JPH10502923A - Optically active isomers of dihydrexidine and its substituted analogs - Google Patents

Optically active isomers of dihydrexidine and its substituted analogs

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JPH10502923A
JPH10502923A JP8505085A JP50508596A JPH10502923A JP H10502923 A JPH10502923 A JP H10502923A JP 8505085 A JP8505085 A JP 8505085A JP 50508596 A JP50508596 A JP 50508596A JP H10502923 A JPH10502923 A JP H10502923A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキル；Ｒ1は水素またはフェノール保護基；Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは式ＯＲ5の基、ならびにＲ2，Ｒ3およびＲ4は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは基−ＯＲ1より成る群から選ばれる）の光学活性ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン類が開示される。ラセミトランスヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン類をその成分鏡像体に分割する方法も開示される。薬理学的証拠は、好ましいフェナントリジン、ジヒドレキシジン、その（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−異性体中のただ１つの鏡像体のみがＤ1同様のドーパミンレセプターおよびＤ2同様のドーパミンレセプターのいずれに対する結合においても活性であることを示す。光学的活性立体異性体を種々の他の化合物、組成物および使用法もまた開示される。 (57) Abstract: Formula (I) wherein R is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; R 1 is hydrogen or a phenol protecting group; X is fluoro, chloro, bromo, iodo or a group of formula OR 5 ; And R 2 , R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, fluoro, chloro, bromo, iodo or the group —OR 1 ). a) Phenanthridines are disclosed. Also disclosed are methods for resolving racemic trans hexahydrobenzo [a] phenanthridines into their component enantiomers. Pharmacological evidence, preferably phenanthridine, dihydrexidine, the (6aR, 12bS) - (+ ) - one only only one enantiomer in the isomers of D 1 like dopamine receptors and D 2 like dopamine receptors Is also active in binding to Various other compounds, compositions and uses of the optically active stereoisomers are also disclosed.

Description

【発明の詳細な説明】 ジヒドレキシジンおよびその置換類似体の光学活性異性体 １．発明の分野 本発明は、トランスジヒドロキシヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン （ジヒドレキシジン）の光学活性立体異性体、その分割、組成物および使用法に 関する。とくに、ジヒトルキシジンの（＋）−および（−）−異性体は、古典的 方法を用いる最初の試みが失敗した後、非古典的方法を用いてラセミ化合物から 分割された。さらに、薬理学的証拠は、かつてラセミ化合物に関連があった生物 学的活性は、Ｄ1類似ドーパミンレセプターおよびＤ2類似ドーパミンレセプター のいずれに関しても唯一の立体異性体である（＋）−異性体中に存在することを 示唆する。これらレセプターはいずれもいくつかの異なる分子形態を構成してい るので、それらはまた異なる遺伝子によってコード化され、また正反対の生化学 作用、すなわち、ｃＡＭＰ合成の抑制に関連するＤ2類似レセプターに対する刺 激に関連するＤ1類似レセプター、と関連があり、唯一種類の立体異性体のみが 両種のレセプターにおいて活性であるというこの発見は実に驚くべきことである 。本発明はある種の神経学的疾患の軽減または鎮静化を含む診断上、予防上およ び治療上の多くの用途に用いられる。 ２．発明の背景 ドーパミンは中枢および末梢神経系のいずれにも神経伝達物質として機能する 。ドーパミンレセプターは、血管調整の場合だけでなく精神分裂症やパーキンソ ン病のようないくつかの神経学的疾患にも関係があった。さらに、ドーパミンレ セプターは、アンフェタミン、コカインや鎮静剤を含む多くの向精神性薬剤の作 用の受容遺伝子座である。したがって、ドーパミンレセプターに選択的な配位子 は、基礎研究のツールおよび期待される治療手段として重要である。 この領域は絶え間なく変化しているけれども、一般に受け入れられている分類 はドーパミンレセプターをＤ1およびＤ2と呼ぶ２つの大きな種類に分け（Keb-ab ian，J．およびCalne,D．B．、Nature １９７９，２７７，９３−９６）、各グ ループはいくつかの分子形態を含んでいる。「Ｄ1類似」レセプターは、機能的 に、ｃＡＭＰ合成の刺激に結びつき、またベンズアミド類（たとえばラクロプ リドまたはスルピリド）と比較して１−フェニルテトラヒドロベンズアゼピン類 （たとえばＳＣＨ２３３９０）を優先的に識別する少なくとも２つの遺伝子生成 物（Ｄ1aおよびＤ1bまたはＤ5）を含んでいる。「Ｄ2類似」レセプターは少なく とも３種の遺伝子からつくられ、多数のスプライス変異体を含んでいる。「Ｄ2 類似」レセプター（Ｄ2long、Ｄ2short、Ｄ3およびＤ4）はｃＡＭＰ合成の抑制 と結びつくことがあり、Ｄ1類似レセプターとは正反対の薬理学的特異性を有す る（すなわち、ＳＣＨ２３３９０に対するよりもスピペロンまたはスルピリドに 対する親和力がはるかに大きい）。 Ｄ2類似レセプターが、ドーパミンアゴニストおよびアンタゴニストのほとん どすべての臨床的に重要な作用に関与したという支配的な見解のために、Ｄ1類 似レセプターは１９８０年代の中頃までほとんど注目されなかった。ＳＣＨ２３ ３９０（最初のＤ1選択性アンタゴニスト；Iorio，L．C.ら、J．Pharmacol.Exp ．Ther.１９８３，２２６，４６２−４６８）の有効性とともに、Ｄ1レセプター が強い精神薬理学的作用を有し、Ｄ2レセプターと重要な点で相互に作用してい ることが間もなく明らかになった（Mailman，R．B.ら、Eur．J．Pharmacol.１９ ８４、１０１、１５９−１６０；Christensen，A．V.ら、Life Science １９８ ４、３４、１５２９−１５４０）。しかし、１−フェニルテトラヒドロ−３−ベ ンズアゼピン系から幾つかの優秀なアンタゴニストがつくられたにもかかわらず 、得られたアゴニスト（たとえばＳＫＦ３８３９３、構造を下図に示す）は概し て、ドーパミンに対して不完全な効果しか示さなかった（すなわち、ドーパミン 感受性のあるｃＡＭＰ合成を刺激する場合）。 この潜在的な制約にもかかわらず、ＳＫＦ３８３９３および関連する不完全ア ゴニストは、比較的選択性があり、かつ代替物が入手できなかったので、Ｄ1レ セプター作用に関する多くの研究に用いられてきた。 Nichols，D．E.は米国特許第５，０４７，５３６号において、式（１）の一般 的にある種のトランスヘキサヒドロベンゾフェナントリジン類を含むドーパミン レセプターに対する新規配位子を開示した。 式中、ＨaおよびＨbは環縮合結合Ｃを挟むトランス形であり、Ｒは水素またはＣ1 −Ｃ4アルキル、Ｒ1は水素、ベンゾイルまたはピバロイル、およびＸは水素、 クロロ、ブロモ、ヨード、または式ＯＲ2の基（式中Ｒ2は水素、ベンゾイルもし くはピバロイル）である。 これら化合物の生物学的活性は、Ｄ−１およびＤ−２ドーパミンレセプターサ ブタイプのいずれにも影響を及ぼすドーパミン類似の強力な活性から、特定のド ーパミンＤ−１レセプターアンタゴニスト活性にわたると記述された。この発明 の明細書は、一般的な種類を例示する多くの化合物を示しているけれども、いず れの化合物の立体異性体の説明も含んでいなければ、またその可能性のある薬理 学的挙動に関する説明も含んでいない。 これら以前の研究は、ついにはラセミトランス−１０，１１−ジヒドロキシヘ キサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン（ジヒドレキシジン，２）の合成に至 り、その最初の化合物は強力で生体に利用可能な完全効果のＤ1アゴニストであ ることが証明された（Brewster，W．K．ら、J．Med．Chem．１９９０、３３、１ ７５６−１７６４；Lovenberg，T．W.ら、Eur．J．Pharmacol.１９８９，１６６ 、 １１１−１１３）。 前記のBrewster，W．