【発明の詳細な説明】
血液調節化合物
発明の分野
本発明は、血液調節（hemoregulatory）活性を有し、ヒトおよび動物の骨髄造
血系を阻害するために用いることができる新規化合物に関する。
発明の背景
種々の調節メッセンジャーおよび変更遺伝子、例えば、コロニー刺激因子、イ
ンターフェロン、および種々のタイプのペプチドは、骨髄造血の調節の原因とな
る。
本発明者らは、ここで、in vitroで骨髄造血細胞に対する阻害効果を有するあ
る種の化合物を見いだした。該化合物は、静止状態の細胞が細胞分裂に入るのを
防止するために用いられる。細胞分裂に入る細胞は、細胞毒性抗癌剤による攻撃
を受け易い。細胞毒性薬物を用いる治療において保護機能を与えることに加えて
、当該化合物は、骨髄造血系に関係する癌細胞の増殖、すなわち、骨髄性白血病
を阻止するためにも用いられる。
発明の概要
本発明は、血液調節活性を有しており、造血を阻害するために用いることがで
きる、下記式(Ｉ)で示される化合物からなる。
当該化合物は、照射および／または細胞毒性薬物を用いる治療において保護機
能を与えるのに有用であり、骨髄造血系に関係する癌細胞の増殖を阻止するため
にも、例えば、骨髄性白血病の治療において用いられる。当該化合物は、造血を
変化させるのが望ましい多くの臨床状況でも用いられる。
これらの化合物は、骨髄細胞における高いおよび低い活性のピークを変化させ
て自然の造血日周期を増大させることを提供するために、同時係属中のＵ.Ｓ.出
願第０８／００１,９０５号の二量体（出典明示により本明細書の一部とする）
と合わせて用いてもよい。この方法で、細胞分裂抑制治療は、骨髄活性が低い期
間に提供することができ、かくして、骨髄損傷の危険を減少させることができる
が、一方、再生は、次の活性ピークによって促進されるであろう。本発明は、式
(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供
するものでもある。
本発明は、さらに、骨髄造血系の阻害を必要とする動物に式(Ｉ)で示される化
合物の有効量を投与することからなる、ヒトを含む動物の骨髄造血系の阻害方法
を提供するものである。
発明の詳細な説明
本発明化合物は、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ナフチル、ベ
ンジル、ピリジル、フリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、−ＣＯ2Ｈ、−(ＣＨ2)nＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｈ2、テトラゾール、−ＣＯ2(Ｃ1-3アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル、ＣＳＮＨ2
、Ｃ1-6アルキルまたは−(ＣＨ2)nＣＯ2Ｈであり；
ｎは、１、２または３である；
ただし、Ｒ1およびＲ2のうち少なくとも１つおよびＲ3およびＲ4のうち１つは
、水素ではない］
で示されるか、または、その医薬的に許容される塩である。
本発明化合物の医薬的に許容される塩複合体も本発明に含まれる。
好ましい化合物は、以下のものである：
(４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキサゾ
ール−４−カルボン酸；
(４Ｓ,５Ｓ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキサゾ
ール−４−カルボン酸；
(４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキサゾ
ール−４−カルボキシアミド；および
(４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキサゾ
ール−４−カルボン酸。
本発明は、
ａ）Ｎ−エチル−Ｎ'(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩
（ＥＤＣ）などのカップリング試薬およびトリエチルアミンなどの第３アミンを
有するＤＭＦなどの好適な溶媒中、式(２)：
で示される化合物を式(３)：
［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ナフチル
、ベンジル、ピリジル、フリル、オキサゾリルまたはチアゾリルから選択され、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＣＳＮＨ2、(ＣＨ2)nＯＨ、(ＣＨ2
