ−９ａを得るステップと、得られたＨ−９ａをＢｏｃ−ＯＮまたはＢｏｃ無水物で誘導体化してＨ−９ｂを得るステップとを経て実施する方が効率的である。酸Ｈ−９ｂとα−アミノラクトン（例えばホモセリンラクトン等）、またはアミノ酸のエステルとのペプチドカップリングを、先に挙げた参考文献中に例示された条件下に実現して誘導体Ｈ−１０を得る。Ｈ−１０を塩化水素ガスで処理してＨ−１１を得、これをアルデヒドＲ^xＣＨＯ（Ｈ−１２）及び還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウム）の存在下に還元的にアルキル化して生成物Ｈ−１４ａを得るか、またはＲ^xＣＯＯＨ（Ｈ−１３）及びペプチドカップリング試薬の存在下にアシル化して生成物Ｈ−１４ｂを得る。化合物Ｈ−１４の、それぞれ対応するヒドロキシ酸及び酸への加水分解は、アルコール性または水性媒質中でのＮａＯＨでの処理とこれに続く稀ＨＣｌでの慎重な酸性化などの標準的な方法によって行なう。反応図式Ｈ反応図式Ｈ（続き）反応図式Ｈ（続き）本発明のチア、オキソチア及びジオキソチア等配電子化合物は、反応図式Ｉに示した手順に従って製造する。アミノアルコールＩ−１をＢｏｃ₂Ｏで誘導体化してＩ−１５を得る。Ｉ−１５をメシル化し、その後炭酸セシウムの存在下にα −メルカプト酢酸メチルと反応させてスルフィドＩ−１６を得る。Ｉ−１６のＢｏｃ基をＴＦＡで除去し、その後ジイソプロピルエチルアミンで中和するとラクタムＩ−１７が得られる。ＤＭＡＰにより触媒されるＴＨＦ中でのＩ−１７とＢｏｃ無水物との反応を経て、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体Ｉ−１８が得られる。Ｉ−１８を、脱プロトン化試薬としてＮａＨＤＭＳを用いてＴＨＦ／ＤＭＥ中でアルキルハロゲン化物Ｒ³Ｘ及びＲ⁴Ｘで逐次アルキル化するとＩ−１９が生成する。Ｉ−１９を塩酸中で加水分解してＩ−２０ａを得、これをＢｏｃ無水物で誘導体化してＩ−２０ｂを得る。Ｉ−２０ｂとα−アミノラクトン（例えばホモセリンラクトン等）、またはアミノ酸のエステルとのカップリングを、先に挙げた参考文献中に例示された通常の条件下に実現してＩ−２１を得る。スルフィドＩ−２１は、ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）の使用によって容易にスルホンＩ−２２に酸化できる。Ｉ−２１またはＩ−２２のＮ−Ｂｏｃ基の除去は塩化水素ガスでの処理によって容易に可能である。得られたアミン塩酸塩Ｉ−２３を、アルデヒドＲ^xＣＨＯ（Ｉ−１２）及び還元剤（例えばシアノホウ水素化ナトリウム）の存在下に還元的にアルキル化して生成物Ｉ−２４を得るか、またはＲ^xＣＯＯＨ（Ｔ−１３）及びペプチドカップリング試薬の存在下にアシル化して生成物Ｉ−２５を得る。反応図式Ｉ反応図式Ｉ（続き）反応図式Ｊ〜Ｍに、更に処理して本発明の化合物とし得る非環状ペプチド単位に本発明の化合物のＮ末端に位置する、スルフヒドリルを保有しない部分を結合させる反応を示す。これらの反応は、本発明の化合物を得るべく逐次用いても、またフラグメントの合成に用いてもよく、後者の場合は後にフラグメント同士を、反応図式Ａ〜Ｅに示した反応によって結合する。その合成を反応図式Ａ及びＣに示した中間体は、反応図式Ｊに示したＶなどの様々なアルデヒドで還元的にアルキル化し得る。アルデヒドは適当なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．ＫｅｓｔｅｎがＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７，ｐｐ．６９ −７５，１９８８に述べているような標準的操作で製造可能である（反応図式Ｊ）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドといった溶媒中でトリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウムなどの様々な還元剤を用いてｐＨ５〜７で実施し得る。生成物VIを塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で脱保護すれば、最終化合物VIIが得られる。最終生成物VIIは塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または特に酢酸塩の形態で単離する。生成したジアミンVIIを更に選択的に保護してVIIIを得ることができ、これをその後第二のアルデヒドで還元的にアルキル化するとIXが得られる。保護基の除去、及びジヒドロイミダゾールＸＩなどの環化生成物への変換は諸文献に述べられている操作で行ない得る。あるいは他の場合には、保護したジペプチジル類似中間体を１−トリチル−４ −カルボキシアルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドといった他のアルデヒドで還元的にアルキル化することにより、ＸIIなどの生成物を得ることができる（反応図式Ｋ）。ＸIIからトリチル保護基を除去すればＸIIIが得られ、ＸIIをまずアルキルハロゲン化物で処理し、次いで脱保護すればアルキル化イミダゾールＸIVが得られる。あるいはまた、ジペプチジル類似中間体を標準的な技術でアシル化またはスルホニル化することが可能である。イミダゾール酢酸ＸＶは標準的な操作で酢酸塩ＸVIIに変換し得、ＸVIIをまずアルキルハロゲン化物と反応させ、次いで還流メタノールで処理すれば、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸVIIIを得ることができる。加水分解し、かつ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合試薬の存在下に保護したジペプチジル類似中間体と反応させることによって、ＸIXなどのアシル化生成物が得られる。その合成を反応図式Ｂ〜Ｉに示したような他のペプチジル類似中間体を用いて、反応図式Ｊ〜Ｍに示したのと類似の操作を行なうことは可能である。反応図式Ｊ反応図式Ｊ（続き）反応図式Ｋ反応図式Ｌ反応図式Ｍ本発明の化合物はＲａｓの翻訳後プロセシングの最初のステップを触媒するＲａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、機能性タンパク質Ｒａｓの生合成を抑制する。本発明の化合物は哺乳動物用、特にヒト用の薬物として有用である。本発明の化合物は、癌の治療に用いるべく患者に投与し得る。本発明の化合物で治療し得る種類の癌の例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、及び骨髄性白血病が非限定的に含まれる。本発明の化合物は、タンパク質Ｒａｓがｒａｓ以外の遺伝子の腫瘍遺伝子への突然変異の結果として異常に活性化される（即ち腫瘍遺伝子形態への突然変異によってｒａｓ遺伝子自体が活性化されるのではない）、良性と悪性両方の増殖性疾患の抑制にも有用であり、前記抑制はこのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することによって達成する。例えば、良性増殖性障害の神経線維腫症、またはＲａｓがチロシンキナーゼ腫瘍遺伝子（例えばｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ及びｆｙｎ）の突然変異または過剰発現に起因して活性化される腫瘍は本発明の化合物によって抑制可能である。そのうえ、動脈硬化症及び糖尿病性血管障害も、本発明の化合物を用いて血管平滑筋細胞の増殖を抑制することにより予防または治療することができる。本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに単独で、または好ましくは標準的な医薬調製法に従い医薬に許容可能なキャリヤもしくは稀釈剤と、場合によってはミョウバンなどの公知のアジュバントと組み合わせて医薬組成物の形態で投与し得る。本発明の化合物は経口投与、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内及び局所投与を含めた非経口投与が可能である。本発明による化学療法用化合物を経口使用する場合は、選択した化合物を例えば錠剤もしくはカプセル剤、または水性の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態で投与し得る。経口使用用錠剤の場合、通常用いられるキャリヤにはラクトース及びコーンスターチが含まれ、またステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加される。カプセル剤形態での経口投与に有用な稀釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁液剤が必要である場合は、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と配合する。所望であれば、何らかの甘味剤及び／または香味付与剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用のためには普通活性成分の滅菌溶液を調製するが、この溶液のｐＨは適宜調節及び緩衝するべきである。静脈内使用の場合は溶質の総濃度を、製剤が等張性となるように制御するべきである。本発明は、医薬に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤を伴うかまたは伴わない治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌治療に有用な医薬組成物も包含する。適当な本発明の組成物には、本発明の化合物と、ｐＨレベルが例えば７．４である食塩液などの医薬に許容可能なキャリヤとを含有する水溶液が含まれる。この溶液は患者の筋肉内血流中に、局所的ボーラス注射（ｌｏｃａｌｂｏｌｕｓｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって導入し得る。本発明による化合物をヒトの患者に投与する場合、１日当たりの投与量は通常処方医によって決定されるが、この投与量は通常個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って変化する。適用の一例では、癌の治療を受けている哺乳動物に適量の化合物を投与する。１日当たりの投与量は体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２０ｍｇ、好ましくは０．５〜約１０ｍｇとする。本発明の化合物は、組成物においてファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に確認するアッセイの構成要素としても有用である。即ち、試験するべき組成物を分割し、その二つの部分を、ＦＰＴアーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロリン酸を含有する混合物と接触させ、一方の混合物に本発明の化合物を添加する。アッセイ混合物を当業者に良く知られた、ＦＰＴアーゼが当該基質をファルネシル化するのに十分な時間だけインキュベートした後、アッセイ混合物の化学的内容を周知の免疫学的、放射線化学的またはクロマトグラフィー利用技術によって確認する。本発明の化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害剤であるので、本発明の化合物を含有しないアッセイ混合物において基質が存在しなくなるか、または定量的に減少する一方で本発明の化合物を含有するアッセイ混合物中に存在する基質には変化が起こらないことが、試験する組成物中にＦＰＴアーゼが存在することの指標となる。上述のようなアッセイがファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを含有する組織試料の同定及び前記酵素の定量に有用であることは、当業者には直ちに明らかとなろう。即ち、強力な阻害剤である本発明の化合物は、試料中の酵素量を測定する活性部位滴定アッセイに用い得る。未知量のファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼを含有する組織抽出物のアリコートと、過剰量のＦＰＴアーゼの既知の基質（例えばアミン末端にシステインを有するテトラペプチド）と、ファルネシルピロリン酸とから成る一連の試料を、様々な濃度の本発明の化合物の存在下に適当な時間インキュベートする。十分に強力な阻害剤（即ち、アッセイ容器内の酵素の濃度より実質的に小さいＫｉを有する阻害剤）の、試料の酵素活性を５０％抑制するのに必要な濃度は当該試料中の酵素の濃度の半分にほぼ等しい。実施例本発明を更に理解する一助として実施例を示す。特定の使用物質、化合物及び条件は本発明を更に良く説明するものとして採用してあり、本発明の合理的範囲を限定するものではない。実施例中に言及した標準的な後処理とは、溶媒抽出、並びに１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで適宜行なう有機溶液の洗浄のことである。溶液は硫酸ナトリウムで脱水し、かつロータリーエバポレーターにおいて真空下に蒸発させた。実施例１Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテート（１３）及びＮ−［２（Ｓ）−（１ −（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテート（１４）の製造ステップＡ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（１）の製造１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に塩化水素ガスを飽和するまで通気した。この溶液を室温で１８時間放置し、溶媒を真空下に蒸発させて１を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −４−イル酢酸メチルエステル（２）及び１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル酢酸メチルエステル（３）（３：１混合物）の製造水素化ナトリウム（３７．３ｍｇ；１．５６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却（氷浴）した溶液に、１（１１５ｍｇ；０．７０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させた溶液をカニューレを介して添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液に臭化ベンジル（８４μｌ；０．７０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。その後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を、アセトニトリルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２と３との３：１混合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．５３（０．２５Ｈ，ｓ）、７．４８（０．７５Ｈ，ｓ）、７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．１８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．００（０．２５Ｈ，ｓ）、６．８７（０．７５Ｈ，ｓ）、５．１６（０．５Ｈ，ｓ）、５．０８（１．５Ｈ，ｓ）、３．７２（１．５Ｈ，ｓ）、３．６５（２．２５Ｈ，ｓ）、３．６３（０．７５Ｈ，ｓ）、３．４８（０．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＣ：１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −４−イル酢酸塩酸塩（４）及び１− （フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イル酢酸塩酸塩（５）（３：１混合物）の製造２及び３（３：１混合物；１０６ｍｇ）を１．０ＮＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解させた溶液を４時間４５℃に加熱した。その後、溶液を真空下に蒸発させて４と５との３：１混合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）δ：９．２６（０．７５Ｈ，ｓ）、９．２３（０．２５Ｈ，ｓ）、７．６０（０．２５Ｈ，ｍ）、７．５８（０．７５Ｈ，ｓ）、７．４５〜７．２６（５Ｈ，ｍ）、５．４３（０．５Ｈ，ｓ）、５．４１（０．５Ｈ，ｓ）、３．７７（１．５Ｈ，ｓ）、３．７５（０．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］グリシンメチルエステル（６）の製造グリシンメチルエステル塩酸塩（４．４１ｇ；０．０３５ｍｏｌ）を１，２ −ジクロロエタン（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、これを０℃において攪拌しつつ３Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−イソロイシナール（６．３ｇ；０．０２９ｍｏｌ）で処理した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９．２７ｇ；０．０４４ｍｏｌ）を添加し、混合物のｐＨをトリエチルアミン（３ｍｌ；０．０２２ｍｏｌ）で６に調節した。１８時間攪拌後、混合物を濾過し、濃縮して体積を減少させ、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機相をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ ＳＯ₄）。濾過及び濃縮して得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；１：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して６を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．６９（１Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．４８〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ＡＢｑ）、２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４〜１．６（２Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．０４〜１．２（１Ｈ，ｍ）、０．８５〜０．９５（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ステップＥ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシンメチルエステル（７）の製造Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］グリシンメチルエステル（６；２．００ｇ；６．９７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５６ｍｌ）に溶解させ、これに３Åモレキュラーシーブ、次いで１−ナフトアルデヒド（１．８９ｍｌ；１３．９ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．６５ｇ；３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、ガラス繊維紙で濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（２５ｍｌ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡＣ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して５．０ｇの粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；１５→３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して７を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４４〜８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８８〜７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．３５（４Ｈ，ｍ）、６．３４〜６．２７（１Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ＡＢｑ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．４０〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び１５Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び１５Ｈｚ）、１．５７〜１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．３４〜１．１８（２Ｈ，ｍ）、１．０６〜０．８５（１Ｈ，ｍ）、０．８５〜０．７１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ステップＦ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシン（８）の製造Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシンメチルエステル（７；２．６１ｇ；６．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させ、これに１ＮＮａＯＨ（２４．４ｍｌ；２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を水（２５ｍｌ）に溶解させ、１ＮＨＣｌ（２４．４ｍｌ）で中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を一つに合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、かつ濃縮して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７５〜７．４８（４Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．８０〜３．５８（３Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３及び１２Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３及び１２Ｈｚ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、１．３７〜１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．００（１Ｈ，ｍ）、０．９４〜０．７８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ステップＧ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ −（１−ナフチルメチル）グリシン−メチオニンメチルエステル（９）の製造ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させたＮ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシン（８；２．２９ｇ；５．５３ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢＴ（０．８２２ｇ；６．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１７ｇ；６．０８ｍｍｏｌ）及びメチオニンメチルエステル塩酸塩（１．２１ｇ；６．０８ｍｍｏｌ）で処理した。Ｅｔ₃Ｎ（１．７ｍｌ；１２ｍｍｏｌ）でｐＨを７．５に調節し、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（２５ｍｌ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（１×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を一つに合わせ、ブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して３．２ｇの粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；１：３から１：２の酢酸エチル：ヘキサンで溶離）により精製して純粋な生成物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６１〜７．３９（４Ｈ，ｍ）、６．６０〜６．５２（１Ｈ，ｍ）、４．３２〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．２７〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．７８（６Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．３０（１３Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．０５（１Ｈ，ｍ）、０．９５〜０．８１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ステップＨ：Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）− グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０）の製造Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシン−メチオニンメチルエステル（９；２．８２ｇ；５．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、これを−２５℃に冷却した。混合物にＨＣｌを、ＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ）が反応の完了を示すまで通気した。混合物に窒素を通気して過剰なＨＣｌを除去し、その後混合物を濃縮して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８３〜７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．４９（３Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．５５（４Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０４（４Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．００（１Ｈ，ｍ）、０．９５〜０．７９（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ステップＩ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル） −１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１ −ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（１１）及びＮ−［２（Ｓ）−（１− （フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（１２）の製造１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸塩酸塩（４）及び１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（５）（３：１混合物；１１５ｍｇ；０．４５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ− ３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０；２４４ｍｇ；０．４５５ｍｍｏｌ）並びに３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ；７４ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；８７ｍｇ；０．４５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９０μｌ；１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩撹拌した。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させた。ＮｏｖａＰｒｅｐ５０００Ｓｅｍｉ分取ＨＰＬＣシステム及びＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＰａｋカートリッジ（４７×３００ｍｍ；Ｃ１８；１５μｍ；１００Å）を用い、５→９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で１００ｍｌ／分で溶離する（クロマトグラフィー方法Ａ）分取クロマトグラフィーにより位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）を分離し、凍結乾燥後に純粋な１１及び１２を得た。１１：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．６０〜７．３７（９Ｈ，ｍ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、５．０〜４．８（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び６．６Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｓ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７及び８Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、０．９０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・３．０ＴＦＡ・０．１５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．５１；Ｈ５．０６；Ｎ６．９８実測値Ｃ５１．５２；Ｈ４．９８；Ｎ７．１８Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６５８．３４２７０２（ＭＨ⁺）実測値６５８．３４１２７８１２：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．２４（８Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｍ）、４．３７（３Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．５６（３Ｈ，ｍ）、３．５０〜２．９０（３Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、０．８９（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・１．８５ＴＦＡ・０．１０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５６．１５；Ｈ５．６８；Ｎ８．０４実測値Ｃ５６．１４；Ｈ５．６２；Ｎ８．４４Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６５８．３４２７０２（ＭＨ⁺）実測値６５８．３４３７５４ステップＪ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル） −１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１ −ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテート（１３）及びＮ −［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１− ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテート（１４）の製造Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（１１）及びＮ−［２（Ｓ）−（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５− イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル −グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（１２）（２：１混合物；５０ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（５７０μｌ；０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）で処理した。この混合物を、クロマトグラフィー方法Ａを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得た。１３：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５〜７．３（９Ｈ，ｍ）、５．３２（２Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．３７（１Ｈ，ｍ）、１．１１（１Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．１５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５４．５５；Ｈ５．３５；Ｎ７．８８実測値Ｃ５４．４２；Ｈ５．３０；Ｎ７．９７Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４４．３２７０５２（ＭＨ⁺）実測値６４４．３２６６９１１４：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｂｒ）、７．３２〜７．５３（７Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．３７（２Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．５７（４Ｈ，ｂｒｍ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．３９（１Ｈ，ｍ）、１．１３（１Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４４．３２７０５２（ＭＨ⁺）実測値６４４．３２７９１７実施例２Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテート（２１）及びＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）− １Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテート（２２）の製造ステップＡ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ− イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（１５）及び１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（１６）（３：１混合物）の製造水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；９９ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これに、１Ｈ− イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（１；２００ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させた溶液をカニューレを介して添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液に４− ニトロベンジルブロミド（２４４ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で２時間攪拌した。その後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を、溶離剤としてアセトニトリルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（０．２５Ｈ，ｓ）、６．８７（０．７５Ｈ，ｓ）、５．２８（０．５Ｈ，ｓ）、５．１８（１．５Ｈ，ｓ）、３．７０（２．２５Ｈ，ｓ）、３．６５（１．５Ｈ，ｓ）、３．６１（０．７５Ｈ，ｓ）、３．４４（０．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ− イミダゾル−４−イル酢酸塩酸塩（１７）及び１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸（１８）（３：１混合物）の製造アルゴン下に１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（１５）と１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イル酢酸メチルエステル（１６）との混合物（３：１混合物；２１６ｍｇ；０．７８５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１．１８ｍｌ；１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、これを１８時間攪拌した。その後、１．０Ｎ塩酸（２．３６ｍｌ；２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空下に蒸発させて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：９．０４（０．７５Ｈ，ｓ）、８．８３（０．２５Ｈ，ｓ）、８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（０．７５Ｈ，ｓ）、７．４３（０．２５Ｈ，ｓ）、５．６１（０．５Ｈ，ｓ）、５．５８（１．５Ｈ，ｓ）、３．８４（０．５Ｈ，ｓ）、３．８２（１．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（１９）及びＮ−［２（Ｓ）− （１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ− ３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（２０）の製造１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸塩酸塩（１７）及び１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸（１８）（３：１混合物；１５３ｍｇ；０．３９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル）−Ｎ−（１−ナフチルメチル） −グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０；２０９ｍｇ；０．３９２ｍｍｏｌ）並びに３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ；６４ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；７５．２ｍｇ；０．３９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１９μｌ；１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。一つに合わせた抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー方法Ａ）により位置異性体を分離し、凍結乾燥後に１９及び２０を得た。１９：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７及び８．９Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．０６（１Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・２．４０ＴＦＡ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．１８；Ｈ５．０２；Ｎ８．５７実測値Ｃ５１．１７；Ｈ５．０３；Ｎ８．８０Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ：計算値７０３（ＭＨ⁺）実測値７０３２０：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．３６（７Ｈ，ｍ）、５．５１（２Ｈ，ｓ）、４．７２〜３．９９（４Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．６６〜３．２４（４Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．１３（１Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０３．３２７７８（ＭＨ⁺）実測値７０３．３２８５２ステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンビストリフルオロアセテート（２１）の製造室温においてＮ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ− イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（１９；２１ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（１３５μｌ；０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）で処理した。この混合物を、クロマトグラフィー方法Ａを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して２１を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４〜７．２８（５Ｈ，ｍ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．７９〜３．２５（４Ｈ，ｍ）、３．２６〜２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８９．３１２１３（ＭＨ⁺）実測値６８９．３１２６２ステップＥ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンビストリフルオロアセテート（２２）の製造Ｎ−［２（Ｓ）−Ｎ′−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（２０；２９ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化リチウム（１８７μｌ；０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４時間攪拌し、トリフルオロ酢酸（１００μｌ）で処理した。この混合物を、クロマトグラフィー方法Ａを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して２２を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．３４（７Ｈ，ｍ）、５．５２（２Ｈ，ｓ）、４．５９〜３．８８（４Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．３８（４Ｈ，ｍ）、３．１８〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．８９（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８９．３１２１３（ＭＨ⁺）実測値６８９．３１１３５実施例３Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（２０）の位置選択的製造ステップＡ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（２３）の製造１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（１；７．４８ｇ；４２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液にトリエチルアミン（１７．７ｍｌ；１２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルメチルブロミド（１６．４ｇ；５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、これを７２時間攪拌した。その後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空下に蒸発させ、かつフラッシュクロマトグラフィー（濃度勾配３０→１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して２３を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３１（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ− イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（１６）の製造１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（２３；２７４ｍｇ；０．７３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に４−ニトロベンジルブロミド（１５９ｍｇ；０．７３６ｍｍｏｌ）を添加し、これを１６時間５５℃に加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で処理し、生じた沈澱物を濾別した。濾液を真空下に濃縮乾固し、残留物をアセトニトリル（４ｍｌ）に再溶解させ、これを３時間６５℃に加熱した。その後、反応混合物を蒸発乾固し、最初の沈澱物と一つに合わせた。この残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、３０分間加熱還流させた。得られた溶液を真空下に蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（濃度勾配２→５％のメタノール／塩化メチレンで溶離）により精製して１６を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＣ：１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ− イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（１８）の製造１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（０．１１５ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を１．０Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に溶解させ、これを５５℃で３時間加熱した。溶液を真空下に蒸発させて、１８を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．６３（２Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（２０）の製造実施例２のステップＣに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＣに述べたように製造した１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イル酢酸塩酸塩を用いて標記化合物を製造した。実施例４Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例３のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジルブロミドの替わりに２−（ブロモメチル）ナフタレンを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９２（４Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．５８〜７．４２（７Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．５４（２Ｈ，ｓ）、４．９０〜４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．３２（５Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）、１．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、０．８７（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₄₁Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・３．２０ＴＦＡ・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５２．４１；Ｈ４．９８；Ｎ６．４５実測値Ｃ５２．４０；Ｈ４．９６；Ｎ６．６３Ｃ₄₁Ｈ₅₀Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０８．３５８３５２（ＭＨ⁺）実測値７０８．３５７６１８ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例２のステップＥに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡに述べたように製造したメチルエステルを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９６〜７．７８（５Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．５７〜７．４１（７Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．５５（２Ｈ，ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．９３（３Ｈ，ｓ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．３７（１Ｈ，ｍ）、０．８７（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．９５ＴＦＡ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５３．０５；Ｈ４．９４；Ｎ６．７４実測値Ｃ５３．０３；Ｈ４．９５；Ｎ７．１０Ｃ₄₀Ｈ₄₈Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６９４．３４２７０２（ＭＨ⁺）実測値６９４．３４２８３７実施例５Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（１−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（１−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例３のステップＡ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジルブロミドの替わりに１−（ブロモメチル）ナフタレンを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０４〜７．８０（５Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．３９（７Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．８０（２Ｈ，ｓ）、５．０〜４．５（２Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．０〜３．６（４Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．９１（３Ｈ，ｓ）、１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₄₁Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・３．１０ＴＦＡ・０．５５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５２．９２；Ｈ５．０１；Ｎ６．５４実測値Ｃ５２．９０；Ｈ４．９９；Ｎ６．５９Ｃ₄₁Ｈ₅₀Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０８．３５８３５２（ＭＨ⁺）実測値７０８．３５７６１８ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（１−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例２のステップＥに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡに述べたように製造したメチルエステルを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４６（６Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．７９（２Ｈ，ｓ）、５．０４〜４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．３８〜４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．５１（４Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．９１（３Ｈ，ｓ）、１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．８７（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．７０ＴＦＡ・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５３．９５；Ｈ５．０６；Ｎ６．９３実測値Ｃ５３．９７；Ｈ５．０６；Ｎ７．１０Ｃ₄₀Ｈ₄₈Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６９４．３４２７０２（ＭＨ⁺）実測値６９４．３４２８３７実施例６Ｎ−［２（Ｓ）−（１−ファルネシル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：１−ファルネシル−１Ｈ−イミダゾル−５− イル酢酸メチルエステルの製造１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（２００ｍｇ；０．５２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させた溶液にｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ファルネシルブロミド（１５６μ ｌ；０．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、これを５５℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を８０℃で３時間加熱し、その後真空下に蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、３０分間加熱還流させた後真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（濃度勾配２→４％のメタノール／塩化メチレンで溶離）により精製して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．５０（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ，ｍ）、４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）、１．９１〜２．１５（８Ｈ，ｍ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｓ）、１．５７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例３のステップＣ及びＤに述べた操作を踏襲し、ただし１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステルの替わりに本実施例のステップＡに述べた１− ファルネシル−１Ｈ−イミダゾルー５−イル酢酸メチルエステルを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｍ）、４．９４〜４．７２（３Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．０９（８Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、０．９０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₄₆Ｈ₆₆Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７７２．４８３５５３（ＭＨ⁺）実測値７７２．４８１７０９ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（１−ファルネシル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例２のステップＥに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＢに述べたように製造したメチルエステルを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、５．２９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｍ）、４．９５〜４．６４（１Ｈ，ｍ）、４．７３（２Ｈ，ｍ）、４．３７（２Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．０１（９Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．７７〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．７１（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１６（１Ｈ，ｍ）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₄₄Ｈ₆₄Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７５８．４６７９０３（ＭＨ⁺）実測値７５８．４６７５９１実施例７Ｎ−［２（Ｓ）−（１−ゲラニル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−ゲラニル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例６のステップＡ及びＢに述べた操作を踏襲し、ただしファルネシルブロミドの替わりにｔｒａｎｓ−ゲラニルブロミドを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ＨＺ）、５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．１２（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．３３（４Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．１２（４Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．７０（３Ｈ，ｓ）、１．６８（３Ｈ，ｓ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₄₀Ｈ₅₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・１．８０ＴＦＡ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５７．３１；Ｈ６．５４；Ｎ７．６６実測値Ｃ５７．２８；Ｈ６．５４；Ｎ７．９０Ｃ₄₀Ｈ₅₈Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０４．４２０９５３（ＭＨ⁺）実測値７０４．４２０２２３ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−ゲラニル−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例２のステップＥに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡに述べたように製造したメチルエステルを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ，ｍ）、４．９６〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、４．５４〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．３１（４Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．３１〜２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１２（５Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．７１（３Ｈ，ｓ）、１．７０（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₉Ｈ₅₆Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６９０．４０５３０３（ＭＨ⁺）実測値６９０．４０５１５７実施例８Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニントリストリフルオロアセテート（２８）及びＮ−［２（Ｓ） −（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニントリストリフルオロアセテート（２９）の製造ステップＡ：１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステル（２４）及び１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸メチルエステル（２５）（３：１混合物）の製造水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；９９ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた溶液を氷浴で０℃に冷却し、これに、１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩（１；１１５ｍｇ；０．７０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた溶液をカニューレを介して添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌した。この懸濁液を０℃において、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中に６０％；４５．２ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）に４−ピコリルクロリド塩酸塩（１８５ｍｇ；０．７０７ｍｍｏｌ）を添加して製造した溶液に添加した。添加完了後、混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１．５時間攪拌した。その後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）で反応停止させ、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（濃度勾配３→７％のメタノール／塩化メチレンで溶離）により精製して２４と２５との３：１混合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．５７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．５６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５１（０．２５Ｈ，ｓ）、７．４６（０．７５Ｈ，ｓ）、７．０１（０．２５Ｈ，ｓ）、６．９９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８６（０．７５Ｈ，ｓ）、５．１７（０．５Ｈ，ｓ）、５．０８（１．５Ｈ，ｓ）、３．６９（２．２５Ｈ，ｓ）、３．６４（１．５Ｈ，ｓ）、３．５８（０．７５Ｈ，ｓ）、３．４３（０．５Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルトリストリフルオロアセテート（２６）及びＮ−［２（Ｓ）−（１ −（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）− メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル −グリシル−メチオニンメチルエステルトリストリフルオロアセテート（２７）の製造実施例２のステップＢ及びＣに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＡで得られたピリジルメチルイミダゾリル酢酸の混合物を用いて、分取クロマトグラフィー後に標記化合物を得た。２６：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９９（１Ｈ，ｓ）、８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６１〜７．４４（６Ｈ，ｍ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、３．７５〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．２３（１Ｈ，ｍ）、１．１９（１Ｈ，ｍ）、０．９１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・４．９５ＴＦＡ・２．２Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４３．６５；Ｈ４．４２；Ｎ６．６５実測値Ｃ４３．６５；Ｈ４．１６；Ｎ６．６８Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６５９．３３７９５１（ＭＨ⁺）実測値６５９．３３６９４３２７：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．６３（２Ｈ，ｍ）、８．２８（１Ｈ，ｍ）、７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、４．９４（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｍ）、２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、０．９１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６５９．３３７９５１（ＭＨ⁺）実測値６５９．３３６８２６ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニントリストリフルオロアセテート（２８）の製造実施例２のステップＤに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＢに述べたように製造したメチルエステル２６を用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ）、８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６０〜７．４０（６Ｈ，ｍ）、５．５８（２Ｈ，ｓ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．８Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４及び１２Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．１６（１Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₅Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４５．３２２３０１（ＭＨ⁺）実測値６４５．３２３６４９ステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニントリストリフルオロアセテート（２９）の製造実施例２のステップＥに述べた操作を踏襲し、ただし本実施例のステップＢに述べたように製造したメチルエステル２７を用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ）、８．５８（２Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₅Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４５．３２２３０１（ＭＨ⁺）実測値６４５．３２１３２１実施例９Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５ −イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例３のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジルブロミドの替わりにα−ブロモ−ｐ−トルニトリルを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．５８〜７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．５１（２Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９２（２Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．４７（３Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．１９（１Ｈ，ｍ）、０．９１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・２．４０ＴＦＡ・１．９０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．８９；Ｈ５．３１；Ｎ８．４８実測値Ｃ５１．８８；Ｈ５．２９；Ｎ８．７２Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８３．３３７９５１（ＭＨ⁺）実測値６８３．３３８４３７ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンビストリフルオロアセテートの製造Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−シアノフェニルメチル） −１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテート（２５．６ｍｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させた溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２８０μｌ；０．２８０ｍｍｏｌ）を添加して２時間攪拌した。その後、混合物をトリフルオロ酢酸で（ｐＨが３未満となるまで）処理し、かつ分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー方法Ａ）により精製して、凍結乾燥後に標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．４６（４Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、４．９５〜４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．５１〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．３９（１Ｈ，ｍ）、１．１４（１Ｈ，ｍ）、０．８９（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・２．４５ＴＦＡ・１．３Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．８０；Ｈ５．０９；Ｎ８．６５実測値Ｃ５１．７８；Ｈ５．０７；Ｎ８．９５Ｃ₃₇Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６６９．３２２３０１（ＭＨ⁺）実測値６６９．３２３１４８実施例１０Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例３のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジルブロミドの替わりに４−メトキシベンジルクロリドを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ，ｓ）、４．６０〜４．００（４Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６１（４Ｈ，ｍ）、３．４０〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、０．９１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・１．７５ＴＦＡ・１．７５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５４．４５；Ｈ５．９８；Ｎ７．６７実測値Ｃ５４．４４；Ｈ５．９５；Ｎ７．８５Ｃ₃₈Ｈ₅₀Ｎ₅Ｏ₅ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８８．３５３２６７（ＭＨ⁺）実測値６８８．３５２１８６ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−メトキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例９のステップＢに述べた操作を踏襲し、ただしメチルエステルを本実施例のステップＡで得られたものに置き換えて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．５６〜７．３５（４Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．２７（２Ｈ，ｓ）、４．９３〜４．２９（２Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．６３（４Ｈ，ｓ）、３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、０．９１（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₅Ｏ₅ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６７４．３３７６１７（ＭＨ⁺）実測値６７４．３３８０５３実施例１１Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル− グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例３のステップＢ〜Ｄに述べた操作を踏襲し、ただし４−ニトロベンジルブロミドの替わりに４−（ブロモメチル）キノリン塩酸塩を用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９９〜７．８５（４Ｈ，ｍ）、７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．４８（３Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．０２（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．１１（１Ｈ，ｍ）、０．８４（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₄₀Ｈ₄₉Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０９．３５３６０１（ＭＨ⁺）実測値７０９．３５３７１１ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−キノリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例９のステップＢに述べた操作を踏襲し、ただしメチルエステルを本実施例のステップＡで得られたものに置き換えて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０６〜７．８２（４Ｈ，ｍ）、７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．４８（３Ｈ，ｓ）、６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．０３（２Ｈ，ｓ）、４．９３〜４．５７（２Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｓ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．０９（１Ｈ，ｍ）、０．８４（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₉Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６９５．３３７９５（ＭＨ⁺）実測値６９５．３３８９３実施例１２Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−フェニルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−フェニルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（実施例４で製造；７５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−フェニルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビス塩酸塩（１０と類似の操作で製造；１１２ｍｇ；０．２４８ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ；４４ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；５２ｍｇ；０．２７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７１μｌ；１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を３日間攪拌した。その後重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー方法Ａ）により精製して、凍結乾燥後に標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．４３（４Ｈ，ｍ）、５．６８（２Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．１９（１Ｈ，ｍ）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．８５ＴＦＡ・０．４０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．８０；Ｈ５．１６；Ｎ７．０７実測値Ｃ５１．８０；Ｈ５．１４；Ｎ７．３１ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−１−フェニルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例９のステップＢに述べた操作を踏襲し、ただしメチルエステルを本実施例のステップＡで得られたものに置き換えて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（３Ｈ，ｍ）、５．６７（２Ｈ，ｓ）、４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．４１〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．８９（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．７０ＴＦＡ・０．７０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．５７；Ｈ５．１３；Ｎ７．２６実測値Ｃ５１．５４；Ｈ５．１１；Ｎ７．４３Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４４．３２７０５２（ＭＨ⁺）実測値６４４．３２６２０３実施例１３Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセトアミドの製造１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（実施例４で製造；０．８１９ｍｇ；２．７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解させた溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９３ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ；４８９ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）、１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；５７５ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６７ｍｌ；１２．０ｍｍｏｌ）を逐次添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を添加し、混合物を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（濃度勾配２→４％のメタノール／塩化メチレンで溶離）により精製して標記化合物を油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、５．３７（２Ｈ，ｓ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセトアルデヒド（３０）の製造 −４５℃において水素化アルミニウムリチウム（４０．８ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセトアミド（２４３ｍｇ；０．８９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた溶液を、温度が−３５℃より低く維持されるような速度でカニューレを介して添加した。添加完了後、反応混合物を＋５℃に加温し、次いで− ３５℃に再冷却した。この溶液に、重硫酸カリウム（２７２ｍｇ）を水（１ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後セライトで濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。一つに合わせた濾液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）、次いで水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、かつ真空下に蒸発させて、３０を透明な油として得た。この物質をそのまま次のステップに用いた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：９．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８５〜７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ− １−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５− イルアセトアルデヒド（１１６．