K．の論文において、著者らは、ジヒドレキシジンの１つ の鏡像体には他と比べて、どのような可能な活性が存在するであろうかというこ とについて推測した。個々の鏡像体について、実際に研究を行わなかったので、 このような推測は、各鏡像体が示すかもしれず、また示さないかもしれない性質 がどのようなものかについて不確実性を強調するにすぎない。 上記２は、薬理学的プローブとしての利用以外に、ＭＰＴＰサルのモデルにお いて、みごとな抗パーキンソン作用を有することが示された（Taylor，J．R．ら 、Eur．J．Pharmacol．１９９１、１９９、３８９−３９１）。 ごく最近に、同様の抗パーキンソン効果が、別の新規の種類の完全Ｄ1アゴニ ストの成員、フェニルアミノメチルイソクロマン類について報告された(DeNinno ，M．P．ら、J．Med．Chem．１９９０、３３、２９４８−２９５０)。かかる化 合物の１つ、（１Ｒ，３Ｓ）−１−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロ−５， ６−ジヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−２−ベンゾピラン（Ａ７０１０８）の 構造を下に示す。 このデータはＤ1類似レセプターに対する薬剤運搬体（特定薬剤に対して特異 の薬理学的特性を与える立体的および電子的特徴を相互に関連させるもの）を理 解することの重要性を強調する。 化合物２を含む以前の研究はすべて、生体内および生体外のいずれにおいても 、ラセミ化合物を用いてきた。さらに、（＋）−２はドーパミンレセプターに対 して選択的であるけれども、ラットの線条体においては、Ｄ2レセプターと比較 すると、Ｄ1レセプターの選択性は約１０倍にすぎない（Brewster，W．K．ら、 前掲書；Mottola，D．M.ら、J．Pharmacol．Exp．Ther．１９９２、２６２、３ ８３−３９３）。とくに関心があるのは、シナプス前部ではなくてシナプス後部 のＤ2類似レセプターにより媒介される活性化機能に対する２の前例を見ない選 択性である（Mottola，D．M.ら、前掲書；またMottola，D．M.ら、Soc．Neurosc i．Abstr．１９９１、１７、８１８およびNichols，N．F．ら、Soc．Neurosci． Abstr．１９９２、１８、１１７０参照）。Mottolaおよび共同研究者（１９９２ ）（前掲書）は、分子モデルの研究に基づいて、ジヒドレキシジンの特定鏡像体 （６ａＲ，１２ｂＳ）がより活性なＤ1配位子であろうと仮説を立てた。これも 、個々の鏡像体を用いる研究は実際に行われず、著者の仮説は憶測にすぎないこ とになる。さらに、Ｄ1活性があるかもしれないどのような鏡像体においても、 本研究まではいろいろに推測されるがはっきりわからなかった。 したがって、２のＤ1およびＤ2活性に、どの鏡像体が関与するかについての知 識が、一般に、Ｄ1およびＤ2薬剤運搬体ならびにドーパミンレセプターによって 媒介される神経学的プロセスに関する詳細な様相を理解するのに極めて重要であ る。 ある種の置換フェナントリジン類が国際公開第ＷＯ９２／０４３５６に開示さ れている。その開示の１１頁において、その明細書は２個以上の不斉炭素原子を 有する化合物は、ジアステレオマー形態で存在するという自明のことを述べてい るにすぎない。明細書には、申し立てた発明が、請求範囲に記載した化合物の異 性形態をすべて包含すると述べているが、これもまた、一般的に受け入れられて いる主張を再度繰返しているにすぎない。しかし、詳しく調べると、この明細書 は個々の鏡像体化合物の具体的な開示を含んでいない。さらに、この明細書はラ セミ混合物の分割を行う理論的根拠も動機づけも欠いており、ましてそのような 操作を行うための実行可能な手段の検討を含んでいない。 ３．発明の要約 したがって、本発明は前記２およびその置換ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン類似体の鏡像体の分割を提供し、かつ全く思いがけないことに、前例 のないＤ2のシナプス後部の選択性を含む機能効果と同時にＤ1のみならずＤ2レ セプター親和力もまた前記２の（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−鏡像体および当 該２の置換類似体の対応する鏡像体に存在することを示唆する薬理学的証拠を開 示する。 従って、一般に本発明の目的は次式の化合物 および薬剤として許容しうるその塩類を提供することにある。 上式中、 ＨａおよびＨｂは環縮合結合Ｃを挟むトランス形であり、 Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ1は水素またはフェノール保護基であり、 Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または式−ＯＲ5の基（式中、Ｒ5は水 素またはフェノール保護基）であり、ただしＸが式−ＯＲ5の基であるとき、基 Ｒ1およびＲ5は両者が一緒に式−ＣＨ2−の基を形成することができるものとし 、そして Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、ヨードまたは基−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記定義の通り） より成る群から選ばれ、ただし前記化合物は光学的に活性とする。好ましくは、 前記化合物は、（＋）−異性体であるが、他の態様においてその化合物は（−） −異性体である。本発明の特定態様では、基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はすべて水素で ある。別の態様では、基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つがメチルである。 本発明の他の諸目的は、開示した光学活性化合物を含む組成物およびその使用 方法を含めて、本明細書に示す詳細な説明を検討すれば当業者には明らかになろ う。 ４．図面の簡単な説明 図１。3Ｈ−ＳＣＨ２３３９０で標識したＤ2レセプターに対する前記２の鏡像 体の競合。（Ａ）ラットの線条体膜における競合。（Ｂ）ヒトＤ1レセプターで トランスフェクトしたＬｔｋ−細胞から調製した膜における競合。（＋）−２は 、何れの調製においてもラセミ体２の約２倍の親和力があった。線条体膜におい ては、（−）−２はラセミ化合物または（＋）−鏡像体よりも親和力が著しく小 さかった。 図２。ラットの線条体膜における薬剤によるｃＡＭＰ合成の刺激。ラットの線 条体膜中でｃＡＭＰ合成を刺激する際に、（＋）−２は（−）−鏡像体よりもほ ぼ１００倍強力であった。 図３。3Ｈ−スピペロンで標識したラットの線条体膜におけるＤ2レセプターに 対する前記２の鏡像体の競合。（＋）−２はラセミ体２の約２倍の親和力を有し 、またラセミ化合物および（＋）−鏡像体はいずれも親和力が（−）−鏡像体よ りも著しく大きかった。 図４。ジヒドレキシジンの鏡像体の単離の略図を示す。図において、各工程の 最下部の文字は次の反応条件を示す。 （ａ）ｉ．（Ｒ）−メトキシフェニルアセチルクロリド、２０％ＮａＯＨ水溶液 、ＣＨ2Ｃｌ2；ii．クロマトグラフィー；（ｂ）ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＴＨＦ；（ｃ ）ＢＢｒ3、ＣＨ2Ｃｌ2 ５．好適な態様の詳細な記述 ５．１ 鏡像体の分割 古典的分割方法を用いて前記２の鏡像体を分離しようとする初期の試みは効果 がなかった。とくにエーテルで保護されたアミン前駆物質３（図４参照）のジア ステレオマーの酒石酸塩もジベンゾイル酒石酸塩も結晶化による分離のできない ことが見出された。したがって、前記のように別法の方を選んで、この古典的方 法を用いる試みは断念した。 図４に示すように、ラセミトランス−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン４のジアステレ オマー（Ｒ）−Ｏ−メチルアンデル酸アミドを、J．Med．Chem．１９８７、３０ 、６０２−６１１に記載されているJohansson，A．M．らの方法を適用して調製 した。この方法では、エーテルで保護したアミン３を（Ｒ）−Ｏ−メチルアンデ ロイルクロリドとカップルさせて、２種類のジアステレオマーアミドを得た。 得られたアミドは、遠心クロマトグラフィー（chromatotron）により、４０％ 酢酸エチル／ヘキサン溶離剤および２mmシリカゲルローターを用いて分離した。 chromatotronを用いて、この分離を小規模で行ったが、大規模では、カラムクロ マトグラフィーのような任意の種々のクロマトグラフ法が適用できよう。個々の アミドの結晶化により、ＨＰＬＣ分析で判断されるように、ジアステレオマーが ９９％よりも高純度で得られた。Ｘ線質の結晶はＴＬＣにおいて低いＲｆを有す るジアステレオマーの場合に得られ、分析結果は、それが（６ａＳ，１２ｂＲ） −４に相当することを示した。ＴＨＦ中でのＬｉＥｔ3ＢＨ(Super Hydride)によ る（６ａＲ，１２ｂＳ）−４および（６ａＳ，１２ｂＲ）−４のキラル補助剤の 還元開裂（Mellin，C.ら、J．Med．Chem．１９９１、３４、４９７−５１０参照 ）は分割アミン（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−５および（６ａＳ，１２ｂＲ） −（−）−５をもたらした。 鏡像異性的に純粋なカテコールアミン類（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２お よび（６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−２を対応する前駆物質からＢＢｒ3との処 理により調製し、塩酸塩として結晶化させた。 本出願人らが見出したように、水素化アルミニウムリチウムのような通常のよ うな還元剤ではキラル補助基は除去されないので、還元開裂工程では、Super Hy drideの使用が不可欠であることに留意するのが重要である。 ５．２ 薬理学 生体外の生化学的方法を用いて、前記２の鏡像体のドーパミン作動性活性を試 験した。この結果から、ラットの線条体膜およびトランスフェクトしたＬｔｋ- 細胞のいずれにおいても、Ｄ1レセプターに対する親和力が（＋）−２は（＋） −２の約２倍であることがわかった。線条体膜の場合には、（−）−鏡像体は、 ラセミ化合物または（＋）−鏡像体よりも著しく小さい親和力を示す。（＋）− ２は、ラセミ２またはドーパミンと同様、線条体膜中のｃＡＭＰ合成を倍加させ 、（＋）−２が、完全アゴニストであることがわかる。逆に、（−）−２は（＋ ）−２よりも効力が１００分の１ほどであり、試験した最高濃度（５μＭ）にお いても完全最大反応（ドーパミンに対して）を示さない。Ｄ2レセプターとの競 合において、（＋）−２は（＋）−２の約２倍の親和力、および（−）−鏡像体 よりも約１５倍大きい親和力を示す。これらのデータから、Ｄ1のみならずＤ2レ セプターに対しても活性な鏡像体は（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２であるこ とがわかる。 ところで残っている図面に戻ると、図１は、ラット線条体およびＬｔｋ-−ｈ Ｄ1細胞のいずれにおいても、（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２はラセミ化合 物（ＩＣ50＝１１.６ｎＭ）の親和力のほぼ２倍であった（すなわち、ＩＣ50＝ ５.６ｎＭ）。（６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−鏡像体は、Ｄ1レセプターにおい て（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２または（±）−２よりも親和力が著しく小 さかった。 ドーパミン感受性アデニル酸シクラーゼ測定からのデータ（後記表１および図 ２参照）は、（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−鏡像体およびラセミ化合物はドー パミンよりも約２桁強力であり、ドーパミンのＥＣ50は約５μＭであることを示 す。さらに、（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２およびラセミ化合物はいずれも アデニル酸シクラーゼの完全アゴニスト反応を生じる。逆に鏡像体（６ａＳ，１ ２ｂＲ）−（−）−２は、アデニル酸シクラーゼ測定において効果が著しく低く （ＥＣ50＝２.１５ｍＭ）、（＋）−鏡像体の完全効果特性に欠ける。ＳＫＦ３ ８３９３（ＥＣ50＝１００ｎＭ）およびＣＹ２０８−２４３（６，ｐＤ2＝６.１ 、この構造は後記する；Seiler，M．P．ら、J．Med．Chem．１９９１、３４、３ ０ ３−３０７）のような原型のＤ1アゴニストは、アデニル酸シクラーゼよりも５ ０％下回る刺激を生じる部分アゴニストにすぎないことに注目すべきである。 同様なパターンは、トランスフェクトしたＬｔｋ-細胞でも見られた。この知 見は、これらの細胞にはＤ2類似レセプターがないので重要である。したがって 、Ｄ2レセプターにおける２の鏡像体の作用は、これら膜の調製において、アデ ニル酸シクラーゼには影響を与えず我々の初期の知見と一致する（Cook，L．L． ら、Soc．Neurosci．Abstr．１９９１、１７、６０６）。 本明細書に記載したデータは、Ｄ1活性が（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）− 鏡像体に存在することを示すけれども、どの鏡像体に顕著なＤ2親和力があるか を調べることもまた重要じあった。図３および表１でわかるように、ここに再び 、（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２はラセミ化合物の効果の約２倍を有し、（ ６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−２は親和力が著しく小さかった（それぞれ８７. ７ｎＭ、１３２ｎＭおよび１２５０ｎＭ）。 したがって、我々のデータは、Ｄ1レセプターにおいて、レセプター認識およ び機能効果の両方が、主として（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−立体異性体に存 在することを示す。Ｄ2レセプターにおいては、結合親和力も同じ異性体に含ま れる。Ｄ2レセプターにおける機能効果も、同様に、（＋）−鏡像体に存在する と予想される。 我々は、既に、ジヒドレキシジンの完全効果性は、エチルアミン部分または芳 香族環の近共平面性のトランス広域配座の存在によるであろうということを指摘 した（Brewster，W．K．ら、J．Med．Chem．１９９０、３３、１７５６−１７６ ４）。本研究の結果として、Ｄ1レセプターのエナンチオ選択性概念モデルは、 これら化合物の生物学的活性を説明する場合に、２次元モデルよりも極めてすぐ れているように思われる。 しかし、処理すべくまだ残っていることは、ジヒドレキシジンおよびその類似 体のいくつかのＤ2類似体の親和力の細分化である。種々のＤ2類似レセプターに 対する薬剤運搬体の実存モデルは、少なくとも一見すれば、ドーパミンアゴニス トの１０，１１−ジヒドロキシベンゾ〔ａ〕フェナントリジンのような懸垂(pen dent)フェニル環を容易には受け入れないことがわかる。さらに、ジヒドレ キシジンはＤ2類似レセプターに対する親和力があるのに対して、最近のデータ は、そのアゴニスト機能性がこれらレセプターの極く僅かな副次集団（すなわち シナプス後部にあるもの）に限定されるように思われる。したがって、この薬剤 の種類は、Ｄ2類似レセプター族との配位子相互作用を理解する上で極めて有効 であろうし、また分子モデル化研究に取り入れる場合の重要なデータとなろう。 ５．３．本発明の光学活性化合物を含む薬剤組成物 明らかになるであろうように、本発明は、ここに開示された光学活性化合物を 含む組成物を意図する。好ましくは、これら組成物は薬剤として許容しうる担体 とともに治療上有効量の光学活性化合物を含む薬剤組成物を包含する。 本明細書で用いる「薬剤として許容しうる」担体とは、無毒で不活性の固体、 半固体、液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の配合助剤を意味す る。薬剤として許容しうる担体として働くことができる物質の若干の例は、ラク トース、グルコースやスクロースのような糖類、コーンスターチやポテトスター チのようなスターチ類、セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウ ム、エチルセルロースや酢酸セルロースのようなセルロース誘導体；トラガカン ト粉；麦芽、ゼラチン、タルク；ココア脂や座薬ワックスのような付形剤；落花 生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、コーン油や大豆油のような油 類；プロピレングリコールのようなグリコール類、グリセリン、ソルビトール、 マンニトールやポリエチレングリコールのようなポリオール類；オレイン酸エチ ルやラウリン酸エチルのようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化 アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水 、リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液のみならず薬剤配合物に 用いられる他の無毒は相溶しうる物質である。ラウリル硫酸ナトリウムやステア リン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、のみならず着色剤、 離型剤、被覆剤、甘味剤、風味および香味剤、防腐剤ならびに酸化防止剤を、配 合者の判断によって組成物中に存在させることもできる。薬剤として許容しうる 酸化防止剤の例にはアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重亜硫酸ナトリウム、 メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性酸化防止剤；アス コルビンパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒ ド ロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、α−トコフェロール 等のような油溶性酸化防止剤があり、また、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸 （ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤がある 。 ドーパミン作動剤のような光学活性化合物の「治療上有効量」とは、医療処置 に適用しうる妥当な効果／危険度比で精神学的または行動的疾患を治療するのに 十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物や組成物の１日の全使用量は、健 全な医学的判断の範囲内で担当する医師によって決定されることは理解されよう 。特定の患者に対する特定の薬剤として有効な投与量は、治療する疾患や疾患の 激しさ；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、 全般的健康度、性別や常食；投与時間、投与径路および使用する特定化合物の排 出速度；治療期間；使用する特定化合物と組合わせてもしくは同時に用いる薬剤 等の医療分野では周知の因子を含む種々の要因によって決まる。 被験者に１回または分割投与量で投与される本発明の光学活性化合物の１日の 総投与量は量的に、たとえば０.