)nＣＯ2Ｈ、テトラゾール、−ＣＯＯ(Ｃ1-3アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1-3アルキル
またはＣ1-6アルキルから選択される］
で示される置換アミノ−アルコールと反応させて式(４)：
で示される化合物を提供することからなるプロセスによって調製することができ
る前記式(Ｉ)：
で示される化合物を提供するものである。
還流ＴＨＦ中、バーゲス（Ｂurgess）試薬である水酸化(メトキシカルボニル
スルファモイル)トリエチルアンモニウムの存在下での化合物(４)の環化により
、式(５)：
で示されるオキサゾリンが提供される。
水性エタノールなどの好適な溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基でＲ3また
はＲ4がエステルである式(５)で示される化合物を処理して、式(Ｉ)で示される
化合物が得られる。
Ｒ3またはＲ4のいずれかがＣＯＮＨ2である式(Ｉ)で示される化合物は、Ｒ3ま
たはＲ4がエステルである式(５)で示される化合物のアミノ分解によって得るこ
とができる。
一般的に、阻害効果を働かせるために、本発明化合物は、ヒト患者に、１日当
たり体重７０kgにつき、約０.５ng〜約１０mg、例えば、約５〜５００ngの投与
範囲で注射により投与されるか、または、約５０ng〜約５mg、例えば、約０.１n
g〜１mgの投与範囲で経口投与される；輸液または同様の方法によって投与する
場合、投与量は、体重７０kg当たり約０.００５ng〜約１０mg、例えば、６日間
にわたって約０.０３ng〜１mgの範囲である。原則として、患者の細胞外液中約
１０-15Ｍ〜約１０-5Ｍのペプチドの濃度を生成するのが望ましい。
本発明のさらなる態様によると、医薬的に許容される担体または賦形剤と合わ
せた活性成分としての前記で定義した式(Ｉ)で示される１以上の化合物またはそ
の生理学的適合性塩からなる医薬組成物を提供するものである。本発明の組成物
は、例えば、経口投与、鼻投与、非経口投与または直腸投与に適している形態で
存在してよい。
本明細書で用いる場合、「医薬的に」なる用語は、本発明の獣医用途を含む。
これらの化合物は、経口投与のために、被包されるか、錠剤化されるか、または
、乳剤もしくはシロップに調製される。医薬的に許容される固体または液体担体
は、当該組成物を増強もしくは安定化するために、または、当該組成物を調製し
易くするために用いられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ
油、グリセリン、生理食塩水および水が挙げられる。固体担体としては、デンプ
ン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウム
もしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチン
が挙げられる。該担体としては、単独またはワックスと一緒に、モノステアリン
酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような徐放性物質も挙げられる
。固体担体の量は、変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２０mg〜約１g
であろう。医薬調製物は、錠剤形態のためには製粉、混合、造粒、および、所望
により圧縮するか；または、ゼラチン硬カプセル形態のためには製粉、混合およ
び充填することを含む慣用の製薬技術にしたがって調製される。１または数種類
の活性成分を含有するカプセル剤は、例えば、活性成分を、ラクトースまたはソ
ルビトールなどの不活性担体と混合し、該混合物をゼラチンカプセルに充填する
ことによって調製される。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、エリ
キシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁液剤の形態であろう。かかる液体
製剤は、直接経口投与されるか、または、ゼラチン軟カプセル中に充填される。
器官特異的担体系を用いてもよい。
別法としては、本発明化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用
凍結乾燥粉末剤の溶液剤として製剤化されてもよい。粉末剤は、使用前に好適な
希釈剤または他の医薬的に許容される担体の添加によって再構成される。液体製