８ｍｇ；０．４６５ｍｍｏｌ）及びＮ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−ナフチルメチル−グリシル −メチオニンメチルエステルビス塩酸塩（１０；２９７ｍｇ；０．５５８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた溶液に３Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７３ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。濾液を塩化メチレン（１００ｍｌ）で稀釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を、まず２→５％メタノール／塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、次いで分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー方法Ａ）によって精製し、それによって標記化合物を白色の泡として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０２〜７．７９（５Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．６５〜７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７及び９．４Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５及び１４Ｈｚ）、２．９３〜２．４２（６Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．０７（２Ｈ，ｍ）、０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₄₁Ｈ₅₂Ｎ₅Ｏ₃ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６９４．３７９０９（ＭＨ⁺）実測値６９４．３７９５９ステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ− １−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例２のステップＤに述べた操作を踏襲し、ただしメチルエステルを本実施例のステップＣで得られたものに置き換えて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９３〜７．７８（４Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．６２〜７．２４（７Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、５．５６（２Ｈ，ｓ）、４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３及び１０Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、２．９１〜２．４３（６Ｈ，ｍ）、２．２５〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．０１（２Ｈ，ｍ）、０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₄₀Ｈ₅₀Ｎ₅Ｏ₃ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８０．３６３４４（ＭＨ⁺）実測値６８０．３６２８２実施例１４２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩の製造ステップＡ：Ｎ−（α−クロロアセチル）−Ｌ−イソロイシノールの製造 −７８℃においてＬ−イソロイシノール（２０ｇ；０．１７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．５６ｍｌ；０．２０４ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）に加えた溶液を攪拌し、これにクロロアセチルクロリド（１６．３ｍｌ；０．２０４ｍｏｌ）を５分掛けて添加した。冷却浴を除去し、溶液を−２０℃に加温した。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭＨＣｌ及びブラインで逐次洗浄し、脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。真空下での蒸発によって標記化合物を得た。Ｒ_f＝０．３（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｍ）、２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ステップＢ：５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル− ２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンの製造０℃においてアルゴン下にＮ−（α−クロロアセチル）−Ｌ−イソロイシノール（６８，７．４ｇ；０．０３８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散；２．２ｇ；０．０５５ｍｏｌ）を、ガスの発生を伴いつつゆっくり添加した。添加完了後、混合物を室温（Ｒ．Ｔ．）に加温し、１６時間攪拌した。水（２．８ｍｌ）を添加し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ₃（７０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物を、シリカゲルを用い、かつＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９６：４）で溶離するクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒ_f＝０．３５（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び３．５Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び６．５Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｂｒｑｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１．７０〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ステップＣ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５（Ｓ） −［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンの製造アルゴン下に室温において、５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（１２．２ｇ；０．０７７６ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８．９ｇ；０．１５５ｍｏｌ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を攪拌し、これにＢｏｃ無水物（３３．９ｇ；０．１５５ｍｏｌ）を、ガスの発生を伴いつつ一気に添加し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、１０％クエン酸、５０％ＮａＨＣＯ₃、最後にブラインで逐次洗浄した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒ_f＝０．７５（２０：８０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）ｍｐ５９〜６０℃ Ｃ₁₃Ｈ₂₃Ｏ₄Ｎの元素分析：計算値Ｃ６０．６８；Ｈ９．０１；Ｎ５．４４実測値Ｃ６０．７５；Ｈ９．０１；Ｎ５．５８¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１５〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０及び２Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５５（９Ｈ，ｓ）、１．５０〜１．３６（１Ｈ，ｍ）、１．３５〜１．１９（１Ｈ，ｍ）、１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。ステップＤ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ） −ベンジル−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンの製造アルゴン下にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３ −オン（５．７５ｇ；２２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を−６０℃に冷却した。この冷溶液をアルゴン下に−７８℃において、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ溶液で２４．５８ｍｌ；２４．５８ｍｍｏｌ）を収容した第二のフラスコにカニューレを介して移した。１０分間攪拌後、臭化ベンジル（２．２５ｍｌ；１９．０ｍｍｏｌ）を５分掛けて添加し、得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物をアルゴン下に−７８℃において、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭＴＨＦ溶液で２４．５８ｍｌ；２４．５８ｍｍｏｌ）を収容した別のフラスコにカニューレを介して移した。更に５分間攪拌後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２４．６ｍｌ）の添加によって反応停止させ、室温に加温した。この混合物をブライン（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で稀釈し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、かつ真空下に蒸発させて油を得た。この残留物を、ヘキサン中の１０→２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ；３００ｇ）上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を透明な油として得た。Ｒ_f＝０．２５（２０：８０ＥｔＯＡｃ：へキサン）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：７．３５〜７．１５（５Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び２Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び１Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び２Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び３Ｈｚ）、１．５４（９Ｈ，ｓ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び７Ｈｚ）、１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．２５（１Ｈ，ｍ）、１．１０（１Ｈ，ｍ）、０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ＨＺ）。ステップＥ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ） −［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオン酸の製造０℃においてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（５．１ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに過酸化水素（３０％水溶液で１５ｍｌ；１３２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（３．０ｇ；６３．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、亜硫酸ナトリウム（２８．２５ｇ；０．２２４ｍｏｌ）を水（７０ｍｌ）に溶解させた溶液で反応を停止させた。ＴＨＦを真空下に蒸発させ、水性相をクエン酸の１０％溶液の添加によってｐＨ３〜４に酸性化し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させ、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ −４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンを得、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨで溶離して、標記化合物を白色の固体として得た（石油エーテル；ｍｐ６８〜７０℃）。Ｒ_f＝０．４（５：９５ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＋０．３％ＡｃＯＨ）¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ）δ：７．３５〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び２．５Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．２（２Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び２．５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５及び７．５Ｈｚ）、１．５０〜１．３５（１１Ｈ，ｍ）、０．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＦＡＢＭＳ３６６（ＭＨ⁺）２６６（ＭＨ₂ ⁺−ＣＯ₂ ^tＢＵ）ステップＦ：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ） −［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル −メチオニンスルホンメチルエステルの製造Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ） −メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオン酸とメチオニンスルホンメチルエステルとのＥＤＣカップリングによって標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ＨＺ）、１．１２（１Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．８０〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．０１（Ｈ，ｍ）、４．６０（Ｈ，ｍ）、６．６０（Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（５Ｈ，ｍ）。ステップＧ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）− メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩の製造Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ） −メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステルを酢酸エチル中でＨＣｌガスで処理し、溶媒を真空下に蒸発させて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ＨＺ）、１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．９０〜３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び６Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び９Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）。ステップＨ：２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル− メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩の製造１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸塩酸塩（実施例４で製造；６７ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ；０．２０９ｍｍｏｌ）及び３ −ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ；３７．５ｍｇ；０．２０９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させた溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；４４ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０９μｌ；０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を一晩攪拌した。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（７ｍｌ）を添加し、生じた沈澱物を濾別した。沈澱物を水（２５ｍｌ）と塩化メチレン（５０ｍｌ）とに分配した。有機抽出物を真空下に蒸発させた。残留物を、濃度勾配２→３％のメタノール／塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製してゴムを得た。このゴムをメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素ガスで処理してｐＨ２とし、溶液を真空下に蒸発させた。得られたゴムをメタノール（２ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶解させ、これを凍結乾燥して標記化合物を白色の泡として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９２〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．５８〜７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０及び７．４Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５及び９．９Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０及び９．９Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０及び１４．１Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１４．１Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．０７（１Ｈ，ｍ）、０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４ＨＺ）、０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₇Ｓ・２．３ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５７．３６；Ｈ６．２８；Ｎ７．２３実測値Ｃ５７．４０；Ｈ６．２０；Ｎ７．３８Ｃ₃₇Ｈ₄₇Ｎ₄Ｏ₇ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６９１．３１６５４７（ＭＨ⁺）実測値６９１．３１６４６０実施例１５２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホントリフルオロアセテートの製造実施例９のステップＢに述べた操作を踏襲し、ただしメチルエステルを実施例１４で得られたものに置き換えて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９２〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．５７〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２３〜７．１１（５Ｈ，ｍ）、５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１及び７．９Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４及び１０．３Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０及び９．７Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び１５．１Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．０７（１Ｈ，ｍ）、０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₇Ｓ・２．１０ＴＦＡ・０．９０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．７８；Ｈ５．１８；Ｎ６．０１実測値Ｃ５１．７８；Ｈ５．１７；Ｎ６．４２Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₄Ｏ₇ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６７７．３００８９７（ＭＨ⁺）実測値６７７．２９９８２７実施例１６２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造ステップＡ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステルの製造実施例１４のステップＦに述べたのと同じ方法で、ただしメチオニンスルホンメチルエステルの替わりにメチオニンメチルエステルを用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１１（１Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．９０〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．２０〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７及び５．０Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５及び３．０Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び７．０Ｈｚ）、３．５０〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．０Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．２４（５Ｈ，ｍ）。ステップＢ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）− メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル塩酸塩の製造実施例１４のステップＧの方法を用いて、本実施例のステップＡの生成物を標記化合物に変換した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７及び５Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５及び３．０Ｈｚ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．１２（Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び６．０Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、７．３０（５Ｈ，ｍ）。ステップＣ：２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロアセテートの製造実施例１３のステップＣに述べた操作を踏襲し、ただし１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセトアルデヒド（３０）を２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンメチルエステル塩酸塩に置き換えて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２１（４Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、５．６５（２Ｈ，ｓ）、４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１９．５Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３及び１８．７Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．１１〜３．０0（４Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び１４．４Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．０９（１Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２ＨＺ）、０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２．４５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５４．４５；Ｈ５．５０；Ｎ６．０６実測値Ｃ５４．３７；Ｈ５．５１；Ｎ６．１５Ｃ₃₇Ｈ₄₉Ｎ₄Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４５．３４７４５（ＭＨ⁺）実測値６４５．３４５１８実施例１７２（Ｓ）−［Ｎ−２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イルエチル）アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンビストリフルオロアセテートの製造実施例２のステップＤに述べた操作を踏襲し、ただしメチルエステルを実施例１６で得られたものに置き換えて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９３〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．５８〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７及び８．３Ｈｚ）、７．２６〜７．１７（４Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｍ）、５．６５（２Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び９．４Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８及び８．９Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、３．３７〜２．９６（６Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８及び１４．２Ｈｚ）、２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２．９５ＴＦＡ・１．００Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．０８；Ｈ５．２１；Ｎ５．６９実測値Ｃ５１．０７；Ｈ５．２２；Ｎ５．８３Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₄Ｏ₄ＳのＦＡＢＭＳ：計算値６３１（ＭＨ⁺）実測値６３１実施例１８Ｎ−［２（Ｓ）−（１−メチル−イミダゾル−４−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１ −ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩の製造ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた１−メチル−４−イミダゾール酢酸（０．０７０ｇ；０．３９５ｍｍｏｌ）をＨＯＢＴ（０．０５３ｇ；０．０４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７５ｇ；０．３９５ｍｍｏｌ）及びＮ−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０；０．１７５ｇ；０．３９５ｍｍｏｌ）で処理した。Ｅｔ₃Ｎ（０．０５５ｍｌ；０．３９５ｍｍｏｌ）でｐＨを７．５に調節し、混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）とＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（２５ｍｌ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層をブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ真空下に蒸発させて粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；９９：１から９７：３のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨで溶離）により精製してアミンを得た。この物質を、０．１％のＴＦＡを含有するＨ₂Ｏに溶解させて凍結乾燥することによりトリフルオロ酢酸塩に変換し、それによって標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ）、８．３０〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．００〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．７０（４Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、４．８０〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．６０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．８５〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．０７（１Ｈ，ｍ）、１．００〜０．８５（６Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・３ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ４８．１０；Ｈ５．０２；Ｎ７．５８実測値Ｃ４８．３６；Ｈ５．３０；Ｎ７．７７実施例１９Ｎ−［２（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾールアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンの製造Ｎ−［２（Ｓ）−（１−メチル−４−イミダゾールアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル（実施例１８で製造；０．０８１ｇ；０．１３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、１ＮＮａＯＨ（０．５５７ｍｌ；０．５５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、真空下に蒸発させた。得られた残留物をＨ₂Ｏ（５ｍｌ）に溶解させ、１ＮＨＣｌ（０．５５７ｍｌ；０．５５７ｍｍｏｌ）で中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を一つに合わせ、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ真空下に蒸発させて粗生成物を得た。分取ＨＰＣＬ（所定濃度勾配の０．１％ＴＦＡ含有Ｈ₂Ｏ中のアセトニトリルで溶離するＶｙｄａｃカラム）による精製及び凍結乾燥によって標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ）、８．３１〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．０２〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．４５（４Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、４．９３〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．４５〜４．３６（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．８６〜３．５２（４Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．１０〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．３７（１Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．０８（１Ｈ，ｍ）、１．００〜０．８５（６Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．７５ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの元素分析：計算値Ｃ４８．３８；Ｈ５．００；Ｎ７．９５実測値Ｃ４８．５３；Ｈ５．０５；Ｎ８．１１実施例２０Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルビストリフルオロ酢酸塩の製造ステップＡ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシンメチルエステルの製造Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］グリシンメチルエステル（６；２８７．８ｍｇ；０．９９８０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（７．０ｍｌ）に溶解させた。４Åモレキュラーシーブ（２０７ｍｇ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（７５ｍｌ；１．０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０７５ｇ；５．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下に周囲温度で１６時間攪拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で稀釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（２×２５ｍｌ）及びＮａＣｌの飽和水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１９から１：９のＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．６４〜３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４及び５Ｈｚ）、２．５７〜２．４２（３Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．３６（１Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．１５〜１．０２（１Ｈ，ｍ）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８６〜０．７６（１Ｈ，ｍ）、０．５４〜０．４３（２Ｈ，ｍ）、０．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシンの製造Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）− ３−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）グリシンメチルエステル（２６８ｍｇ；０．７８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解させた。アルゴン下に０℃に冷却後、ＬｉＯＨの１Ｎ水溶液（１．０ｍｌ；１．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌後、追加のＬｉＯＨの１Ｎ水溶液（１．０ｍｌ；１．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で６時間攪拌後、更に追加のＬｉＯＨの１Ｎ水溶液（１．０ｍｌ；１．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌後、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（４．０ｍｌ；４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下に蒸発させた。得られた残留物をＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌの１Ｎ水溶液でｐＨ２に酸性化した。残存するメタノールを真空下に蒸発させ、残った水性物質を凍結乾燥して標記化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：３．８６〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｂｒｄ）、３．２８〜３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．０３（１Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．４３（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．２６〜１．１０（２Ｈ，ｍ）、０．９８〜０．９０（６Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．６８（２Ｈ，ｍ）、０．５１〜０．４１（２Ｈ，ｍ）。ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルの製造実施例１のステップＧに述べたのと同じ方法で、ただし本実施例のステップＢに述べた化合物を用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．０２（１Ｈ，ｂｒｄ）、４．７８〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び４Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．５４〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．０６（１Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．６３〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．１７〜１．０５（１Ｈ，ｍ）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９０〜０．８０（１Ｈ，ｍ）、０．５６〜０．４６（２Ｈ，ｍ）、０．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ステップＤ：Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩の製造Ｎ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンチル］ −Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル（２２．８ｍｇ；０．０４８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却した。混合物にＨＣｌを飽和するまで通気した。３０分後、混合物を真空下に蒸発させて標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び５Ｈｚ）、４．２８〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．００（３Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．２３〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｂｒｓ）、１．８７〜１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．１０（１Ｈ，ｍ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２〜０．７２（２Ｈ，ｍ）、０．５０〜０．４０（２Ｈ，ｍ）。ステップＥ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル− メチオニンメチルエステルビストリフルオロ酢酸塩の製造実施例１のステップＩに述べたのと同じ方法で、ただし本実施例のステップＤで製造した化合物を用いて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９３〜７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ）、５．６８（２Ｈ，ｓ）、４．６９〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜３．９０（３Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．１４（３Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、１．１２〜１．０５（１Ｈ，ｍ）、０．９８〜０．９０（６Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．６８（２Ｈ，ｍ）、０．５０〜０．４０（２Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₄Ｈ₄₈Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６２２．３４２７０２（ＭＨ⁺）実測値６２２．３４３８８４実施例２１Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンビストリフルオロ酢酸塩の製造Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル（１９．８ｍｇ；０．０３１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．６０ｍｌ）に溶解させ、これをアルゴン下に０℃に冷却し、ＬｉＯＨの１．０Ｎ水溶液（３８ｍｌ；０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１６時間攪拌後、反応混合物をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）で稀釈し、かつ分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィー方法Ａ）により精製して、凍結乾燥後に標記化合物をそのビストリフルオロ酢酸塩として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９４〜７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．６２〜７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び１Ｈｚ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、４．６５〜４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．２３〜４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．０１〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３０〜３．０５（３Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．０４（２Ｈ，ｍ）、０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ＨＺ）、０．７９〜０．６５（２Ｈ，ｍ）、０．５０〜０．４０（２Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₃Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・２．７０ＴＦＡ・０．４５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ４９．９３；Ｈ５．３０；Ｎ７．５８実測値Ｃ４９．９０；Ｈ５．２９；Ｎ７．９２Ｃ₃₃Ｈ₄₆Ｎ₅Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６０８．３２７０５２（ＭＨ⁺）実測値６０８．３２６６０３実施例２２Ｎ−［２（Ｓ）−［（５（Ｒ，Ｓ）−メチルピログルタミル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩ジアステレオマーＡ（３１）及びＢ（３２）の製造Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０；１８６．１ｍｇ；０．３４９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解させた。ＤＬ −２−メチル−５−ピロリドン−２−カルボン酸（Ｋ．Ｐｆｉｓｔｅｒ III，Ｗ．Ｊ．Ｌｅａｎｚａ，Ｊ．Ｐ．Ｃｏｎｂｅｒｅ，Ｈ．Ｊ．Ｂｅｃｋｅｒ，Ａ．Ｒ．Ｍａｔｚｕｋ及びＥ．Ｆ．Ｒｏｇｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７７，ｐｐ．６９７−７００，１９５５；５０．２ｍｇ；０．３５１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（２７０ｍｌ；１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下に０℃に冷却し、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ；１３３．３ｍｇ；０．５２３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で稀釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（２０ｍｌ）、ＮａＣｌの飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ真空下に蒸発させて粗生成物をジアステレオマーの混合物として得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；１：４０ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、２種のジアステレオマー生成物を分離不能の混合物として得た。分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル；３→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によりジアステレオマーを分離して、高Ｒ_fジアステレオマー（３１）及び低Ｒ_fジアステレオマー（３２）を無色の残留物として得た。各ジアステレオマーの最終精製をクロマトグラフィー方法Ａによって行なった。適当なカラム画分の凍結乾燥によって、化合物３１及び３２をトリフルオロ酢酸塩として得た。３１：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．２５〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、７．９５〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．４０（４Ｈ，ｍ）、５．１０〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、４．５０〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜０．９０（１７Ｈ，ｍ）、０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．１０ＴＦＡ・０．１０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５６．０１；Ｈ６．４１；Ｎ７．８７実測値Ｃ５６．０２；Ｈ６．２９；Ｎ８．０４Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｎ₄Ｏ₅ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値５８５．３１１０６８（ＭＨ⁺）実測値５８５．３１１１５３３２：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．２５〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．９５〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．３８（４Ｈ，ｍ）、５．００〜２．８０（６Ｈ，ｍ）、４．４２〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．０５〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜１．００（１７Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．０５ＴＦＡ・０．２０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５６．１４；Ｈ６．４７；Ｎ７．９１実測値Ｃ５６．１７；Ｈ６．４７；Ｎ８．１２Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｎ₄Ｏ₅ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値５８５．３１１０６８（ＭＨ⁺）実測値５８５．３１１６９４実施例２３Ｎ−［２（Ｓ）−［（５（Ｒ，Ｓ）−メチルピログルタミル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニントリフルオロ酢酸塩の製造Ｎ−［２（Ｓ）−［（５（Ｒ，Ｓ）−メチルピログルタミル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル（３１；３２．３ｍｇ；０．０５５２ｍｍｏｌ）をアルゴン下にＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）に溶解させ、これをＬｉＯＨの１．０Ｎ水溶液（６６μｌ；０．０６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、氷酢酸（２滴）で処理し、かつクロマトグラフィー方法Ａにより精製して、凍結乾燥後に標記化合物をトリフルオロ酢酸塩形態のジアステレオマーの２：１混合物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．００〜７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．４５（４Ｈ，ｍ）、５．００〜２．８０（８Ｈ，ｍ）、２．６０〜１．００（１７Ｈ，ｍ）、０．９６〜０．８４（６Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．２５ＴＦＡ・０．２０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５４．４５；Ｈ６．１４；Ｎ７．８２実測値Ｃ５４．４６；Ｈ６．１４；Ｎ７．９１Ｃ₃₀Ｈ₄₃Ｎ₄Ｏ₅ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値５７１．２９５４１８（ＭＨ⁺）実測値５７１．２９６３５１実施例２４Ｎ−［２（Ｓ）−［（５（Ｒ，Ｓ）−メチルピログルタミル）アミノ］−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニントリフルオロ酢酸塩の製造実施例２３に述べた操作を踏襲し、ただしメチルエステルを実施例２２で得られたメチルエステル３２に置き換えて標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．３６〜８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．９７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０〜７．４４（４Ｈ，ｍ）、５．００〜３．００（８Ｈ，ｍ）、２．６０〜１．１０（１７Ｈ，ｍ）、０．９９〜０．８４（６Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．４０ＴＦＡ・０．１５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５３．７４；Ｈ６．０１；Ｎ７．６４実測値Ｃ５３．７３；Ｈ５．９９；Ｎ７．７４Ｃ₃₀Ｈ₄₃Ｎ₄Ｏ₅ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値５７１．２９５４１８（ＭＨ⁺）実測値５７１．２９６３５１実施例２５Ｎ−［２（Ｓ−）（（Ｎ−メチルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩の製造ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させたＮ−メチルピログルタメート（Ｅ．Ｈａｒｄｅｇｇｅｒ及びＨ．Ｏｔｔ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ３８，ｐ．３１２，１９５５；５１ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）をＨＯＢＴ（４８ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８１ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］− Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０；１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７９ｍｌ；０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと、クエン酸の１０％溶液とに分配し、有機相をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、ブラインで３回洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶液をセライトで濾過し、真空下に蒸発させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）に掛け、かつ分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ₂ Ｏ中のＣＨ₃ＣＮで溶離するＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＰａｋＣ−１８）により更に精製して、凍結乾燥後に標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３５（１Ｈ，ｄ）、８．０（２Ｈ，ｍ）、７．７（４Ｈ，ｍ）、５．１（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．０５（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．００（４Ｈ，ｍ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．２５（１Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｎ₄Ｏ₅ＳのＦＡＢＭＳ：計算値５８５（ＭＨ⁺）実測値５８５Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．３５ＴＦＡ・１．６０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５２．７３；Ｈ６．３８；Ｎ７．３０実測値Ｃ５２．７５；Ｈ６．００；Ｎ７．７０実施例２６Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ−メチルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンの製造Ｎ−［２（Ｓ−）（（Ｎ−メチルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩（実施例２５で製造；１１２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、これを０．７６ｍｌの１ＮＬｉＯＨで処理した。混合物を室温で４時間攪拌し、その後０．７６ｍｌの１ＮＨＣｌで処理した。溶媒を真空下に蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ₂Ｏ中のＣＨ₃ＣＮで溶離するＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＰａｋＣ−１８）により精製して、凍結乾燥後に標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３５（１Ｈ，ｄ）、８．００（２Ｈ，ｍ）、７．６５（４Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．０５（４Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．２０（１Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₀Ｈ₄₃Ｎ₄Ｏ₅ＳのＦＡＢＭＳ：計算値５７１（ＭＨ⁺）実測値５７１Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．６０ＴＦＡ・０．５５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５２．２５；Ｈ５．９０；Ｎ７．３４実測値Ｃ５２．２７；Ｈ５．９２；Ｎ７．７１実施例２７Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ−ホルミルプロリルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩の製造ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させたＮ−ホルミル−Ｌ−プロリン（Ｔ．Ｓａｗａｙａｍａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（２），ｐｐ．５２９−５３１，１９９０；４４．３ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）をＨＯＢＴ（４６ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８１ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０；１５０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７９ｍｌ；０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で７２時間攪拌し、その後酢酸エチルと、クエン酸の１０％溶液とに分配した。有機抽出物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液で３回、次いでブラインで１回洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。セライトで濾過し、かつ溶媒を真空下に蒸発させた後、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ₂Ｏ中のＣＨ₃ＣＮで溶離するＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＰａｋＣ−１８）により精製して、凍結乾燥後に標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｍ）、７．６５（４Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．６０（３Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．９０（８Ｈ，ｍ）、１．５５（３Ｈ，ｍ）、１．２０（１Ｈ，ｍ）、０．９０（６Ｈ，ｍ）。Ｃ₃₁Ｈ₄₅Ｎ₄Ｏ₅ＳのＦＡＢＭＳ：計算値５８５（ＭＨ⁺）実測値５７１Ｃ₃₁Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．４０ＴＦＡ・０．２０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５４．２８；Ｈ６．１１；Ｎ７．４７実測値Ｃ５４．２５；Ｈ６．１６；Ｎ７．６９実施例２８Ｎ−［２（Ｓ）−（Ｎ−ホルミルプロリルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンの製造実施例２６に述べた操作を用い、ただしメチルエステルを実施例２７で製造したものに置き換えて標記化合物を得た。ＦＡＢＭＳｍ／ｚ５７１（Ｍ＋１）Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．７５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５２．２４；Ｈ５．７２；Ｎ７．２７実測値Ｃ５２．１９；Ｈ５．８２；Ｎ７．６１実施例２９Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ′−（４−ニトロベンジル）ピログルタミル）アミノ） −３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩の製造ステップＡ：（Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピログルタミン酸メチルエステルの製造（Ｓ）−ピログルタミン酸メチルエステル（０．２００ｇ；１．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、これにＮａＨ（０．０６１ｇ；１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が止んでから４−ニトロベンジルブロミド（０．３３２ｇ；１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（４０ｍｌ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、かつ濃縮して、標記化合物を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３及び９Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ，１Ｈ）。ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピログルタミン酸の製造（Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピログルタミン酸メチルエステル（０．３６５ｇ；１．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させて０℃に冷却し、これに１ＮＮａＯＨ（５．２ｍｌ；５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、水性層を２×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を１ＮＨＣｌで酸性化し、３×４０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して、標記化合物を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．０２〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．２９〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）。ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−（（（４−ニトロベンジル）ピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）− メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩の製造（Ｓ）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）ピログルタミン酸（０．９５ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０；０．１６０ｇ；０．３００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６１ｍｌ；１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させた。ＢＯＰ−Ｃｌ（０．１３７ｇ；０．５３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）とＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（２５ｍｌ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；９８：２ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨで溶離）によって精製した。分取ＨＰＣＬ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ₂Ｏ中の所定濃度勾配のアセトニトリルで溶離するＷａｔｅｒｓＣ−１８ＰｒｅｐＰａｋ）により更に精製してアミントリフルオロ酢酸塩を得、これを、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＨＣｌガスを通気し、濾過し、かつ真空乾燥することにより塩酸塩に変換して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．２９〜８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、５．０３〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜４．２７（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．８５〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．０２〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．９４（ｍ，６Ｈ）。Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₅Ｏ₇Ｓ・１．９５ＨＣｌ・０．９５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５６．０４；Ｈ６．３４；Ｎ８．８３実測値Ｃ５６．０７；Ｈ６．２８；Ｎ８．７１実施例３０Ｎ−［２（Ｓ）−（（（４−ニトロベンジル）ピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニントリフルオロ酢酸塩の製造Ｎ−［２（Ｓ）-（（（４−ニトロベンジル）ピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル（０．０５０ｇ；０．０７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却し、これに１ＮＮａＯＨ（０．２８３ｍｌ；０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物を１ＮＨＣｌ（０．２８３ｍｌ；０．２８３ｍｍｏｌ）で中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を一つに合わせ、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、かつ濃縮して粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ含有Ｈ₂Ｏ中の所定濃度勾配のアセトニトリルで溶離するＷａｔｅｒｓＣ−１８ＰｒｅｐＰａｋ）によって純粋な標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９４〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．９３〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜４．２１（ｍ，４Ｈ）、３．４５〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．５３（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．０３〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．７７〜０．９４（ｍ，６Ｈ）。Ｃ₃₆Ｈ₄₄Ｎ₅Ｏ₇Ｓ・１．９ＴＦＡ・０．８５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ５１．８０；Ｈ５．２０；Ｎ７．５９実測値Ｃ５１．８１；Ｈ５．３６；Ｎ７．５３実施例３１Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ′−ベンジルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩の製造実施例２９の方法を用い、ただし前記実施例で用いたｐ−ニトロベンジルブロミドをベンジルブロミドに置き換えて標記化合物を製造した。Ｃ₃₇Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．６５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５７．０１；Ｈ５．８９；Ｎ６．６０実測値Ｃ５６．９６；Ｈ５．９４；Ｎ６．９１実施例３２Ｎ−［２（Ｓ）−（（Ｎ′−ベンジルピログルタミル）アミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニントリフルオロ酢酸塩の製造実施例３１の生成物を、実施例３０に述べたようにして標記化合物に変換した。Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₄Ｏ₅ＳのＦＡＢＭＳ：計算値６４７（ＭＨ⁺）実測値６４７Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１．５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５７．２７；Ｈ５．８５；Ｎ６．８５実測値Ｃ５７．１７；Ｈ５．９４；Ｎ６．７９実施例３３Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル− ５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル−メチオニンの製造ステップＡ：１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ −イミダゾル−５−イル酢酸の製造実施例３のステップＢ及びＣに述べた操作を用い、ただし４−ニトロベンジルブロミドを４−フルオロベンジルブロミドに置き換えて、標記化合物を臭化水素塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンメチルエステルビストリフルオロ酢酸塩の製造実施例２のステップＣに述べた操作を用い、ただし１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル酢酸を用いて、標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．７７（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．００〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ，ｍ）、４．３９（２Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．６５〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．０７（１Ｈ，ｍ）、１．００〜０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋１）Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．４５Ｈ₂Ｏ・１．６５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５５．５０；Ｈ５．６１；Ｎ８．０３実測値Ｃ５５．５０；Ｈ５．６０；Ｎ８．２３ステップＣ：Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチルメチル−グリシル− メチオニンビストリフルオロ酢酸塩の製造実施例２のステップＤに述べた操作を用い、標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．７９（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．００〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ，ｍ）、４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．０７（１Ｈ，ｍ）、１．００〜０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋１）Ｃ₃₆Ｈ₄₄Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・０．６０Ｈ₂Ｏ・２．３０ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５２．１６；Ｈ５．１２；Ｎ７．４９実測値Ｃ５２．１８；Ｈ５．１３；Ｎ７．７６実施例３４Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンイソプロピルエステルの製造ステップＡ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩の製造１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．００ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に塩化水素ガスを飽和させた。得られた溶液を室温（ＲＴ）で１８時間放置した。溶媒を真空下に蒸発させて標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＢ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル酢酸メチルエステルの製造ステップＡで得られた生成物（２４．８５ｇ；０．１４１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１１５ｍｌ）に溶解させた溶液にトリエチルアミン（５７．２ｍｌ；０．４１２ｍｏｌ）及びトリフェニルメチルブロミド（５５．３ｇ；０．１７１ｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を２４時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ；１ｌ）及び水（３５０ｍｌ）で稀釈した。有機相をＮａＨＣＯ₃ の飽和水溶液（３５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ヘキサン中の０→ １００％酢酸エチル；濃度勾配溶離）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．３１（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＣ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸メチルエステルの製造ステップＢで得られた生成物（８．００ｇ；２０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解させた溶液にブロモ−ｐ−トルニトリル（４．１０ｇ；２０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、これを５５℃で３時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、得られたイミダゾリウム塩（白色の沈澱物）を濾過によって回収した。濾液を５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に蒸発させた。残留物にＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）と、先に濾過によって回収した白色の沈澱物とを添加した。沈澱したイミダゾリウム塩を一つに合わせ、メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、３０分間加熱還流させた。その後、溶媒を真空下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中に懸濁させ、固体を濾過によって単離し、洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。固体をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液（３００ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；４００ＭＨｚ）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＤ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸の製造［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸メチルエステル（４．４４ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）及び１Ｍ水酸化リチウム（１７．４ｍｌ；１７．４ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液をＲＴで１８時間攪拌した。１ＭＨＣｌ（１７．４ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを真空下に蒸発させて除去した。得られた水溶液を凍結乾燥して、塩化リチウムを含有する標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、５．４３（２Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ステップＥ：Ｎ−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシンメチルエステル塩酸塩の製造実施例１のステップＥで得られたＮ−［２（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシンメチルエステル（５．９０ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に塩化水素ガスを飽和させた。得られた溶液を室温で１時間放置した。溶媒を真空下に蒸発させて標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６３〜７．４２（４Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．６７〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．１０〜０．９０（２Ｈ，ｍ）、０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。ステップＦ：Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシンメチルエステルの製造０℃において［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］酢酸（４．０９ｇ；１０．２４ｍｍｏｌ）、本実施例のステップＥで得られたアミン塩酸塩（５．０７ｇ；１０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（１．６７ｇ；１０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ− メチルモルホリン（２．３６ｍｌ；２１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液にＥＤＣ（２．１６ｇ；１１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、有機層をＮａＨＣＯ₃ の飽和水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂中の３→４％ＭｅＯＨ）に掛けて標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．６８〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．３２（４Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ，ｓ）、４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．４０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３及び４．３Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３及び１０．０Ｈｚ）、１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．２５（１Ｈ，ｍ）、０．９８（１Ｈ，ｍ）、０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₃₃Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₃・１．０５Ｈ₂Ｏ・２．８５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５１．９０；Ｈ４．７２；Ｎ７．８２実測値Ｃ５１．９０；Ｈ４．７０；Ｎ８．１８ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋１）ステップＧ：Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシンの製造本実施例のステップＦで得られたメチルエステル（２．３２ｇ；４．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及び１Ｍ水酸化リチウム（４．７０ｍｌ；４．７０ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液をＲＴで６時間攪拌した。この水溶液を水（１５ｍｌ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、脱水し（Ｍｇ₂ＳＯ₄ ）、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０％ＭｅＯＨ）に掛けて標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５０〜７．