０１から２５mg／kg体重、より一般的には０.１ から１５mg／kg体重であることができる。１回投与の組成物は、１日の投与量を 調合するような量を含むことができる。一般に、本発明による治療計画は、ヒト または他の哺乳動物に対して該処置を必要とするときに１mg、５mg、１０mg、１ ００mg、５００mgまたは１０００mgの多重投与または１回投与で、１日当り本発 明の化合物を約１mgから約１０００mg投与することを含む。 本発明の化合物は、単独かまたは中枢もしくは末梢神経系に影響を与える他の 薬剤と組合わせるかもしくは同時に投与することができる。 経口投与する液体投与形態は薬剤として許容しうるエマルション、ミクロエマ ルション、溶液、懸濁液、シラップおよび水のような業界で通常用いられる不活 性の希釈剤を含むエリキシル剤を含むことができる。該組成物は、湿潤剤、乳化 剤や懸濁剤、甘味剤、風味剤や香味剤のような助剤を含むこともできる。 注射可能な調合剤、たとえば無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適当 な分散または湿潤剤や懸濁剤を用い公知の技術によって処方することができる。 無菌の注射可能な調合剤は、また無毒の注射薬として許容しうる希釈剤または溶 剤中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルション、たとえば１，３−ブ タンジオール中の溶液であることができる。使用可能な許容しうる担体や溶剤の 中には水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）や塩化ナトリウム等張溶液がある。さら に、溶剤または懸濁媒体として無菌の固着油類が通常用いられる。このために、 合成モノグリセリドやジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない固着油を使用す ることができる。さらに、注射可能薬物の調製にはオレイン酸のような脂肪酸を 用いることができる。 この注射可能な配合物は、たとえば、バクテリヤ保留フィルターで、濾過する か、または使用直前に無菌水もしくは他の無菌の注射可能な媒体中に溶解もしく は懸濁させることができる無菌の固体組成物の形をした殺菌剤を包含させること によって殺菌することができる。 薬剤の効果を延ばすためには、皮下または筋肉内注射による薬剤の吸収を遅ら せるのが望ましい場合が多い。これを行うもっとも一般的な方法は、水に対する 溶解度の少ない結晶性または無定形物質の懸濁液を注射することである。薬剤の 吸収速度は、また薬剤の物理的状態、たとえば結晶の大きさや結晶形態によって 決まる薬剤の溶解速度にも依存する。薬剤の吸収を遅らせる別の方法は薬剤を油 中の溶液または懸濁液として投与することである。注射可能なデポー形態は、薬 剤とよびポリアクチド−ポリグリコシドのような生分解性ポリマーのミクロカプ セルマトリックスを形成させることによってつくることもできる。薬剤対ポリマ ーの比およびポリマーの組成によって、薬剤放出速度を調節することができる。 他の生分解性ポリマーの例にはポリオルトエステルやポリ無水物がある。デポー 注射可能薬剤は、肉体組織に適合しうるリポソームまたはミクロエマルジョン中 に薬剤を閉じ込めることによってつくることもできる。 薬剤の直腸投与用座薬は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸の温度では液 体であり、したがって直腸内では、溶解して、薬剤を放出するカカオ脂やポリエ チレングリコールのような適当な無刺激性賦形剤と混合することによって調製す ることができる。 経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸薬、粉末、プリルや微粒を含 むことができる。このような固体投与形態では、活性化合物を、少なくとも１種 のスクロース、ラクトースやスターチのような不活性希釈剤と混合することがで きる。かかる投与形態は、また、通常用いられるように、不活性希釈剤以外の補 助的物質、たとえば、ステアリン酸マグネシウムやミクロクリスタリンセルロー スのようなタブレット潤滑剤や他のタブレット助剤を含むこともできる。カプセ ル、錠剤および丸薬の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。錠剤お よび丸薬は、さらに、腸溶性コーティンクや他の放出調節コーティングを用いて 調製することができる。 同様な種類の固体組成物は、また、ラクトースまたは乳糖のみならず高分子量 ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用い、硬質や軟質添加剤入りゼラチ ン中の充填剤とし使用することもできる。 活性化合物は、また、前記の１種以上の賦形剤とともにミクロカプセル形態と することもできる。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸薬や微粒の固体投与形態は、 腸溶性コーティングや薬剤処方技術で周知の他のコーティングのようなコーティ ングやシェルを用いて調製することができる。該形態は場合により不透明化剤を 含むことがあり、また、活性成分を単独で、好ましくは腸管のある部分で、場合 により遅延させて放出させる組成物の形態であることもできる。使用可能な埋め 込み組成物の例には高分子物質やワックスがある。 本発明の化合物の局所または経皮吸収投与用投与形態にはさらに軟膏、ペース ト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤または貼付薬が ある。活性成分は無菌条件下で薬剤として許容しうる担体および必要に応じて必 要とされる防腐剤または緩衝剤と混合することができる。眼科用配合物、耳薬、 眼軟膏、粉末や溶液も本発明の範囲内にあると考えられる。 軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物のほかに、動植 物脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導 体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよ び酸化亜鉛またはこれら混合物を含むことができる。 粉末および噴霧剤は、本発明の化合物のほかに、ラクトース、タルク、ケイ酸 、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれら物 質の混合物を含むことができる。噴霧剤は、さらにクロロフルオロ炭化水素のよ うな通例の噴射剤を含むことができる。 経皮吸収用貼付薬には身体に、規制的送出量の化合物を供給するという付加的 利点がある。このような投与形態は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散さ せることによってつくることができる。皮膚を貫通する化合物の流れを増すため に吸収促進剤を用いることもできる。この速度は、速度調製膜を備えるかまたは ポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって調節す ることができる。 したがって、本発明は、疾患、とくに中枢神経系機能障害に関する疾患の治療 または軽減に有効である。中枢神経系のこのような機能障害は明らかな神経学的 、生理学的または行動的異常を特徴とすることができ、その徴候は有効量の本発 明の光学活性化合物を投与することによって軽減させることができる。 とくに、本発明は、パーキンソン病の作用を軽減させる方法に用いられる。患 者は、また、Huntington病、Pick病またはCreutzfeldt-Jakob病を含み、ただし これに限定されないＣＮＳ動作関連疾患の治療を受けることもできる。ジヒドレ キシジンが特異の腎臓血管拡張剤であることも判明した（たとえばKohli，J．、 Europ．J．Pharmacol．１９９３、２３５、３１−３５参照）。したがって、本 発明の光学活性化合物は、うつ血性心臓欠陥のような心血管に関する疾患の作用 を治療または軽減させる手段に用いることができる。 さらに、内分泌機能を高める必要がある患者に、本発明の光学活性化合物、と くに（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、そのＯ−アル キル化またはＮ−アルキル化類似体、または薬剤として許容しうる、その酸付加 塩、たとえば塩酸塩の有効量を投与することを含む内分泌機能を高める方法も考 えられる。好ましくは、このような増大が内分泌機能または分泌作用の向上をも たらす。 本発明の特定態様では、有効量の化合物（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０ ，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔 ａ〕フェナントリジン、そのＯ−アルキル化もしくはＮ−アルキル化類似体、ま たは薬剤として許容しうるその酸付加塩および薬剤として許容しうる担体を含む 薬剤として許容しうる精神病治療用組成物が提供される。 ６．実施例 ６．１．類似体へ適用可能な方法を用いるジヒドレキシジンの鏡像体の分割 ６．１．１．材料および方法 融点はThomas-Hoover融点装置により測定し、特記する場合を除き補正は行わ ない。1Ｈ ＮＭＲスペクトルはChemagnetics ２００−ＭＨｚまたはVarian Ｖ ＸＲ−５００Ｓ ５００−ＭＨｚ測定器で記録した。化学シフトは、特記する場 合以外はＣＤＣｌ3中テトラメチルシランの内部標準に対する値（ppm単位）で報 告する。ＮＭＲ分析に用いた略字は次の通りである：ｓ，一重線；ｄ，二重線； ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｄｔ，三重線の二重線。