剤は、一般に、緩衝化された等張性水溶液である。好適な希釈剤の例は、通常等
張性生理食塩水、標準的な水中５％デキストロースまたは緩衝化した酢酸ナトリ
ウムもしくはアンモニウム溶液である。かかる製剤は、特に、非経口投与に好適
であるが、経口投与のために用いてもよく、吸入のための計量器付吸入器または
ネブライザに収容されてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシ
セルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナト
リウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加するのも望ましい。
直腸投与のためには、本発明化合物の粉砕された粉末をココアバター、グリセ
リン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と合わせ、坐剤に鋳
型成型する。粉砕された粉末は、また、油状調製物、ゲル剤、クリーム剤または
乳剤と化合され、緩衝化されるか、または、緩衝化せず、経皮用パッチを介して
投与されてもよい。
鼻用スプレイは、同様に水溶液に製剤化され、エーロゾル噴射剤と一緒に、ま
たは、手動式圧縮手段を装着したスプレイ容器に詰められる。
本発明化合物を含有する投与単位は、式(Ｉ)で示されるペプチドまたはその塩
１mg〜１００mg、例えば、０.１〜５０mgを含有するのが好ましい。
本発明のさらなる態様によると、患者に前記定義の医薬組成物の有効量を投与
することからなる造血の阻害方法を提供するものである。
本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は、
全く予想されない。
以下のアッセイのいずれかにおいて、式(Ｉ)で示される化合物の骨髄抑制活性
を評価した。
ネズミＨＰＰ−ＣＦＣ（高増殖能コロニー形成細胞）コロニー形成の阻害：
正常な雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの大腿骨および脛骨からＬin-Ｓcal+（Ｈ
ＰＰ−ＣＦＣ）細胞を単離する。大腿骨および脛骨を破砕することによって単一
の細胞懸濁液を得、次いで、該懸濁液を７０ミクロンのフィルターを介して濾過
する。細胞を洗浄し、種々の系列マーカーに対して指向するモノクローナル抗体
の最適濃度のカクテルと一緒に１０8細胞／mlの濃度でＰＢＳ＋１％ＦＢＳ（ウ
シ胎児血清）中でインキュベートする。氷上で３０分後、該細胞を洗浄し、Ｌin
マーカー発現細胞を、ヒツジ抗ラットＩgＧで塗布した磁気ビーズを用いて除去
する。細胞をＰＢＳ＋１％ＦＢＳ緩衝液中で洗浄し、１０8細胞／mlの濃度に再
懸濁する。該懸濁液に最適濃度のＬy６Ａ／Ｅ−ＦＩＴＣ［ファーミンゲン（Ｐh
armingen）から入手］を添加し、該細胞を３０〜４５分間インキュベートする。
Ｌy６Ａ／Ｅについて陽性であり、抗ラットＩgＧについて陰性である細胞を分析
し、１５００〜２０００細胞／秒の速度で１５mＷの電圧を負荷するために４８
８nＭ同調アルゴンイオンレーザー装置を装着したコウルター・エピックス・エ
ライト・セル・ソーター（Ｃoulter Ｅpics Ｅlite Ｃell Ｓorter）［アメリカ
合衆国カリフォルニア州のコウルター・エレクトロニクス（Ｃoulter Ｅlectron
ics）］中で分類する。細胞の最終回収率は、非分画骨髄の０.０５〜０.１％で
ある。Ｌin−Ｓcal＋細胞を二層半固体寒天コロニー形成アッセイにおいて接種
する。
式(Ｉ)で示される化合物をＰＢＳ＋１％ＦＢＳに溶解させて、１mg／ml〜０.
１ng／mlの範囲の濃度を得る。当該化合物の存在または不在下、４００個のＬin
−Ｓcal＋細胞を接種する。該細胞をIl−１、Il−３およびＳＣＦ（幹細胞ファ
クター）のカクテルで刺激する。ＨＰＰコロニーを、直径０.５mmよりも大きな
コロニーと定義する。ＰＢＳ緩衝液および標的化合物溶液を用いて観察されたコ
ロニー数の差異は、本発明化合物の阻害の尺度である。本発明化合物は、０.１n
g／ml〜１０mg／mlの範囲の活性を与えた。
ＳＫ＆Ｆ１０７６４７拮抗アッセイ：
このアッセイは、式(Ｉ)で示される化合物の、ＳＫ＆Ｆ１０７６４７：
の骨髄刺激活性を阻害する能力をモニターする。ネズミ骨髄誘導した間質細胞系
Ｃ６.４を、１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ １６４０中、１２ウエルプレート中
で増殖する。集密に達成した後、Ｃ６.４細胞を洗浄し、ＦＢＳを含有しない新