３８（４Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．２８（４Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３及び３．１Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３及び１０．３Ｈｚ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．２９（１Ｈ，ｍ）、１．０６（１Ｈ，ｍ）、０．８６〜０．７６（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃・１．００Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６９．１７；Ｈ６．７１；Ｎ１２．６０実測値Ｃ６８．９５；Ｈ６．３７；Ｎ１２．５４ＦＡＢ質量スペクトルｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）ステップＨ：Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］ −Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル− メチオニンイソプロピルエステルの製造ステップＧで得られた酸（１００ｍｇ；０．１８６ｍｍｏｌ）、メチオニンイソプロピルエステル塩酸塩（４２．４ｍｇ；０．１８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢＴ（３０．４ｍｇ；０．１８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７７ｍｌ；０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解させた溶液にＥＤＣ（３７．５ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、有機層をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％ＭｅＯＨ）に掛け、蒸発乾固し、かつＨＣｌ水溶液（１Ｍ；０．３２ｍｌ）及びアセトニトリルでの処理並びに凍結乾燥により塩酸塩に変換して、標記化合物を白色の粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：９．００〜８．９０（１Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｍ）、８．１０〜７．１０（１１Ｈ，ｍ）、５．８０〜４．８０（４Ｈ，ｍ）、４．６０〜３．３０（１１Ｈ，ｍ）、２．６０〜１．７０（８Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、０．９１８（６Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ｐｐｍ。Ｃ₄₀Ｈ₅₁Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７１１．３６９２５１（ＭＨ⁺）実測値７１１．３６７６６３Ｃ₄₀Ｈ₅₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．５５Ｈ₂Ｏ・２．８０ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５８．３８；Ｈ６．６０；Ｎ１０．２１実測値Ｃ５８．４０；Ｈ６．６０；Ｎ１０．３６実施例３５Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホンメチルエステルの製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつメチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩を用いて、標記化合物を塩酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９３（１Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｍ）、８．２０〜７．１５（１１Ｈ，ｍ）、５．５０（２Ｈ，ｍ）、５．４０〜３．００（１５Ｈ，ｍ）、２．９５（３Ｈ，ｓ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．２２（１Ｈ，ｍ）、０．９１５（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７１５．３２７７８１（ＭＨ⁺）実測値７１５．３２７３７２Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・０．３５Ｈ₂Ｏ・３．２５ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５４．３６；Ｈ６．００；Ｎ１０．０１実測値Ｃ５４．３６；Ｈ５．９９；Ｎ１０．２１実施例３６Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンスルホンの製造実施例３５で得られたメチルエステル（２３．７ｍｇ；０．０３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２０ｍｌ）及び１Ｍ水酸化リチウム（０．０３３ｍｌ；０．０３３ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液を攪拌下に１８時間掛けて０℃から室温まで加温した。トリフルオロ酢酸の添加によって反応を停止させ、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８９（１Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．２０（１１Ｈ，ｍ）、５．３８（２Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．３０（７Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９０（３Ｈ，ｍ）、２．８１（３Ｈ，ｓ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．２９（１Ｈ，ｍ）、１．０４（１Ｈ，ｍ）、０．７８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・０．４５Ｈ₂Ｏ・２．３０ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５１．４５；Ｈ４．９０；Ｎ８．６５実測値Ｃ５１．４４；Ｈ４．８９；Ｎ８．６２Ｃ₃₇Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０１．３１２１３０（ＭＨ⁺）実測値７０１．３１３１７９実施例３７Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（３−アセチルアミノ）アラニンメチルエステルの製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつ（Ｓ）−Ｎ′−アセチルジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて、標記化合物を塩酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９０（１Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｍ）、８．１０〜７．２０（１１Ｈ，ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｍ）、５．２０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、１．９２（３Ｈ，ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｓ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．１９（１Ｈ，ｍ）、０．９０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₆Ｎ₇Ｏ₅のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８０．３５６０４３（ＭＨ⁺）実測値６８０．３５６７３５Ｃ₃₈Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₅・０．３５Ｈ₂Ｏ・３．０５ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ５７．２４；Ｈ６．１６；Ｎ１２．３０実測値Ｃ５７．２６；Ｈ６．１６；Ｎ１２．４０実施例３８Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−（３−アセチルアミノ）アラニンの製造実施例３６に述べた操作と、実施例３７で製造したメチルエステルとを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８２（１Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．１０（１０Ｈ，ｍ）、１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．４８（１Ｈ，ｓ）、１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₄Ｎ₇Ｏ₅のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６６６．３４０３９３（ＭＨ⁺）実測値６６６．３４０６２７Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₅・０．３０Ｈ₂Ｏ・２．３５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５３．３３；Ｈ４．９３；Ｎ１０．４４実測値Ｃ５３．３３；Ｈ４．９５；Ｎ１０．２２実施例３９Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−２（ＲＳ）−アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸メチルエステルの製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつ２（ＲＳ）−アミノ−３− （２−チエニル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８１（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．００〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０３６（１Ｈ，ｍ）、６．７１８（１Ｈ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｍ）、５．３９（２Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．３０（７Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．９５（３Ｈ，ｍ）、１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８５（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₄₀Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０５．３２２３０１（ＭＨ⁺）実測値７０５．３２１４４４Ｃ₄₀Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．３５Ｈ₂Ｏ・２．５０ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５４．２５；Ｈ４．７８；Ｎ８．４４実測値Ｃ５４．２７；Ｈ４．７７；Ｎ８．３６実施例４０Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−２（ＲＳ）−アミノ−３−（２−チエニル）プロピオン酸の製造実施例３６に述べた操作と、実施例３９で製造したメチルエステルとを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。Ｃ₃₉Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６９１．３０６６５１（ＭＨ⁺）実測値６９１．３０６９５０実施例４１Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−２（Ｓ）−アミノ−４−スルファミル−ブタン酸メチルエステルの製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつ２（Ｓ）−アミノ−４−スルファミル−ブタン酸メチルエステル塩酸塩を用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８７（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｍ）、８．００〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７０〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．２０（７Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₇Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７１６．３２３０３０（ＭＨ⁺）実測値７１６．３２３７６６Ｃ₃₇Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₆Ｓ・１．２０Ｈ₂Ｏ・３．００ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ４７．８４；Ｈ４．７１；Ｎ９．０８実測値Ｃ４７．８４；Ｈ４．５８；Ｎ９．２６実施例４２Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−２（Ｓ）−アミノ−４−スルファミル−ブタン酸の製造実施例４１で製造したメチルエステルを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８６（１Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）、８．００〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７０〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．２０（７Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₄Ｎ₇Ｏ₆ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値７０２．３０７３７９（ＭＨ⁺）実測値７０２．３０８３０７Ｃ₃₆Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₆Ｓ・０．４０Ｈ₂Ｏ・２．６５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ４９．０６；Ｈ４．６３；Ｎ９．７０実測値Ｃ４９．０３；Ｈ４．６３；Ｎ９．９９実施例４３Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｎ−メチルメチオニンメチルエステルの製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつＮ−メチルメチオニンメチルエステル塩酸塩を用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９３（１Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｍ）、７．７５（３Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．２０（６Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．８０〜３．２０（９Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｂｒｓ）、２．４０〜２．００（１Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．１０（１Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₉Ｈ₄₉Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６９７．３５３６０１（ＭＨ⁺）実測値６９７．３５３３３５Ｃ₃₉Ｈ₄₈Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．４５Ｈ₂Ｏ・２．９５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５１．７９；Ｈ５．０２；Ｎ８．０７実測値Ｃ５１．７９；Ｈ４．９９；Ｎ８．１５実施例４４Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｎ−メチルメチオニンの製造実施例３６に述べた操作と、実施例４３で製造したメチルエステルとを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．７８（０．７Ｈ，ｍ）、８．７６（０．３Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．０〜７．００（１１Ｈ，ｍ）、５．３７（２Ｈ，ｍ）、５．００〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．８５（３Ｈ，ｂｒｓ）、２．４０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、１．９３（０．９Ｈ，ｓ）、１．９０（２．１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．３１（１Ｈ，ｍ）、１．０８（１Ｈ，ｍ）、０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₇Ｎ₆Ｏ₄ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６８３．３３７９５１（ＭＨ⁺）実測値６８３．３３７３２９Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・２．８４ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５２．１１；Ｈ４．８９；Ｎ８．３５実測値Ｃ５１．７４；Ｈ５．０２；Ｎ８．７４実施例４５Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ホモセリンラクトンの製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつホモセリンラクトン塩酸塩を用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９１（１Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．０５〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．６０〜７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５０（２Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９及び８．９Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．００〜３．４０（５Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、０．９８〜０．９０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₁Ｎ₆Ｏ₄のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６２１．３１８９２９（ＭＨ⁺）実測値６２１．３１７４５５Ｃ₃₉Ｈ₄₈Ｎ₆Ｏ₄Ｓ・０．８３Ｈ₂Ｏ・３．７６ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ４９．１１；Ｈ４．３０；Ｎ７．９０実測値Ｃ４９．１１；Ｈ４．３０；Ｎ８．３５実施例４６Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−ホモセリンの製造実施例３６に述べた操作と、実施例４５で製造したラクトンとを用いて、標記化合物をリチウム塩として製造した。Ｃ₃₆Ｈ₄₃Ｎ₆Ｏ₅のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６３９．３２９４９４（ＭＨ⁺）実測値６３９．３２８９１９実施例４７Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−プロリンメチルエステルの製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩を用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ）、８．３８〜８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８０〜７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．３０（６Ｈ，ｍ）、５．５５〜５．４０（２Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．００（３Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．００（８Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、１．００〜０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₄のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４９．３５０２２９（ＭＨ⁺）実測値６４９．３５０４８１Ｃ₃₈Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄・１．７５Ｈ₂Ｏ・３．００ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５１．６９；Ｈ４．９８；Ｎ８．２２実測値Ｃ５１．６９；Ｈ４．７９；Ｎ８．５８実施例４８Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−プロリンの製造実施例３６に述べた操作と、実施例４７で製造したメチルエステルとを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８５（０．８Ｈ，ｍ）、８．８０（０．２Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０４〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜７．６４（３Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．２８（６Ｈ，ｍ）、５．５４〜５．３６（２Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．８０（３Ｈ，ｍ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、０．９８〜０．８２（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₆Ｏ₄のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６３５．３３４５７９（ＭＨ⁺）実測値６３５．３３２９９４Ｃ₃₇Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄・０．８０Ｈ₂Ｏ・２．８０ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５２．８３；Ｈ４．８３；Ｎ８．６８実測値Ｃ５２．８１；Ｈ４．８１；Ｎ８．８８実施例４９Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｄ−プロリンメチルエステルの製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつＤ−プロリンメチルエステル塩酸塩を用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９２（０．３Ｈ，ｓ）、８．８８（０．７Ｈ，ｓ）、８．０８〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．３０（１０Ｈ，ｍ）、５．４６（２Ｈ，ｍ）、５．００〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．００（２Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、３．８０〜３．２０（８Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．８０（３Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．４５（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、１．００〜０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₄のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４９．３５０２２９（ＭＨ⁺）実測値６４９．３５１２７１Ｃ₃₈Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄・２．２０Ｈ₂Ｏ・３．００ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５１．２８；Ｈ５．０３；Ｎ８．１６実測値Ｃ５１．２７；Ｈ４．７１；Ｎ８．３９実施例５０Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−プロリンの製造実施例３６に述べた操作と、実施例４９で製造したメチルエステルとを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８０〜８．７０（１Ｈ，ｍ）、８．３０〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、８．００〜７．２０（１１Ｈ，ｍ）、５．４０（０．４Ｈ，ｓ）、５．３５（１．６Ｈ，ｍ）、５．００〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．００（１０Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．００（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．３４（１Ｈ，ｍ）、１．０８（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜０．７０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₆Ｏ₄のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６３５．３３４５７９（ＭＨ⁺）実測値６３５．３３３７９４Ｃ₃₇Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₄・０．５０Ｈ₂Ｏ・２．５５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５４．１１；Ｈ４．９１；Ｎ８．９９実測値Ｃ５４．１１；Ｈ４．９３；Ｎ８．９５実施例５１Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−Ｌ−ピペコリン酸の製造実施例３４のステップＨに述べた操作を用い、かつＬ−ピペコリン酸を用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９６〜８．８４（１Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．１０〜７．２０（１１Ｈ，ｍ）、５．４５（２Ｈ，ｍ）、５．２０〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．００（３Ｈ，ｍ）、４．００〜３．００（９Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．０５（６Ｈ，ｍ）、１．００〜０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₅Ｎ₆Ｏ₄のＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６４９．３５０２２９（ＭＨ⁺）実測値６４９．３５２８０１Ｃ₃₈Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄・２．７５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５４．２９；Ｈ４．９０；Ｎ８．７３実測値Ｃ５４．２２；Ｈ４．８８；Ｎ８．８９実施例５２Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−カルボメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンメチルエステルの製造トリフルオロ酢酸塩の形態の標記化合物を、実施例９のステップＡで製造した反応混合物の微量成分として単離した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．０５〜７．３５（９Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．４８（２Ｈ，ｍ）、５．００〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｓ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．００〜３．３０（７Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｓ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．１８（１Ｈ，ｍ）、１．００〜０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₉Ｈ₄₉Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．１５Ｈ₂Ｏ・２．１５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５３．９６；Ｈ５．３８；Ｎ７．２７実測値Ｃ５３．９６；Ｈ５．３９；Ｎ７．５９実施例５３Ｎ−［２（Ｓ）−（［１−（４−カルボメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル −５−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−グリシル−メチオニンの製造実施例３６に述べた操作と、実施例５２で製造したメチルエステルとを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８０（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．００〜７．２０（１１Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｍ）、５．００〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．００（７Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．００（３Ｈ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｓ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．３０（１Ｈ，ｍ）、１．０５（１Ｈ，ｍ）、１．００〜０．６５（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₈Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓ・０．１５Ｈ₂Ｏ・２．８５ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５０．９８；Ｈ４．９１；Ｎ６．８０実測値Ｃ５０．９８；Ｈ４．８９；Ｎ７．１９実施例５４１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル−イソロイシニル−フェニルアラニニル−メチオニンメチルエステルの製造実施例３４のステップＨに述べた操作と、イソロイシニル−フェニルアラニニル−メチオニンメチルエステル塩酸塩とを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１９（２Ｈ，ｍ）、８．００〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０及び６．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０及び９．０Ｈｚ）、２．５６〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０６（１Ｈ，ｍ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．０８（１Ｈ，ｍ）、０．９０〜０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₅Ｏ₅ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６７２．３２１９６７（ＭＨ⁺）実測値６７２．３２１７９４Ｃ₃₇Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₅Ｓ・０．１０Ｈ₂Ｏ・２．３０ＴＦＡの元素分析：計算値Ｃ５７．８７；Ｈ５．７０；Ｎ８．５２実測値Ｃ５７．８８；Ｈ５．６１；Ｎ８．４９実施例５５１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イルアセチル−イソロイシニル−フェニルアラニニル−メチオニンの製造実施例３６に述べた操作と、実施例５４で製造したメチルエステルとを用いて、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０及び３Ｈｚ）、７．３０〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０及び６．０Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０及び９．０Ｈｚ）、２．５６〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．０８（１Ｈ，ｍ）、０．９０〜０．８０（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。Ｃ₃₆Ｈ₄₄Ｎ₅Ｏ₅ＳのＦＡＢＨＲＭＳ精密質量：計算値６５８．３０５４４８（ＭＨ⁺）実測値６５８．３０６３１７実施例５６Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのｉｎｖｉｔｒｏ阻害ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼのアッセイ：部分的に精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）を、Ｓｃｈａｂｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，ｐｐ．１４７０１−１４７０４，１９９０、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ３１，ｐ．３８００，１９９２及びＧｉｂｂｓ等，ＰＮＡＳＵ．Ｓ．Ａ．８６，ｐｐ．６６３０−６６３４，１９８９に記載されているようにして調製した。ウシＦＰＴアーゼを、ｐＨ７．４の１００ｍＭＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ′−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）と、５ｍＭＭｇＣｌ₂と、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）と、１００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシル二リン酸（［³Ｈ］−ＦＰＰ；７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）と、６５０ｎＭＲａｓ−ＣＶＬＳと、１０μｇ／ｍｌＦＰＴアーゼとを含有する体積１００μｌの混合物において３１℃で６０分間アッセイした。反応はＦＰＴアーゼで開始させ、エタノール中の１．０ＭＨＣｌ１ｍｌで停止させた。沈澱物を、ＴｏｍＴｅｃＭａｃｈ II細胞回収装置を用いてフィルターマット上に回収し、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢβ−プレートカウンターで計数した。アッセイは、上記両基質、ＦＰＴアーゼレベル及び時間に関して線形であった。反応の間に用いた［³Ｈ］−ＦＰＰは１０％未満であった。精製した化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、これをアッセイ混合物で２０倍に稀釈した。阻害率（％）は、試験化合物存在下でのファルネシルの取り込み量を試験化合物不在下での取り込み量と比較することによって測定する。ヒトＦＰＴアーゼを、Ｏｍｅｒ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，ｐｐ．５１６７−５１７６，１９９３に記載されているようにして調製した。上述と同様にしてヒトＦＰＴアーゼ活性をアッセイしたが、ただし反応混合物には０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール２０，０００、１０μＭＺｎＣｌ₂ 及び１００ｎＭＲａｓ−ＣＶＩＭを添加した。反応を３０分間生起させ、かつエタノール中の３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μｌで停止させ、反応混合物をウシの酵素に関して先に述べたように処理した。本発明の化合物を、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性について上述のアッセイで試験したところ、１０μＭを下回るＩＣ₅₀を有することが判明した。実施例５７ｉｎｖｉｖｏＲａｓファルネシル化アッセイこのアッセイで用いる細胞系は、ウイルス性Ｈａ−ｒａｓｐ２１を発現させた、Ｒａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来するｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイは実質的に、Ｊ．Ｅ．ＤｅＣｌｕｅ等，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５１，ｐｐ．７１２−７１７，１９９１に記載されているように行なう。集密度５０〜７５％の１０ｃｍ皿内の細胞を試験化合物で処理する（溶媒即ちメタノールまたはジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％）。３７℃で４時間経過後、細胞を３ｍｌの、１０％正則ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニンを補充したメチオニン無含有ＤＭＥＭ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識する。更に２０時間後、細胞を１ｍｌの溶解緩衝液（１％ＮＰ４０、ｐＨ７．５の２０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭＭｇＣｌ₂、１ｍＭＤＴＴ、１０ｍｇ／ｍｌアプロチネン、２ｍｇ／ｍｌロイペプチン、２ｍｇ／ｍｌアンチパイン、０．５ｍＭＰＭＳＦ）に溶解させ、溶解物を１００，０００×ｇで４５分間の遠心により清澄化する。等しい酸沈降カウント数（ｎｕｍｂｅｒｓｏｆａｃｉｄ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔａｂｌｅｃｏｕｎｔｓ）を有する溶解物のアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で体積１ｍｌとし、Ｒａｓ特異的なモノクローナル抗体Ｙ１３ −２５９（Ｍ．Ｅ．Ｆｕｒｔｈ等，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３，ｐｐ．２９４−３０４，１９８２）で免疫沈降させる。４℃で２時間の抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００ｍｌを４５分掛けて添加する。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（ｐＨ７．５の２０ｎＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ− １００、０．５％デオキシコーレート、０．１％ＳＤＳ、０．１ＭＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中で加熱し、１３％アクリルアミドゲルに加える。染料の前線（ｆｒｏｎｔ）が底部に到達したらゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに吸い取り、乾燥し、オートラジオグラフィーに掛ける。ファルネシル化及び非ファルネシル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、タンパク質へのファルネシル転移の抑制率（％）を測定する。実施例５８ｉｎｖｉｖｏ増殖抑制アッセイＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を確認するべく、本発明の化合物がｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓ腫瘍遺伝子でトランスフォームしたＲａｔ１細胞の非付着依存性増殖に及ぼす作用を試験する。ｖ−ｒａｆ及びｖ−ｍｏｓでトランスフォームした細胞は、ｒａｓ誘導細胞トランスフォーメーションに対する本発明の化合物の特異性を評価する分析に用い得る。ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓでトランスフォームしたＲａｔ１細胞を、アガロース下層（０．６％）を覆う培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコの改質イーグル培地）中の０．３％アガロース上層に１プレート（直径３５ｍｍ）当たり１×１０⁴細胞の密度で播種する。上記両層は０．１％メタノールか、または本発明の化合物の適当な濃縮物（アッセイで用いる最終濃度の１０００倍の濃度でメタノールに溶解させたもの）を含有する。細胞に、０．１％メタノールまたは本発明の化合物の濃縮物を含有する培地Ａ０．５ｍｌを１週間に２回ずつ供給する。培養細胞播種の１６日後に顕微鏡写真を撮影し、比較する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Farnesyl-proteins without thiols Transferase inhibitor Background of the Invention The protein Ras is a cell surface growth factor receptor and a nuclear signal that initiates cell proliferation. It forms part of the signal path that connects to the null. Illustrating biological and biochemical studies of the action of Ras Whereas Ras functions like a G-regulatory protein. In the inactive state , Ras binds to GDP. Upon activation of the growth factor receptor, Ras You are guided to exchange for GTP and change the conformation. Ras The GTP-bound form is characterized in that the growth stimulatory signal is Ras, The signal until terminated by the intrinsic GTPase activity returning to the P-linked form Propagation (DR Lowy and DM Willumsen, Ann) . Rev .. Biochem. 62, pp. 851-891, 1993 ). Many human cancers, including colorectal, exocrine pancreatic, and myeloid leukemia And a mutated ras gene is found. The protein product of the gene is Lacking its GTPase activity, it composes growth stimulus signals. Communicate effectively. Ras is localized to the plasma membrane in both normal and oncogene function Should be. At least three post-translational modifications are involved in the membrane localization of Ras, All modifications occur at the C-terminus of Ras. The C-terminus of Ras is "CAA X ”or“ Cys-Aaaa ”¹-Aaaa^Two-Xaa "box (Cys is a system Aaa is an aliphatic amino acid, and Xaa is any amino acid). Have a chief (Willumsen et al., Nature 310, pp. 5) 83-586, 1984). This motif depends on the specific sequence, farnesyl -A protein transferase enzyme or keranylgeranyl-protein tiger Function as a signal sequence for the phosphatase enzyme, wherein the two enzymes are CAAX C of cysteine residue of motif_FifteenAnd C₂₀Alkylation with isoprenoids Respectively catalyze (S. Clarke, Ann. Rev. Biochem. 61 pp. 355-386, 1992; R. Schafer And J. Line, Ann. Rev .. Genetics 30, pp . 209-237, 1992). Protein Ras Is a type of protein known to undergo posttranslational farnesylation One of them. Other proteins that are farnesylated include Ra, such as Rho. s-related GTP-binding proteins, fungal mating factors, nuclear lamins, and trans Contains the gamma subunit of Dusin. James et al. Biol. C hem. 269, p. 14182, 1994, also Farnesi The peroxisomal-associated protein Pxf to be converted was identified. James and others In addition, farnesylated proteins having unknown structures and functions other than those listed above. It implies that quality exists. Inhibiting farnesyl-protein transferase causes Ras Can prevent the transformed cells from growing on soft agar and Modifying other aspects of the transformed phenotype of the cells It turns out that you can. Also, certain farnesyl-protein transfections Erase inhibitors selectively block the processing of the oncoprotein Ras in cells (NE Kohl et al., Science 26). 0, pp. 1934-1937, 1 And G. 993; L. James et al., Science 260, pp. . 1937-1942, 1993). Recently, farnesyl-protein tran Spherase inhibitors block ras-dependent tumor growth in nude mice (NE Kohl et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 pp. 9141-9145, 1994) and ras tiger Causes regression of breast and salivary gland cancers in transgenic mice (NE Kohl et al., Nature Medicine 1, pp. . 792-797, 1995). Farnesyl-protein transferase inhibitor promotes vascular smooth muscle cell proliferation And therefore prevent and treat arteriosclerosis and diabetic vascular disorders Has recently been found to be useful (JP-A-7-112930). Indirect inhibition of farnesyl-protein transferase in vivo The harm is lovastatin (Merck & Co., Rahway, NJ) and Compactin (Hancock et al., Cell 57, pp. 1167-11). 77, 1989; Casey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, p. 8323, 198 9; Schaffer et al., Science 245, p. 379, 198 9). The drug is a drug containing farnesyl pyrophosphate. HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme for the production of lysoprenoids, Inhibit. Farnesyl-protein transferase is farnesylpyrroli The Cys thiol group of the CAAX box of Ras is converted to a farnesyl group using an acid. And modified covalently (Reiss et al., Cell 62, pp. 81-8). 8, 1990; Schaber et al. Biol. Chem. 26 5, pp. 14701-14704, 1990; Schaffer et al., S. science 249, pp. 1133-1139, 1990; Mann e, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, p p. 7541-7545, 1990). For inhibition of HMG-CoA reductase Therefore, when the biosynthesis of farnesyl pyrophosphate is suppressed, Ras Membrane localization can be blocked. However, farnesyl-protein transferase Direct inhibition of isoprene biosynthesis Can be performed more specifically and use fewer It only has an effect. Ras farnesyl-protein transferase published in the literature Inhibitors of (FPTase) fall into roughly two classes. First class Inhibitors are farnesyl diphosphate (FPP) analogs, while second class Inhibitors are associated with the protein substrate of the enzyme (eg, Ras). Published Inhibitors derived from the peptide are usually expressed as CA, a signal for protein prenylation. A cysteine-bearing molecule associated with the AX motif (Schaber et al., Reiss et al., PASS 88, pp. . 732-736, 1991). Such inhibitors can reduce protein prenylation. Alternative for farnesyl-protein transferase enzyme while suppressing It can function as a substrate or be a purely competitive inhibitor (Unive U.S. Patent No. 5,141,851 to R. rity of Texas; E . Kohl et al., Science 260, pp. 1934-1937, 1993; Graham et al. Med. Chem. 37, p. 725 1994). Usually, when a CAAX derivative lacks a thiol, The power has been found to drop dramatically. However, thiol groups are not In addition, pharmacologically and toxicologically, FPTase inhibitors have potential therapeutic uses. Restrict. Therefore, it is desirable to substitute the function of the thiol with something. Therefore, the present invention relates to a tetrapeptide-based compound having no thiol moiety. Inhibits farnesyltransferase and promotes oncogene protein Ras A compound that suppresses post-translational functionalization of The purpose is to develop. The present invention further provides a chemotherapy comprising a compound of the present invention. It is also an object of the invention to develop compositions for use in the compositions and methods for producing the compounds of the invention.Summary of the Invention The present invention relates to proteins modified by farnesylation in vivo. Includes analogs of the Ras CAAX motif. This CAAX analog is Ras' Inhibits farnesylation. Moreover, this CAAX analog has been And thiol moieties. They differ in that they do not have minutes. Improved pharmacokinetic behavior in animals due to lack of thiol, rapid autoacids Of thiol-dependent chemical reactions such as formation of disulfides with exogenous thiols , As well as reduced systemic toxicity. The present invention relates to the present invention. A chemotherapeutic composition comprising a farnesyltransferase inhibitor, and Methods for producing inhibitors are also included. The compounds of the present invention have the formula as well as Is represented byDetailed description of the invention Compounds of the present invention inhibit farnesylation of Ras. The present invention provides in a first embodiment thereof a compound of formula I (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_s-Constitute the One carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by a moiety selected from, or R^5aOr R^5bIs R¹⁴along with, But Form a ring so that XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹By OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and benzyl; R^FifteenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, O, -N (R^Ten)-, -C ( O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5]. The present invention provides a chelase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention provides in a second embodiment thereof a compound of formula II (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, a Lucinyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoN −C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀With a substituent selected from alkyl Replaced or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl , C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, compound rings and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C_Two ₀ Substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, ally Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹O C (O) NR^Ten-, -SO_TwoN (R^Ten)_Two, R¹¹SO_TwoNR^Ten-And C₁~ C₂₀Al C substituted or unsubstituted with a substituent selected from the kill₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or Is a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R^5aOr R^5bIs R¹⁴along with, But Form a ring so that R⁶Is a) 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two, 4) -OR^Ten C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁ ~ C₈Alkyl, or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹By OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenReplaced by C₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and benzyl; R^FifteenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5], a prodrug of a compound of formula I Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention provides in a third embodiment thereof a compound of formula III (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹By OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and benzyl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5]. An harmful agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. The present invention provides in a fourth embodiment thereof a compound of formula IV (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenOC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl, or Or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenShi Chloroalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A From within Luquil C substituted or unsubstituted with a selected substituent₁~ C₂₀Alkyl , C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenOC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R^TenBy OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and benzyl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5] or a prodrug of the compound of formula III Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a more preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula I (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocycle, cyclo Loalkyl, alkenyl, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆ Alkyl Independently selected from among R^2aIs a) a natural amino acid selected from alanine, leucine, isoleucine and valine; The side chain of the acid b) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as c) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^2bIs hydrogen and C₁~ C₆Selected from alkyl, or R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aIs a) the side chain of a natural amino acid selected from methionine and glutamine, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-, -SO_TwoN (R^Ten)_Two, R¹¹S O_TwoNR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl, Or unsubstituted C₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_Ten Cycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^5bIs a) hydrogen, and b) C₁~ C_ThreeAlkyl Selected from or R^5aOr R^5bIs R¹⁴along with, But Form a ring so that XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring, cycloalkyl, and hydrogen, or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from selected aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R¹ ⁰ )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^FifteenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: b) aryl, c) 0-4 non-terminal carbon atoms are selected from O, S and N C substituted with a selected heteroatom₁~ C₂₀Alkyl, and d) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, pipe Lysinyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolini A heterocyclic ring selected from Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0-2, s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5]. The present invention provides a chelase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a second more preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula II (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aIs a) a natural amino acid selected from alanine, leucine, isoleucine and valine; The side chain of the acid b) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and c) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^2bIs hydrogen and C₁~ C₆Selected from alkyl, or R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-, SO_TwoN (R^Ten)_Two, R¹¹SO_TwoNR^TenAnd C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl Or unsubstituted C₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aIs a) the side chain of a natural amino acid selected from methionine and glutamine, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-, -SO_TwoN (R^Ten)_Two, R¹¹SO_TwoNR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenAl Kill, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocycle Group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^5bIs a) hydrogen, and b) C₁~ C_ThreeAlkyl Selected from or R^5aOr R^5bIs R¹⁴along with, But Form a ring so that R⁶Is a) 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two, 4) -OR^Ten C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl, or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring, cycloalkyl, and hydrogen, or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from selected aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R¹ ⁰ )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenHydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is 1,1-dimethylethyl; R¹⁴Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^FifteenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: b) aryl, c) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and d) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, pipe Lysinyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolini A heterocyclic ring selected from Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0-2, s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5]. A drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. In a third more preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula III (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aIs a) a natural amino acid selected from alanine, leucine, isoleucine and valine; The side chain of the acid b) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoN −C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀With a substituent selected from alkyl Replaced or unsubstituted C₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl , C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and c) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^2bIs hydrogen and C₁~ C₆Selected from alkyl, or R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoN −C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀With a substituent selected from alkyl Replaced or unsubstituted C₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl , C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring, cycloalkyl, and hydrogen, or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from selected aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R¹ ⁰ )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: b) aryl, c) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and d) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, pipe Lysinyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolini A heterocyclic ring selected from Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0-2, s is 4 or 5]. An inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided. In a fourth more preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula IV (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aIs a) a natural amino acid selected from alanine, leucine, isoleucine and valine; The side chain of the acid b) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and c) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^2bIs hydrogen and C₁~ C₆Selected from alkyl, or R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring, cycloalkyl, and hydrogen, or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from selected aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R¹ ⁰ )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: b) aryl, c) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and d) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, pipe Lysinyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolini A heterocyclic ring selected from Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0-2, s is 4 or 5]. Lag or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferred compounds of the invention are N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetate Tyl) amino-3 (S) -methylpe Nthyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetate Tyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glyci Ru-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glyci Ru-methionine, N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glyci Ru-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Ylacetyl) amino-3 (S) -Methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl Steal, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (1-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methyl Rupentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (1-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1-farnesyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) Amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-meth Thionine, N- [2 (S)-(1-farnesyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) Amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-meth Thionin methyl ester, N- [2 (S)-(1-geranyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) amido No-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin, N- [2 (S)-(1-geranyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) amido No-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-4-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-4-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-quinolinylmethyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl- Glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-quinolinylmethyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl- Glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-phenylmethyl-g Lysyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-phenylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Ethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-gly Sil-methionine, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Ethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-gly Sil-methionine methyl ester, 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyi Lupropionyl-methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyi Lupropionyl-methionine sulfone, 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylethyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl Propionyl-methionine methyl ester, 