Baker-flexシリカゲル１Ｂ２ −Ｆプラスチックプレートにより薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）分析を行った。 微量分析結果はPurdue Microanalytical Laboratory およびGalbraith Laborat ories，Inc.から得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩＭＳ）は、注記のよ うに試薬ガスとして、アンモニアまたはイソブタンを用いFinnigan ４０００四 極子分光計により測定し、ｍ／ｅ（相対強度）として報告する。旋光はPerkin-E lmer２４１旋光計により得られた。溶剤および試薬は、とくに断らなければ購入 品を使用した。ＴＨＦは金属ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。 ６．１．２． （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−６−（Ｒ−α−メトキシフェニルアセチル） −１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベン ゾ〔ａ〕フェナントリジン、（＋）−４，および（６ａＳ，１２ｂＲ）−（−） −６−（Ｒ−α−メトキシフェニルアセチル）−１０，１１−ジメトキシ−５， ６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、（− ）−４ Ｒ−（−）−メトキシフェニル酢酸（３１mg、０.１９ミリモル；〔α〕25− １５４°；Aldrich Chemical Co.）を、チオニルクロリド（０.５ｍＬ）を含有 する１０ｍＬの丸底フラスコに加えた。２５℃で２ｈ攪拌後、揮発分を除去した 。ベンゼンとの共蒸留により共沸的に残留チオニルクロリドを除いて、Ｒ−（− ）−Ｏ−メチルマンデロイルクロリドを得た。この残留物を１ｍＬのジクロロメ タン に溶解した。ラセミ１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ− ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩（５０mg、０.１５ミリモル ）を水（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。該塩が溶解した 後、１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を加え、続いてマンデロイルクロリドのジク ロロメタン溶液を加えた。 ＴＬＣ分析（５％メタノール／ジクロロメタン、ＮＨ3大気圧）により、アミ ンがすべて消費されたことが判明したとき、層を分離して、水層をジクロロメタ ンで抽出した（３×５ｍＬ）。プールしたジクロロメタン画分を逐次炭酸ナトリ ウム飽和水溶液（１０ｍＬ）、５％ＨＣｌ（２×５ｍＬ）および食塩水で洗った 。ジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過し、ついで回転蒸発法で溶剤 を除去した。 残留油は、次にChromatotron（Harrison Research、Palo Alto、CA）を用い、 ４０％酢酸エチル／ヘキサンを用い１mmシリカゲルロータにより、溶離させて諸 成分に分離した。２つの主要画分を厚め、回転蒸発法で濃縮した。急速に移行す る成分をヘキサンから結晶化させて１６mg（２４％）を得た。 ｍｐ１４７−１４９℃；〔α〕D−９７.４５°（ｃ０.２５，エチルアルコール ）；ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４４４；1Ｈ ＮＭＲ δ ７.４５（ｄ ，１，ＡｒＨ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.３８（ｍ，２，ＡｒＨ）、７.３３（ｍ， ３，ＡｒＨ）、７.２１（ｍ，１，ＡｒＨ）、７.００（ｓ，１，ＡｒＨ）、６. ９７（ｔ，１，ＡｒＨ）、Ｊ＝７.４Ｈｚ）、６.７２（ｓ，１，ＡｒＨ）、６. ２１（ｄ，１，ＡｒＣＨ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ）、５.１５（ｓ，１，ＡｒＣＨＯ） 、４.９０（ｄ，１，ＡｒＣＨ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ）、４.２８（ｄ，１，ＡｒＣ Ｈ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ）、４.２０（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ）、３ .９１（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.８３（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.６５（ｓ，３， ＯＣＨ3）、３.６１（ｍ，１，ＣＨＮ）、３.１１（ｍ，１，ＣＨＡｒ）、２.９ ０（ｍ，１，ＣＨＡｒ）、２.７８（ｍ，１，ＣＨＣＮ）、１.６６（ｍ，１，Ｃ ＨＣＮ）． 元素分析（Ｃ25Ｈ23ＮＯ2）計算値（実測値）：Ｃ，７５.８１（７５.４８）； Ｈ，６.５９（６.５１）；Ｎ，３.１６（３.１６）。 緩慢に流出する成分は単離し、酢酸エチルから結晶化させて他のジアステレオ マー（２０mg、３０％）、ｍｐ１７１−１７２℃を得た；〔α〕D＋１５５.９１ °（ｃ０.２５、エチルアルコール）；ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４４ ４；1Ｈ ＮＭＲ δ ７.４９（ｄ，１，ＡｒＨ，Ｊ＝７.６９Ｈｚ）、７.４４ −７.３５（ｍ，６，ＡｒＨ）、７.０９（ｔ，１，ＡｒＨ）、６.７２（ｓ，１ ，ＡｒＨ）、７.０１（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.６９（ｄ，１，ＡｒＣＨ，Ｊ＝６ .７８Ｈｚ）、５.０４（ｓ，１，ＡｒＣＨＯ）、４.８６（ｄ，１，ＡｒＣＨ， Ｊ＝１４.４Ｈｚ）、４.１７（ｄ，２，Ａｒ2ＣＨ，ＡｒＣＨ）、３.９０（ｓ， ３，ＯＣＨ3）、３.８３（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.６０（ｍ，１，ＣＨＮ）、３ .４１（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.１１（ｍ，１，ＣＨＡｒ）、２.９２（ｍ，１， ＣＨＡｒ）、２.７８（ｍ，１，ＣＨＣＮ）、１.６６（ｍ，１，ＣＨＣＮ）．元 素分析（Ｃ2５Ｈ23ＮＯ2）：計算値（実測値）：Ｃ，７５.８１（７５.４２）； Ｈ，６.５９（６.７３）；Ｎ，３.１６（３.０８）。 ６．１．３． （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７ ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩，（＋）−５ （＋）−（６ａＲ，１２ｂＳ）−Ｏ−メチルマンデロイルアミド４（４３５mg 、０.９８２ミリモル）を窒素雰囲気中で２５ｍＬの乾燥ＴＨＬに溶解した。そ の溶液を０℃に冷却した後、ＴＨＦ中１.０モルＬｉＥｔ3ＢＨ溶液の６ｍＬをシ リンジから徐々に加えた。この溶液を０℃で１２ｈ攪拌した。その溶液を氷冷し た１.０モルＨＣｌ２５ｍＬに投入した。この水層を２×２０ｍＬのエーテルで 洗った後ＮＨ3でアルカリ性にした。得られた遊離塩基を３×３０ｍＬのジクロ ロメタンで抽出して単離させた。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4） 、濾過して真空濃縮した。 酸性エタノールでＨＣｌ塩を生成させ、その生成物をアセトニトリルから結晶 化させて２１７mg（６７％）、ｍｐ２３２−２３４℃を得た；〔α〕D＋１０６ °（ｃ０.７５、エタノール）；ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，２９６；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ ９.６５（ｓ，２，ＮＨ2 +）、７.４４−７.３２（ ｍ，４，ＡｒＨ）、６.８６（ｓ，２，ＡｒＨ）、４.３７（ｄ，２，ＡｒＣＨ2 Ｎ，Ｊ＝４.１２Ｈｚ）、４.２３（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１１.０７Ｈｚ）、 ３.７５（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.６８（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.００−２.９４ （ｄｄｄ，１，ＣＨＮ）、２.８６−２.７９（ｍ，２，ＡｒＣＨ2）、２.２２− ２.１５（ｍ，１，ＣＨＣＮ）、１.９８−１.８９（ｍ，１，ＣＨＣＮ）．元素 分析（Ｃ19Ｈ22ＣｌＮＯ2）：計算値（実測値）：Ｃ，６８.８５（６８.７９） ；Ｈ，６.７０（６.７１）；Ｎ，４.２３（４.２４）。 ６．１．４． （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７， ８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩，（−）−５ （＋）−５の場合と同様の方法に従い、（−）−（６ａＳ，１２ｂＲ）−Ｏ− メチルマンデロイルアミド４（３４４mg、０.７７７ミリモル）は、アセトニト リルから結晶化させた後１７３mg（６６％）の該塩酸塩を得た；ｍｐ２３０−２ ３２℃；〔α〕D−１０７°（ｃ０.７５、エタノール）；ＣＩＭＳ（イソブタン ）：Ｍ＋１，２９６；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ ９.６２（ｓ，２，ＮＨ2 + ），７.４２−７.３２（ｍ，４，ＡｒＨ）、６.