しいＲＰＭＩ １６４０で培地交換する。ネズミＣ６.４細胞の集密細胞層をＳＫ
＆Ｆ１０７６４７（１マイクログラム／ml）で処理し、これにより、ネズミＣＦ
Ｕ−Ｃアッセイにおいて測定可能な可溶性造血相乗活性を生じる（以下に説明す
る）。式(Ｉ)で示される化合物単独は、間質細胞系から相乗活性産生を誘発しな
い。ＳＫ＆Ｆ１０７６４７の添加直前に、Ｃ６.４細胞培養物に式(Ｉ)で示され
る化合物を添加する。１８時間後に無細胞上清を回収する。上清を、セントリコ
ン（Ｃentricon）−３０分子量遮断膜を用いて分画する。ネズミＣＦＵ−Ｃアッ
セイでＣ６.４細胞相乗活性を測定する。
ＣＦＵ−Ｃアッセイ
（培養アッセイにおけるコロニー形成単位）
７.５％ＣＯ2の湿雰囲気下、３７℃で６〜７日間、０.３％寒天およびコロニ
ー刺激因子（ＣＦＳ）の供給源を有する富栄養培地中、Ｃ５７Ｂ１／６雌性マウ
スからの骨髄細胞を培養する。細胞は、凝集し、＞５０個の細胞がコロニーとし
て数えられる（ＣＦＵ−ｃ）。
ＳＫ＆Ｆ １０７６４７処理Ｃ６.４細胞３０Ｋ−排出物（３０Ｋ−Ｅ）と最適
下限レベルのＣＳＦとを合わせた結果、ＣＳＦ単独よりも多くコロニーを増殖す
る。ネズミ骨髄細胞を収穫し、次いで、１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ １６４
０中に懸濁させる。骨髄細胞（７.５Ｅ＋４細胞／ml）を、標準的なネズミ軟質
寒天ＣＦＵ−Ｃアッセイで、最適下限レベルのＣＳＦ＋試験Ｃ６.４細胞３０Ｋ
−Ｅ上清の希釈液と一緒に培養する。ＳＫ＆Ｆ １０７６４７処理培養３０Ｋ−
Ｅは、刺激された活性レベルを表す。式Ｉで示される化合物とＳＫ＆Ｆ １０７
６４７とを合わせた結果、数種類の結果を生じ得る：
１）ＳＫ＆Ｆ １０７６４７と等価の相乗活性＝アンタゴニストとして活性で
はない
２）ＳＫ＆Ｆ １０７６４７よりも有意に低い相乗活性＝弱いアンタゴニスト
３）相乗活性なし＝アンタゴニストまたは毒性（ＣＦＵ−Ｃアッセイにおける
分離試験を必要とする）
データ分析：慣例により、１ユニット（Ｕ）は、バックグラウンドＣＳＦ単独
ＣＦＵ−Ｃナンバーよりも刺激された*１コロニーと等しい［*ｔ検定により統計
学的に有意］。
例：
ＣＳＦ＝２０ＣＦＵ−Ｃコロニー
ＣＳＦ＋０.０５ml ３０Ｋ−Ｅ＝５０ＣＦＵ−Ｃコロニー
算出された活性＝３０ユニット／０.０５mlまたは６００Ｕ／ml
本発明化合物は、１０ng／ml〜１mg／mlの範囲の濃度での活性を示した。
以下の実施例は、本発明を説明するために供される。該実施例は、如何なる場
合も本発明の範囲を限定するものではないが、本発明化合物の製造方法および使
用を示すために提供される。
実施例において、全ての温度は、摂氏である。
実施例１
( ４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル-２−(２−ピリジニル)オキサゾ ール−４−カルボン酸
ａ）Ｎ−ピコリニル−アロートレオニルメチルエステル（Ｐic-allo-ＴhrＯＭ
e）：
アロ−ＴhrＯＭeoＨＣl（３.５０g、２０.４mmol）のＣＨＣl3（５mＬ）中懸
濁液にＥt3Ｎ（３.２０mＬ、２２.５mmol）を添加した。得られた溶液を室温で
３０分簡撹拌した。溶媒を真空除去し、残存油状物をトルエン（３×５mＬ）と
一緒に共沸した。残留物をＤＭＦ（１０mＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。
ピコリン酸（２.８０g、２２.５mmol）、Ｅt3Ｎ（３.２０mＬ、２２.５mmol）、
ＥＤＣ（４.７０g、２２.５mmol）およびＨＯＢt（３.３１g、２２.５mmol）を
連続して添加した。該反応を室温に加温し、１８時間維持した。溶媒のバルクを
真空除去し、粗製反応混合物をＥtＯＡc（５０mＬ）および水（１０mＬ）に分配
した。水性層を０.１Ｎ ＨＣlで酸性化した（約pＨ５）。有機層を分離し、Ｍg
ＳＯ4で乾燥させた。濃縮により粗製生成物を得、これをＣＨＣl3／ヘキサンか
ら再結晶させて、所望の生成物３.２０g（６６％）を得た。
ｂ）(４Ｓ,５Ｒ)−４−カルボキシメチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２
−(２−ピリジニル)オキサゾール：
Ｐic−アロ−ＴhrＯＭe（７０.０mg、０.２９mmol、前記に従って得られた）
のＴＨＦ（５mＬ）中溶液に、水酸化(メトキシカルボニルスルファモイル)トリ
エチルアンモニウム・分子内塩［バーゲス（Ｂurgess）試薬］（８０.０mg、０.