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylethyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl Propionyl-methionine, N- [2 (S)-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylacetyl) amino -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Onine methyl ester, N- [2 (S)-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylacetyl) amino -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Onin, N- [2 (S) -N- (2-naphthylmethyl) -1H-i Midazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (C Clopropylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S) -N- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylua Cetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -Glycyl-methionine, N- [2 (S)-[(5 (R, S) -methylpyroglutamyl) amino] -3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Chill ester, N- [2 (S)-[(5 (R, S) -methylpyroglutamyl) amino] -3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-((N-methylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -methyl Pentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-((N-methylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -methyl Pentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester , N- [2 (S)-(N-formylprolylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methioni Methyl ester, N- [2 (S)-(N-formylprolylamino) -3 (S) -methylpentyl ] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-((N '-(4-nitrobenzyl) pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Onine methyl ester, N- [2 (S)-((N '-(4-nitrobenzyl) pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Onin, N- [2 (S)-((N'-benzylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -me Tylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl Steal, N- [2 (S)-((N'-benzylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -me Tylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine Chill ester, N- [2 (S)-(1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl L) -glycyl-methionine isopropyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl L) -glycyl-methionine sulfone methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-methionine sulfone, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i Ru] acetylamino) -3 (S)- Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- (3-acetyla Mino) alanine methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl- (3-acetylamino) alanine, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Methyl) -glycyl-2 (RS) amino-3- (2-thienyl) propionate ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-2 (RS) amino-3- (2-thienyl) propionic acid, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl M) -glycyl-2 (S) amino-4-sulfamyl-methyl butanoate ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-2 (S) amino-4-sulfamyl-butanoic acid, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl L) -glycyl-N-methylmethionine methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-N-methylmethionine, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl G) -glycyl-homoserine lactone, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Le)-Grishi Le-homoserine, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl L) -glycyl-proline methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-proline, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-D-proline methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-D-proline, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Le)-Grishi Ru-L-pipecolic acid, N- [2 (S)-([1- (4-carbomethoxybenzyl) -1H-imidazole -5-yl] acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naph Tylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-carbomethoxybenzyl) -1H-imidazole -5-yl] acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naph Tylmethyl) -glycyl-methionine, 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl-isoleu Synyl-phenylalaninyl-methionine methyl ester, 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl-isoleu Synyl-phenylalaninyl-methionine, Or their pharmaceutically acceptable salts. A representative compound of the invention is N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Le-glycyl -Methionine N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine methyl ester N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Le-glycyl -Methionine N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine methyl ester N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Le-glycyl -Methionine isopropyl ester N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Chill Lysyl-methionine methyl ester N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine N- [2 (S)-(1- (2-naphthylphenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine Chill ester N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine sulfone methyl ester N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl)- 1H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine sulfone N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-2- (acetylamino) alanine methyl ester N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl)- 1H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-2- (acetylamino) alanine methyl ester Steal N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-N-methylmethionine N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl)- 1H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-N-methylmethionine methyl ester Or their pharmaceutically acceptable salts. The amino acids shown in the present specification may be any of the following three-letter abbreviations and one-letter abbreviations It is also identified by this. The compounds of the present invention have asymmetric centers and can be used as racemates and racemic mixtures. Can exist as individual diastereomers and include all possible Isomers are included in the present invention. The term "alkyl," as used herein, refers to a branch having the specified number of carbon atoms. It is intended to include both linear and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups. The term "cycloalkyl" as used herein has the specified number of carbon atoms. Non-aromatic cyclic hydrocarbon groups. Examples of cycloalkyl groups include: Includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. . “Alkenyl” groups have a certain number of carbon atoms and one or more double bonds. Groups included. Examples of alkenyl groups include vinyl, allyl, isopropenyl , Pentenyl, hexenyl, heptenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, Cyclopentenyl, cyclohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methenyl Tyl-2-butenyl, isoprenyl, farnesyl, geranyl, geranylgerani And so on. As used herein, the term "aryl" means that each ring is 7 members or less, Any one ring includes any stable monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle that is an aromatic ring Shall be. Examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, anthracenyl, bi Includes phenyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, phenanthrenyl, etc. . As used herein, the term "heterocycle" refers to a carbon atom, Saturated or unsaturated consisting of 1-4 heteroatoms selected from N, O and S Saturated stable 5- to 7-membered monocycle, stable 8- to 11-membered bicyclic, or stable 11 to 15 A tricyclic heterocycle is defined as any of the heterocycles thus defined is a benzene ring. Any bicyclic group fused to a zen ring is also included. Heterocycle realizes creation of stable structure At any heteroatom or carbon atom. Heterocycle as above Examples of elements include azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, Nzofurazanil, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzo Thiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl , Dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyrani , Dihydrobenzothiopyranyl sulfone, furyl, imidazolidinyl, imida Zolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanil, isoiyl Andlinyl, isoquinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothia Zolidinyl, morpholinyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoa Zepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopiperidinyl Loridinyl, piperidyl, piperazinyl, Pyridyl, pyridyl N-oxide, pyridonyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, Pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolini Quinolinyl N-oxide, quinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahi Droisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiamorpholinyl, thiamorpho Linyl sulfoxide, thiazolyl, thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl And thienyl. As used herein, "substituted aryl", "substituted heterocycle" and "substituted cycloal The term "kill" means F, Cl, Br, NH_Two, N (C₁~ C₆Alkyl)_Two, CF_Three , NO_Two, (C₁~ C₆Alkyl) O-, -OH, (C₁~ C₆Alkyl) S (O)_m −, (C₁~ C₆Alkyl) C (O) NH—, H_TwoNC (NH)-, (C₁~ C₆ Alkyl) C (O)-, (C₁~ C₆Alkyl) OC (O)-, N_Three, CN, (C₁ ~ C₆Alkyl) OC (O) NH— and C₁~ C₂₀Glue containing but not limited to alkyl Ring group substituted by one or two substituents selected from the group And Construction Is a 5- or 6-membered cyclic amine moiety, such a cyclic amine being phenyl or Or a cyclohexyl ring. Examples of this cyclic amine moiety include: Non-limiting structures are included without limitation. R^2aAnd R^2b, And R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_sWhen configuring-, the annular part A minute is formed. Examples of the annular portion include: Are included without limitation. R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_s-Also constitutes R^2aAnd R^2bAnd R^ThreeAnd R^FourIn the upper row An annular portion as described is formed. In addition, their annular portions may May have (one or more) heteroatoms. Such heteroatom-bearing cyclic moieties Examples include: Are included without limitation. Preferably, R¹Is hydrogen and C₁~ C₆Selected from among alkyl. Preferably, R^2aAnd R^2bIs the side chain of the natural amino acid and unsubstituted or Is a C substituted with an aryl group₁~ C₆Independently selected from among alkyl. Preferably, R^ThreeAnd R^FourIs the side chain of the natural amino acid and unsubstituted, or Is aryl, heterocyclic and C_Three~ C_TenSubstitute with a group selected from cycloalkyl Done C₁~ C₆Independently selected from among alkyl. Preferably, R^5aAnd R^5bIs the side chain of a natural amino acid, methionine sulfoxide, Methionine sulfone and unsubstituted or substituted C₁~ C₆Independently selected from alkyl Is done. Preferably, XY is Is selected from Preferably, R^7bIs C substituted by hydrogen₁~ C₆Is alkyl or non-substituted A substituted or substituted aryl group. Preferably, R⁸Is hydrogen, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO- , R¹¹S (O)_m-, CN, NO_Two, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₆Selected from among alkyl. Preferably, R⁹Is hydrogen. Preferably, R^TenIs H, C₁~ C₆Selected from alkyl and benzyl. Preferably, A¹And A^TwoIs a bond. Preferably, V is selected from hydrogen, heterocycle and aryl. Selected. Preferably, n, p and r are independently 0, 1 or 2. Preferably, t is 3. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include, for example, non-toxic non-toxic salts of the compounds of the present invention. Includes the usual non-toxic salts formed from organic or organic acids. Such normal non-toxic Examples of salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid and the like. Salts derived from inorganic acids, and acetic, propionic, succinic, glycolic, Thearic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, Maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, Lylic acid, sulfanilic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfur Fonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, trif Salts produced from organic acids such as chloroacetic acid are included. Any substituents or variables (eg, R^Ten, Z, n, etc.) The definition at one position shall be independent of the definition at other positions in the molecule . That is, −N (R^Ten)_TwoIs -NHH, -NHCH_Three, -NHC_TwoH_FiveAnd so on. Compound of the present invention The substituents and substitution pattern of the product, so that it is chemically stable, and It is possible to obtain a compound which can be easily synthesized by a technique known to those skilled in the art and a method described below. Is understood to be possible by those skilled in the art. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention is a compound of the present invention having a basic moiety. Can be synthesized by ordinary chemical methods. The salt usually forms the desired salt with the free base Stoichiometric or excess inorganic or organic acid with a suitable solvent or various solvents. It is prepared by reacting in a combination of media. The compounds of the present invention can be synthesized from their constituent amino acids by ordinary peptide synthesis techniques. , And additional methods described below. Standard peptide synthesis The method is described, for example, in Schroeder et al., "The Peptides", Vol. . I, Academic Press, 1965, Bodanszky, etc. , “Peptide Synthesis”, Interscience Publishers, 1966 and McOmie, ed., “Protective ve Groups in Organi c Chemistry ", Plenum Press, 1973, Bar Any, et al., "The Peptides: Analysis, Synth esis, Biology ", 2, Chapter 1, Academ ic Press, 1980, Stewart et al., “Solid Pha se Peptide Synthesis ", Second Edition n, Pierce Chemical Company, 1984. ing. The teachings of these studies are incorporated herein by reference. The abbreviations used in the description of the chemical operations and in the examples described below are as follows. is there. Ac_TwoO Acetic anhydride Boct-butoxycarbonyl DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 −En DMAP 4-dimethylaminopyridine DME 1,2-dimethoxyethane DMF dimethylformamide EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl- Carbodiimide hydrochloride HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate Et_ThreeN triethylamine EtOAc ethyl acetate FAB fast atom bombardment HOOBT 3-hydroxy-1,2,2-benzotriazine-4 (3H) -ON HPLC high-performance liquid chromatography MCPBA m-chloroperoxybenzoic acid MsCl methanesulfonyl chloride NaHMDS sodium bis (trimethylsilyl) amide Py pyridine TFA trifluoroacetic acid THF tetrahydrofuran The compounds of the invention are known from the references or used as an example during experimental procedures. Other standards such as ester hydrolysis, protecting group separation, etc. By using the reactions shown in the following reaction schemes A to J in addition to the typical operations . For the main bond formation and peptide modification reaction,Reaction A Amide bond formation and protecting group cleavage using standard solution or solid-phase methods ,Reaction B : Amines performed with sodium cyanoborohydride or other reducing agents Alkylation of aldehydes with aldehydes Preparation of reduced peptide subunit byReaction C : Alkyl or aralkyl halogenation of reduced peptide subunit Or sodium cyanoborohydride or other reducing agent Alkylation of reduced peptide subunits with aldehydes,Reaction D : Peptide bond formation and protecting groups using standard solution or solid phase methods Separation, andReaction E : Preparation of reducing subunit by borane reduction of amide moiety There is. These reactions can be used sequentially to obtain compounds of the invention, In the latter case, the fragments are later shown in a reaction scheme. By an alkylation reaction. Reaction scheme A Reaction A: Amide bond formation by coupling of residues Reaction scheme B Reaction B: Preparation of reduced peptide subunit by reductive alkylation Reaction scheme C Reaction C: Alkylation / reductive alkylation of reduced peptide subunit Reaction scheme D Reaction D: Peptide bond formation by coupling of residues Reaction scheme E Reaction E: Preparation of reduced dipeptide from peptide [In the above formulas, R^AAnd R^BIs the R defined above^2a, R^2b, R^Three, R^Four, R^5aOr R^5b And X^LIs a leaving group such as Br^-, I^-Or MsO^-And R^CIs reductive Alkylation^7bIs defined to be generated). Reaction schemes AE include bond formation and peptide modification for acyclic peptide units. The reaction is shown. These reactions are based on -NHC ( R^A) -Part It is well understood that replacing You. Certain of the compounds of the present invention wherein X-Y is an ethenylene or ethylene unit include It is prepared using a series of reactions shown in Reaction Schemes F and G. Reference text in Reaction Scheme F Weinreb amide form, known from the literature or used as an example during the experimental procedure Synthesis, Grignard reaction, acetylation, ozonolysis, Wittig reaction, Hydrolysis, peptide coupling reaction, mesylation, separation and reduction of peptide protecting groups Alkene isosteres (isos) using standard procedures such as primary alkylation teres). The main reaction corresponds to Boc-amino-enone Stereoselective reduction to convert to syn-type amino alcohol (Step B in Scheme F, G) and stereospecific boron trifluoride or zinc chloride activated organomagnesium , Organolithium or organozinc copper (I) S_N2 ′ substitution reaction (s Step G). Using an optically pure N-Boc amino acid as starting material, And by using the above two main reactions, the stereochemical factor of the final product can be reduced. Can be well defined. In step H of scheme F, R^xAre the coupling reactions A and And R^xCOOH; R^xAlkylation with CHO and reducing agents Reaction C; or R^xCH_TwoX^LIs introduced using an alkylation reaction C using By including the additional catalytic hydrogenation step shown in Reaction Scheme G, a similar An alkane analog can be prepared by the method. Reaction scheme F Reaction scheme F(Continued) Reaction scheme F(Continued) Reaction scheme G Reaction scheme G(Continued) Reaction scheme G(Continued) The oxa isosteric compound of the present invention is produced according to the procedure shown in Reaction Scheme H. . Amino alcohol H-1 is converted to α-chloroacetyl in the presence of a trialkylamine. Acylation with chloride gives amide H-2. Subsequently, H-2 was converted to an aqueous solution such as THF. Deprotonating reagent (eg, sodium or potassium t- Butoxide) to give morpholinone H-3. Next, H-3 was treated with methyl chloride. Len With Boc anhydride and DMAP (4-dimethylaminopyridine) in water Yields the N-Boc derivative H-4. H-4 is converted to a suitable base, preferably Na THF / D in the presence of HMDS [sodium bis (trimethylsilyl) amide] R in ME (1,2-dimethoxyethane)^ThreeX^L(X^LIs Br^-, I^-Or Cl^-When Alkylation with the leaving group) to give H-5, which was re-treated with NaHMDS, It is then protonated to give H-6a or the alkyl halide R^FourX Add to give H-6b. Alternatively, in other cases, via an aldol condensation operation, -4 can be used to produce H-6a. That is, H-4 is deprotonated with NaHMDS. And then the carbonyl compound R^yR^zAddition of CO gives the adduct H-7 (R^yas well as R^zIs finally R^ThreeIs selected). Mesylation followed by DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) H-7 is treated directly with phosphorus oxychloride by mediated elimination or in pyridine. If the dehydration of H-7 is realized by controlling, the olefin H-8 can be obtained. it can. H-6a is obtained by this catalytic hydrogenation of H-8. H-6 in THF Lithium hydrogen peroxide in aqueous solution Hydrolysis directly with chromium produces the acid H-9b. This conversion is sometimes continuous Hydrolyzing H-6 in hydrochloric acid to obtain H-9a; Is derivatized with Boc-ON or Boc anhydride to give H-9b Is more efficient. Acid H-9b and α-aminola Peptide with couton (eg homoserine lactone) or ester of amino acid Decoupling is achieved under the conditions exemplified in the references listed above H-10 is obtained. H-10 was treated with hydrogen chloride gas to give H-11, which was Dehid R^xCHO (H-12) and a reducing agent (eg, sodium cyanoborohydride )) To give the product H-14a,^xC Generated by acylation in the presence of OOH (H-13) and peptide coupling reagent The product H-14b is obtained. The corresponding hydroxy acids and acids of compound H-14 Hydrolysis to treatment with NaOH in an alcoholic or aqueous medium This is done by standard methods such as subsequent careful acidification with dilute HCl. Reaction scheme H Reaction scheme H(Continued) Reaction scheme H(Continued) The thia, oxothia and dioxothia isosteric compounds of the present invention are represented by Scheme I Manufacture according to the procedure shown. Boc for amino alcohol I-1_TwoDerivatized with O To obtain I-15. I-15 is mesylated, and then α-1 in the presence of cesium carbonate Reacting with methyl mercaptoacetate to obtain sulfide I-16. B of I-16 The oc group was removed with TFA and then neutralized with diisopropylethylamine, Tom I-17 is obtained. In THF catalyzed by DMAP Reaction of I-17 with Boc anhydride at the same temperature gave the N-Boc derivative I-18. It is. I-18 was converted to THF / DM using NaHDMS as the deprotonating reagent. Alkyl halide R in E^ThreeX and R^FourSequential alkylation with X gives I-19 Generate. Hydrolysis of I-19 in hydrochloric acid gave I-20a, which was dried with Boc anhydride. To give I-20b. I-20b and α-aminolactone (for example, Homoserine lactone, etc.) or amino acid ester Realization under the usual conditions exemplified in the cited references gives I-21. Sulph Id-21 is produced by the use of MCPBA (m-chloroperoxybenzoic acid) It can be easily oxidized to sulfone I-22. N-Boc group of I-21 or I-22 Can be easily removed by treatment with hydrogen chloride gas. Amine hydrochloride obtained The salt I-23 is converted to an aldehyde R^xCHO (I-12) and a reducing agent (for example, cyanopho Alkylation in the presence of (sodium borohydride) to give product I-24 Or R^xIn the presence of COOH (T-13) and peptide coupling reagent Acylation gives the product I-25. Reaction Scheme I Reaction Scheme I(Continued) Non-cyclic peptide units which can be further processed to the compounds of the present invention by the reaction schemes J to M To the compound having no sulfhydryl at the N-terminus of the compound of the present invention The reaction to be performed is shown. These reactions may be used sequentially to obtain compounds of the invention, It may also be used for the synthesis of fragments. , By the reactions shown in Reaction Schemes AE. The intermediates whose synthesis is shown in Reaction Schemes A and C are represented by V and the like shown in Reaction Scheme J. It can be reductively alkylated with various aldehydes. Are aldehydes suitable amino acids? O. et al. P. Goel, U.S.A. Krolls, M .; Stier and S.M. Kesten, Organic Synthesis, 67, pp. 69 -75, 1988 (reaction scheme). J). Reductive alkylation involves dichloroethane, methanol or dimethylform. Sodium triacetoxyborohydride and cyanoborohydride in solvents such as amides It can be carried out at pH 5-7 using various reducing agents such as sodium chloride. Product VI Deprotection with trifluoroacetic acid in methylene chloride gives the final compound VII . The final product VII is a salt, e.g. It is isolated, for example, in the form of the trifluoroacetate, hydrochloride, or especially the acetate. Generate The diamine VII can be further selectively protected to give VIII, which is subsequently Reductive alkylation with a second aldehyde gives IX. Removal of protecting groups, and Conversion to cyclized products such as dihydroimidazole XI has been described in the literature. Can be done by operation. Alternatively, in other cases, the protected dipeptidyl analog is converted to 1-trityl-4. -Carboxaldehyde or 1-trityl-4-imidazolylacetoaldehyde Reductive alkylation with other aldehydes such as The product can be obtained (Scheme K). By removing the trityl protecting group from XII XIII is obtained and XII is first treated with an alkyl halide and then deprotected. Thus, an alkylated imidazole XIV is obtained. Alternatively, in dipeptidyl analog It is possible to acylate or sulfonylate the intermediates by standard techniques. Imidazole acetate XV can be converted to acetate XVII by standard procedures, and XVII is first converted Reaction with an alkyl halide followed by treatment with refluxing methanol gives Obtaining the differentially alkylated imidazole acetate XVIII it can. Hydrolyze and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl In a dipeptidyl analog protected in the presence of a condensing reagent such as rubodiimide (EDC) Reaction with an intermediary gives an acylated product such as XIX. The synthesis was performed using other peptidyl analogs as shown in Reaction Schemes BI. It is possible to perform operations similar to those shown in Reaction Schemes J-M. Reaction scheme J Reaction scheme J(Continued) Reaction scheme K Reaction scheme L Reaction scheme M The compounds of the present invention are those that catalyze the first step of Ras post-translational processing. Inhibition of as farnesyltransferase, synthesis of functional protein Ras Control growth. The compounds of the present invention are useful as drugs for mammals, especially for humans. You. The compounds of the present invention may be administered to a patient for use in treating cancer. Compound of the present invention Examples of types of cancer that can be treated with a substance include colorectal cancer, exocrine pancreatic cancer, and myeloid white cancer. Blood disorders include, but are not limited to. The compound of the present invention is characterized in that the protein Ras binds a gene other than ras to an oncogene. Is abnormally activated as a result of the mutation (ie, mutation to the oncogene form) Therefore, the ras gene itself is not activated), both benign and malignant proliferative It is also useful in the control of diseases, said control being useful in mammals in need of such treatment. This is achieved by administering an effective amount of a compound of the present invention. For example, benign growth The disorder neurofibromatosis, or Ras is a tyrosine kinase oncogene (eg, ne u, src, abl, lck and fyn) due to mutation or overexpression Activated tumors can be suppressed by the compounds of the present invention. Moreover, arterial stiffness Keratosis and diabetic vasculopathy also use the compounds of the present invention. Can be prevented or treated by inhibiting the proliferation of vascular smooth muscle cells. You. The compounds of the present invention may be administered to mammals, preferably humans, alone or preferably Pharmaceutically acceptable carriers or diluents according to standard pharmaceutical preparation methods, and In the form of a pharmaceutical composition in combination with a known adjuvant such as alum. Can give. The compounds of the invention may be administered orally, or intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, Parenteral administration, including rectal and topical administration, is possible. If the chemotherapeutic compound according to the invention is to be used orally, the selected compound may be used. For administration in the form of tablets or capsules, or aqueous solutions or suspensions I can do it. For tablets for oral use, commonly used carriers are lactose and Contains starch, and usually contains lubricants such as magnesium stearate Is done. Diluents useful for oral administration in capsule form include lactose and dry Contains corn starch. If an aqueous suspension is required for oral use The active ingredient is mixed with emulsifying and suspending agents. If desired, any sweeteners and And / or flavoring agents may be added. Intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous A sterile solution of the active ingredient is usually prepared for use, but the pH of this solution may be adjusted accordingly. Shoulder and buffer. For intravenous use, the total solute concentration should be Should be controlled so that The present invention relates to treatment with or without a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. A pharmaceutical composition useful for treating cancer comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention is also included. Include. Suitable compositions of the present invention include a compound of the present invention and a pH level, e.g. . And an aqueous solution containing a pharmaceutically acceptable carrier such as a saline solution. You. This solution is injected into the patient's intramuscular bloodstream by a local bolus injection. lus injection). When the compounds according to the invention are administered to human patients, the daily dose is usually This dose is usually determined by the prescribing physician, but may vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Answer, as well as the severity of the patient's symptoms. In one example of application, a mammal receiving treatment for cancer is administered an appropriate amount of the compound. The daily dosage is from about 0.1 to about 20 mg / kg of body weight, preferably 0.1 mg / kg. 5 to about 10 mg. The compounds of the invention may be used in compositions to produce farnesyl-protein transferase. As a component of an assay to quickly identify the presence and amount of FPTase Is also useful. That is, the composition to be tested is divided and the two parts are Known substrates of ases (eg tetrapeptides with cysteine at the amine terminus) And a mixture containing farnesyl pyrophosphate. The light compound is added. The assay mixture can be prepared using an FPTase, well known to those of skill in the art. After incubation for a time sufficient for farnesylation of the substrate, The chemical content of the assay mixture is determined by well-known immunological, radiochemical or chromatographic Confirm by fee utilization technology. Compounds of the invention selectively inhibit FPTase Substrate, the substrate is present in the assay mixture without the compound of the invention. No longer exists or is quantitatively reduced while containing the compound of the present invention. The fact that no change occurs in the substrate present in the mixture indicates that F It is an indicator of the presence of PTase. Assay as described above contains farnesyl-protein transferase Identification of the tissue sample to be Usefulness for quantification will be readily apparent to those skilled in the art. That is, strong inhibition The compound of the present invention, which is an agent, is used in an active site titration assay for measuring the amount of enzyme in a sample. Can be used. A set containing an unknown amount of farnesyl-protein transferase An aliquot of the woven extract and an excess of a known substrate of FPTase (eg, amine powder) Tetrapeptide having a cysteine at the end) and farnesyl pyrophosphate. Of a series of samples in the presence of various concentrations of a compound of the invention for an appropriate period of time. To A sufficiently potent inhibitor (ie, substantially more than the concentration of the enzyme in the assay vessel) Inhibitor with a small Ki) is required to inhibit the enzyme activity of the sample by 50%. The concentration is approximately equal to half the concentration of the enzyme in the sample.Example Examples are provided to further understand the present invention. Specific use substances, compounds and The conditions are employed to further explain the present invention, and the reasonable scope of the present invention Is not limited. The standard workup mentioned in the examples includes solvent extraction and 10% citric acid, Washing of organic solution with 10% sodium bicarbonate and brine as appropriate. . The solution is sulfuric acid Dehydrate with sodium and evaporate under vacuum on a rotary evaporator Was.Example 1 N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetate Tyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glyci Le-methionine bistrifluoroacetate (13) and N- [2 (S)-(1 -(Phenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S ) -Methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methioninevist Manufacture of trifluoroacetate (14) Step A :1H-imidazole-4-methyl acetate Of hydrochloride (1) 1H-imidazole-4-acetic acid hydrochloride (4 g; 24.6 mmol) was added to methanol. Solution (100 ml) was bubbled with hydrogen chloride gas until saturation. The solution was left at room temperature for 18 hours and the solvent was evaporated under vacuum to give 1 as a white solid I got it.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.85 (1H, s), 7. 45 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.75 (3H, s) ppm.Step B :1- (phenylmethyl) -1H-imidazole -4-ylacetic acid methyl ester (2) and 1- (phenylmethyl) -1H-imidazole -5-ylacetic acid methyl ester (3) Production of (3: 1 mixture) Sodium hydride (37.3 mg; 1.56 mmol) was added to dimethylforma 1 (115 mg; dissolved in amide (2 ml) and cooled to 0 ° C. (ice bath). 0.707 mmol) in dimethylformamide (3 ml) Added via cannula. The resulting suspension was stirred at 0 C for 15 minutes. this Benzyl bromide (84 μl; 0.707 mmol) was added to the suspension and the mixture was Stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was then washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (15 The reaction was quenched with water (20 ml) and extracted with methylene chloride (2 × 50 ml). Issued. The combined extracts were washed with brine (20 ml), dried (Mg SO_Four), Filtered and the solvent was evaporated under vacuum. Dissolve the residue in acetonitrile Purified by flash chromatography on separation, 3: 1 mixture of 2 and 3 To Obtained. 1H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 7.53 (0.25 H, s) ), 7.48 (0.75H, s), 7.35 (3H, m), 7.18 (1.5H , D, J = 7.4 Hz), 7.06 (0.5 H, d, J = 7.2 Hz), 7.0 0 (0.25H, s), 6.87 (0.75H, s), 5.16 (0.5H, s) ), 5.08 (1.5H, s), 3.72 (1.5H, s), 3.65 (2.2 5H, s), 3.63 (0.75H, s), 3.48 (0.5H, s) ppm.Step C :1- (phenylmethyl) -1H-imidazole -4-ylacetic acid hydrochloride (4) and 1- (Phenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Yl acetate hydrochloride (5) (3: 1 mixture) Manufacturing of Dissolve 2 and 3 (3: 1 mixture; 106 mg) in 1.0 N HCl (3 ml) The solution was heated to 45 ° C. for 4 hours. Then the solution was evaporated under vacuum to 4 A 3: 1 mixture with 5 was obtained.¹ 1 H NMR (DMSO; 400 MHz) δ: 9.26 (0.75 H, s) , 9.23 (0.25H, s), 7.60 (0.25H, m), 7.58 (0. 75H, s), 7.45 to 7.26 (5H, m), 5.43 (0.5H, s), 5.41 (0.5H, s), 3.77 (1.5H, s), 3.75 (0. 5H, s) ppm.Step D :N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl Amino) -3 (S) -methylpentyl] gly Production of synmethyl ester (6) Glycine methyl ester hydrochloride (4.41 g; 0.035 mol) was added to 1,2 -Dissolve in dichloroethane (50 ml) and DMF (5 ml) and bring to 0 ° C 3Molecular sieve (10g) and Nt-butoxycal with stirring Treated with bonyl-isoleucinal (6.3 g; 0.029 mol). bird Add sodium acetoxyborohydride (9.27 g; 0.044 mol) PH of the mixture was adjusted to 6 with triethylamine (3 ml; 0.022 mol) did. After stirring for 18 hours, the mixture was filtered and concentrated to a reduced volume, EtOAc And water. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2x50ml). Go together NaHCO_ThreeWashed with brine, brine and dried (Na_Two SO_Four). The residue obtained by filtration and concentration is subjected to flash chromatography ( SiO_Two1: 3 EtOAc: hexane) to give 6 I got¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 4.69 (1H, m), 3.72 (3H, s) 3.48 to 3.62 (1H, m), 3.42 (2H, ABq), 2.65 (2 H, d, J = 6 Hz), 1.4 to 1.6 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.04 to 1.2 (1H, m), 0.85 to 0.95 (6H, m) ppm.Step E :N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl Amino) -3 (S) -methylpentyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycine methyl e Manufacture of steal (7) N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylamino) -3 (S) -methyl pen Tyl] glycine methyl ester (6; 2.00 g; 6.97 mmol) , 2-dichloroethane (56 ml), and add 3Å molecular sieve And then 1-naphthaldehyde (1.89 ml; 13.9 mmol) and tri Sodium acetoxyborohydride (6.65 g; 31.4 mmol) was added. Was. The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours, filtered through glass fiber paper and concentrated. Remaining The distillate was extracted with EtOAc (100 ml) and NaHCO_ThreeTo a saturated solution (25 ml) of Arranged. water The aqueous layer was extracted with EtOAC (3 × 50 ml). Combine the organic layers and dehydrate (Na_TwoSO_Four), Filtered and concentrated to give 5.0 g of crude product, which was Tography (SiO_Two; 15 → 33% ethyl acetate / hexane) And got 7.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.44 to 8.38 (1H, d, J = 6 Hz) , 7.88-7.77 (2H, m), 7.55-7.35 (4H, m), 6.3 4-6.27 (1H, m), 4.25 (2H, ABq), 3.66 (3H, s) 3.40-3.23 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 6 and 15H z), 2.63 (1H, dd, J = 6 and 15 Hz), 1.57-1.46 (1 H, m), 1.43 (9H, s), 1.34 to 1.18 (2H, m), 1.06 ０．８0.85 (1H, m), 0.85 to 0.71 (6H, m) ppm.Step F :N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl Amino) -3 (S) -methylpentyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycine (8) Manufacturing of N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylamino) -3 (S) -methyl pen Tyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycine methyl ester (7; 2.61 g; 10 mmol) was dissolved in MeOH (50 ml), and 1N NaOH (2 4.4 ml; 24.4 mmol) was added. Stir the mixture at ambient temperature for 4 hours And concentrated. The resulting residue was dissolved in water (25 ml) and 1N HCl (2 (4.4 ml). The aqueous layer was washed with EtOAc (3x50ml). Yes Combine the layers and combine_TwoSO_Four, Filtered and concentrated to give the title compound. Obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.43 (1H, d, J = 6 Hz), 7.97 (2H, t, J = 6 Hz), 7.75 to 7.48 (4H, m), 4.96 (1H , D, J = 12 Hz), 4.72 (1 H, d, J = 12 Hz), 3.80-3. 58 (3H, m), 3.49-3.40 (1H, dd, J = 3 and 12 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 3 and 12 Hz), 1.42 (9H, s), 1.3 7 to 1.28 (2H, m), 1.80 to 1.00 (1H, m), 0.94 to 0. 78 (6H, m) ppm.Step G :N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl Amino) -3 (S) -methylpentyl] -N -(1-naphthylmethyl) glycine-methio Production of Nin Methyl Ester (9) N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl) dissolved in DMF (20 ml) Amino) -3 (S) -methyl pliers Ru] -N- (1-naphthylmethyl) glycine (8; 2.29 g; 5.53 m mol), HOBT (0.822 g; 6.08 mmol), EDC (1.1 7g; 6.08 mmol) and methionine methyl ester hydrochloride (1.21 g) 6.08 mmol). Et_ThreeN (1.7 ml; 12 mmol) The pH was adjusted to 7.5 with and the mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours. Concentrate the mixture And the residue was taken up in EtOAc (50 ml) and NaHCO_ThreeWith a saturated solution (25 ml) of Distributed. The aqueous layer was extracted with EtOAc (1 × 30 ml). Combine organic layers Combined, washed with brine (1 × 25 ml), dried (Na_TwoSO_Four), Filtered, And concentrated to give 3.2 g of crude product, which was chromatographed (silica gel). Eluting with 1: 3 to 1: 2 ethyl acetate: hexane). A product was obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.33 (1H, d, J = 6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 6 Hz), 7.61 to 7 . 39 (4H, m), 6.60 to 6.52 (1H, m), 4.32 to 4.06 ( 2H, m), 3.90-3.69 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.2 7 to 3.14 (2H, m), 2.93 to 2.70 (2H, m), 2.19 to 1. 