８６（ｓ，２，ＡｒＨ）、４. ３７（ｄ，２，ＡｒＣＨ2Ｎ，Ｊ＝４.１２Ｈｚ）、４.２３（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ ，Ｊ＝１１.０８Ｈｚ）、３.７５（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.６８（ｓ，３，ＯＣ Ｈ3）、３.００−２.９３（ｄｔ，１，ＣＨＮ）、２.８８−２.７６（ｍ，２， ＡｒＣＨ2）、２.２２−２.１５（ｍ，１，ＣＨＣＮ）、１.９８−１.８９（ｍ ，１，ＣＨＣＮ）．元素分析（Ｃ19Ｈ22ＣｌＮＯ2）：計算値（実測値）：Ｃ， ６８.８５（６８.８２）；Ｈ，６.７０（６.６６）；Ｎ，４.２３（４.１８）。 ６．１．５． （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ， ７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩，（＋）− ２ （＋）−５の塩酸塩（２１７mg、０.６５５ミリモル）を水に溶解し、濃ＮＨ4 ＯＨで遊離塩基に転化させた。この遊離塩基を３×２５ｍＬのジクロロメタンで 抽出し、その有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、回転蒸発法で濃縮して 透明な油を得た。この残留物を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、その溶液を −７８℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2中１.０モルＢＢｒ3溶液（３ｍＬ，３ミリモ ル）を窒素雰囲気中で３０分にわたりシリジンから前記遊離塩基溶液に徐々に加 えた。この溶液を放置して室温に温めて、一夜間攪拌した。反応物に５ｍＬのメ タノールを加えて急冷した。回転蒸発法によって溶剤を除去し、そのフラスコを 高真空下に８ｈ放置した。残留物を水に溶解し、窒素雰囲気中で、重炭酸ナトリ ウム飽和溶液を用いてｐＨを９−１０に調節した。沈澱した遊離塩基を吸引濾過 で単離し、フィルター上で冷水で洗い真空乾燥した。この濾液を３×２５ｍＬの ジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4） 、濾過して、回転蒸発器で濃縮した。この残留物および固体生成物を合わせて、 エタノールに溶解した。この溶液をエタノール性ＨＣｌで酸性にし、揮発分を減 圧除去した。このＨＣｌ塩を酢酸エチル／イソプロパノールから結晶化させた後 単離して１５８mg（７９％）を得た、ｍｐ１２０℃を越えると分解；〔α〕D＋ ８３°（ｃ０.２５、エタノール）；ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，２６８ ；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ ９.６２（ｓ，２，ＮＨ+）、８.８７，８.８ ５（２ｓ，２，ＯＨ）、７.４３−７.３７（ｍ，３，ＡｒＨ）、７.３４（ｍ， １，ＡｒＨ）、６.７０（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.６１（ｓ，１，ＡｒＨ）、４. ３５（ｄ，２，ＡｒＣＨ2Ｎ，Ｊ＝３.９４Ｈｚ）、４.１３（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ ，Ｊ＝１１.２６Ｈｚ）、２.９７−２.９０（ｍ，１，ＣＨＮ）、２.７８−２. ７２（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、２.７２−２.６４（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、２.１ ８−２.１１（ｍ，１，ＣＨＣＮ）、１.９３−１.８４（ｍ，１，ＣＨＣＮ）； ＨＲＭＳ（ＣＩ，イソブタン）Ｃ17Ｈ18ＣｌＮＯ2の計算値２６８.１３３８、実 測値２６８.１３３２。 ６．１．６． （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ， ７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩，（−）２ （＋）−２の場合と同一の方法に従い、４０４mg（１.２１９ミリモル）の（ −）−５塩酸塩を、酢酸エチル／イソプロパノールから結晶化させた後３５１mg （９４％）の前記塩酸塩に転化させた；ｍｐ１２０℃を超えると分解；〔α〕D −８６°（ｃ０.２５，エタノール）；ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，２６ ８；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）δ ９.６１（ｓ，２，ＮＨ2 +）、８.８７，８ .８５（２ｓ，２，ＯＨ）、７.４３−７.３７（ｍ，３，ＡｒＨ）、７.３４（ｍ ，１， ＡｒＨ）、６.７０（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.６１（ｓ，１，ＡｒＨ）、４.３５ （ｄ，２，ＡｒＣＨ2Ｎ，Ｊ＝３.１１Ｈｚ）、４.１３（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ ＝１０.９８Ｈｚ）、２.９７−２.９０（ｍ，１，ＣＨＮ）２.７８−２.７２（ ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、２.７２−２.６４（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、２.１８−２. １１（ｍ，１，ＣＨＣＮ）、１.９３−１.８４（ｍ，１，ＣＨＣＮ）；ＨＲＭＳ （ＣＩ，イソブタン）Ｃ17Ｈ18ＣｌＮＯ2の計算値２６８.１３３８，実測値２６ ８.１３３２。 ６．１．７． （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−Ｒ−メトキシフェニルアセチル−１０， １１−ジメトキシ−５，６，７，８，６ａ，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕 フェナントリジン〔（−）−４）〕のＸ線結晶学 （−）−４を調製するのに用いたＯ−メチルマンデル酸の公知の（Ｒ−立体化 学にもとづいて、この化合物の絶対的配置を明らかに決定した。 結晶データ；Ｃ28Ｈ29ＮＯ4；式量＝４４３.５５；斜方晶系；空間群Ｐ212121 （Ｎｏ．１９）；Ｚ＝４；ａ＝８.８８６８（６）Å，ｂ＝１２.０２７（４）Å ，Ｃ＝２１.９４０（２）Å，Ｖ＝２３４４（１）Å3；計算密度＝１.２６ｇ／c m3；吸収係数＝０.７８cm-1。強度のデータは、グラファイト結晶の入射光束モ ノクロメーターを備えたEnraf-Nonius ＣＡＤ４コンピュータ制御カッパー軸回 折計によりＭDＫα放射線（λ＝０.７１０７３Å）を用いて２０℃で収集した。 データは２θ走査法を用いて集めた。走査速度は１から２０°／分（ω単位）ま で変動させた。可変走査速度は、迅速な走査速度を用いる場合には強い反射で迅 速なデータ収集を可能にし、緩慢な走査速度を用いる場合には弱い反射で良好な 計数統計量が確実に得られる。データは５５.０°の最大２θまで集めた。走査 範囲（度単位）はＫ3二重線の分離を調整するデータの関数として求めた（ＣＡ Ｄ4 Operations Manual，Enraf-Nonius，Delft、１９７７参照）。 走査幅は次のように計算した：ω走査幅＝０.５６＋０.３５０ tanθ0 移動結晶 （moving crystal）移動カウンターバックグラウンドのカウントは、この範囲を さらに２５％広げて走査することにより行った。したがって、ピーク計数時間対 バックグラウンド計数時間との比は２：１であった。カウンターの開口もθの関 数として調整した。水平方向の開口幅は１.９から２.４mmに及ぶ、垂直方 向の開口は４.０mmに固定した。入射光束コリメーターの直径は０.７mmで、結晶 から検知器までの距離は２１cmであった。強い反射の場合には検知器の前に減衰 器が自動的に挿入され、減衰器ファクターは１２.９であった。 総計３０７６の反射を集めたが、その３０７６個の皆独特のものであって体系 的に欠けてはいなかった。そのデータに、Lorentzおよび偏光補正を適用した。 その線吸収計数はＭ0Ｋα放射線の場合には０.８／cmである。吸収補正は行わな かった。その構造をＳＨＥＬＸ−８６を用いて溶解した（G．M．Sheldrick，Ins titut fur Anorganische Chemie der Universitat Gottingen，F．R．G.）。残 りの原子は次の差分フーリエ合成に置かれた。水素原子は特定位置に置かれて、 構造因子計算に加えられたがそれらの位置は細分化されなかった。その構造は最 小関数がΣＷ（｜Ｆ0｜−｜Ｆc｜）2であるフルマトリックス最小自乗法で細分 化されて、その重量ＷはKilleanおよびLawrence法により０.０２０および１.０ の条件を有するように定められる（Killean，R．C．GおよびLawrence，J．L.、A cta Cryst．、Sec．B．１９６９、２５、１７５０−１７５２）。 散乱因子はCromerおよびWaberから採った（Cromer，D．T．およびWaber，J．T ．International Tables for X-Ray Crystallo-graphy；The Kynoch Press:Birm ingham，England、１９７４；Vol．IV、Table ２.２Ｂ）。異常分散効果はＦcに 含まれた（Ibers，J．A.およびHamilton，W．C．Acta Cryst．１９６４、１７、 ７８１−７８２参照）；∂ｆ′および∂ｆ″に対する値はCromerの値であった（ Cromer，D．T．；Waber，J．T.