３４mmol）を一度に添加した。バーゲス試薬が溶解した後、該反応を１８時間過
熱還流した。該反応を冷却した後、溶媒を真空除去した。粗製反応生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＥｔＯＡc、シリカゲル）により精製
して、透明な油状物として所望の生成物４０.０mg（６２％）を得た。
ｃ）(４Ｓ,４Ｓ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキ
サゾール−４−カルボン酸：
(４Ｓ,５Ｒ)−４−カルボキシメチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(
２−ピリジニル)オキサゾール（０.２２g、１.００mmol、前記に従って得られた
）のＭeＯＨ（２mＬ）中溶液にＮaＯＨ水溶液（４４.０mg、Ｈ2Ｏ ０.２０mＬ中
１.１０mmol）を添加した。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物
をＥtＯＡc（５mＬ）および１Ｎ ＨＣl（１mＬ）に分配させた。水性層をさらに
ＥtＯＡc（２×１０mＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、濃縮して、白色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２％〜１０
％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3＋１％ＡcＯＨ、シリカゲル）に付して、白色固体として所
望の化合物８０.０mg（３９％）を得た。
13ＣＮＭＲ（１００ＭＨz，ＣＯ3ＯＤ）ｄ １８１.９、１７８.７、１６５.８
、１５１.０、１４６.５、１４０.０、１２８.４、１２５.０、８４.０、７７.
０。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０７.０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２
( ４Ｓ,５Ｓ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキサゾ ール−４−カルボン酸
ａ）Ｎ−ピコリニルートレオニルメチルエステル（Ｐic−ＴhrＯＭe）：
実施例１(ａ)と同様の方法で、ＴhrＯＭeoＨＣl（３.５０g、２０.４mmol）、
Ｅt3Ｎ（２×３.２０mＬ、２×２２.５mmol）、ピコリン酸（２.８０g、２２.５
mmol）、ＥＤＣ（４.７０g、２２.５mmol）およびＨＯＢt（３.３１g、２２.５m
mol）から、ＣＨＣl3／ヘキサンからの再結晶後に所望の生成物３.４５g（７１
％）を得た。
ｂ）(４Ｓ,５Ｓ)−４−カルボキシメチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２
−(２−ピリジニル)オキサゾール：
実施例１(ｂ)と同様の方法で、Ｐic−ＴhrＯＭe（７０.０mg、０.２９mmol）
、およびバーゲス試薬（８０.０mg、０.３４mmol）から透明な油状物として所望
の生成物４０.０mg（６２％）を得た。
ｃ）(４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキ
サゾール−４−カルボン酸：
実施例１(ｃ)と同様の方法で、(４Ｓ,５Ｓ)−４−カルボキシメチル−４,５−
ジヒドロ−５−メチル-２−(２−ピリジニル)オキサゾール（０.０２０g、０.０
９mmol）およびＮaＯＨ（４.０mg、Ｈ2Ｏ ０.２０mＬ中０.１０mmol）から白色
固体として所望の化合物８.０mg（４２％）を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）ｄ １８１.９、１７８.７、１６５.