78 (6H, m), 1.63 to 1.30 (13H, m), 1.19 to 1.05 (1H, m), 0.95 to 0.81 (6H, m) ppm.Step H :N- (2 (S) -amino-3 (S) -methyl Pentyl) -N- (1-naphthylmethyl)- Glycyl-methionine methyl ester hydrochloride Production of (10) N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylamino) -3 (S) -methyl pen Tyl] -N- (1-naphthylmethyl) glycine-methionine methyl ester (9 2.82 g; 5.04 mmol) was dissolved in EtOAc (50 ml); This was cooled to -25C. HCl was added to the mixture, TLC (95: 5 CH_TwoCl_Two : MeOH) was bubbled until the reaction was complete. Bubble nitrogen through mixture The HCl was removed, after which the mixture was concentrated to give the title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.31 (1H, d, J = 6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 6 Hz), 7.83-7.71 (1H, m), 7.68-7. 49 (3H, m), 4.76 to 4.55 (4H, m), 3.84 to 3.75 (2 H, m), 3.71 (3H, s), 3.70 to 3.59 (1H, m), 3.21 -3.00 (2H, m), 2.57-2.38 (3H, m), 2.17-2.0 4 (4H, m), 1.97 to 1.81 (1H, m), 1.63 to 1.50 (1H , M), 1.39 to 1.20 (1H, m), 1.19 to 1.00 (1H, m), 0.95 to 0.79 (6H, m) ppm.Step I :N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetyl) a Mino-3 (S) -methylpentyl] -N-1 -Naphthylmethyl-glycyl-methionine Cylester bistrifluoroacetate (11) and N- [2 (S)-(1- (Phenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N-1-naphthylmethyl-gly Sil-methionine methyl ester bistrif Production of Luoro Acetate (12) 1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid hydrochloride (4) and 1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride (5) (3: 1 mixture; 115 mg; 0.455 mmol), N- (2 (S) -amino- 3 (S) -methylpentyl) -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methio Nin methyl ester hydrochloride (10; 244 mg; 0.455 mmol 1) and 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one (HOOOBT; 74 mg; 0.46 mmol) was added to dimethylformamide (5 ml) was added to 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl Rubodiimide hydrochloride (EDC; 87 mg; 0.455 mmol) and trie Cylamine (190 μl; 1.36 mmol) is added and the solution is stirred overnight did. Then, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (20 ml) and water (25 ml) Was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 50 ml). Extract according to one The effluent was washed with brine (5 ml) and the solvent was evaporated under vacuum. NovaPr Ep 5000 Semi preparative HPLC system and Waters PrepP ak cartridge (47 × 300 mm; C18; 15 μm; 100 °) Used at 100 ml / min with 5 → 95% acetonitrile / water (0.1% TFA) Elution (Chromatography Method A) Preparative Chromatography The bodies (regioisomers) are separated and after lyophilization pure 11 and 12 Obtained. 11:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.95 (1H, s), 8. 27 (1H, m), 7.96 (2H, m), 7.68 (1H, d), 7.60- 7.37 (9H, m), 5.38 (2H, s), 5.0 to 4.8 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 10.6 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 4 and 6.6 Hz), 4.14 (1 H, m), 3.92 (1 H, d, J = 13.3 Hz) ), 3.83 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.70 (1H, s), 3.6 4 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 7 and 8) Hz), 2.37 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.00 (3H, s) , 1.98 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1. 42 (1H, m), 1.17 (1H, m), 0.90 (6H, m) ppm. C₃₇H₄₇N_FiveO_FourS ・ 3.0 TFA ・ 0.15 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.51; H 5.06; N 6.98. Found C 51.52; H 4.98; N 7.18. C₃₇H₄₈N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 658.3342702 (MH⁺) Obtained value 658.3341278 12:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.8 (1H, s), 8.2 6 (1H, m), 7.89 (2H, m), 7.66 to 7.24 (8H, m), 7 . 21 (2H, s), 5.36 (2H, m), 4.37 (3H, m), 4.09 (1H, br s), 3.66 (3H, s), 3.56 (3H, m), 3.50 ~ 2.90 (3H, m), 2.27 (1H, brs), 2.20 (1H, br) s), 1.96 (3H, s), 1.90 (1H, br s), 1.68 (1H , Br s), 1.58 (1H, br s), 1.40 (1H, m), 1.18 (1H, m), 0.89 (6H, m) ppm. C₃₇H₄₇N_FiveO_FourS ・ 1.85 TFA ・ 0.10 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 56.15; H 5.68; N 8.04. Found C 56.14; H 5.62; N 8.44. C₃₇H₄₈N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 658.3342702 (MH⁺) Obtained value 658.334754Step J :N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetyl) a Mino-3 (S) -methylpentyl] -N-1 -Naphthylmethyl-glycyl-methionine Trifluoroacetate (13) and N -[2 (S)-(1- (phenylmethyl)- 1H-imidazol-5-ylacetyl) amido No-3 (S) -methylpentyl] -N-1- Naphthylmethyl-glycyl-methionine bis Production of trifluoroacetate (14) N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-4-yla Cetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-gly Sil-methionine methyl ester bistrifluoroacetate (1 1) and N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazole-5 Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl -Glycyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate (12) ( 2: 1 mixture; 50 mg; 0.057 mmol) in methanol (5 ml) 1.0 N lithium hydroxide (570 μl; 0.547 mmol) was added to the dissolved solution. ) Was added. The solution is stirred for 4 hours and treated with trifluoroacetic acid (100 μl). I understood. This mixture is purified by preparative HPLC using chromatography method A. Purification provided the title compound. 13:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.83 (1H, s), 8. 21 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.5-7.3 (9H, m), 5.32 (2H, s), 4.56 (1H, br d, J = 10 Hz), 4.36 (2H, m), 4.09 (1H, m), 3.55 (4H, m), 3.17 (1H, br d, J = 10H z), 2.98 (1H, t, J = 10 Hz), 2.29 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.67 (1H , M), 1.56 (1H, m), 1.37 (1H, m), 1.11 (1H, m) , 0.88 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₅N_FiveO_FourS • 2.15 Elemental analysis of TFA: Calculated C 54.55; H 5.35; N 7.88 Found C 54.42; H 5.30; N 7.97. C₃₆H₄₆N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 644.327052 (MH⁺) Measured value 644.332691 14:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.80 (1H, s), 8. 29 (1H, m), 7.92 (2H, m), 7.61 (1H, br), 7.32 -7.53 (7H, m), 7.21 (2H, brs), 5.37 (2H, s) , 4.37 (2H, m), 4.08 (1H, m), 3.57 (4H, br m) 3.05 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1. 96 (3H, s), 1.70 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.57 ( 1H, m), 1.39 (1H, m), 1.13 (1H, m), 0.88 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₆N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 644.327052 (MH⁺) Measured value 644.332717Example 2 N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine bistrifluoroacetate (21) and N- [2 ( S)-(1- (4-Nitrophenylmethyl)- 1H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine bistrifluoroacetate ( 22) Manufacturing Step A :1- (4-nitrophenylmethyl) -1H- Imidazol-4-ylacetic acid methyl ester (15) and 1- (4-nitrophenylmethine) Tyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid Of the tyl ester (16) (3: 1 mixture) Manufacture Sodium hydride (60% in mineral oil; 99 mg; 2.5 mmol) The solution dissolved in tilformamide (2 ml) was cooled to 0 ° C. Imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride (1; 200 mg; 1.13 mmol) in dimethylformamide (3 ml). Was added via The resulting suspension was stirred at 0 C for 15 minutes. 4- Nitrobenzyl bromide (244 mg; 1.13 mmol) was added and this was added. Stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was then washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (15 ml) and water (2 0 ml) and extracted with methylene chloride (2 × 50 ml). Go together Wash the combined organic extracts with brine (20 ml), dry (MgSO 4)_Four), Filtration And the solvent was evaporated under vacuum. The residue was purified using acetonitrile as eluent. Purification by flash chromatography to give the title compound as a yellow oil. I got it.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.20 (2H, d, J = 8) . 5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (0.25H, s), 6.87 (0.75H, s), 5.28 (0.5 H, s), 5.18 (1.5H, s), 3.70 (2.25H, s), 3.65 (1.5H, s), 3.61 (0.75H, s), 3.44 (0.5H, s) p pm.Step B :1- (4-nitrophenylmethyl) -1H- Imidazol-4-ylacetic acid hydrochloride (17) And 1- (4-nitrophenylmethyl) -1 H-imidazol-5-ylacetic acid (18) Production of (3: 1 mixture) 1- (4-Nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-4-i under argon Methyl acetate (15) and 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-i Midazol Mixture with 5-ylacetic acid methyl ester (16) (3: 1 mixture; 216 mg 0.785 mmol) in methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (3 1.0M sodium hydroxide (1.18 ml; 1.1 ml). 8 mmol) was added and this was stirred for 18 hours. Then, 1.0N hydrochloric acid (2. 36 ml; 2.36 mmol) are added and the mixture is evaporated under vacuum to give the title Compound was obtained.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 9.04 (0.75 H, s) , 8.83 (0.25H, s), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7. 61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (0.75H, s), 7.43 ( 0.25H, s), 5.51 (0.5H, s), 5.58 (1.5H, s), 3 . 84 (0.5H, s), 3.82 (1.5H, s) ppm.Step C :N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenyl) Rumethyl) -1H-imidazol-4-ylurea Cetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Methionine methyl ester bistrifluoro Acetate (19) and N- [2 (S)- (1- (4-nitrophenylmethyl) -1H -Imidazol-5-ylacetyl) amino- 3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-methionine methyl ester Sterubis trifluoroacetate (2 Production of 0) 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetic acid hydrochloride (17) and 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetic acid (18) (3: 1 mixture; 153 mg; 0.392 mmol), N- ( 2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl) -N- (1-naphthylmethyl) -Glycyl-methionine methyl ester hydrochloride (10; 209 mg; 0.3 92 mmol) and 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazine-4 (3 H) -one (HOOOBT; 64 mg; 0.39 mmol) was treated with methylene chloride ( 10 ml) was added to 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl. Rucarbodiimide hydrochloride (EDC; 75.2 mg; 0.392 mmol) and And triethylamine (219 μl; 1.57 mmol) were added and the mixture was Was stirred at room temperature overnight. Then, the sodium bicarbonate An aqueous solution (10 ml) was added and the mixture was extracted with methylene chloride. Fit one The combined extracts were washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10 ml) and the solvent was removed in vacuo. Evaporated down. Regioisomers by preparative HPLC (chromatography method A) And lyophilized to give 19 and 20. 19:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.96 (1H, s), 8. 17 (1H, m), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.56 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (2H, m), 7.44 (2H, m), 5 . 52 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.49 (1H , D, J = 11.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 4.7 and 8.9 Hz) ), 4.13 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.65 (4H, m), 3 . 30 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.97 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.71 (1H , M), 1.57 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.17 (1H, m) , 0.90 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4H) z) ppm. C₃₇H₄₆N₆O₆S ・ 2.40 TFA ・ 0.25 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.18; H 5.02; N 8.57. Found C 51.17; H 5.03; N 8.80. C₃₇H₄₇N₆O₆S FAB HRMS: Calculated value 703 (MH⁺) Measured value 703 20:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.91 (1H, s), 8. 26 (1H, d, J = 12.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 10.7 Hz) ), 7.91 (2H, m), 7.65 to 7.36 (7H, m), 5.51 (2H, m) , S), 4.72 to 3.99 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.66 to 3.24 (4H, m), 3.20 to 2.85 (2H, m), 2.29 (1H, m) ), 2.20 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.91 (1H, br s) ), 1.70 (1H, d, J = 16 Hz), 1.56 (1H, m), 1.38 ( 1H, m), 1.13 (1H, m), 0.88 (6H, m) ppm. C₃₇H₄₇N₆O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 703.32778 (MH⁺) Obtained value 703.32852Step D :N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenyl) Rumethyl) -1H-imidazol-4-ylurea Cetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Methionine bistrifluoroacetate Production of (21) At room temperature, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H- Imidazol-4-ylacetyl) a Mino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methyl Onine methyl ester bistrifluoroacetate (19; 21 mg; 023 mmol) in methanol (1 ml). Titanium (135 μl; 0.135 mmol) was added. This solution is stirred for 4 hours. Stir and treat with trifluoroacetic acid (100 μl). This mixture is Purification by preparative HPLC using luffy method A gave 21.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.86 (1H, s), 8. 23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, m), 7.90 (2H, dd, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 ~ 7.28 (5H, m), 5.50 (2H, s), 4.53 (1H, m), 4.3 5 (2H, m), 4.12 (1H, m), 3.79 to 3.25 (4H, m), 3 . 26-2.86 (2H, m), 2.27 (1H, m), 2.18 (1H, m) , 1.96 (3H, s), 1.9 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.5 7 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.90 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. C₃₆H₄₅N₆O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 699.3213 (MH⁺) Measured value 689.31262Step E :N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenyl) Rumethyl) -1H-imidazole-5-ylurea Cetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Methionine bistrifluoroacetate Production of (22) N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate (20; 29 mg; 0.031 mmol) was dissolved in methanol (1 ml). 1.0N lithium hydroxide (187 μl; 0.187 mmol) was added to the solution. Added. The solution was stirred for 4 hours and treated with trifluoroacetic acid (100 μl) . This mixture was purified by preparative HPLC using chromatography method A. 22 was obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.89 (1H, s), 8. 25 (1H, m), 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, m), 7.64 to 7.34 (7H, m), 5.52 (2H, s), 4.59 to 3 . 88 (4H, m), 3.77 to 3.38 (4H, m), 3.18 to 2.75 ( 2H, m), 2.27 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.9 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.89 (6H, m) p pm. C₃₆H₄₅N₆O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 699.3213 (MH⁺) Obtained 689.3135Example 3 N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate (20) Selective manufacturing of Step A :1- (triphenylmethyl) -1H-imida Sol-4-yl acetic acid methyl ester (2 3) Manufacturing 1H-imidazole-4-acetic acid methyl ester hydrochloride (1; 7.48 g; 42.4 mmol) in a suspension of methylene chloride (200 ml). Ethylamine (17.7 ml; 127 mmol) and triphenylmethyl bromide Mido (16.4 g; 50.8 mmol) was added and this was stirred for 72 hours. Then the reaction mixture is Washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (100 ml) and water (100 ml) . The organic layer is evaporated under vacuum and flash chromatographed (gradient 3 Eluted with 0 → 100% ethyl acetate / hexane) to give 23 as a white solid As obtained.¹ H NMR (CDCl_Three400 MHz) [delta]: 7.35 (1H, s); 31 (9H, m), 7.22 (6H, m), 6.76 (1H, s), 3.68 ( 3H, s), 3.60 (2H, s) ppm.Step B :1- (4-nitrophenylmethyl) -1H- Imidazol-5-ylacetic acid methyl ester Production of (16) Methyl 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetate (23; 274 mg; 0.736 mmol) in acetonitrile (10 ml ) Was dissolved in 4-nitrobenzyl bromide (159 mg; 0.736). mmol) was added and this was heated to 55 ° C. for 16 hours. Then the reaction mixture is Cooled to room temperature, treated with ethyl acetate (20 ml) and the resulting precipitate was filtered off. Filtration The solution was concentrated to dryness under vacuum, and the residue was treated with acetonitrile (4 m 1) and heated to 65 ° C. for 3 hours. Then evaporate the reaction mixture Dry to dryness and combine with the first precipitate. This residue was taken up in methanol (5 ml). Dissolve and heat to reflux for 30 minutes. The resulting solution is evaporated under vacuum and the residue By flash chromatography (concentration gradient 2 → 5% methanol / methyl chloride) (Eluted with toluene) to give 16.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.20 (2H, d, J = 8) . 8Hz), 7.53 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.03 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.4 4 (2H, s) ppm.Step C :1- (4-nitrophenylmethyl) -1H- Imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride (18) Manufacturing of Methyl 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Ester (0.115 g; 0.42 mmol) in 1.0 N hydrochloric acid (10 ml) Dissolve and heat it at 55 ° C. for 3 hours. The solution was evaporated under vacuum and 18 Obtained as a white solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 9.06 (1H, s), 8. 27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.63 (2H, s), 3.81 (2H, s) ppm.Step D :N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenyl) Rumethyl) -1H-imidazole-5-ylurea Cetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Methionine methyl ester bistrifluoro Manufacture of acetate (20) The operation described in step C of the second embodiment is followed, except that step C of the second embodiment is performed. 1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole prepared as described The title compound was prepared using 5-ylacetic acid hydrochloride.Example 4 N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Preparation of lysyl-methionine bistrifluoroacetate Step A :N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin methyl ester bistrifluoroacetate Tate production The procedure described in steps BD of Example 3 is followed except that 4-nitrobenzyl is used. Produce the title compound using 2- (bromomethyl) naphthalene instead of bromide did.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.89 (1H, s), 8. 29 (1H, d, J = 9 Hz), 7.92 (4H, m), 7.83 (1H, d, J = 9 Hz), 7.68 (1H, s), 7.58 to 7.42 (7H, m), 7. 33 (1H, d, J = 9 Hz), 5.54 (2H, s), 4.90 to 4.50 ( 2H, m), 4.38 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.93-3.3 2 (5H, m), 3.65 (3H, s), 3.12 (1H, m), 2.24 (2 H, m), 1.93 (3H, s), 1.87 (1H, br s), 1.72 (1 H, br s), 1.52 (1H, br s), 1.38 (1H, br s), 1.13 (1H, brs), 0.87 (6H, m) ppm. C₄₁H₄₉N_FiveO_FourS ・ 3.20 TFA ・ 0.75 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 52.41; H 4.98; N 6.45. Found: C 52.40; H 4.96; N 6.63 C₄₁H₅₀N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 708.3358352 (MH⁺) Obtained 708.3357618Step B :N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Production of Ninbistrifluoroacetate The operation described in Step E of Embodiment 2 is followed, except that Step A of this embodiment is performed. The title compound was prepared using the methyl ester prepared as described.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.88 (1H, s), 8. 28 (1H, d, J = 9 Hz), 7.96 to 7.78 (5H, m), 7.67 ( 1H, s), 7.57 to 7.41 (7H, m), 7.32 (1H, d, J = 9H) z) 5.55 (2H, s), 4.81 (1H, m), 4.56 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.8 9 to 3.50 (4H, m), 3.42 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2 . 28 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.03 to 1.86 (1H, m) , 1.93 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1. 52 (1H, m), 1.37 (1H, m), 0.87 (6H, m) ppm. C₄₀H₄₇N_FiveO_FourS ・ 2.95 TFA ・ 0.5 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 53.05; H 4.94; N 6.74. Found C 53.03; H 4.95; N 7.10. C₄₀H₄₈N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 694.3342702 (MH⁺) Obtained 694.342837Example 5 N- [2 (S)-(1- (1-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Preparation of lysyl-methionine bistrifluoroacetate Step A :N- [2 (S)-(1- (1-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin methyl ester bistrifluoroacetate Tate production The procedure described in steps A to D of Example 3 is followed except that 4-nitrobenzyl Produce the title compound using 1- (bromomethyl) naphthalene instead of bromide did.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.42 (1H, s), 8. 31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.04 to 7.80 (5H, m), 7.6 9 (1H, m), 7.59 to 7.39 (7H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.80 (2H, s), 5.0 to 4.5 (2H, m), 4.26 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.0 to 3.6 (4H, m), 3. 64 (3H, s), 3.49 (1H, m), 3.18 (1H, m), 2.17 ( 2H, m), 1.91 (3H, s), 1.86 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.41 (1H, m), 1.16 (1H, br) s), 0.88 (6H, m) ppm. C₄₁H₄₉N_FiveO_FourS ・ 3.10 TFA ・ 0.55 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 52.92; H 5.01; N 6.54. Found: C, 52.90; H, 4.99; N, 6.59. C₄₁H₅₀N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 708.3358352 (MH⁺) Obtained 708.3357618Step B :N- [2 (S)-(1- (1-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Production of Ninbistrifluoroacetate The operation described in Step E of Embodiment 2 is followed, except that Step A of this embodiment is performed. The title compound was prepared using the methyl ester prepared as described.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.41 (1H, s), 8. 19 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.99 (2H, m), 7.87 (3H, m), 7.64 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 7 Hz), 7.46 ( 6H, m), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 5.79 (2H, s), 5. 04 to 4.71 (1H, m), 4.61 to 4.38 (1H, m), 4.3 8-4.21 (1H, m), 4.14 (1H, m), 3.97-3.51 (4H , M), 3.51 to 3.21 (1H, m), 3.21 to 2.85 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.9 1 (3H, s), 1.66 (1H, m), 1.56 (1H, m), 1.40 (1 H, m), 1.15 (1H, m), 0.87 (6H, m) ppm. C₄₀H₄₇N_FiveO_FourS ・ 2.70 TFA ・ 0.5 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 53.95; H 5.06; N 6.93. Found: C 53.97; H 5.06; N 7.10. C₄₀H₄₈N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 694.3342702 (MH⁺) Obtained 694.342837Example 6 N- [2 (S)-(1-farnesyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) Amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-meth Production of thionin bistrifluoroacetate Step A :1-Farnesyl-1H-imidazole-5 Production of acetic acid methyl ester Methyl 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetate (200 mg; 0.523 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 ml). Trans, trans-farnesyl bromide (156 μl) was added to the solution. l; 0.575 mmol) was added and this was heated at 55 ° C for 16 hours. next The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours and then evaporated under vacuum. Remove residue Dissolved in ethanol (5 ml), heated to reflux for 30 minutes and evaporated under vacuum . Flash chromatography of the residue (concentration gradient 2 → 4% methanol / salt) (Elution with methylene chloride) to give the title compound.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 7.50 (1H, s), 6. 92 (1H, s), 5.24 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.09 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 3.6 0 (2H, s), 1.91 to 2.15 (8H, m), 1.72 (3H, s), 1 . 65 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.57 (3H, s) ppm.Step B :N- [2 (S)-(1- (1-farnesi) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin methyl ester bistrifluoroacetate Tate production Following the procedure described in steps C and D of Example 3, except that 1- (4-nitro Phenylmethyl) -1H-imidazo Instead of 1-yl-5-ylacetic acid methyl ester, 1- Titled using farnesyl-1H-imidazol-5-ylacetic acid methyl ester A compound was produced.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.70 (1H, s), 8. 26 (1H, m), 7.91 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.48 ( 1H, m), 7.37 (1H, s), 5.40 (1H, m), 5.08 (2H, m), 4.94 to 4.72 (3H, m), 4.71 (1H, m), 4.40 (1 H, m), 4.13 (1H, m), 3.95 to 2.80 (6H, m), 3.68 (3H, s), 2.27 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.09 (8H , M), 1.97 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.72 (3H, s) 1.65 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1. 58 (3H, s), 1.42 (1H, m), 1.18 (1H, m), 0.90 ( 6H, m) ppm. C₄₆H₆₆N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 772.4483553 (MH⁺) Obtained value 772.481709Step C :N- [2 (S)-(1- (1-farnesi) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Production of Ninbistrifluoroacetate The operation described in Step E of Embodiment 2 is followed, except that Step B of this embodiment is performed. The title compound was prepared using the methyl ester prepared as described.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.68 (1H, s), 8. 18 (1H, m), 7.90 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.44 ( 1H, t, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, s), 5.29 (1H, br) t, J = 7 Hz), 5.08 (2H, m), 4.95 to 4.64 (1H, m), 4.73 (2H, m), 4.37 (2H, m), 4.12 (1H, m), 3.7 1 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.11 (1H, m), 2.95 (1 H, m), 2.27 (1H, m), 2.23-2.01 (9H, m), 2.01 ８９1.89 (1H, m), 1.97 (3H, s), 1.77 to 1.54 (2H, m), 1.71 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.42 (1H, m), 1.16 (1H, m), 0.9 1 (3H, t, J = 7 Hz), 0.87 (3H, d, J = 7.5 Hz) ppm. C₄₄H₆₄N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 758.467903 (MH⁺) Obtained 758.446791Example 7 N- [2 (S)-(1-geranyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) amido No-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nimbistori Manufacture of fluoroacetate Step A :N- [2 (S)-(1-geranyl-1H-i Midazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthy Methyl-glycyl-methionine methyles Production of terbis trifluoroacetate Following the operations described in steps A and B of Example 6, except that farnesilbro The title compound was prepared using trans-geranyl bromide instead of the amide.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.67 (1H, s), 8. 27 (1H, m), 7.92 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.53 ( 2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9 Hz), 7.36 (1H, s), 5 . 29 (1H, t, J = 6 HZ), 5.08 (1 H, t, J = 6 Hz), 4.7 1 (1H, m), 4.71 to 4.12 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4 . 12 (1H, m), 3.80 to 3.33 (4H, m), 3.68 (3H, s) , 3.14 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2. 21 (1H, m), 2.12 (4H, m), 2.11 (1H, m), 1.97 ( 3H, s), 1.97 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.65 (1H, m), 1.60 (3H, s), 1.41 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.91 (3H, d, J = 7 Hz), 0.88 (3H, m) t, J = 7.5 Hz) ppm. C₄₀H₅₇N_FiveO_FourS ・ 1.80 TFA ・ 0.25 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 57.31; H 6.54; N 7.66. Found C 57.28; H 6.54; N 7.90. C₄₀H₅₈N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated 704.420953 (MH⁺) Measured value 704.420223Step B :N- [2 (S)-(1-geranyl-1H-i Midazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthy Methyl-glycyl-methionine bistrif Manufacture of luoro acetate The operation described in Step E of Embodiment 2 is followed, except that Step A of this embodiment is performed. The title compound was prepared using the methyl ester prepared as described.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.67 (1H, s), 8. 27 (1H, m), 7.92 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.52 ( 2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, s), 5.28 (1H, t, J = 11.2 Hz), 5.04 (1H, m), 4.96- 4.54 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.54 to 4.31 (1H, m ), 4.39 (1H, m), 4.13 (1H, m), 3.82 to 3.31 (4H , M), 3.68 (2H, m), 3.31 to 2.79 (2H, m), 2.30 ( 1H, m), 2.12 (5H, m), 1.97 (3H, s), 1.97 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.71 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.44 (1H, m), 1.18 (1H, m), 0.9 2 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm. C₃₉H₅₆N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 690.405303 (MH⁺) Found 690.405157Example 8 N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-4-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine tristrifluoroacetate (28) and N- [2 (S) -(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl) amido No-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Production of nintristrifluoroacetate (29) Step A :1- (4-pyridylmethyl) -1H-imida Sol-4-yl acetic acid methyl ester (2 4) and 1- (4-pyridylmethyl) -1 H-Imidazol-5-yl acetate methyl ester (25) (3: 1 mixture) Sodium hydride (60% in mineral oil; 99 mg; 2.5 mmol) Dissolved in tilformamide (2 ml) The solution was cooled to 0 ° C. in an ice bath, and 1H-imidazole-4-methyl acetate was added thereto. Ester hydrochloride (1; 115 mg; 0.707 mmol) was added to dimethylform A solution of amide (2 ml) was added via cannula. Obtained suspension The suspension was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The suspension is brought to 0 ° C in dimethylforma. Sodium hydride in mid (2 ml) (60% in mineral oil; 45.2 mg; 1 . 13 mmol) to 4-picolyl chloride hydrochloride (185 mg; 0.707 m) mol) was added to the prepared solution. After the addition is complete, the mixture is brought to 0 ° C for 15 minutes. For 1.5 minutes at room temperature. The mixture is then added to the sodium bicarbonate Stop the reaction with a saturated aqueous solution (50 ml) and extract with methylene chloride (2 × 50 ml) did. The combined organic extracts were washed with brine (50 ml), dried (M gSO_Four), Filtered and the solvent was evaporated under vacuum. Flash chromatography of the residue Purification by chromatography (elution with a gradient of 3 → 7% methanol / methylene chloride) This gave a 3: 1 mixture of 24 and 25.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.57 (1.5 H, d, J) = 5 Hz), 8.56 (0.5 H, d, J = 7 Hz), 7.51 (0.25 Hz) H, s), 7.46 (0.75H, s), 7.01 (0.25H, s), 6.9 9 (1.5 H, d, J = 5 Hz), 6.90 (0.5 H, d, J = 7 Hz), 6 . 86 (0.75H, s), 5.17 (0.5H, s), 5.08 (1.5H, s) s), 3.69 (2.25H, s), 3.64 (1.5H, s), 3.58 (0 . 75H, s), 3.43 (0.5H, s) ppm.Step B :N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyi) L) -1H-Imidazol-4-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin methyl ester tristrifluoroacetate Tate (26) and N- [2 (S)-(1 -(4-pyridylmethyl) -1H-imidazo Ru-5-ylacetyl) amino-3 (S)- Methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl -Glycyl-methionine methyl ester tri Production of trifluoroacetate (27) The operations described in steps B and C of the second embodiment are followed, except that the steps of the second embodiment are performed. Preparative chromatography using the mixture of pyridylmethylimidazolylacetic acid obtained in Step A The title compound was obtained after chromatography. 26:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.99 (1H, s), 8. 65 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.91 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.61-7 . 44 (6H, m), 5.59 (2H, s), 4.90 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.42 (1H, m), 4.16 (1H, m ), 3.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.82 (1H, d, J = 15) . 6 Hz), 3.75 to 3.55 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.5 0 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.20 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.29 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.23 (1H, m), 1.1 9 (1H, m), 0.91 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₆N₆O_FourS ・ 4.95 TFA ・ 2.2 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 43.65; H 4.42; N 6.65. Found C 43.65; H 4.16; N 6.68. C₃₆H₄₇N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 659.333751 (MH⁺) Found 659.333643. 27:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 9.01 (1H, s), 8. 63 (2H, m), 8.28 (1H, m), 7.98 (2H, m), 7.70 ( 1H, d, J = 6.0 Hz), 7.52 (4H, m), 7.41 (2H, d, J) = 6.2 Hz), 5.62 (2H, s), 4.94 (1H, m), 4.72 (1 H, m), 4.42 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.89 (2H, m ), 3.68 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3 . 24 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.98 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.5 8 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.18 (1H, m), 0.91 (6 H, m) ppm. C₃₆H₄₇N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 659.333751 (MH⁺) Found 659.333626.Step C :N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyi) L) -1H-Imidazol-4-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nintrist trifluoroacetate (2 8) Manufacturing The operation described in step D of the second embodiment is followed, except that step B of the second embodiment is performed. The title compound was prepared using methyl ester 26 prepared as described.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.96 (1H, s), 8. 55 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.97 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.60-7 . 40 (6H, m), 5.58 (2H, s), 4.91 (1H, d, J = 13. 2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 4.6 and 8.8 Hz), 4.15 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.81 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.7 1 (1H, d, J = 17 Hz), 3.62 (1H, d, J = 17 Hz), 3.5 0 (1H, dd, J = 3.4 and 12 Hz), 3.21 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.27 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.99 (3H , S), 1.77 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.43 (1H, m) , 1.16 (1H, m), 0.88 (6H, m) ppm. C₃₅H₄₅N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 645.332201 (MH⁺) Obtained value 645.332349Step D :N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyi) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nintrist trifluoroacetate (2 9) Manufacturing The operation described in Step E of Embodiment 2 is followed, except that Step B of this embodiment is performed. The title compound was prepared using methyl ester 27 prepared as described.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.97 (1H, s), 8. 58 (2H, s), 8.27 (1H, m), 7.95 (2H, m), 7.64 ( 1H, m), 7.50 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.57 (2H, s), 4.63 (2H, m), 4.38 (1H, m) 4.09 (1H, m), 3.78 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3. 42 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.15 ( 1H, m), 2.01 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.76 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.41 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.88 (6H, m) ppm. C₃₅H₄₅N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 645.332201 (MH⁺) Obtained value 645.3321321Example 9 N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Preparation of ru-glycyl-methionine bistrifluoroacetate Step A :N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenyi) Rumethyl) -1H-imidazole-5-ylurea Cetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Methionine methyl ester bistrifluoro Manufacturing of acetate The procedure described in steps BD of Example 3 is followed except that 4-nitrobenzyl is used. The title compound was prepared using α-bromo-p-tolunitrile instead of bromide. Was.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.92 (1H, s), 8. 31 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.96 (1H, m) , 7.75 (2H, d, J = 8 Hz), 7.62 (1H, s), 7.58-7. 48 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz) 5.51 (2H, s), 4.97 (1H, m), 4.76 (1H, m), 4. 41 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.92 (2H, m), 3.75 to 3.47 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.25 (1H, m), 2.3 7 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.97 (1 H, m), 1.79 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.43 (1H, m ), 1.19 (1H, m), 0.91 (6H, m) ppm. C₃₈H₄₆N₆O_FourS ・ 2.40 TFA ・ 1.90 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.89; H 5.31; N 8.48. Found C 51.88; H 5.29; N 8.72. C₃₈H₄₇N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 683.333751 (MH⁺) Found 683.333837.Step B :N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenyi) Rumethyl) -1H-imidazole-5-ylurea Cetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Production of methionine bistrifluoroacetate Construction N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl ester bistrifur Oroacetate (25.6 mg; 0.028 mmol) was added to methanol (1 ml). ) Was dissolved in 1.0N sodium hydroxide (280 μl; 0.280 m mol) was added and stirred for 2 hours. Thereafter, the mixture is treated with trifluoroacetic acid (p H until it is less than 3) and preparative HPLC (chromatography method A). ) To give the title compound after lyophilization.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.87 (1H, s), 8. 27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.90 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.46 (4H, m), 7.36 ( 2H, d, J = 8 Hz), 5.48 (2H, s), 4.95 to 4.28 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.59 (4H, m), 3.51-2.73 (2H, m), 2.29 (1H, m), 2.19 (1H, m ), 2.03-1.85 (1H, m), 1.97 (3H, s), 1.70 (1H , M), 1.56 (1H, m), 1.39 (1H, m), 1.14 (1H, m) , 0.89 (6H, m) ppm. C₃₇H₄₄N₆O_FourS ・ 2.45 TFA ・ 1.3 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.80; H 5.09; N 8.65. Found: C, 51.78; H, 5.07; N, 8.95. C₃₇H₄₄N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 669.332201 (MH⁺) Obtained 669.3323148Example 10 N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Preparation of tyl-glycyl-methionine bistrifluoroacetate Step A :N- [2 (S)-(1- (4-methoxy Nylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Methionine methyl ester bistrifluoro Manufacturing of acetate The procedure described in steps BD of Example 3 is followed except that 4-nitrobenzyl is used. The title compound was prepared using 4-methoxybenzyl chloride instead of bromide. Was.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.70 (1H, s), 8. 27 (1H, m), 7.92 (2H, m), 7.70 to 7.35 (5H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 H) z), 5.27 (2H, s), 4.60-4.00 (4H, m), 3.79 (3 H, s), 3.67 (3H, s), 3.61 (4H, m), 3.40 to 2.75 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.19 (1H, m), 1.96 (3H , S), 1.91 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.60 (1H, m) , 1.43 (1H, m), 1.18 (1H, m), 0.91 (6H, m) ppm . C₃₈H₄₉N_FiveO_FiveS ・ 1.75 TFA ・ 1.75 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 54.45; H 5.98; N 7.67. Found C 54.44; H 5.95; N 7.85. C₃₈H₅₀N_FiveO_FiveFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 688.3353267 (MH⁺) Found 688.8352186.Step B :N- [2 (S)-(1- (4-methoxy Nylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Production of methionine bistrifluoroacetate Construction Follow the procedure described in Step B of Example 9 except that methyl ester is The title compound was prepared in place of that obtained in step A of the example.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.70 (1H, s), 8. 27 (1H, m), 7.92 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.56- 7.35 (4H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 5.27 (2H, s), 4.93 to 4.29 (2H , M), 4.36 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.79 (3H, s) 3.63 (4H, s), 3.07 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2. 19 (1H, m), 2.02 to 1.88 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.70 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.1 8 (1H, m), 0.91 (6H, m) ppm. C₃₇H₄₈N_FiveO_FiveFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 674.333717 (MH⁺) Found 674.338053.Example 11 N- [2 (S)-(1- (4-quinolinylmethyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl- Preparation of glycyl-methionine bistrifluoroacetate Step A :N- [2 (S)-(1- (4-quinolinylme) Tyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin methyl ester bistrifluoroacetate Tate production The procedure described in steps BD of Example 3 is followed except that 4-nitrobenzyl is used. Using 4- (bromomethyl) quinoline hydrochloride instead of bromide to give the title compound Manufactured.