、International Tables for X-Ray Crystallo-g raphy；The Kynoch Press: Birmingham，England、１９７４；Vol．IV：Table ２．３．１．）。 標準偏差の３.０倍よりも大きい強度を有する１６０９の反射のみを細分化に 用いた。細分化の最終サイクルは２９８の可変パラメータを含んでいて、Ｒ１＝ Σ｜Ｆ0−Ｆc｜ΣＦ0＝０.０５６；Ｒ２＝ＳＱＲＴ（ΣＷ（Ｆ0−Ｆc）2／ΣＦ0 2 ＝０.０６５の無荷重および荷重調和因子のために収束した（最大パラメータシ フトはそのesdの０.１４倍であった）。 観測単位重量の標準偏差は１.５９であった。０.５０よりも大きい相関計数は なかった。最終差分フーリェ中の最大ピークは∂Ｆに基づく推定誤差の０.０４ を含 めて（Cruickshank，D．W．J．、Acta Cryst．１９４９、２、１５４−１５７参 照）高さが０.２１ｅ／Å3であった。ΣＷ（｜Ｆ0｜−｜Ｆc｜）2対｜Ｆ0｜のプ ロット、データ収集における反射次数、sinθ／λ、および種々の種類の指数は 例外的傾向のないことを示した。ＶＡＸコンピュータにより、ＳＤＰ／ＶＡＳを 用いてすべての計算を行った（Frenz，B．A．Cumputing in Crystallograp-hy、 Schenk，H．;Olthof-Hazelkamp，R.；van Konigsveld，H.；Bassi，G．C.；Eds. ；Delft University Press: Delft、Holland、１９７８、ｐｐ６４−７１）。 ６．２．置換ジヒドレキシジン類似体の合成 下記一般式 のＣ−２、Ｃ−３および／またはＣ−４置換ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン化合物ならびに薬剤として許容しうるその塩類は前記の方法によって、 その成分鏡像体に分離することもできる。上記式中、ＨａおよびＨｂは環縮合結 合Ｃを挟むトランス形であり；Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ1は 水素またはフェノール保護基であり；Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨ ードもしくは式−ＯＲ5（式中、Ｒ5は水素またはフェノール保護基）の基であり 、Ｘが式−ＯＲ5の基であるときには、基Ｒ1およびＲ5は両者一緒に−ＣＨ2−基 を形成することができ、従ってヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン系（ 上式に標識したように）におけるＣ−１０およびＣ−１１位を架橋させるメチレ ンジオキシ官能基を表わすことができるものとし；またＲ2，Ｒ3およびＲ4は独 立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブ ロモ、ヨード、または基−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記の通り）より成る群から選ば れる。ただしＲ2，Ｒ3およびＲ4の中少なくとも１つは水素以外のものとする。 本明細書で使用する「Ｃ1−Ｃ4アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロプロピルメチルを含 むがそれに限定されない１ないし４個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖状アル キル基を指す。 本明細書で使用する「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキ シおよびｔ−ブトキシを含むが、それに限定されない酸素原子と介して結合する １ないし４個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖状アルキル基を指す。 ２．１． ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−４−メチルベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−３ ，４−ジヒドロ−２−ナフルアミン トルエン１００ｍＬ中４.０１５ｇ（１９.５ミリモル）の６，７−ジメトキシ −β−テトラロンの溶液にベンジルアミン２.１３９ｇ（１.０２５当量）を加え た。反応物は、窒素雰囲気中で還流させて絶えず水を除去しながら一夜間加熱し た。反応物を冷却し、回転真空蒸発法によって溶剤を除去して粗Ｎ−ベンジルエ ナミンを褐色油として得た。 一方、２００ｍＬのベンゼン中にｐ−トルイル酸３.３１４ｇ（２４.３ミリモ ル）を懸濁させて、４−メチルベンゾイルクロリドアシル化剤を調製した。この 溶液に０℃において均圧式滴下漏斗から２.０当量（４.２５ｍＬ）のオキサリル クロリドを１滴ずつ加えた。この反応混合物に触媒としてＤＭＦ（２，３滴）を 加えて、氷浴を取り去った。この反応過程は赤外分光法によりモニターした。回 転真空蒸発法によって溶剤を除き、残留物を高真空下で一夜間減圧にした。 この粗Ｎ−ベンジルエナミン残留物を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、この 溶液に０℃において２.０２ｇ（１９.９６ミリモル）のトリエチルアミンを加え た。４−メチルベンゾイルクロリド（３.０８７ｇ、１９.９６ミリモル）を２０ ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、この溶液を冷却した攪拌しつつあるＮ−ベンジルエ ナミン溶液に１滴ずつ加えた。この反応物を放置して室温に温めて、窒素雰囲気 中で一夜間攪拌したままにした。この反応混合物を逐次、２×３０ｍＬの５％ ＨＣｌ水溶液、２×３０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で 洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。ジエチルエー テルから結晶化させて、５.５７５ｇ（６９.３％）のエナミド、ｍＰ９６−９８ ℃を得た；ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４１４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７.５９（ｄ，２，ＡｒＨ）、７.４６（ｍ，３，ＡｒＨ）、７.３５（ｍ ，３，ＡｒＨ）、７.２０（ｄ，２，ＡｒＨ）、６.６０（ｓ，１，ＡｒＨ）、６ .４５（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.１８（ｓ，１，ＡＲＣＨ）、５.０１（ｓ，２， ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.８０（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.７８（ｓ，３，ＯＣＨ3）、 ２.５３（ｔ，２，ＡｒＣＨ2）、２.３７（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.１６（ｔ ，２，ＣＨ2）；元素分析（Ｃ27Ｈ27ＮＯ3）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ２．２． トランス ２−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン−５−オン ＴＨＦ５００ｍＬ中、前記で調製した６，７−ジメトキシエナミド４.８０ｇ （１１.６２ミリモル）の溶液をAce Glass ５００ｍＬ光化学反応器に入れた。 この溶液を、氷冷石英浸漬溜め中に載置した４５０ワットのHanovia中圧石英水 銀灯で２時間照射しながら攪拌した。この溶液を真空濃縮し、ジエチルエーテル から結晶化させて２.４３３ｇ（５０.７％）の１０，１１−ジメトキシラクタム 、ｍｐ１８３−１９５℃を得た；ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４１４；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.１３（ｄ，１，ＡｒＨ）、７.３０（ｓ，１， ＡｒＨ）、７.２３（ｍ，６，ＡｒＨ）、６.９３（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.６３ （ｓ，１，ＡｒＨ）、５.３８（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、５.３０（ｄ，１，Ａ ｒＣＨ2Ｎ）、４.３４（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ）、３.８９（ｓ ，３，ＯＣＨ3）、３.８８（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.７６（ｍ，１，ＣＨＮ）、 ２.６８（ｍ，２，ＡｒＣＨ2）、２.３７（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.２５（ｍ ，１，ＣＨ2ＣＮ）、１.７５（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）；元素分析（Ｃ27Ｈ27ＮＯ3 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ２．３． トランス−２−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ中、前記で調製したラクタム１.３４９ｇ（３.２７ミリ モル）の溶液を氷−塩浴で冷却して、１.０モルＢＨ3の４.０当量（１３.０ｍＬ ）をシリンジから加えた。この反応物を窒素雰囲気中で一夜間還流加熱した。こ の反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）を１滴ずつ加えて１時間還流を続けた。 