８、１５１.０、１４６.５、１４０.０、１２８.４、１２５.０、８４.０、７７
.０。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０７.０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
( ４Ｓ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキサゾ ール−４−カルボキシアミド
ａ）(４Ｓ,５Ｒ)−４−カルボキシメチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２
−(２−ピリジニル)オキサゾール（２５mg、０.１１mmol；実施例１(ｂ)におけ
ると同様にして得た）をＭeＯＨ（２ml、４.０mmol）中２.０Ｍ ＮＨ3に溶解し
た。ＲＴで１８時間後、溶媒を真空除去した。ボンド−エリュート（Ｂond−Ｅl
ut）Ｃ１８カラムを用いて精製して、所望の生成物４.９mg（２２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）ｄ８.７(ｄ,１Ｈ)、８.１(ｄ,１Ｈ)、
７.８５(ｍ,１Ｈ)、７.４５(ｍ，１Ｈ)、６.８(broad s,１Ｈ)、５.９５(broad
s,１Ｈ)、５.１(ｍ,１Ｈ)、４.４５(ｄ,１Ｈ)、１.６５(ｄ,３Ｈ)。
実施例４
( ４Ｒ,５Ｒ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキサゾ ール−４−カルボン酸
ａ）Ｎ−ピコリニル−ｄ−トレオニルメチルエステル（Ｐic−ｄ−ＴhrＯＭe
）
実施例１(ａ)と同様の方法で、ｄ−ＴhrＯＭeＯＨＣl（１.７５g、１０.２mmo
l）、Ｅt3Ｎ（２×１.６０mＬ、２×１１.２mmol）、ピコリン酸（１.４０g、１
１.２mmol）、ＥＤＣ（２.３５g、１１.２mmol）およびＨＯＢt（１.１６g、１
１.２mmol）から、ＣＨＣl3／ヘキサンからの再結晶後に所望の生成物１.９５g
（７３％）を得た。
ｂ）(４Ｒ,５Ｒ)−４−カルボキシメチル−４,５−ジヒドロ−５−メチル−２
−(２−ピリジニル)オキサゾール
実施例１(ｂ)と同様の方法で、Ｐic−ｄ−ＴhrＯＭe（０.３５g、１.４７mmol
）およびバーゲス試薬（０.５０g、２.１０mmol）から透明な油状物として所望
の生成物０.２０g（６３％）を得た。
ｃ）(４R,５Ｒ)−４,５−ジヒドロ−５−メチル-２−(２−ピリジニル)オキサ
ゾール−４−カルボン酸
実施例１(ｃ)と同様の方法で、(４Ｒ,５Ｒ)−４−カルボキシメチル−４,５−
ジヒドロ−５−メチル−２−(２−ピリジニル)オキサゾール（０.１１g、０.５
０mmol）およびＮaＯＨ（２２.０mg、Ｈ2Ｏ ０.５０mＬ中０.５５mmol）から白
色固体として所望の化合物８.０mg（４２％）を得た。
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）ｄ １８１.９、１７８.６、１６６.
２、１５１.０、１４６.５、１４０.０、１２８.４、１２５.０、８４.４、７６
.６。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０７.０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
本発明化合物を一体化させる医薬製剤は、種々の形態で、多くの賦形剤と一緒
に調製することができる。かかる製剤の例を以下に示す：
錠剤／成分
錠剤当たり
１．活性成分 ４０mg
（式Ｉで示される化合物）
２．コーンスターチ ２０mg
３．アルギン酸 ２０mg
４．アルギン酸ナトリウム ２０mg
５．ステアリン酸マグネシウム １.３mg
２.３mg
錠剤のための方法：
工程１ 適切なミキサー／ブレンダー中、前記１、２、３および４の成分を配
合する。
工程２ 各添加後、注意深く混合しつつ、工程１からの配合物に充分量の水を
滴下する。このように水を添加し、塊がコンシステンシーを有するも
のになるまで混合して、湿顆粒に転換させる。
工程３ Ｎo.８メッシュ（２.３８mm）スクリーンを用いて、振動式造粒器に
通して、湿った塊を顆粒に転換する。
工程４ この湿った顆粒を、次いで、乾燥するまで、１４０°Ｆ（６０℃）で
オーブン中で乾燥させる。
工程５ 乾燥顆粒を前記成分５で滑沢化させる。
工程６ 滑沢化された顆粒を適当な錠剤プレスで圧縮する。
非経口製剤
非経口投与用医薬製剤は、加熱しつつ、式Ｉで示される化合物の適当量をポリ
エチレングリコールに溶解させることによって調製する。この溶液を欧州薬局方
注射用水を用いて希釈する（１００mlまで）。次いで、該溶液を０.２２ミクク
ロン膜フィルターを介して濾過滅菌し、無菌容器中に密閉する。
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(72)発明者 ヘールディング，ディルク
アメリカ合衆国19003ペンシルベニア州
アルドモア、オークビュー・ロード750番