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.88 (1H, s), 8. 83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.28 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99-7.85 (4H, m), 7.67 (2H, m) ), 7.57 (1H, s), 7.48 (3H, m), 6.96 (1H, m), 6 . 02 (2H, s), 4.90 (1H, m), 4.62 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.94 to 3.50 (4H, m), 3. 64 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.28 ( 1H, m), 2.21 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.87 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.35 (1H, m), 1.11 (1H, m), 0.84 (6H, m) ppm. C₄₀H₄₉N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 709.335301 (MH⁺) Found 709.335311.Step B :N- [2 (S)-(1- (4-quinolinylme) Tyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Production of Ninbistrifluoroacetate The operation described in step B of the ninth embodiment is followed, except that Replacing the tyl ester with that obtained in step A of this example replaces the title compound Manufactured.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.87 (1H, s), 8. 82 (1H, d, J = 5 Hz), 8.28 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 to 7.82 (4H, m), 7.67 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.48 (3H, s), 6.96 (1H, m), 6.0 3 (2H, s), 4.93 to 4.57 (2H, m), 4.22 (1H, m), 4 . 08 (1H, m), 3.72 (4H, m), 3.47 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.95 (3H , S), 1.87 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.48 (1H, m) , 1.35 (1H, m), 1.09 (1H, m), 0.84 (6H, m) ppm . C₃₉H₄₇N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 695.333795 (MH⁺) Actual value 695.333893Example 12 N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-phenylmethyl-g Preparation of lysyl-methionine bistrifluoroacetate Step A :N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-phenylmethyl-glycyl-methio Nin methyl ester bistrifluoroacetate Tate production 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride (implemented Prepared in Example 4; 75 mg; 0.25 mmol), N- [2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -N-phenylmethyl-glycyl-methionine methyl Ester bis hydrochloride (produced analogously to 10; 112 mg; 0.248 m mol) and 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazine-4 (3H) -O (HOOOBT; 44 mg; 0.27 mmol) was added to dimethylformamide ( 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl Carbodiimide hydrochloride (EDC; 52 mg; 0.272 mmol) and tri Ethylamine (171 μl; 1.23 mmol) was added and the resulting suspension was Stir for 3 days. Then a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (10 ml) and water (1 0 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 50 ml). Go together The extracted extract was washed with brine (20 m 1) and the solvent was evaporated under vacuum. Preparative HPLC (chromatography Purification according to method A) gave the title compound after lyophilisation.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.94 (1H, s), 7. 93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.55 (5H, m), 7.43 (4H, m), 5.68 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 4.5 Hz) 1H, d, J = 13 Hz), 4.14 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.83 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 13 Hz), 3.24 (1H, d, J = 13 Hz), 2.40 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.85 (1H, m), 1.5 7 (1H, m), 1.44 (1H, m), 1.19 (1H, m), 0.93 (3 H, d, J = 6.7 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz) ppm. C₃₇H₄₇N_FiveO_FourS ・ 2.85 TFA ・ 0.40 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.80; H 5.16; N 7.07. Found: C, 51.80; H, 5.14; N, 7.31.Step B :N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N-1-phenylmethyl-glycyl-methio Production of Ninbistrifluoroacetate Follow the procedure described in Step B of Example 9 except that methyl ester is The title compound was prepared in place of that obtained in step A of the example.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.92 (1H, s), 7. 93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.55 (3H, m), 7.43 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (3H, m), 5.67 (2H, s), 4.46 (1 H, dd, J = 4.5 Hz), 4.41 to 3.90 (1H, m), 4.11 (1 H, m), 4.00 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.64 (2H, m) ), 3.20 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2 . 35 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.97 (3H, s), 1.91 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.15 (1H , M), 0.89 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₅N_FiveO_FourS ・ 2.70 TFA ・ 0.70 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.57; H 5.13; N 7.26 Found: C 51.54; H 5.11; N 7.43. C₃₆H₄₆N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 644.327052 (MH⁺) Measured value 644.332603Example 13 N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Ethyl) amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine bistrifluoro Manufacturing of acetate Step A :N-methoxy-N-methyl-1- (2-naph (Tylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Production of acetamide 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride (implemented Prepared in Example 4; 0.819 mg; 2.70 mmol) in dimethylformamide (15 ml) was added to N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride ( 293 mg; 3.0 mmol), 3-hydroxy-1,2,3-benzotria Gin-4 (3H) -one (HOOOBT; 489 mg; 3.0 mmol), 1 -(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC 575 mg; 3.0 mmol) and triethylamine (1.67 ml; 12.0 mmol) were added sequentially and the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Add a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (30 ml) and water (30 ml) and mix The material was extracted with methylene chloride (2 × 50 ml). Combine the combined organic extracts Washed with line (50 ml) and the solvent was evaporated under vacuum. Residual The product was subjected to flash chromatography (concentration gradient 2 → 4% methanol / methyl chloride). (Eluted with ren) to give the title compound as an oil.¹ H NMR (CDCl_Three400 MHz) [delta]: 7.80 (2H, m); 74 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.47 (3H, m), 7.22 ( 1H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (1H, s), 5.37 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.12 (3H, s) ppm.Step B :1- (2-naphthylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetaldehyde (30) Manufacturing of At −45 ° C., lithium aluminum hydride (40.8 mg; 1.07 m mol) is suspended in tetrahydrofuran (5 ml). C-N-methyl-1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole-5-yla Cetamide (243 mg; 0.895 mmol) was added to tetrahydrofuran (5 m l) dissolve the solution dissolved in c) at a rate such that the temperature is maintained below -35 ° C. Added via ure. After the addition is complete, the reaction mixture is warmed to + 5 ° C and then- Recooled to 35 ° C. To this solution, add A solution of potassium acid (272 mg) in water (1 ml) was added. blend Was stirred at room temperature for 30 minutes, then filtered through celite. Remove the Celite pad from Washed with chill (25 ml). Combine the combined filtrates with saturated sodium bicarbonate Washed with liquid (10 ml) and then with water (10 ml). The organic layer is dehydrated (MgSO 4_Four ), Filtered and evaporated under vacuum to give 30 as a clear oil. This substance Was used as is in the next step.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 9.50 (1H, t, J = 2) Hz), 7.85 to 7.70 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.53 to 7.40 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 7.06 (1H , S), 5.20 (2H, s), 3.53 (2H, m) ppm.Step C :N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylethyl) Amino-3 (S) -methylpentyl] -N- 1-naphthylmethyl-glycyl-methionine Methyl ester bistrifluoroacetate Manufacturing of 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole-5 Ilacetaldehyde (116.8 mg; 0.465 mmol) and N- [2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl] -N-naphthylmethyl-glycyl -Methionine methyl ester bis hydrochloride (10; 297 mg; 0.558 m mol) with 1,2-dichloroethane (10 ml) and dimethylformamide (5 3) molecular sieve (500 mg) and triacetate Sodium toxicoborohydride (473 mg; 2.23 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture is then filtered through a sintered glass funnel did. The filtrate was diluted with methylene chloride (100 ml) and saturated sodium bicarbonate was added. Washed with liquid (50 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered, Was evaporated under vacuum. The residue is first dissolved in 2 → 5% methanol / methylene chloride. Separation by flash chromatography followed by preparative HPLC (chromatographic Purification by the lithographic method A), whereby the title compound is obtained as a white foam Obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 9.05 (1H, s), 8. 10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 to 7.79 (5H, m), 7.7 5 (1H, s), 7.65 to 7.27 (7H, m), 7.21 (1H, s), 5.59 (2H, s), 4.65 (1H, dd, J = 4.7 and 9.4 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13 Hz), 4.17 (1H, d, J = 13 Hz), 3.69 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 17 Hz), 3.55 (1H , D, J = 17 Hz), 3.00 (1 H, dd, J = 3.5 and 14 Hz), 2 . 93-2.42 (6H, m), 2.33 (1H, m), 2.23 (1H, m) , 2.13 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.96 (1H, m), 1. 41 (1H, m), 1.07 (2H, m), 0.75 (3H, d, J = 6.5H z), 0.70 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm. C₄₁H₅₂N_FiveO_ThreeFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 694.337909 (MH⁺) Obtained 694.37959Step D :N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylethyl) Amino-3 (S) -methylpentyl] -N- 1-naphthylmethyl-glycyl-methionine Manufacture of bistrifluoroacetate Follow the procedure described in Step D of Example 2 except that methyl ester is The title compound was prepared in place of that obtained in step C of the example.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.95 (1H, s), 8. 09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93-7.78 (4H, m), 7.73 (1H, s), 7.62-7.24 (7H, m), 7.17 (1H, s), 5.56 (2H, s), 4.61 (1H, dd, J = 4.3 and 10 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13 Hz) ), 4.14 (1H, d, J = 13 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17 Hz) ), 3.55 (1H, d, J = 17 Hz), 2.99 (1H, d, J = 15 Hz) ), 2.91 to 2.43 (6H, m), 2.25 to 1.91 (4H, m), 2. 06 (3H, s), 1.33 (1H, m), 1.01 (2H, m), 0.72 ( 3H, d, J = 6.7 Hz), 0.65 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm. C₄₀H₅₀N_FiveO_ThreeFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 680.36344 (MH⁺) Actual value 680.36282Example 14 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyi Preparation of lepropionyl-methionine sulfone methyl ester hydrochloride Step A :N- (α-chloroacetyl) -L-isoleu Manufacture of Shinol At −78 ° C., L-isoleucinol (20 g; 0.17 mol) and Liethylamine (28.56 ml; 0.204 mol) was added to CH_TwoCl_Two(500 ml) was stirred and chloroacetyl chloride (16.3 ml; 0.204 mol) was added over 5 minutes. cold The bath was removed and the solution was warmed to -20 ° C. The mixture was diluted with EtOAc and 1M HCl and brine, and dried (Na_TwoSO_Four). Evaporation under vacuum Gave the title compound. R_f= 0.3 (95: 5 CH_TwoCl_Two: MeOH)¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 6.80 (1H, br d, J = 5 Hz), 4 . 10 (2H, s), 3.84 (1H, m), 3.79 (2H, m), 2.65 (1H, br s), 1.72 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.17 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6 Hz), 0.90 (3H, t, J = 6 Hz).Step B :5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl- 2,3,5,6-tetrahydro-4H-1, Production of 4-oxazin-3-one N- (α-chloroacetyl) -L-isoleucineol at 0 ° C. under argon (68, 7.4 g; 0.038 mol) was dissolved in THF (125 ml). The stirred solution was stirred with sodium hydride (60% dispersion in mineral oil; 2.2 g; 0.055 mol) was added slowly with the evolution of gas. After completion of addition The mixture was warmed to room temperature (RT) and stirred for 16 hours. Water (2.8 ml) Added and the solvent was evaporated under vacuum. The residue is CHCl_Three(70ml) And washed with a saturated solution of NaCl. The organic layer is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Under vacuum Evaporated. The residue is purified on silica gel and CH_TwoCl_Two: MeOH (96: Chromatography eluting in 4) gave the title compound as a white solid. Was. R_f= 0.35 (95: 5 CH_TwoCl_Two: MeOH)¹ H NMR (CDCl_Three) Δ: 6.72 (1H, brs), 4.20 (1H , D, J = 14.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.8 8 (1H, dd, J = 9 and 3.5 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 9 and 6.5 Hz), 3.45 (1H, br qt, J = 3.5 Hz), 1.70-1 . 45 (2H, m), 1.34 to 1.15 (1H, m), 0.96 (3H, t, J = 6.5 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.5 Hz).Step C :N- (t-butoxycarbonyl) -5 (S) -[1 (S) -methyl] propyl-2,3, 5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxo Production of Sagin-3-one At room temperature under argon, 5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl-2, 3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxazin-3-one (12.2 g 0.07 76 mol) and DMAP (18.9 g; 0.155 mol) in methylene chloride (120 ml). The resulting solution was stirred and Boc anhydride (3 3.9 g; 0.155 mol) were added all at once while generating gas, followed by mixing. The thing was stirred for 16 hours. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was taken up in ethyl acetate. , 10% citric acid, 50% NaHCO_ThreeAnd finally washed sequentially with brine. Organic The extract is dehydrated (Na_TwoSO_Four), Evaporated under vacuum. Residue in hexane Chromatography on silica gel, eluting with 20% EtOAc, The title compound was obtained as a white solid. R_f= 0.75 (20:80 EtOAc: hexane) mp 59-60 ° C C₁₃H_{twenty three}O_FourElemental analysis of N: Calculated C 60.68; H 9.01; N 5.44. Found C 60.75; H 9.01; N 5.58.¹ 1 H NMR (CDCl_Three) Δ: 4.25 (1H, d, J = 15 Hz), 4.1 5 (1H, d, J = 15 Hz), 4.15 to 4.00 (2H, m), 3.73 ( 1H, dd, J = 10 and 2 Hz), 1.88 (1H, qt, J = 6 Hz), 1 . 55 (9H, s), 1.50 to 1.36 (1H, m), 1.35 to 1.19 ( 1H, m), 1.00 (3H, d, J = 6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6 Hz) . 5 Hz).Step D :N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S) -Benzyl-5 (S)-[1 (S) -methyl Ru] propyl-2,3,5,6-tetrahydride B-4H-1,4-oxazin-3-one Manufacture N- (t-butoxycarbonyl) -5 (S)-[1 (S) -methyl Ru] propyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1,4-oxazine-3 -One (5.75 g; 22.3 mmol) was dissolved in DME (100 ml) The solution was cooled to -60C. The cold solution was placed at -78 ° C under argon at Thorium bis (trimethylsilyl) amide (24.58 ml in 1M THF solution) 24.58 mmol) via a cannula into a second flask containing Was. After stirring for 10 minutes, benzyl bromide (2.25 ml; 19.0 mmol) was added in 5 portions. Added in minutes, and the resulting mixture was stirred at -78 C for 3 hours. After that, The compound was treated with sodium bis (trimethylsilyl) The amide (24.58 ml of a 1 M THF solution; 24.58 mmol) was contained. Another Was transferred via cannula to the flask. After stirring for another 5 minutes, the reaction mixture was The reaction was quenched by the addition of a saturated aqueous solution of ammonium (24.6 ml) and Was heated. This mixture was diluted with brine (50 ml) and water (20 ml), Then it was extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml). The organic extract was washed with brine (50 ml) and evaporated under vacuum to give an oil. This residue in hexane Silica gel (230-400 mesh; eluting with 10 → 20% ethyl acetate) Chromatography on 300 g) gives the title compound as a clear oil. Was. R_f= 0.25 (20:80 EtOAc: hexane)¹ 1 H NMR (CDCl_Three) Δ: 7.35 to 7.15 (5H, m), 4.31 ( 2. 1H, dd, J = 6 and 2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 12 Hz); 88 (1H, dd, J = 6 and 1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 12 and 2 Hz), 3.29 (1 H, dd, J = 12 and 3 Hz), 1.54 (9 H, s ), 3.12 (1H, dd, J = 12 and 7 Hz), 1.47 (1H, m), 1 . 25 (1H, m), 1.10 (1H, m), 0.83 (3H, d, J = 6 Hz ), 0.80 (3H, t, J = 6HZ).Step E :N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S) -[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] Pentyloxy-3-phenylpropionic acid Manufacturing of At 0 ° C., N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S) -benzyl-5 (S )-[1 (S) -Methyl] propyl-2,3,5,6-tetrahydro-4H-1 , 4-Oxazin-3-one (5.1 g; 14.7 mmol) in THF (15 0 ml) and water (50 ml) were stirred, and hydrogen peroxide (3 15 ml with 0% aqueous solution; 132 mmol) and lithium hydroxide (3.0 g; 63.9 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, sodium sulfite (28.2 5 g; 0.224 mol) in water (70 ml). I let you. The THF was evaporated under vacuum and the aqueous phase was added by adding a 10% solution of citric acid. Acidified to pH 3-4, which was extracted with EtOAc. Dehydrate the organic extract ( Na_TwoSO_Four), Evaporated under vacuum and the residue_TwoCl_TwoWith 4% MeOH in Purification by chromatography on silica gel eluting with 2 (S) -benzyl -5 (S)-[1 (S) -methyl] propyl-2,3,5,6-tetrahydro -4H-1,4-oxazin-3-one, followed by CH_TwoCl_TwoIn Elution with 20% MeOH gave the title compound as a white solid (petroleum ether Mp 68-70 ° C). R_f= 0.4 (5:95 MeOH: CH_TwoCl_Two+ 0.3% AcOH)¹ H NMR (d₆ DMSO) [delta]: 7.35 to 7.10 (5H, m), 6.6. 8 (1H, brs), 3.75 (1H, dd, J = 7.5 and 2.5 Hz), 3.54 (1H, m), 3.5 to 3.2 (2H, m), 2.99 (1H, dd, J = 12.5 and 2.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 12.5 and 7. 5 Hz), 1.50 to 1.35 (11H, m), 0.98 (1H, sept, J = 6 Hz), 0.78 (3H, t, J = 6 Hz), 0.65 (3H, d, J = 6 Hz). FAB MS 366 (MH⁺) 266 (MH_Two ⁺-CO_Two ^tBU)Step F :N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S) -[2 (S) -amino-3 (S) -methyl] Pentyloxy-3-phenylpropionyl -Production of methionine sulfone methyl ester N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -Methyl] pentyloxy-3-phenylpropionic acid and methionine sulfone The title compound was prepared by EDC coupling with tyl ester.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.80 (3H, d, J = 6 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6HZ), 1.12 (1H, m), 1.40 to 1.55 (1H , M), 1.47 (9H, s), 2.10 (1H, m), 2.32 (1H, m) , 2.80-3.10 (4H, m), 2.93 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.01 (H, m ), 4.60 (H, m), 6.60 (H, d, J = 8 Hz), 7.25 (5H, m).Step G :2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S)- Methyl] pentyloxy-3-phenylpro Pionyl-methionine sulfone methyl ester Of hydrochloride N- (t-butoxycarbonyl) -2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S) -Methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine sulfone The tyl ester was treated with HCl gas in ethyl acetate and the solvent was evaporated in vacuo. The title compound was obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.85 (3H, d, J = 6 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6HZ), 1.20 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1 . 72 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.90-3.20 (4H, m), 3.25 (1H, m), 3. 57 (1H, dd, J = 12 and 6 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 12 and 6 Hz) And 9Hz), 3.78 (3H, s), 4.15 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (5H, m).Step H :2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-na) Futylmethyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl) amino-3 (S) -methyl] pe Nthyloxy-3-phenylpropionyl- Methionine sulfone methyl ester hydrochloride Manufacture 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid hydrochloride (implemented Prepared in Example 4; 67 mg; 0.21 mmol), 2 (S)-[2 (S) -amido No-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methioni And sulfone methyl ester hydrochloride (100 mg; 0.209 mmol) and 3 -Hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one (HOOBT 37.5 mg; 0.209 mmol) in dimethylformamide (4 ml) 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodi Imide hydrochloride (EDC; 44 mg; 0.21 mmol) and triethylamido (109 μl; 0.78 mmol) was added to obtain The suspension was stirred overnight. Then, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (7 ml) Was added and the resulting precipitate was filtered off. The precipitate was washed with water (25 ml) and methylene chloride ( 50 ml). The organic extract was evaporated under vacuum. Residue, concentration gradient Flash chromatography eluting with 2 → 3% methanol / methylene chloride To obtain a rubber. This rubber was dissolved in methanol (5 ml), Treated to pH 2 with hydrogen hydride gas and the solution was evaporated under vacuum. The obtained rubber Dissolve in methanol (2 ml) and water (20 ml), freeze-dry and The compound was obtained as a white foam.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.93 (1H, s), 8. 35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 to 7.83 (2H, m), 7 . 77 (1H, s), 7.58 to 7.49 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 to 7.10 (5H, m), 5.62 (1H, d, J) = 15.5 Hz), 5.51 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.56 (1H , M), 4.05 (1H, dd, J = 4.0 and 7.4 Hz), 3.90 (1H , M), 3.70 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.57 (1H, dd) , J = 3.5 and 9.9 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 7.0 and 9.9) Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.0 and 14.1 Hz), 2.96 (1 H, m), 2.91 (1H, dd, J = 7.5 and 14.1H z), 2.90 (3H, s), 2.80 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.0 7 (1H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.4 HZ), 0.77 (3H, d , J = 6.7 Hz) ppm. C₃₇H₄₆N_FourO₇Elemental analysis of S.2.3 HCl: Calculated C 57.36; H 6.28; N 7.23. Found: C, 57.40; H, 6.20; N, 7.38. C₃₇H₄₇N_FourO₇FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 691.316547 (MH⁺) Found 691.331660.Example 15 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyi Preparation of lepropionyl-methionine sulfone trifluoroacetate Follow the procedure described in Step B of Example 9 except that methyl ester is used in Example 9. The title compound was prepared in place of that obtained in 14.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.93 (1H, s), 8. 27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 to 7.83 (2H, m), 7 . 75 (1H, s), 7.57 to 7.52 (2H, m), 7.50 (1H, s) , 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 to 7.11 (5H, m), 5.60 (1H, d, J = 15 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15H) z), 4.54 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 4.1 and 7.9H z), 3.91 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 16.7 Hz); 66 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 3.4 and 10.3 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 7.0 and 9.7 Hz), 3.0 4 (1H, dd, J = 4.2 and 15.1 Hz), 3.00 (1H, m), 2. 94 to 2.85 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.80 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.4 3 (1H, m), 1.07 (1H, m), 0.83 (3H, t, J = 6.4 Hz ), 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz) ppm. C₃₆H₄₄N_FourO₇S ・ 2.10 TFA ・ 0.90 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.78; H 5.18; N 6.01. Found: C, 51.78; H, 5.17; N, 6.42. C₃₆H₄₅N_FourO₇FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 677.300897 (MH⁺) Obtained 677.299827Example 16 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylethyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl Preparation of propionyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate Step A :2 (S)-[2 (S) -t-butoxycarbo Nylamino-3 (S) -methyl] pentyluo Xy-3-phenylpropionyl-methioni Of methyl ester In the same manner as described in Step F of Example 14, except that methionine sulfone Produce the title compound using methionine methyl ester instead of methyl ester did.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.78 (3H, d, J = 6 Hz), 0.89 (3H, t, J = 6 Hz), 1.11 (1H, m), 1.40 to 1.60 (2H , M), 1.47 (9H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.06 ( 3H, s), 2.20 to 2.40 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 1) 4.7 and 5.0 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.5 and 3.0 Hz) ), 3.38 (1H, dd, J = 8.6 and 7.0 Hz), 3.50-3.60. (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J = 7.5 and 4.0 Hz), 4.60 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 10 Hz), 7.24 (5H, m).Step B :2 (S)-[2 (S) -amino-3 (S)- Methyl] pentyloxy-3-phenylpro Pionyl-methionine methyl ester hydrochloride Manufacturing of Using the method of Step G of Example 14, the product of Step A of this Example was labeled. Converted to the title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.84 (3H, d, J = 6 Hz), 0.93 (3H, t, J = 6 Hz), 1.20 (1H, m), 1.45 to 1.60 (1H , M), 1.70 (1H, m), 1.80 to 2.20 (2H, m), 2.08 ( 3H, s), 2.50 to 2.30 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 1) 4.7 and 5 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.5 and 3.0 Hz), 3.20 to 3.30 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.70 (1H, m ), 3.73 (3H, s), 4.12 (H, dd, J = 8.6 and 6.0 Hz) , 4.60 (1H, m), 7.30 (5H, m).Step C :2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-na) Futylmethyl) -1H-imidazole-5-i Ruethyl) amino-3 (S) -methyl] pen Tyloxy-3-phenylpropionyl-meth Thionine methyl ester bistrifluoroa Manufacturing of acetate The operation described in step C of the thirteenth embodiment is followed, except that 1- (2-naphthylme Tyl) -1H-imidazol-5-ylacetaldehyde (30) was converted to 2 (S)-[ 2 (S) -Amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenylpropio The title compound was prepared by substituting nyl-methionine methyl ester hydrochloride.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.95 (1H, s), 7. 96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (4H, m), 7.15 (1H, m), 5.65 (2 H, s), 4.63 (1H, dd, J = 4.4 and 19.5 Hz), 4.15 ( 1H, dd, J = 4.3 and 18.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.57 (2H, m), 3.43 to 3.15 (2H, m), 3.11 to 3.00 (4H, m) m), 2.88 (1H, dd, J = 9 and 14.4 Hz), 2.51 (1H, m ), 2.40 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.03 (3H, s), 1 . 95 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.35 (1H, m), 1.09 (1H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2HZ), 0.74 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm. C₃₇H₄₈N_FourO_FourElemental analysis of S • 2.45 TFA: Calculated value C 54.45; H 5.50; N 6.06 Found: C 54.37; H 5.51; N 6.15 C₃₇H₄₉N_FourO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 645.334745 (MH⁺) Obtained value 645.353418Example 17 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylethyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl Preparation of propionyl-methionine bistrifluoroacetate Follows the operation described in step D of the second embodiment, except that The title compound was prepared by substituting the tyl ester with that obtained in Example 16.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.89 (1H, s), 7. 95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 to 7.84 (2H, m), 7.7 7 (1H, s), 7.58 to 7.51 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7 . 37 (1H, dd, J = 1.7 and 8.3 Hz), 7.26-7.17 (4H , M), 7.15 (1H, m), 5.65 (2H, s), 4.59 (1H, dd) , J = 4.5 and 9.4 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 3.8 and 8.9). Hz), 3.56 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.37 to 2.96 (6H, m), 2.88 (1H, dd, J = 8.8 and 14.2 Hz), 2.52 (1H , M), 2.41 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.03 (3H, s) , 1.97 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1. 08 (1H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.74 (3H, d, J = 7.1 Hz) ppm. C₃₆H₄₆N_FourO_FourS ・ 2.95 TFA ・ 1.00 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.08; H 5.21; N 5.69. Found: C 51.07; H 5.22; N 5.83. C₃₆H₄₇N_FourO_FourS FAB MS: Calculated value 631 (MH⁺) Measured value 631Example 18 N- [2 (S)-(1-methyl-imidazol-4-ylacetyl) amino-3 ( S) -methylpentyl] -N- (1 -Naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester trifluoroacetate Manufacturing of 1-Methyl-4-imidazoleacetic acid (0.07) dissolved in DMF (5 ml) 0g; 0.395 mmol) in HOBT (0.053 g; 0.040 mmol) 1), EDC (0.075 g; 0.395 mmol) and N- [2 (S) -A Mino-3-methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methio Nin methyl ester hydrochloride (10; 0.175 g; 0.395 mmol) Processed. Et_ThreePH 7.5 with N (0.055 ml; 0.395 mmol) And the mixture was stirred at ambient temperature for 72 hours. The mixture was concentrated and the residue tOAc (30 ml) and NaHCO_Three(25 ml). water The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). Blend the combined organic layers (1 × 25 ml), dehydrated (Na_TwoSO_Four) And evaporated under vacuum A crude product is obtained, which is chromatographed (silica gel; 99: 1 to 97: 3). CH_TwoCl_Two: Eluted with MeOH) to give the amine. This substance is . H containing 1% TFA_TwoO and freeze-dried To give the title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.72 (1H, s), 8.30 to 8.20 ( 1H, m), 8.00 to 7.90 (2H, m), 7.45 to 7.70 (4H, m ), 7.34 (1H, s), 4.80-4.65 (1H, m), 4.60-4. 40 (2H, m), 4.20-4.10 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.85 to 3.50 (4H, m), 3.40 to 3.30 (1H, m), 3.20 to 3.05 (1H, m), 2.40 to 2.20 (2H, m) m), 2.00 (3H, s), 2.00 to 1.90 (1H, m), 1.82 to 1 . 65 (1H, m), 1.65 to 1.52 (1H, m), 1.50 to 1.35 ( 1H, m), 1.25 to 1.07 (1H, m), 1.00 to 0.85 (6H, m ). C₃₁H₄₃N_FiveO_FourElemental analysis of S.3 TFA: Calculated C 48.10; H 5.02; N 7.58. Found C 48.36; H 5.30; N 7.77.Example 19 N- [2 (S)-(1-methyl-1H-imidazoleacetyl) amino-3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Manufacture N- [2 (S)-(1-methyl-4-imidazoleacetyl) amino-3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Chill ester (Prepared in Example 18; 0.081 g; 0.139 mmol) in MeOH (5 ml), cooled to 0 ° C., and 1N NaOH (0.557 ml; 0.5 ml). 57 mmol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours and evaporated under vacuum. I let you. The residue obtained is H_TwoO (5 ml) and 1N HCl (0.55 7 ml; 0.557 mmol). The aqueous layer was washed with EtOAc (3 × 10 m Washed in l). The organic layers are combined, dehydrated (Na_TwoSO_Four) And under vacuum Evaporation gave the crude product. Preparative HPCL (containing 0.1% TFA at a predetermined concentration gradient) Yes H_TwoPurification by Vydac column eluting with acetonitrile in O) and freezing Drying gave the title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.72 (1H, s), 8.31 to 8.23 ( 1H, m), 8.02 to 7.90 (2H, m), 7.70 to 7.45 (4H, m ), 7.35 (1H, s), 4.93-4.74 (1H, m), 4.58 (1H , D, J = 13 Hz), 4.45 to 4.36 (1H, m), 4.20 to 4.10 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.86 to 3.52 (4H, m), 3. 45-3.30 (1H, m), 3.22-3.09 (1H, m), 2.45-2 . 20 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.10 to 1.92 (1H, m) 1.83 to 1.68 (1H, m), 1.68 to 1.52 (1H, m), 1.5 2-1.37 (1H, m), 1.26-1.08 (1H, m), 1.00-0. 85 (6H, m). C₃₀H₄₁N_FiveO_FourS ・ 2.75 CF_ThreeCO_TwoElemental analysis of H: Calculated C 48.38; H 5.00; N 7.95. Found C 48.53; H 5.05; N 8.11.Example 20 N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl Preparation of) -glycyl-methionine methyl ester bistrifluoroacetate Step A :N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl Amino) -3-methylpentyl] -N- (C Clopropylmethyl) glycine methyl ester Manufacturing N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylamino) -3 (S) -methyl pen Tyl] glycine methyl ester (6; 287.8 mg; 0.9980 mmol l) was dissolved in 1,2-dichloroethane (7.0 ml). 4Å molecular Sieve (207 mg), cyclopropanecarboxaldehyde (75 ml; 1 . 0 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.075 g; 5.072 mmol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature under argon for 16 hours. Stir and filter. The filtrate was diluted with EtOAc (50 ml) and NaHCO_ThreeSaturation of Washed with aqueous solution (2 × 25 ml) and saturated aqueous solution of NaCl (25 ml). Yes Dewater the layer (Na_TwoSO_Four), Evaporated under vacuum. Chromatography of the resulting crude product Chromatography (silica gel; 1:19 to 1: 9 EtOAc / CH)_TwoCl_Two) To give the title compound.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 4.85 (1H, brs) 3.69 (3H, s), 3.64 to 3.54 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 18 Hz), 3.30 (1H, d, J = 18 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 14 and 5 Hz), 2.57 to 2.42 (3H, m), 1.80 to 1 . 68 (1H, m), 1.50 to 1.36 (1H, m), 1.44 (9H, s) , 1.15 to 1.02 (1H, m), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 0. 86 (3H, d, J = 7 Hz), 0.86 to 0.76 (1H, m), 0.54 to 0.43 (2H, m), 0.09 (2H, d, J = 5 Hz).Step B :N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl Amino) -3-methylpentyl] -N- (C Production of (Cropropylmethyl) glycine N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylamino)- 3-methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) glycine methyl ester (268 mg; 0.783 mmol) was dissolved in MeOH (40 ml). After cooling to 0 ° C. under argon, a 1N aqueous solution of LiOH (1.0 ml; 1.0 mm ol) was added. After stirring at ambient temperature for 18 hours, additional 1N aqueous solution of LiOH ( 1.0 ml; 1.0 mmol) was added. After stirring for 6 hours at ambient temperature, Additional 1 N aqueous solution of LiOH (1.0 ml; 1.0 mmol) was added. Surrounding After stirring at the temperature for 18 hours, a 1N aqueous solution of HCl (4.0 ml; 4 mmol) was added. And the reaction mixture was evaporated under vacuum. The residue obtained is H_TwoO (10 ml) And acidified to pH 2 with a 1N aqueous solution of HCl. The remaining methanol Evaporate under vacuum and lyophilize the remaining aqueous material to give the title compound. 1H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 3.86 to 3.76 (2H , M), 3.62 (1H, d, J = 15 Hz), 3.47 (1H, br d), 3.28 to 3.14 (2H, m), 3.12 to 3.03 (1H, m), 1.64 １1.43 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.26 to 1.10 (2H, m), 0.98 to 0.90 (6H, m), 0.80 to 0.68 (2H, m), 0 . 51-0.41 (2H, m).Step C :N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl Amino) -3-methylpentyl] -N- (C Clopropylmethyl) -glycyl-methioni Of methyl ester In the same manner as described in Step G of Embodiment 1 except that Step B of this embodiment is used. The title compound was prepared using the compounds described in the above.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.02 (1H, br d) 4.78-4.68 (1 H, m), 4.67 (1 H, td, J = 9 and 6 Hz ), 3.75 (3H, s), 3.70-3.60 (1H, m), 3.31 (1H , D, J = 17 Hz), 3.18 (1H, d, J = 17 Hz), 2.67 (1H , Dd, J = 9 and 4 Hz), 2.54 (2H, t, J = 8 Hz), 2.54- 2.44 (2H, m), 2.43 to 2.35 (1H, m), 2.30 to 2.20 (1H, m), 2.16 to 2.06 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1. 63 to 1.52 (1H, m), 1.50 to 1.40 (1H, m), 1.44 (9 H, s), 1.17 to 1.05 (1H, m), 0.93 (3H, d, J = 8 Hz) ), 0.91 (3H, t, J = 8 Hz), 0.90 to 0.80 (1H, m), 0 . 56-0.46 (2H, m), 0.15 (2H, d, J = 6 Hz).Step D :N- [2 (S) -amino-3-methylpenty Ru] -N- (cyclopropylmethyl) -gly Preparation of sil-methionine methyl ester hydrochloride Construction N- [2 (S)-(t-butoxycarbonylamino) -3-methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester (22 . 8mg; 0.0481mmol) in EtOAc (1.5ml) Cooled to 0 ° C. The mixture was bubbled with HCl until saturated. After 30 minutes, remove the mixture Evaporation under vacuum gave the title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 4.68 (1H, dd, J = 9 and 5 Hz), 4.28 to 4.00 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3 . 70 to 3.45 (2H, m), 3.40 to 3.00 (3H, m), 2.67 to 2.51 (2H, m), 2.23 to 1.95 (2H, m), 2.10 (3H, b rs), 1.87-1.86 (1H, m), 1.60-1.49 (1H, m) , 1.34 to 1.21 (1H, m), 1.20 to 1.10 (1H, m), 1.0 3 (3H, d, J = 7 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7 Hz), 0.82 0.72 (2H, m), 0.50 to 0.40 (2H, m). Step E:N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) L) -1H-Imidazol-5-ylacetyl Ru) amino-3 (S) -methylpentyl]- N- (cyclopropylmethyl) -glycyl- Methionine methyl ester bistrifluoro Production of acetate In the same manner as described in Step I of Embodiment 1, except that Step D of this embodiment The title compound was prepared using the compound prepared in the above.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.93 (1H, s), 7. 95 (1H, d, J = 9 Hz), 7.93 to 7.85 (2H, m), 7.80 ( 1H, s), 7.60 to 7.53 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9) And 2 Hz), 5.68 (2H, s), 4.69-4.45 (1H, m), 30 to 3.90 (3H, m), 3.90 to 3.80 (2H, m), 3.69 (3 H, s), 3.60-3.45 (1H, m), 3.40-3.14 (3H, m) , 2.60 to 2.40 (2H, m), 2.15 to 2.05 (1H, m), 2.0 3 (3H, s), 2.00 to 1.85 (1H, m), 1.60 to 1.52 (1H , M), 1.50 to 1.40 (1H, m), 1.25 to 1.15 (1H, m), 1.12 to 1.05 (1H, m), 0.98 to 0.90 (6H, m), 0.80 ０．６0.68 (2H, m), 0.50 to 0.40 (2H, m). C₃₄H₄₈N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 622.3342702 (MH⁺) Found 622.334388Example 21 N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl Preparation of) -glycyl-methionine bistrifluoroacetate N- [2 (S)-(N- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl M) -glycyl-methionine methyl ester (19.8 mg; 0.0319 m) mol) was dissolved in MeOH (0.60 ml) and cooled to 0 ° C. under argon. And treated with a 1.0 N aqueous solution of LiOH (38 ml; 0.038 mmol). Was. After stirring at ambient temperature for 16 hours, the reaction mixture was diluted with MeOH (1.5 ml). And purified by preparative HPLC (chromatography method A) and after lyophilization To give the title compound as its bistrifluoroacetate.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.95 (1H, s), 7. 95 (1H, d, J = 9 Hz), 7.94 to 7.85 (2H, m), 7.82 ( 1H, s), 7.62 to 7.52 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9) And 1 Hz), 5.60 (2H, s), 4.65 to 4.50 (1H, m), 23-4.05 (2H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.89 (1 H, d, J = 19 Hz), 3.82 (1H, d, J = 19 Hz), 3. 52 (1H, d, J = 14 Hz), 3.30 to 3.05 (3H, m), 2.61 ２2.40 (2H, m), 2.20 to 2.10 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.00 to 1.89 (1H, m), 1.62 to 1.52 (1H, m), 1 . 50 to 1.40 (1H, m), 1.25 to 1.04 (2H, m), 0.97 ( 3H, d, J = 7 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7 HZ), 0.79-0. 65 (2H, m), 0.50 to 0.40 (2H, m). C₃₃H₄₅N_FiveO_FourS ・ 2.70 TFA ・ 0.45 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 49.93; H 5.30; N 7.58. Found C 49.90; H 5.29; N 7.92. C₃₃H₄₆N_FiveO_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 608.327052 (MH⁺) Measured value 608.332603Example 22 N- [2 (S)-[(5 (R, S) -methylpyroglutamyl) amino] -3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Of the thioester trifluoroacetate diastereomers A (31) and B (32) Manufacture N- [2 (S) -amino-3-methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Glycyl-methionine methyl ester hydrochloride (10; 186.1 mg; 0.349 mmol) was dissolved in methylene chloride (3 ml). DL -2-methyl-5-pyrrolidone-2-carboxylic acid (K. Pfister III, W. J. Leanza, J .; P. Conbere, H .; J. B ecker, A. R. Matzuk and E.M. F. Rogers, J . Am. Chem. Soc. 77, pp. 697-700, 195 5; 50.2 mg; 0.351 mmol) followed by triethylamine (27 0 ml; 1.94 mmol) was added. The mixture was cooled to 0 ° C under argon , Bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic acid chloride (BOP-C l; 133.3 mg; 0.5236 mmol). Around the reaction mixture Stir at ambient temperature for 18 hours, dilute with EtOAc (20 ml), add NaHCO_ThreeTired of Wash with aqueous solution (20 ml), saturated aqueous solution of NaCl (20 ml) and dehydrate ( Na_TwoSO_Four) And evaporated under vacuum to give the crude product with a mixture of diastereomers. I got it. Chromatography (silica gel; 1:40 MeOH / CH)_TwoC l_Two) To give the two diastereomeric products as an inseparable mixture I got it. Preparative plate chromatography (silica gel; 3 → 5% MeOH) / CH_TwoCl_Two) By dias Separation of teleomers, high R_fDiastereomer (31) and low R_fDiastereo The mer (32) was obtained as a colorless residue. Final purification of each diastereomer The procedure was performed according to the method of chromatography A. By lyophilization of appropriate column fractions And compounds 31 and 32 were obtained as trifluoroacetates. 31:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.25 to 8.17 (1H, m), 7.95 to 7.82 (2H, m), 7.68 to 7.40 (4H, m), 5 . 10 to 2.80 (6H, m), 4.50 to 4.30 (1H, m), 4.10 3.95 (1H, m), 3.65 (3H, s), 2.60-0.90 (17H, m), 0.83 (3H, d, J = 7 Hz), 0.78 (3H, t, J = 8 Hz) . C₃₁H₄₄N_FourO_FiveS.1.10 TFA0.10 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 56.01; H 6.41; N 7.87. Found C 56.02; H 6.29; N 8.04. C₃₁H₄₅N_FourO_FiveFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 585.311068 (MH⁺) Obtained 585.311153 32:¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.25 to 8.15 (1H, m), 7.95 to 7.81 (2H, m), 7.65 to 7.38 (4H, m), 5 . 00 to 2.80 (6H, m), 4.42 to 4.28 (1H, m), 4.0 5 to 3.95 (1H, m), 3.63 (3H, s), 2.70 to 1.00 (17 H, m), 0.85 (3H, br d, J = 7 Hz), 0.80 (3H, br t, J = 7 Hz). C₃₁H₄₄N_FourO_FiveS ・ 1.05 TFA ・ 0.20 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 56.14; H 6.47; N 7.91. Found C 56.17; H 6.47; N 8.12. C₃₁H₄₅N_FourO_FiveFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 585.311068 (MH⁺) Obtained 585.311694Example 23 N- [2 (S)-[(5 (R, S) -methylpyroglutamyl) amino] -3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Production of trifluoroacetate N- [2 (S)-[(5 (R, S) -methylpyroglutamyl) amino] -3 ( S) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Methyl ester (31; 32.3 mg; 0.0552 mmol) was added to argon Under MeOH (1.5 ml) was dissolved under a 1.0 N aqueous solution of LiOH (6 mL). 6 μl; 0.066 mmol). The reaction mixture is left at ambient temperature for 18 hours. Disturbance Stir, treat with glacial acetic acid (2 drops) and purify by chromatography method A After lyophilisation, the title compound is converted into the diastereomer of the trifluoroacetate salt form 2: Obtained as one mixture.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.29 (1H, d, J = 8) Hz), 8.00 to 7.89 (2H, m), 7.78 to 7.45 (4H, m), 5.00 to 2.80 (8H, m), 2.60 to 1.00 (17H, m), 0.9 6-0.84 (6H, m). C₃₀H₄₂N_FourO_FiveS ・ 1.25 TFA ・ 0.20 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 54.45; H 6.14; N 7.82 Found C 54.46; H 6.14; N 7.91. C₃₀H₄₃N_FourO_FiveFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 571.295418 (MH⁺) Observed 571.296351Example 24 N- [2 (S)-[(5 (R, S) -methylpyroglutamyl) amino] -3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Production of trifluoroacetate Following the procedure described in Example 23, except that the methyl ester is obtained in Example 22. Replaced with methyl ester 32 The title compound was prepared.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.36 to 8.26 (1H, m), 7.97 (2H, br d, J = 8 Hz), 7.80 to 7.44 (4H, m) 5.00 to 3.00 (8H, m), 2.60 to 1.10 (17H, m), 0.99-0.84 (6H, m). C₃₀H₄₂N_FourO_FiveS ・ 1.40 TFA ・ 0.15 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 53.74; H 6.01; N 7.64. Found: C 53.73; H 5.99; N 7.74 C₃₀H₄₃N_FourO_FiveFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 571.295418 (MH⁺) Observed 571.296351Example 25 N- [2 (S-) ((N-methylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -methyl Pentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester Production of Rutrifluoroacetate N-methylpyroglutamate (E. Ha) dissolved in DMF (2.5 ml) rdegger and H.R. Ott, Helv. Chem. Acta 38, p. 312, 1955; 51 mg; 0.35 mmol) in HOBT (4 8 mg; 0.35 mmol), EDC (81 mg; 0.42 mmol), N- [2 (S) -amino-3 (S) -methylpentyl]- N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester hydrochloride (1 0; 150 mg; 0.28 mmol) and triethylamine (0.079 m l; 0.56 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. mixture The product was partitioned between ethyl acetate and a 10% solution of citric acid, and the organic phase was washed with NaHCO 3_Threeof Wash three times with saturated solution, brine and dry (MgSO 4)_Four). Solution with Celite Filtered and evaporated under vacuum. The obtained crude product is purified by chromatography (EtO 5% MeOH in Ac) and preparative HPLC (H containing 0.1% TFA)._Two CH in O_ThreeBy Waters PrepPak C-18 eluting with CN Further purification gave the title compound after lyophilization.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.35 (1H, d), 8.0 (2H, m), 7.7 (4H, m), 5.1 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.55 ( 1H, m), 4.05 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.30 (6H, m), 2.00 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.4 5 (1H, m), 1.25 (1H, m), 0.95 (6H, m). C₃₁H₄₅N_FourO_FiveS FAB MS: Calculated value 585 (MH⁺) Measured value 585 C₃₁H₄₄N_FourO_FiveS · 1.35 TFA · 1.60 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 52.73; H 6.38; N 7.30. Found C 52.75; H 6.00; N 7.70.Example 26 N- [2 (S)-((N-methylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -methyl Pentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine N- [2 (S-) ((N-methylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -methyl Rupentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyles Tertrifluoroacetate (prepared in Example 25; 112 mg; 0.19 mmol l) was dissolved in methanol (5 ml) and this was added to 0.76 ml of 1N LiOH Processed. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours before 0.76 ml of 1N HCl Processed. The solvent was evaporated under vacuum. The obtained crude product was subjected to preparative HPLC (0 . H containing 1% TFA_TwoCH in O_ThreeWaters PrepPa eluting with CN k C-18) to give the title compound after lyophilization.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.35 (1H, d), 8.00 (2H, m) , 7.65 (4H, m), 5.10 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4. 50 (1H, m), 4.05 (4H, m), 3.60 (1H, m), 3.25 ( 1H, m), 2.70 (3H, s), 2.30 (6H, m), 2.05 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.20 (1H, m), 0.95 (6H, m). C₃₀H₄₃N_FourO_FiveS FAB MS: Calculated value 571 (MH⁺) Measured value 571 C₃₀H₄₂N_FourO_FiveS ・ 1.60 TFA ・ 0.55 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 52.25; H 5.90; N 7.34. Found C 52.27; H 5.92; N 7.71.Example 27 N- [2 (S)-(N-formylprolylamino) -3 (S) -methylpentyl ] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester trif Production of fluoroacetate N-formyl-L-proline (T. Sawa) dissolved in DMF (3 ml) Yama, et al., Chem. Pharm. Bull. 38 (2), p. 5 29-531, 1990; 44.3 mg; 0.31 mmol) with HOBT (46 mg; 0.34 mmol), EDC (81 mg; 0.42 mmol), N- [2 (S) -amino-3 (S) -methyl Rupentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyles Ter hydrochloride (10; 150 mg; 0.28 mmol) and triethylamine (0.079 ml; 0.56 mmol). Mixture at room temperature for 72 hours And then partitioned between ethyl acetate and a 10% solution of citric acid. Organic extract To NaHCO_ThreeWashed three times with a saturated solution of and then once with brine and dried (M gSO_Four). After filtration through celite and evaporation of the solvent under vacuum, the crude The product was purified by preparative HPLC (H containing 0.1% TFA)._TwoCH in O_ThreeW eluted with CN aters PrepPak C-18) and labeled after lyophilization Compound was obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.35 (1H, m), 8.20 (1H, s) , 8.00 (2H, m), 7.65 (4H, m), 5.10 (1H, m), 4. 65 (2H, m), 4.10 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.60 ( 3H, m), 3.10 (1H, m), 2.40 (2H, m), 1.90 (8H, m), 1.55 (3H, m), 1.20 (1H, m), 0.90 (6H, m). C₃₁H₄₅N_FourO_FiveS FAB MS: Calculated value 585 (MH⁺) Measured value 571 C₃₁H₄₄N_FourO_FiveS ・ 1.40 TFA ・ 0.20 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 54.28; H 6.11; N 7.47. Found C 54.25; H 6.16; N 7.69Example 28 N- [2 (S)-(N-formylprolylamino) -3 (S) -methylpentyl Production of -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Using the procedure described in Example 26, except that the methyl ester was prepared in Example 27. To give the title compound. FAB MS m / z 571 (M + 1) C₃₀H₄₂N_FourO_FiveElemental analysis of S1.75 TFA: Calculated C 52.24; H 5.72; N 7.27. Found: C 52.19; H 5.82; N 7.61.Example 29 N- [2 (S)-((N '-(4-nitrobenzyl) pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Production of onin methyl ester hydrochloride Step A :(S) -N- (4-nitrobenzyl) pylog Production of glutamic acid methyl ester (S) -pyroglutamic acid methyl ester (0.200 g; 1.40 mmol l) was dissolved in dry THF (5 ml) and NaH (0.061 g; 5 mmol) was added. After gas generation has ceased, 4-nitrobenzyl bromide (0.332 g; 1.54 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hour. Anti NaHCO_ThreeThe reaction was quenched with a saturated solution of (40 ml) and EtOAc ( 2 × 50 ml). The organic layer was washed with water, brine, dried (MgSO 4)_Four ), Filtered and concentrated to give the title compound as a solid.¹ H NMR (CDCl_Three6.) δ: 8.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 40 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 15 Hz), 4 . 19 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 3 and 9 Hz ), 3.79 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.42-2.2. 51 (m, 1H), 2.27 to 2.39 (m, 1H), 2.11 to 2.21 (m , 1H).Step B :(S) -N- (4-nitrobenzyl) pylog Production of glutamic acid (S) -N- (4-nitrobenzyl) pyroglutamic acid methyl ester (0. 365 g; 1.31 mmol) in 10 ml of MeOH and cooled to 0 ° C. To which 1N NaOH (5.2 ml; 5.2 mmol) was added. reaction The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (50 ml) was added and the aqueous layer was 2 × 50 m Washed with 1 EtOAc. The aqueous layer was acidified with 1N HCl and 3 × 40 ml Extracted with EtOAc. The organic layer is dehydrated (MgSO 4_Four), Filter and concentrate The title compound was obtained as a solid.¹ H NMR (d₆−DMSO) δ: 8.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 16 Hz) 4.19 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.02 to 4.10 (m, 1H), 3 . 30 (br s, 1H), 2.29 to 2.41 (m, 3H), 1.96 to 2. 05 (m, 1H).Step C :N- [2 (S)-(((4-nitrobenzyl Le) pyroglutamyl) amino) -3 (S)- Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl G) -glycyl-methionine methyl ester Production of hydrochloride (S) -N- (4-nitrobenzyl) pyroglutamic acid (0.95 g; 0.36 mmol), N- [2 (S) -amino-3 (S) -me Tylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl Ster hydrochloride (10; 0.160 g; 0.300 mmol) and diisopro Pyrethylamine (0.261 ml; 1.50 mmol) in DMF (3 ml) Was dissolved. BOP-Cl (0.137 g; 0.539 mmol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours. Concentrate the mixture and concentrate the residue in EtOAc (80ml) and NaHCO_Three(25 ml). Aqueous layer to E Extracted with tOAc (30 ml). Combine the combined organic layers with brine (25 ml ), Dehydrate (MgSO 4)_Four), Filtered and concentrated to give the crude product, By chromatography (silica gel; 98: 2 CH)_TwoCl_Two: Elution with MeOH ). Preparative HPCL (0.1% TFA containing H_TwoPredetermined concentration in O Waters C-18 Prep Pak eluting with a gradient of acetonitrile) To give the amine trifluoroacetate salt, which was dissolved in EtOAc And converted to the hydrochloride salt by bubbling HCl gas, filtering and drying in vacuo. This gave the title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD) [delta]: 8.29 to 8.41 (m, 1H), 8.17 ( d, 2H, J = 8 Hz), 7.92 to 8.08 (m, 2H), 7.64 to 7.7 6 (m, 2H), 7.48 to 7.64 (m, 2H), 7.33 to 7.48 (m, 2H) 2H), 5.03 to 5.18 (m, 1H), 4.59 to 4.72 (m, 1H), 4.39 to 4.52 (m, 1H), 3.81 to 4.27 (m, 4H), 3.72 (S, 3H), 3.14 to 3.28 (m, 1H), 2.50 to 2.73 (m, 1 H), 2.19 to 2.50 (m, 6H), 1.85 to 2.13 (m, 4H), 2 . 01 (s, 3H), 1.67 to 1.85 (m, 1H), 1.41 to 1.53 ( m, 1H), 1.24 to 1.38 (m, 1H), 1.02 to 1.19 (m, 1H) ), 0.72-0.94 (m, 6H). C₃₇H₄₆N_FiveO₇S ・ 1.95 HCl ・ 0.95 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 56.04; H 6.34; N 8.83. Found C 56.07; H 6.28; N 8.71.Example 30 N- [2 (S)-(((4-nitrobenzyl) pyroglutamyl) amino) -3 ( S) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Production of trifluoroacetate N- [2 (S)-(((4-nitrobenzyl) pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methioni Methyl ester (0.050 g; 0.071 mmol) in MeO H (1 ml) and cooled to 0 ° C., to which 1N NaOH (0.283 m l; 0.283 mmol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The mixture was neutralized with 1N HCl (0.283 ml; 0.283 mmol). The aqueous layer was washed with EtOAc (3x10ml). Combine the organic layers and add Mg SO_Four, Filtered and concentrated to give the crude product. Preparative HPLC (0.1 % TFA containing H_TwoWater eluting with a gradient of acetonitrile in O s C-18 Prep Pak) to give the pure title compound.¹ H NMR (CD_ThreeOD) δ: 8.35 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.17 (D, 2H, J = 8 Hz), 7.94 to 8.04 (m, 2H), 7.70 to 7.0. 77 (m, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.52 to 7.63 ( m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 4.93 to 5.10 (m, 1 H) 4.62 to 4.75 (m, 1H), 4.43 to 4.56 (m, 1H), 4 . 08 to 4.21 (m, 1H), 3.81 to 4.21 (m, 4H), 3.45 3.61 (m, 1H), 3.10 to 3.26 (m, 2H), 2.28 to 2.53 (M, 6H), 1.95-2.19 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1. 76 to 1.92 (m, 1H), 1.41 to 1.54 (m, 1H), 1.24 to 1 . 38 (m, 1H), 1.03 to 1.17 (m, 1H), 0.77 to 0.94 ( m, 6H). C₃₆H₄₄N_FiveO₇S 1.9 TFA 0.85 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 51.80; H 5.20; N 7.59. Found: C 51.81; H 5.36; N 7.53.Example 31 N- [2 (S)-((N'-benzylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -me Tylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl Manufacture of Stertrifluoroacetate Use the method of Example 29, except that the p-nitrobenzyl bromide used in the previous example is used. The title compound was prepared by replacing the amide with benzyl bromide. C₃₇H₄₈N_FourO_FiveElemental analysis of S. 1.65 TFA: Calculated C 57.01; H 5.89; N 6.60. Found C 56.96; H 5.94; N 6.91.Example 32 N- [2 (S)-((N'-benzylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -me Tylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine trifur Production of oloacetate The product of Example 31 was prepared as described in Example 30. Converted to the title compound. C₃₆H₄₇N_FourO_FiveFABMS of S: Calculated value 647 (MH⁺) Measured value 647 C₃₆H₄₆N_FourO_FiveElemental analysis of S.1.5 TFA: Calculated C 57.27; H 5.85; N 6.85. Found C 57.17; H 5.94; N 6.79.Example 33 N- [2 (S)-(1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Preparation of tyl-glycyl-methionine Step A :1- (4-fluorophenylmethyl) -1H -Production of imidazol-5-ylacetic acid Using the procedure described in Steps B and C of Example 3, but using 4-nitrobenzyl Replace bromide with 4-fluorobenzyl bromide and replace the title compound with hydrogen bromide. Manufactured as salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.89 (1H, d, J = 1) . 3 Hz), 7.55 (1H, s), 7.50 to 7.30 (2H, m), 7. 17 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.43 (2H, s), 3.82 (2H, s) ppm.Step B :N- [2 (S)-(1- (4-fluorophene) Nylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Methionine methyl ester bistrifluoro Production of acetate The procedure described in Step C of Example 2 was used except that 1- (4-fluorophenylene) was used. Methyl) -1H-imidazol-5-ylacetic acid to give the title compound Manufactured as a fluoroacetate.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.77 (1H, s), 8. 28 (1H, m), 8.00 to 7.80 (2H, m), 7.65 to 7.40 (5 H, m), 7.30 to 7.20 (2H, m), 7.14 (2H, t, J = 8.6) Hz), 5.34 (2H, m), 4.39 (2H, m), 4.13 (1H, m) 3.68 (3H, s), 3.65 to 3.40 (4H, m), 2.95 (1H, m), 2.40 to 2.15 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.95 (1 H, m), 1.70 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.43 (1H, m ), 1.07 (1H, m), 1.00-0.80 (6H, m) ppm. FAB mass spectrum m / z = 676 (M + 1) C₃₇H₄₆N_FiveO_FourS · 0.45 H_TwoElemental analysis of O.1.65 TFA: Calculated C 55.50; H 5.61; N 8.03. Found C 55.50; H 5.60; N 8.23.Step C :N- [2 (S)-(1- (4-fluorophene) Nylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methyl pliers Ru] -N-1-naphthylmethyl-glycyl- Production of methionine bistrifluoroacetate Using the procedure described in Step D of Example 2, the title compound was replaced with bistrifluoroacetic acid. Manufactured as the acid salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.79 (1H, s), 8. 30 (1H, m), 8.00 to 7.80 (2H, m), 7.65 to 7.40 (5 H, m), 7.30 to 7.20 (2H, m), 7.13 (2H, t, J = 8.7) Hz), 5.35 (2H, m), 4.38 (2H, m), 4.13 (1H, m) 3.80-3.40 (4H, m), 3.10 (1H, m), 2.40-2.1 5 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.95 (1H, m), 1.70 (1 H, m), 1.60 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.07 (1H, m ), 1.00-0.80 (6H, m) ppm. FAB mass spectrum m / z = 662 (M + 1) C₃₆H₄₄N_FiveO_FourS · 0.60 H_TwoElemental analysis of O.2.30 TFA: Calculated C 52.16; H 5.12; N 7.49. Found: C 52.18; H 5.13; N 7.76.Example 34 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Production of glycyl-methionine isopropyl ester Step A :1H-imidazole-4-methyl acetate Of hydrochloride 1H-imidazole-4-acetic acid hydrochloride (4.00 g; 24.6 mmol) A solution dissolved in methanol (100 ml) was saturated with hydrogen chloride gas. Get The solution was left at room temperature (RT) for 18 hours. Evaporate solvent under vacuum and label The compound was obtained as a white solid.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 8.85 (1H, s), 7. 45 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.75 (3H, s) ppm.Step B :1- (triphenylmethyl) -1H-imida Preparation of sol-4-ylacetic acid methyl ester The product obtained in Step A (24.85 g; 0.141 mol) Ruformamide (DMF; 115 ml) into the solution dissolved in triethylamine (57.2 ml; 0.412 mo). l) and triphenylmethyl bromide (55.3 g; 0.171 mol) Was added and the resulting suspension was stirred for 24 hours. Thereafter, the reaction mixture was treated with ethyl acetate ( EtOAc (11) and water (350 ml). NaHCO_Three Washed with a saturated aqueous solution (350 ml), dried (Na_TwoSO_Four), Evaporated under vacuum I let you. The residue was purified by flash chromatography (SiO_Two0 → in hexane 100% ethyl acetate; gradient elution) to afford the title compound as a white solid. Obtained as body.¹ H NMR (CDCl_Three400 MHz) [delta]: 7.35 (1H, s); 31 (9H, m), 7.22 (6H, m), 6.76 (1H, s), 3.68 ( 3H, s), 3.60 (2H, s) ppm.Step C :[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imi Dazol-5-yl] acetic acid methyl ester Construction The product obtained in Step B (8.00 g; 20.9 mmol) was Dissolved in Toril (70ml) Bromo-p-tolunitrile (4.10 g; 20.92 mmol) was added to the liquid. This was heated at 55 ° C. for 3 hours. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and The imidazolium salt (white precipitate) was collected by filtration. Filtrate at 55 ° C Heated for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated under vacuum. To residue EtOAc (70 ml) and the white precipitate previously collected by filtration were added. Was. Combine the precipitated imidazolium salts and combine in methanol (100 ml). It was suspended and heated to reflux for 30 minutes. After that, the solvent was removed under vacuum to give The residue was suspended in EtOAc (75 ml) and the solid was isolated by filtration, washed Purified (EtOAc). NaHCO_ThreeAqueous solution (300 ml) of C and C H_TwoCl_Two(300 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Separate the organic layer and remove Water (MgSO_Four) And evaporated under vacuum to give the title compound as a white solid Obtained.¹ H NMR (CDCl_Three; 400 MHz) δ: 7.65 (1H, d, J = 8) Hz), 7.53 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.45 (2H , S) ppm.Step D :[1- (4-cyanobenzyl) -1H-imi Production of Dazol-5-yl] acetic acid Methyl [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] acetate Stele (4.44 g; 17.4 mmol) in THF (100 ml) and 1 M water A solution of lithium oxide (17.4 ml; 17.4 mmol) was dissolved at RT Stir for 18 hours. 1M HCl (17.4 ml) was added and THF was removed under vacuum Evaporated off. The resulting aqueous solution is freeze-dried and contains lithium chloride The title compound was obtained as a white solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.22 (1H, s), 7. 74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, s), 5.43 (2H, s), 3.49 (2H, s) ppm.Step E :N- [2 (S) -amino-3 (S) -methyl Pentyl] -N- (1-naphthylmethyl) g Production of lysine methyl ester hydrochloride N- [2 (S)-(t-butoxycarbonyl) obtained in Step E of Example 1 Amino) -3 (S) -methyl pliers 1] -N- (1-naphthylmethyl) glycine methyl ester (5.90 g; 1 Hydrogen chloride gas was added to a solution of (3.8 mmol) in EtOAc (100 ml). Was saturated. The resulting solution was left at room temperature for 1 hour. Evaporate the solvent under vacuum The title compound was obtained as a white solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.26 (1H, d, J = 8) . 6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.87 (1H, d, J) = 8.6 Hz), 7.63 to 7.42 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.26 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.68 (3H, s), 3.13 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.67 to 2.55 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.28 (2H, m), 1.10 to 0.90 (2 H, m), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.77 (3H, t, J = 6.8 Hz) ppm.Step F :N- [2 (S)-([1- (4-cyanoben) Jill) -1H-imidazol-5-yl] ace Tylamino) -3 (S) -methylpentyl -N- (1-naphthylmethyl) glycinemethi Production of luster At 0 ° C. [1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazol-5-yl] Acetic acid (4.09 g; 10.24 m mol), the amine hydrochloride obtained in step E of this example (5.07 g; 10 . 24 mmol), HOOBT (1.67 g; 10.24 mmol) and N- Methylmorpholine (2.36 ml; 21.5 mmol) in DMF (50 ml) EDC (2.16 g; 11.26 mmol) was added to the solution dissolved in. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, diluted with EtOAc and the organic layer was washed with NaHCO_Three Washed with brine, brine, dried (Na_TwoSO_Four), Evaporate the solvent under vacuum Fired. The residue was chromatographed (SiO 2_Two; CH_TwoCl_Two3 → 4% MeOH) to give the title compound as a white solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.30 (1H, d, J = 8) . 4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J) = 4.5 Hz), 7.68 to 7.38 (3H, m), 7.48 to 7.32 (4H , M), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, s), 5. 24 (1H, d, J = 16.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 16.7 Hz) ), 4.83 (2H, s), 4.27 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.1 0 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.97 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.40-3.20 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 13.3) And 4.3 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 13.3 and 10.0 Hz), 1.48 (1H, m), 1.25 (1H, m), 0.98 (1H, m), 0.7 8 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz) t, J = 7.5 Hz) ppm. C₃₃H₃₇N_FiveO_Three・ 1.05 H_TwoElemental analysis of O.2.85 TFA: Calculated C 51.90; H 4.72; N 7.82. Found C 51.90; H 4.70; N 8.18. FAB mass spectrum m / z = 552 (M + 1)Step G :N- [2 (S)-([1- (4-cyanoben) Jill) -1H-imidazol-5-yl] ace Tylamino) -3 (S) -methylpentyl Production of -N- (1-naphthylmethyl) glycine Construction The methyl ester obtained in step F of this example (2.32 g; 4.21 m) mol) with MeOH (20 ml) and 1 M lithium hydroxide (4.70 ml; 4 . (70 mmol) was stirred at RT for 6 h. This aqueous solution is 15 ml), extracted with EtOAc (100 ml), dried (Mg_TwoSO_Four ), The solvent was evaporated under vacuum. The residue was chromatographed (SiO 2_TwoC H_TwoCl_Two20% MeOH in) to give the title compound as a white solid.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.78 (1H, s) , 7.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.4H) z), 7.50-7.38 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz) ), 6.96 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 16.6 Hz), 5.2 5 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 13.2 Hz) 4.40 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.99 (1H, m), 3.60 ~ 3.28 (4H, m), 3.22 (1H, dd, J = 13.3 and 3.1 Hz ), 2.93 (1H, dd, J = 13.3 and 10.3 Hz), 1.52 (1H , M), 1.29 (1H, m), 1.06 (1H, m), 0.86 to 0.76 ( 6H, m) ppm. C₃₂H₃₅N_FiveO_Three・ 1.00 H_TwoElemental analysis of O: Calculated C 69.17; H 6.71; N 12.60. Found C 68.95; H 6.37; N 12.54. FAB mass spectrum m / z = 538 (M + 1)Step H :N- [2 (S)-([1- (4-cyanoben) Jill) -1H-imidazol-5-yl] ace Tylamino) -3 (S) -methylpentyl -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl- Production of methionine isopropyl ester The acid obtained in Step G (100 mg; 0.186 mmol), methionine Isopropyl ester hydrochloride (42.4 mg; 0.186 mmol), HOO BT (30.4 mg; 0.186 mmol) and triethylamine (0. 077 ml; 0.56 mmol) in a solution of DMF (1.0 ml) EDC (37.5 mg; 1.96 mmol) was added. Reaction mixture at room temperature Stir for 18 h, dilute with EtOAc and separate the organic layer with NaHCO_ThreeSaturated aqueous solution of Wash with line, dehydrate (Na_TwoSO_Four), The solvent was evaporated under vacuum. Residue Chromatography (SiO_Two; CH_TwoCl_Two5% MeOH) Evaporate to dryness and with aqueous HCl (1M; 0.32 ml) and acetonitrile Conversion to hydrochloride by treatment and lyophilization to give the title compound as a white powder. Was.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 9.00 to 8.90 (1H, m), 8.38 (1H, m), 8.10 to 7.10 (11H, m), 5.80 to 4.80 (4H, m), 4.60-3.30 (11H, m), 2.60-1.7 0 (8H, m), 1.60 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.21 (6 H, d, J = 6.2 Hz), 0.918 (6H, brt, J = 7.3 Hz) p pm. C₄₀H₅₁N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated 711.369251 (MH⁺) Obtained 711.367663 C₄₀H₅₀N₆O_FourS · 0.55 H_TwoElemental analysis of O.2.80 HCl: Calculated C 58.38; H 6.60; N 10.21 Found: C, 58.40; H, 6.60; N, 10.36.Example 35 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Production of glycyl-methionine sulfone methyl ester Using the procedure described in Step H of Example 34 and using methionine sulfonmethyl The title compound was prepared as the hydrochloride salt using ester hydrochloride.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.93 (1H, m), 8. 39 (1H, m), 8.20 to 7.15 (11H, m), 5.50 (2H, m) 5.40 to 3.00 (15H, m), 2.95 (3H, s), 2.30 (1H , M), 2.05 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.45 (1H, m) , 1.22 (1H, m), 0.915 (6H, m) ppm. C₃₈H₄₇N₆O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated 715.332781 (MH⁺) Found 715.332772 C₃₈H₄₇N₆O₆S ・ 0.35 H_TwoElemental analysis of O.3.25 HCl: Calculated C 54.36; H 6.00; N 10.01. Found: C 54.36; H 5.99; N 10.21Example 36 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Production of glycyl-methionine sulfone Methyl ester obtained in Example 35 (23.7 mg; 0.033 mmol) ) With THF (0.20 ml) and 1 M lithium hydroxide (0.033 ml; 0 . 033 mmol) from 0 ° C. to room temperature over 18 hours with stirring. Heated. The reaction was stopped by the addition of trifluoroacetic acid and the solvent was removed under vacuum. Evaporated. The residue is purified by preparative HPLC to give the title compound after lyophilization. Obtained.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.89 (1H, m), 8. 16 (1H, m), 7.85 to 7.20 (11H, m), 5.38 (2H, m) , 4.31 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.60-3.30 (7H, m) 3.00 to 2.90 (3H, m), 2.81 (3H, s), 2.14 (1 H, m), 1.94 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.29 (1H, m ), 1.04 (1H, m), 0.78 (6H, m) ppm. C₃₇H₄₄N₆O₆S · 0.45 H_TwoElemental analysis of O.2.30 TFA: Calculated C 51.45; H 4.90; N 8.65. Found: C, 51.44; H, 4.89; N, 8.62. C₃₇H₄₅N₆O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 701.312130 (MH⁺) Found 701.313179.Example 37 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Production of glycyl- (3-acetylamino) alanine methyl ester Using the procedure described in Step H of Example 34 and (S) -N'-acetyl Using aminopropionic acid methyl ester hydrochloride to convert the title compound to hydrochloride Manufactured.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.90 (1H, m), 8. 38 (1H, m), 8.10 to 7.20 (11H, m), 5.60 (2H, m) , 5.20 to 3.00 (10H, m), 3.60 (3H, s), 1.92 (3H , S), 1.83 (1H, s), 1.57 (1H, m), 1.43 (1H, m) , 1.19 (1H, m), 0.90 (6H, m) ppm. C₃₈H₄₆N₇O_FiveFAB HRMS exact mass of: Calculated value 680.356043 (MH⁺) Found 680.356735 C₃₈H₄₅N₇O_Five・ 0.35 H_TwoElemental analysis of O.3.05 HCl: Calculated C 57.24; H 6.16; N 12.30. Found: C 57.26; H 6.16; N 12.40.Example 38 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Production of glycyl- (3-acetylamino) alanine Using the procedure described in Example 36 and the methyl ester produced in Example 37 The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.82 (1H, m), 8. 40 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.0H) z), 7.60-7.30 (5H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz) ), 5.40 (2H, m), 4.32 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3 . 70 to 3.10 (10H, m), 1.75 (3H, s), 1.48 (1H, s) ), 1.33 (1H, m), 1.08 (1H, m), 0.80 (6H, m) pp m. C₃₇H₄₄N₇O_FiveFAB HRMS exact mass of: Calculated 666.640393 (MH⁺) Obtained 666.640627 C₃₇H₄₃N₇O_Five・ 0.30 H_TwoElemental analysis of O.2.35 TFA: Calculated C 53.33; H 4.93; N 10.44. Found: C 53.33; H 4.95; N 10.22Example 39 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl M) -glycyl-2 (RS) -amino-3- (2-thienyl) propionate Production of luster Using the procedure described for Step H of Example 34 and applying 2 (RS) -amino-3- Using (2-thienyl) propionic acid methyl ester hydrochloride, the title compound Manufactured as trifluoroacetate.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.81 (1H, m), 8. 19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 to 7.80 (2H, m), 7.6 2 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 to 7.30 (5H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.036 (1H, m), 6.718 (1H, s), 6.61 (1H, m), 5.39 (2H, m), 4.60 (1H, m), 4.40 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.6 0 to 3.30 (7H, m), 3.20 to 2.95 (3H, m), 1.47 (1H , M), 1.32 (1H, m), 1.08 (1H, m), 0.85 (6H, m) ppm. C₄₀H₄₅N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 705.332201 (MH⁺) Measured value 705.3321444 C₄₀H₄₄N₆O_FourS ・ 0.35 H_TwoElemental analysis of O.2.50 TFA: Calculated C 54.25; H 4.78; N 8.44 Found C 54.27; H 4.77; N 8.36.Example 40 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Glycyl-2 (RS) -amino-3- (2-thienyl) propionic acid Construction Using the procedure described in Example 36 and the methyl ester produced in Example 39 The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt. C₃₉H₄₂N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 691.306651 (MH⁺) Obtained 691.306950Example 41 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl M) -glycyl-2 (S) -amino-4-sulfamyl-butanoic acid methyl ester Manufacturing Using the procedure described in Step H of Example 34 and adding 2 (S) -amino-4-s The title compound was converted to trifluoromethane using rufamil-butanoic acid methyl ester hydrochloride. Manufactured as roacetate.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.87 (1H, m), 8. 33 (1H, m), 8.00 to 7.80 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 to 7.40 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.42 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.10 (1H , M), 3.70 (3H, s), 3.60-3.20 (7H, m), 3.00 ( 3H, m), 2.30 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.15 (1H, m), 0.95 (6H, m) p pm. C₃₇H₄₆N₇O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 716.332330 (MH⁺) Obtained 716.3323766 C₃₇H₄₅N₇O₆S. 1.20 H_TwoElemental analysis of O.3.00 TFA: Calculated C 47.84; H 4.71; N 9.08. Found C 47.84; H 4.58; N 9.26.Example 42 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Le)-Grishi Production of ru-2 (S) -amino-4-sulfamyl-butanoic acid Using the methyl ester produced in Example 41, the title compound was Manufactured as the acid salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.86 (1H, m), 8. 26 (1H, m), 8.00 to 7.80 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 to 7.40 (5H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.47 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.08 (1H , M), 3.60-3.20 (7H, m), 3.00 (3H, m), 2.30 ( 1H, m), 2.05 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.38 (1H, m) m), 1.15 (1H, m), 0.95 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₄N₇O₆FAB HRMS exact mass of S: Calculated value 702.3307379 (MH⁺) Measured value 702.308307 C₃₆H₄₃N₇O₆S · 0.40 H_TwoElemental analysis of O.2.65 TFA: Calculated C 49.06; H 4.63; N 9.70. Found: C 49.03; H 4.63; N 9.99Example 43 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Production of methyl) -glycyl-N-methylmethionine methyl ester The procedure described in Step H of Example 34 was used and N-methylmethionine methionine was used. The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt using ester hydrochloride.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.93 (1H, m), 8. 34 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.98 (1H, m) m), 7.75 (3H, m), 7.60 to 7.20 (6H, m), 5.48 (2 H, m), 5.06 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.10 (1H, m) ), 3.66 (3H, s), 3.80-3.20 (9H, m), 2.85 (3H , Brs), 2.40 to 2.00 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1. 95 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.10 ( 1H, m), 0.95 (6H, m) ppm. C₃₉H₄₉N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 697.3353601 (MH⁺) Obtained 697.3353335 C₃₉H₄₈N₆O_FourS · 0.45 H_TwoElemental analysis of O • 2.95 TFA: Calculated value C 51.79; H 5.02; N 8.07. Found: C, 51.79; H, 4.99; N, 8.15.Example 44 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Glycyl-N-methylmethionine Using the procedure described in Example 36 and the methyl ester produced in Example 43 The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.78 (0.7H, m), 8.76 (0.3H, m), 8.24 (1H, m), 8.0 to 7.00 (11H , M), 5.37 (2H, m), 5.00 to 3.00 (10H, m), 2.85 (3H, brs), 2.40 to 2.00 (4H, m), 1.93 (0.9H, s), 1.90 (2.1H, m), 1.50 (1H, m), 1.31 (1H, m ), 1.08 (1H, m), 0.80 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₇N₆O_FourFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 683.333751 (MH⁺) Found 683.333729. C₃₆H₄₆N₆O_FourElemental analysis of S.2.84 TFA: Calculated C 52.11; H 4.89; N 8.35. Found: C, 51.74; H, 5.02; N, 8.74.Example 45 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl G) -glycyl-homoserine lactone Using the operation described in Step H of Example 34 and The title compound was prepared as trifluoroacetate using serine lactone hydrochloride. Was.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.91 (1H, m), 8. 30 (1H, m), 8.05 to 7.90 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.60 to 7.50 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.50 (2H, m) 4.70 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J = 10.9 and 8.9 Hz ), 4.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.21 (1H, m), 4.05 (2H, m), 4.00 to 3.40 (5H, m), 2.30 (1H, m), 1. 90 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.18 ( 1H, m), 0.98-0.90 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₁N₆O_FourFAB HRMS exact mass of: Calculated value 621.3318929 (MH⁺) Found 621.3317455. C₃₉H₄₈N₆O_FourS · 0.83 H_TwoElemental analysis of O.3.76 TFA: Calculated C 49.11; H 4.30; N 7.90 Found C 49.11; H 4.30; N 8.35.Example 46 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl G) -glycyl-homoserine Using the procedure described in Example 36 and the lactone produced in Example 45, The compound was prepared as a lithium salt. C₃₆H₄₃N₆O_FiveFAB HRMS exact mass of: Calculated value 639.3329494 (MH⁺) Found 639.332819.Example 47 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Production of glycyl-proline methyl ester Using the procedure described in Step H of Example 34 and applying L-proline methyl ester The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt using chlorohydrochloride.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.80 (1H, s), 8. 38-8.28 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.9 6 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 to 7.65 (3H, m), 7.60 ７7.30 (6H, m), 5.55 to 5.40 (2H, m), 5.00 (1H, m), 4.40 to 4.00 (3H, m), 3.70 (3H, m), 3.70 to 3 . 00 (8H, m), 2.25 to 2.05 (1H, m), 2.00 (2H, m) , 1.95 to 1.50 (2H, m), 1.40 (1H, m), 1.17 (1H, m) m), 1.00-0.80 (6H, m) ppm. C₃₈H₄₅N₆O_FourFAB HRMS exact mass of: Calculated value 649.350229 (MH⁺) Actual value 649.350481 C₃₈H₄₄N₆O_Four・ 1.75 H_TwoElemental analysis of O.3.00 TFA: Calculated C 51.69; H 4.98; N 8.22. Found: C, 51.69; H, 4.79; N, 8.58.Example 48 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl G) -glycyl-proline Using the procedure described in Example 36 and the methyl ester produced in Example 47 The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.85 (0.8 H, m), 8.80 (0.2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 -7.90 (2H, m), 7.80-7.64 (3H, m), 7.60-7.2 8 (6H, m), 5.54 to 5.36 (2H, m), 4.40 to 4.00 (2H , M), 3.85 to 3.00 (10H, m), 2.20 (1H, m), 2.10 ~ 1.80 (3H, m), 1.57 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1. 17 (1H, m), 0.98-0.82 (6H, m) ppm. C₃₇H₄₃N₆O_FourFAB HRMS exact mass of: Calculated value 635.3334579 (MH⁺) Actual value 635.3332994 C₃₇H₄₂N₆O_Four・ 0.80 H_TwoElemental analysis of O.2.80 TFA: Calculated C 52.83; H 4.83; N 8.68. Found C 52.81; H 4.81; N 8.88.Example 49 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Preparation of methyl) -glycyl-D-proline methyl ester Using the procedure described in Step H of Example 34 and D-proline methyl ester The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt using chlorohydrochloride.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.92 (0.3H, s), 8.88 (0.7H, s), 8.08-7.90 (2H, m), 7.85-7. 30 (10H, m), 5.46 (2H, m), 5.00 to 4.40 (1H, m) , 4.35 (1H, m), 4.10 to 4.00 (2H, m), 3.60 (3H, m) s) 3.80-3.20 (8H, m), 2.20 (1H, m), 2.00-1 . 80 (3H, m), 1.60 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.15 (1H, m), 1.00-0.80 (6H, m) ppm. C₃₈H₄₅N₆O_FourFAB HRMS exact mass of: Calculated value 649.350229 (MH⁺) Found 649.3351271. C₃₈H₄₄N₆O_Four・ 2.20 H_TwoElemental analysis of O.3.00 TFA: Calculated C 51.28; H 5.03; N 8.16 Found: C 51.27; H 4.71; N 8.39.Example 50 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl G) -glycyl-proline Using the procedure described in Example 36 and the methyl ester prepared in Example 49 The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.80 to 8.70 (1H, m), 8.30 to 8.15 (1H, m), 8.00 to 7.20 (11H, m), 5.40 (0.4H, s), 5.35 (1.6H, m), 5.00 to 4.60 ( 1H, m), 4.24 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.70-3.0 0 (10H, m), 2.20 to 2.00 (1H, m), 2.00 to 1.60 (2 H, m), 1.50 (1H, m), 1.34 (1H, m), 1.08 (1H, m ) 1.90-0.70 (6H, m) ppm. C₃₇H₄₃N₆O_FourFAB HRMS exact mass of: Calculated value 635.3334579 (MH⁺) Actual value 635.3333794 C₃₇H₄₂N₆O_Four・ 0.50 H_TwoElemental analysis of O.2.55 TFA: Calculated C 54.11; H 4.91; N 8.99. Found C 54.11; H 4.93; N 8.95.Example 51 N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl ) -Production of -glycyl-L-pipecolic acid Using the procedure described in Step H of Example 34 and with L-pipecolic acid The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) [delta]: 8.96 to 8.84 (1H, m), 8.36 (1H, m), 8.10 to 7.20 (11H, m), 5.45 ( 2H, m), 5.20 to 4.40 (1H, m), 4.40 to 4.00 (3H, m ), 4.00-3.00 (9H, m), 2.20 (2H, m), 1.80-1. 05 (6H, m), 1.00 to 0.80 (6H, m) ppm. C₃₈H₄₅N₆O_FourFAB HRMS exact mass of: Calculated value 649.350229 (MH⁺) Obtained 649.3352801 C₃₈H₄₄N₆O_FourElemental analysis of 2.75 TFA: Calculated C 54.29; H 4.90; N 8.73. Found: C 54.22; H 4.88; N 8.89.Example 52 N- [2 (S)-([1- (4-carbomethoxybenzyl) -1H-imidazole -5-yl] acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naph Preparation of (tylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester The title compound in the form of the trifluoroacetate salt was prepared in Step A of Example 9. Isolated as a minor component of the reaction mixture.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.93 (1H, s), 8. 30 (1H, m), 8.05 to 7.35 (9H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.48 (2H, m), 5.00 to 4.40 (1H, m), 4 . 39 (1H, s), 4.05 (1H, m), 3.90 (3H, m), 4.00 ~ 3.30 (7H, m), 3.67 (3H, m), 3.17 (1H, m), 2. 20 to 2.10 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.18 (1H, m), 1.0 0-0.80 (6H, m) ppm. C₃₉H₄₉N_FiveO₆S · 0.15 H_TwoElemental analysis of O.2.15 TFA: Calculated C 53.96; H 5.38; N 7.27. Found C 53.96; H 5.39; N 7.59.Example 53 N- [2 (S)-([1- (4-carbomethoxybenzyl) -1H-imidazole -5-yl] acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naph Preparation of (methylmethyl) -glycyl-methionine Using the procedure described in Example 36 and the methyl ester produced in Example 52 The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.80 (1H, m), 8. 20 (1H, m), 8.00 to 7.20 (11H, m), 5.40 (2H, m) , 5.00 to 4.60 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.00 (7H, m), 2.40-2 . 00 (3H, m), 1.88 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.05 (1H, m), 1.00-0. 65 (6H, m) ppm. C₃₈H₄₇N_FiveO₆S · 0.15 H_TwoElemental analysis of O.2.85 TFA: Calculated C 50.98; H 4.91; N 6.80 Found C 50.98; H 4.89; N 7.19.Example 54 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl-isoleu Preparation of cinyl-phenylalaninyl-methionine methyl ester The procedure described in Step H of Example 34 was followed, except that isoleucinyl-phenylalanini Using methionine methyl ester hydrochloride to convert the title compound to trifluoroacetic acid. Manufactured as the acid salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.89 (1H, s), 8. 39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (2H, m), 8.00 to 7.9 0 (3H, m), 7.67 (1H, s), 7.60 to 7.52 (2H, m), 7 . 48 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7. 10 (5H, m), 5.56 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.49 (1H , D, J = 15.0 Hz), 4.69 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4 . 20 to 4.14 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3 . 66 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.66 (3H, s), 3.14 (1 H, dd, J = 15.0 and 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 15. 0 and 9.0 Hz), 2.56 to 2.16 (2H, m), 2.06 (1H, m) , 2.04 (3H, s), 1.89 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1. 40 (1H, m), 1.08 (1H, m), 0.90 to 0.80 (6H, m) p pm. C₃₇H₄₆N_FiveO_FiveFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 672.321967 (MH⁺) Found 673.2321794. C₃₇H₄₅N_FiveO_FiveS 0.10 H_TwoElemental analysis of O.2.30 TFA: Calculated C 57.87; H 5.70; N 8.52. Found C 57.88; H 5.61; N 8.49.Example 55 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl-isoleu Production of Cynyl-phenylalaninyl-methionine Using the procedure described in Example 36 and the methyl ester produced in Example 54 The title compound was prepared as the trifluoroacetate salt.¹ H NMR (CD_ThreeOD; 400 MHz) δ: 8.80 (1H, s), 8. 15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.58 to 7.52 (2H, m ), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 10.0 and 3 Hz) , 7.30 to 7.10 (5H, m), 5.54 (1H, d, J = 15.0 Hz) 5.47 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.70 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.51 (1H, d, J = 17.0 Hz) ), 3.66 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 1) 5.0 and 6.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 15.0 and 9.0 Hz) ), 2.56-2.40 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.05 (3H , S), 1.92 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.40 (1H, m) , 1.08 (1H, m), 0.90 to 0.80 (6H, m) ppm. C₃₆H₄₄N_FiveO_FiveFAB HRMS exact mass of S: Calculated value 658.305448 (MH⁺) Found 655.8306317.Example 56 In vitro inhibition of Ras farnesyltransferase Assay for farnesyl-protein transferase: partially purified Bovine FPTase and Ras peptide (Ras-CVLS, Ras-CVIM and And Ras-CAIL) according to Schaber et al. Biol. Chem. 265 pp. 14701-14704, 1990, Pompliano Et al., Biochemistry 31, p. 3800, 1992 and Gi bbs et al., PNAS U.S. S. A. 86, pp. 6630-6634, Prepared as described in 1989. Bovine FPTase, pH 7. Of 100 mM N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N '-(2-ethane Sulfonic acid) (HEPES) and 5 mM MgCl_TwoAnd 5 mM dithiotrate (DTT) and 100 mM [^ThreeH] -farnesyl diphosphate ([[^ThreeH] -F PP; 740 CBq / mmol; New England Nuclear ), 650 nM Ras-CVLS and 10 μg / ml FPTase. Volume 10 Assayed in 0 μl of the mixture at 31 ° C. for 60 minutes. The reaction is FPTase It was started and stopped with 1 ml of 1.0 M HCl in ethanol. The precipitate is washed with T The cells were collected on a filter mat using an omTecMach II cell collection device, and Washed with 00% ethanol, dried and counted on LKBβ-plate counter . The assay was linear with respect to both substrates, FPTase levels and time . Used during the reaction [^Three[H] -FPP was less than 10%. Purified compound Dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the assay mixture Diluted 20-fold. Inhibition rate (%) was measured for farnesyl in the presence of test compound. It is determined by comparing the uptake with the uptake in the absence of the test compound. Human FPTase was purified from Omer et al., Biochemistry 32, p. p. 5167-5176, 1993. Up Human FPTase activity was assayed as described above, except that the reaction mixture contained 0.1% (w / v) polyethylene glycol 20,000, 10 μM ZnCl_Two And 100 nM Ras-CVIM were added. Let the reaction take place for 30 minutes One Stop with 100 μl of 30% (v / v) trichloroacetic acid (TCA) in ethanol, The reaction mixture was processed as described above for the bovine enzyme. The compound of the present invention was evaluated for its inhibitory activity against human FPTase by the assay described above. When tested in b, IC below 10 μM₅₀Was found to have.Example 57 In vivo Ras farnesylation assay The cell line used in this assay expresses viral Ha-ras p21. Also, a v-ras cell line derived from Rat1 or NIH3T3 cells. Up Say is essentially J. E. FIG. DeClue, etc., Cancer Research ch 51 pp. 712-717, 1991. U. Cells in a 10 cm dish at 50-75% confluence are treated with the test compound (solvent immediately). (The final concentration of methanol or dimethyl sulfoxide is 0.1%). 4 at 37 ° C At the end of the time period, cells were washed with 3 ml of 10% regular DMEM, 2% fetal calf serum and 40%. 0mCi [³⁵S] Methionine-free DMEM supplemented with methionine (1000 (Ci / mmol). After another 20 hours, Cells are washed with 1 ml of lysis buffer (1% NP40, 20 mM HEPE pH 7.5). S, 5 mM MgCl_Two1 mM DTT, 10 mg / ml aprotinene, 2 mg / Ml leupeptin, 2mg / ml antipain, 0.5mM PMSF) Allow to thaw and clarify lysate by centrifugation at 100,000 × g for 45 minutes. Equal Numbers of acid-precipitat An aliquot of the lysate with abundable counts was added to IP buffer (DTT). (Lack of lysis buffer) to a volume of 1 ml and the Ras-specific monoclonal antibody Y13 -259 (ME Furth et al., J. Virol. 43, pp. 258-177. 294-304, 1982). Antibody incubate at 4 ° C for 2 hours After incubation, protein A-Sepharose coated with rabbit anti-rat IgG was 200 ml of a 25% suspension are added over 45 minutes. The immunoprecipitate was treated with IP buffer (p H7.5 20 nM HEPES, 1 mM EDTA, 1% Triton X- 100, 0.5% deoxycholate, 0.1% SDS, 0.1 M NaCl ), And heat in SDS-PAGE sample buffer to remove 13% acrylamide. Add to Dogel. Dye front (f When the front reaches the bottom, fix the gel and suck into Enlightening. Remove, dry and autoradiograph. Farnesylated and non-farnalized By comparing the intensity of the band corresponding to the nesylated Ras protein, The inhibition rate (%) of farnesyl transfer is measured.Example 58 In vivo growth inhibition assay To confirm the biological consequences of FPTase inhibition, the compounds of the invention Rat1 cells transformed with the s, v-raf or v-mos oncogene The effect on non-adhesion-dependent growth of vesicles is tested. v-raf and v-mos Transformed cells are required for ras-induced cell transformation. It can be used for analysis to evaluate the specificity of the compound of the present invention. Rat1 cells transformed with v-ras, v-raf or v-mos The vesicles were cultured in medium A (10% fetal bovine serum supplemented over agarose underlayer (0.6%)). 1 plate on top of 0.3% agarose in Dulbecco's modified Eagle's medium) 1 × 10 per 35mm diameter)^FourSeed at cell density. Both layers are 0.1% Tanol or A suitable concentrate of the compound of the invention (1000 times the final concentration used in the assay) Dissolved in methanol). 0.1% methanol or cells Provides 0.5 ml of medium A containing a concentrate of the compound of the present invention twice a week. Pay. Micrographs are taken 16 days after seeding of cultured cells and compared.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/08 5/08 5/10 5/10 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＵ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者デソルムス，エス・ジエーンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ゴメス，ロバート・ピーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者グラハム，サミユエル・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ハツチンスン，ジヨン・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ストツカー，ジエラルド・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI C07K 5/06 C07K 5/08 5/08 5/10 5/10 A61K 37/64 ADU (81) Designated country EP (AT, BE , CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML) , MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, EE, FI, GE, HU, IS, JP, KG, KR, KZ, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TJ, TM , T, UA, UG, US, UZ (72) Inventor Desormus, S. Jane United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Gomez, Robert P. United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Graham, Samiuel El United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Hutchinson, John Young H., United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126 (72) Inventor Stokker, Gierald E. United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Ave. 126

Claims

[Claims] 1. A compound that inhibits Ras farnesyltransferase, comprising a compound of formula I (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₂₀Archi Le, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring and C_Three~ C_TenC substituted with a group selected from cycloalkyl₁~ C₆A Lequil Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A C substituted or unsubstituted with a substituent selected from alkyl₁ ~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl Or a heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Selected from low alkyl Substituted with a group₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-, SO_TwoN (R^Ten )_Two, R¹¹SO_TwoNR^TenAnd C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl Replaced or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R^5aOr R^5bIs R¹⁴along with, But Form a ring so that XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹By OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and benzyl; R^FifteenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, O, -N (R^Ten)-, -C ( O)-, -C (O) NR^Ten-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Formula II (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)- , R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten) 2, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_Two ₀ Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹O C (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl Or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three ~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- R^5aAnd R^5bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-, -SO_TwoN (R^Ten )_Two, R¹¹S O_TwoNR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl, Or unsubstituted C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_Ten Cycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from R^5aAnd R^5bTogether with-(CH_Two)_sWherein one carbon atom is O, S (O)_m, -NC (O)-and -N (COR^Ten)- Arbitrarily replaced by R^5aOr R^5bIs R¹⁴along with, But Form a ring so that R⁶Is a) 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two, 4) -OR^Ten C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl, or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹By OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and benzyl; R^FifteenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5, and t is 3, 4 or 5.]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. A compound that inhibits Ras farnesyltransferase, comprising a compound of formula II I (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m -, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O )-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁ ~ C₂₀Substituted or substituted with a substituent selected from alkyl Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Selected from alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with-(CH_Two)_s- XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl , Alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S ( O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN—C (NH) —, R_TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹By OC (O) NH- Replaced C₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and benzyl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Formula IV (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O) -, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, alkynyl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC substituted with-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aAnd R^2bIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl Selected from Substituted or unsubstituted with a substituted substituent₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀ Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, N (R^Ten)_Two, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^Ten C (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R¹ ⁰ OC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀A Or substituted with a substituent selected from Not C₁~ C₂₀Alkyl, C_Two~ C₂₀Alkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, An aryl or heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Are independently selected from among R^ThreeAnd R^FourTogether with (CH_Two)_s- XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Selected from R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, As well as hydrogen or substituted Selected from unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls C substituted with the selected group₁~ C₆A car linked to a group selected from alkyl A bonyl group, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl Sulfonyl group bonded to a group selected from Selected from R⁸Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoro Loalkyl, F, Cl, Br, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR¹ ⁰ -, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or aryl, heterocycle, cyclo Loalkyl, alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br , R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NH-, CN, H_TwoN-C (NH) -, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) C substituted by NH-₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R⁹Is a) hydrogen, b) alkenyl, alkynyl, perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^TenO -, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two, (R^Ten)_TwoN-C (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or perfluoroalkyl, F, Cl, Br, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten )-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹ OC (O) NR¹ ⁰ C replaced by-₁~ C₆Selected from alkyl, R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and benzyl; A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) hydrogen, b) heterocycle, c) aryl, d) 0-4 non-terminal carbon atoms are selected from O, S and N C substituted with a selected heteroatom₁~ C₂₀Alkyl, and e) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is a heterocyclic ring, Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0 to 5, provided that when V is hydrogen, r is 0; s is 4 or 5], or a prodrug of the compound of claim 3 or Its pharmaceutically acceptable salts. 5. Formula I (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, N (R^Ten)_TwoOr arche Nil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aIs a) a natural amino acid selected from alanine, leucine, isoleucine and valine; The side chain of the acid b) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and c) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^2bIs hydrogen and C₁~ C₆Selected from alkyl, or R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aIs a) the side chain of a natural amino acid selected from methionine and glutamine, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-, -SO_TwoN (R^Ten)_Two, R¹¹SO_TwoNR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenAl Kill, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocycle Group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^5bIs a) hydrogen, and b) C₁~ C_ThreeAlkyl Selected from or R^5aOr R^5bIs R¹⁴along with, But Form a ring so that XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, As well as hydrogen or substituted Selected from unsubstituted or substituted aryls, heterocycles and cycloalkyls C substituted with the selected group₁~ C₆A car linked to a group selected from alkyl A bonyl group, and g) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl Sulfonyl group bonded to a group selected from Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, as well as c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoMa Or R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O) -, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆ Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^FifteenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazoly , Pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquino A heterocycle selected from among linyl and thienyl, b) aryl, c) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and d) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, pipe Lysinyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolini A heterocyclic ring selected from Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0-2, s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Formula II (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, N (R^Ten)_TwoOr arche Nil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aIs a) Among alanine, leucine, isoleucine and valine A side chain of a natural amino acid selected from b) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as c) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^2bIs hydrogen and C₁~ C₆Selected from alkyl, or R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀In the alkyl C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C_TenArchi Le, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or heterocyclic groups ,as well as d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^5aIs a) the side chain of a natural amino acid selected from methionine and glutamine, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)- , N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-, -SO_TwoN (R^Ten)_Two, R¹¹S O_TwoNR^Ten-And C₁~ C₂₀Substituted with a substituent selected from alkyl, Or unsubstituted C₁~ C_TenAlkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_Ten Cycloalkyl, aryl or heterocyclic groups, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^5bIs a) hydrogen, and b) C₁~ C_ThreeAlkyl Selected from or R^5aOr R^5bIs R¹⁴along with, But Form a ring so that R⁶Is a) 1) aryl, 2) heterocycle, 3) -N (R¹¹)_Two, 4) -OR^Ten C substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₈Alkyl, or b) And XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring, cycloalkyl, and hydrogen, or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from selected aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R¹ ⁰ )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹³Is 1,1-dimethylethyl; R¹⁴Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R^FifteenIs hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: b) aryl, c) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and d) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, pipe Lysinyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolini A heterocyclic ring selected from Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; r is 0-2, s is 4 or 5, t is 3, 4 or 5]. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Formula III (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aIs a) a natural amino acid selected from alanine, leucine, isoleucine and valine; The side chain of the acid b) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and c) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^2bIs hydrogen and C₁~ C₆Selected from alkyl, or R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring, cycloalkyl, and hydrogen, or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from selected aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R¹ ⁰ )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: b) aryl, c) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and d) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, pipe Lysinyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolini A heterocyclic ring selected from Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0-2, s is 4 or 5], or a compound according to claim 3 or Is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Formula IV (In the formula R¹Is a) hydrogen, b) aryl, heterocycle, cycloalkyl, R^TenO-, -N (R^Ten)_TwoOr al Kenil, c) unsubstituted or aryl, heterocyclic, cycloalkyl, alkenyl Le, R^TenO- or -N (R^Ten)_TwoC substituted with₁~ C₆Alkyl Independently selected from among R^2aIs a) a natural amino acid selected from alanine, leucine, isoleucine and valine; The side chain of the acid b) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and c) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Selected from among R^2bIs hydrogen and C₁~ C₆Selected from alkyl, or R^2aAnd R^2bTogether with-(CH_Two)_s- R^ThreeAnd R^FourIs a) the side chains of natural amino acids, b) Oxidized form of the side chain of a natural amino acid i) methionine sulfoxide, or ii) methionine sulfone, c) F, Cl, Br, NO_Two, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten −, CN, (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, N_Three, -N (R^Ten)_Two, R¹¹OC (O) NR^Ten-And C₁~ C₂₀Archi Substituted or unsubstituted with a substituent selected from₁~ C₁ ₀ Alkyl, C_Two~ C_TenAlkenyl, C_Three~ C_TenCycloalkyl, aryl or A heterocyclic group, and d) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and C_Three~ C_TenShiku Substituted with a group selected from the group consisting of₁~ C₆Alkyl Independently selected from among XY is And R^7aIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, and e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and And cycloalkyl Substituted with a substituted group₁~ C₆Alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R^7bIs a) hydrogen, b) unsubstituted or substituted aryl, c) unsubstituted or substituted heterocycle, d) unsubstituted or substituted cycloalkyl, e) hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, heterocycle and Substituted by a group selected from cycloalkyl and cycloalkyl₁~ C₆Alkyl, f) unsubstituted or substituted aryl, heterocycle, cycloalkyl, And hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, heterocyclic Substituted with a group selected from and cycloalkyl₁~ C₆In the alkyl A carbonyl group bonded to a group selected from g) unsubstituted or substituted aryl, hetero Ring, cycloalkyl, and hydrogen, or unsubstituted or substituted Substituted with a group selected from selected aryl, heterocycle and cycloalkyl₁ ~ C₆Sulfonyl group bonded to a group selected from alkyl Wherein the heterocycle is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, Thiazolyl, pyridonyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, Selected from isoquinolinyl and thienyl, R⁸Is a) hydrogen, b) C₁~ C₆Alkyl, C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Pe Fluoroalkyl, F, Cl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) C₁~ C₆Perfluoroalkyl, R^TenO-, R^TenC (O) NR^Ten−, (R^Ten )_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R¹ ⁰ )_TwoOr R¹¹OC (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R⁹Is a) hydrogen, b) C_Two~ C₆Alkenyl, C_Two~ C₆Alkynyl, C₁~ C₆Perfluoroalkyl , F, Cl, R^TenO-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten-, CN, NO_Two , (R^Ten)_TwoNC (NR^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N ( R^Ten)_TwoOr R¹¹OC (O) NR^Ten−, And c) unsubstituted or C₁~ C₆Perfluoroalkyl, F, Cl, R^Ten O-, R¹¹S (O)_m-, R^TenC (O) NR^Ten−, CN, (R^Ten)_TwoNC (N R^Ten)-, R^TenC (O)-, R^TenOC (O)-, -N (R^Ten)_TwoOr R¹¹O C (O) NR^TenC replaced by-₁~ C₆Alkyl Selected from R^TenIs hydrogen, C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹¹Is C₁~ C₆Independently selected from alkyl and aryl; R¹²Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, R¹⁴Is hydrogen and C₁~ C₆Independently selected from alkyl, A¹And A^TwoIs a bond, -CH = CH-, -C≡C-, -C (O)-, -C (O) N R^Ten-, O, -N (R^Ten)-, -NR^TenC (O)-, -S (O)_TwoN (R^Ten)- , -N (R^Ten) S (O)_Two-And S (O)_mIndependently selected from among V is a) pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, 2- Of oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl and thienyl A heterocyclic ring selected from among: b) aryl, c) 0-4 non-terminal carbon atoms are heteroatoms selected from O, S and N Replaced C₁~ C₂₀Alkyl, and d) C_Two~ C₂₀Alkenyl , But A¹Is S (O)_mAnd A¹Is a bond, n is 0 and A^TwoIs S (O)_mOr if not a bond, V is not hydrogen, W is pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, pyridonyl, pipe Lysinyl, 2-oxopiperidinyl, indolyl, quinolinyl and isoquinolini A heterocyclic ring selected from Z is independently H_TwoOr O, m is 0, 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, or 4; p is 0, 1, 2, 3, or 4; q is 0, 1 or 2; r is 0-2, s is 4 or 5]. Is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazole-4-i Ruacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl- Glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-4-ylacetate Tyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glyci Ru-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glyci Ru-methionine, N- [2 (S)-(1- (phenylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetate Tyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glyci Ru-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (1-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (1-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1-farnesyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) Amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-meth Thionine, N- [2 (S)-(1-farnesyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) Amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-meth Thionin methyl ester, N- [2 (S)-(1-geranyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) amido No-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin, N- [2 (S)-(1-geranyl-1H-imidazol-5-ylacetyl) amido No-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methio Nin methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-4-yl Acetyl) amino-3 (S) -methyl Rupentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-4-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-pyridylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl Ru-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imidazole-5 -Ylacetyl) amino-3 (S) -Methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl Steal, N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-quinolinylmethyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl- Glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-quinolinylmethyl) -1H-imidazole-5-i Ruacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl- Glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methyl Rupentyl] -N-1-phenylmethyl-glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Acetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-phenylmethyl-g Lysyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Ethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-gly Sil-methionine, N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-yl Ethyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylmethyl-gly Sil-methionine methyl ester, 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylacetyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyi Lupropionyl-methionine sulfone methyl ester, 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylacetyl) amino-3 (S) -Methyl] pentyloxy-3-phenylpropionyl-methionine sulf Hong, 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylethyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl Propionyl-methionine methyl ester, 2 (S)-[N-2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole -5-ylethyl) amino-3 (S) -methyl] pentyloxy-3-phenyl Propionyl-methionine, N- [2 (S)-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylacetyl) amino -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Onine methyl ester, N- [2 (S)-(1-methyl-1H-imidazol-4-ylacetyl) amino -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Onin, N- [2 (S) -N- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylua Cetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -Glycyl- Methionine methyl ester, N- [2 (S) -N- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylua Cetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N- (cyclopropylmethyl) -Glycyl-methionine, N- [2 (S)-[(5 (R, S) -methylpyroglutamyl) amino] -3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine Chill ester, N- [2 (S)-[(5 (R, S) -methylpyroglutamyl) amino] -3 (S ) -Methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine; N- [2 (S)-((N-methylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -methyl Pentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-((N-methylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -methyl Pentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester , N- [2 (S)-(N-formylprolylamino) -3 (S) -methylpentyl ] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(N-formylprolylamino) -3 (S) -methylpentyl ] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-((N '-(4-nitrobenzyl) pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Onine methyl ester, N- [2 (S)-((N '-(4-nitrobenzyl) pyroglutamyl) amino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methyl Onin, N- [2 (S)-((N'-benzylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -me Tylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl Steal, N- [2 (S)-((N'-benzylpyroglutamyl) amino) -3 (S) -me Tylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine, N- [2 (S)-(1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-(1- (4-fluorophenylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl L) -glycyl-methionine isopropyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl L) -glycyl-methionine sulfone methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-methionine sulfone, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl- (3-acetylamino) alanine methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl- (3-acetylamino) alanine, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Methyl) -glycyl-2 (RS) amino-3- (2-thienyl) propionate ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-2 (RS) amino-3- (2-thienyl) propionic acid, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl -)-Glycyl-2 (S) amino-4-sulfamyl-butanoic acid methyl ester , N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H -Imidazol-5-yl] acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N -(1-naphthylmethyl) -glycyl-2 (S) amino-4-sulfamyl-bu Tanoic acid, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl L) -glycyl-N-methylmethionine methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-N-methylmethionine, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl G) -glycyl-homoserine lactone, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-homoserine, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H -Imidazol-5-yl] acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N -(1-naphthylmethyl) -glycyl-proline methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-proline, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-D-proline methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-D-proline, N- [2 (S)-([1- (4-cyanobenzyl) -1H-imidazole-5-i [Acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naphthylmethyl Ru) -glycyl-L-pipecolic acid, N- [2 (S)-([1- (4-carbomethoxybenzyl) L) -1H-Imidazol-5-yl] acetylamino) -3 (S) -methyl pen Tyl] -N- (1-naphthylmethyl) -glycyl-methionine methyl ester, N- [2 (S)-([1- (4-carbomethoxybenzyl) -1H-imidazole -5-yl] acetylamino) -3 (S) -methylpentyl] -N- (1-naph Tylmethyl) -glycyl-methionine, 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl-isoleu Synyl-phenylalaninyl-methionine methyl ester, 1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazol-5-ylacetyl-isoleu Cynyl-phenylalaninyl-methionine A compound that inhibits farnesyl-protein transferase, or Its pharmaceutically acceptable salts. 10. N- [2 (S)-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-methionine Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. N- [2 (S) -N '-(1- (4-nitrophenylmethyl) -1H- Imidazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1 -Naphthylmethyl-glycyl-methionine methyl ester Farnesyl-protein tiger 10. A compound according to claim 9 which inhibits the transferase or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt. 12. N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-methionine Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-methionine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14． N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-methionine isopropyl ester Farnesyl-protein tiger 10. A compound according to claim 9 which inhibits the transferase or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt. 15. N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imi Dazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-na Futylmethyl-glycyl-methionine Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 16. N- [2 (S)-(1- (4-methoxyphenylmethyl) -1H-imi Dazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-na Futylmethyl-glycyl-methionine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17． N- [2 (S)-(1- (2-naphthylmethyl) -1H-imidazole- 5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naphthylme Tyl-glycyl-methionine Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 18. N- [2 (S)-(1- (2-naphthylphenylmethyl) -1H-imi Dazol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-na Futylmethyl-glycyl-methionine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 19. N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl- Glycyl-methionine sulfone methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 20. N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-methionine sulfone Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 21. N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl- (3-acetylamino) alanine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl- Glycyl- (3-acetylamino) alanine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 23. N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-N-methylmethionine Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 24. N- [2 (S)-(1- (4-cyanophenylmethyl) -1H-imida Sol-5-ylacetyl) amino-3 (S) -methylpentyl] -N-1-naph Tylmethyl-glycyl-N-methylmethionine methyl ester Inhibiting farnesyl-protein transferase Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 25. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount dispersed in the carrier according to claim 1. A pharmaceutical composition comprising the compound described above. 26. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount dispersed in the carrier as defined in claim 2. A pharmaceutical composition comprising the compound described above. 27. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of the carrier dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising the compound described above. 28. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of the carrier dispersed therein. A pharmaceutical composition comprising the compound described above. 29. 10. A pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount dispersed in the carrier according to claim 9. A pharmaceutical composition comprising the compound described above. 30. A method for inhibiting farnesylation of the protein Ras, comprising: 26. A compound according to claim 25 in a therapeutically effective amount in a mammal other than a human in need of significant inhibition. Administering a substance. 31. A method for inhibiting farnesylation of the protein Ras, comprising: 27. A compound as claimed in claim 26 in a therapeutically effective amount in a mammal other than a human in need of significant inhibition. Administering a substance. 32. A method for inhibiting farnesylation of the protein Ras, comprising: 28. A compound according to claim 27 in a therapeutically effective amount in a mammal other than a human in need of significant inhibition. Administering a substance. 33. A method for inhibiting farnesylation of the protein Ras, comprising: Non-human mammals that require significant suppression 29. A method comprising administering to the animal a therapeutically effective amount of the compound of claim 28. 34. A method for inhibiting farnesylation of the protein Ras, comprising: 30. A compound as claimed in claim 29 in a therapeutically effective amount in a non-human mammal in need of significant inhibition. Administering a substance. 35. A method of treating cancer, comprising a non-human mammal in need of such treatment. 28. A method comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 25. 36. A method of treating cancer, comprising a non-human mammal in need of such treatment. 27. A method comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 26. 37. A method of treating cancer, comprising a non-human mammal in need of such treatment. 28. A method comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 27. 38. A method of treating cancer, comprising a non-human mammal in need of such treatment. 29. A method comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 28. 39. A method of treating cancer, comprising a non-human mammal in need of such treatment. Claim 29. A therapeutically effective amount for dairy animals A method comprising administering a compound as described above.