回転真空蒸発法で溶剤を除去した。この残留物をメタノールで２回、エタノール で２回洗った。このフラスコを一夜間高真空下（０.５５mmＨｇ）に置いた。こ の残留物をエタノールに溶解し、濃ＨＣｌで注意しながら酸性にした。揮発分を 除き、生成物をエタノールから結晶化させて１.１２３ｇ（７８.９％）の前記塩 酸塩、ｍｐ２２０−２２３℃を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）；Ｍ；１，４００ ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）δ ７.３７（ｄ，２，ＡｒＨ）、７.３ ３（ｍ，２，ＡｒＨ）、７.２６（ｍ，１，ＡｒＨ）、７.２２（ｓ，１，ＡｒＨ ）、７.０２（ｄ，１，ＡｒＨ）、６.９８（ｄ，１，ＡｒＨ）、６.８９（ｓ， １，ＡｒＨ）、６.７２（ｓ，１，ＡｒＨ）、４.０２（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ ＝１０.８１Ｈｚ）、３.８８（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.８６（ｄ，１，ＡｒＣＨ2 Ｎ）、３.８２（ｍ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.７８（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.５ ０（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.３０（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、２.８７（ｍ， １，ＡｒＣＨ2）、２.８２（ｍ，１，ＣＨＮ）、２.３４（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ） 、２.３２（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.２０（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、１.９３（ ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）；元素分析（Ｃ27Ｈ29ＮＯ2）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ２．４． トランス ２−メチル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１ ２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 １５０mgの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含有する９５％エタノール１００ｍＬ中さき に調製したｂ−ベンジル塩酸塩０.７６０ｇ（１.７５ミリモル）の溶液を室温に おいて５０psigのＨ2雰囲気中で８時間振盪した。Celiteを用いる濾過による触 媒除去後、その溶液を減圧濃縮乾燥し、残留物をアセトニトリルから再結晶させ て０.５２０ｇ（８６.２％）の結晶塩、ｍｐ２３８−２３９℃を得た。ＣＩＭＳ （イソブタン）：Ｍ＋１，３１０；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，塩酸塩）δ １０. ０４（ｓ，１，ＮＨ）、７.２９（ｄ，１，ＡｒＨ）、７.１６（ｍ，２，ＡｒＨ ）、 ６.８８（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.８４（ｓ，１，ＡｒＨ）、４.３１（ｓ，２， ＡｒＣＨ2Ｎ）、４.２３（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ）、３.７６（ ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.７０（ｓ，３，ＯＣＨ3）、２.９１（ｍ，２，ＡｒＣＨ2 ）、２.８０（ｍ，１，ＣＨＮ）、２.４９（ｓ，３，ＡｒＣＨ2）、２.３０（ ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）、２.０９（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）；元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ Ｏ2）Ｃ，Ｎ，Ｈ。 ２．５． トランス ２−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８， １２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 さきに調製したＯ，Ｏ−ジメチル塩酸塩０.３９４ｇ（１.１４０ミリモル）を 遊離塩基に転化させた。この遊離塩基を３５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そ の溶液を−７８℃に冷却した。１.０モルＢＢｒ3溶液の４.０当量（４.５６ｍＬ ）をシリンジから徐々に添加した。この反応物を窒素雰囲気中で一夜間攪拌し、 同時に室温まで温めた。この反応混合物に７.０ｍＬのメタノールを加えて、回 転真空蒸発法によって溶剤を除去した。このフラスコを一夜間高真空（０.５５m mＨｇ）に置いた。この残留物を水に溶かし、最初は重炭酸ナトリウム、最後は 水酸化アンモニウム（１，２滴）で注意しながら中和して遊離塩基を生成させた 。この遊離塩基を吸引濾過で単離して、冷水で洗った。この濾液をジクロロメタ ンで数回抽出し、有機抽出物を乾燥し、濾過して濃縮した。フィルターケーキお よび有機残留物を合わせてエタノールに溶解し、濃ＨＣｌで注意しながら酸性に した。揮発分を除去後、メタノールから溶媒和物として塩酸塩を０.１８５ｇ（ ５１％）の収量で結晶化させた、ｍｐ（１９０℃で分解）。ＣＩＭＳ（イソブタ ン）；Ｍ＋１，２８２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，塩酸塩）δ ９.５２（ｓ，１ ，ＮＨ）、８.８７（ｄ，２，ＣＨ）、７.２７（ｄ，１，ＡｒＨ）、７.２０（ ｓ，１，ＡｒＨ）、７.１５（ｄ，１，ＡｒＨ）、６.７２（ｓ，１，ＡｒＨ）、 ６.６０（ｓ，１，ＡｒＨ）、４.３２（ｓ，２，ＡｒＣＨ2Ｎ）、４.１０（ｄ， １，ＡｒＣＨ2ＣＨ，Ｊ＝１１.２６Ｈｚ）、２.９０（ｍ，１，ＣＨＮ）、２.７ ０（ｍ，２，ＡｒＣＨ2）、２.３２（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.１３（ｍ，１， ＣＨ2ＣＮ）、１.８８（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）；元素分析（Ｃ19Ｈ19ＮＯ2）Ｃ， Ｈ，Ｎ。 ２．６． ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−３−メチルベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−３ ，４−ジヒドロ−２−ナフチルアミン トルエン１００ｍＬ中 ６，７−ジメトキシ−β−テトラロン３.５０４ｇ（ １７.０ミリモル）の溶液に１.８７０ｇ（１.０２５当量）のベンジルアミンを 加えた。この反応物を窒素雰囲気中で一夜間還流加熱を行いながら絶えず水分を 除去した。この反応物を冷却し、回転真空蒸発法で溶剤を除いて粗Ｎ−ベンジル エナミンを褐色油として得た。 一方、ベンゼン１００ｍＬ中に３.０１６ｇ（２２.０ミリモル）のｍ−トルイ ル酸を懸濁させて３−メチルベンジルクロリドアシル化剤を調製した。この溶液 に、均圧式滴下漏斗から０℃において２.０当量（３.８４ｍＬ）のオキサリルク ロリドを１滴ずつ加えた。反応混合物に触媒としてＤＭＦ（２，３滴）を添加し て、氷浴を除いた。この反応過程は赤外分光法でモニターした。回転真空蒸発法 によって溶解を除去し、残留油を一夜間高真空で減圧にした。 この粗Ｎ−ベンジルエナミン残留物を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、この 溶液に０℃において１.７６３ｇ（１７.４３ミリモル）のトリエチルアミンを加 えた。ＣＨ2Ｃｌ2 ２０ｍＬ中に３−メチルベンゾイルクロリド（２.７５９ｇ、 １７.８４ミリモル）を溶解し、この溶液を冷却した乾燥しつつあるＮ−ベンジ ルエナミン溶液に１滴ずつ加えた。反応物を室温に温めてから、一夜間窒素雰囲 気中で攪拌状態に保った。この反応混合物を逐次、２×３０ｍＬの５％ＨＣｌ水 溶液、２×３０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗い、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。ジエチルエーテルから結晶 化させて４.４３１ｇ（６３.１％）のエナミド、ｍｐ９６−９７℃を得た。ＣＩ ＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４１４；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.３６ （ｓ，１，ＡｒＨ）、７.２６（ｍ，３，ＡｒＨ）、７.２０（ｍ，５，ＡｒＨ） 、６.５０（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.４０（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.０５（ｓ，１ ，ＡｒＣＨ）、４.９５（ｓ，２，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.７５（ｓ，３，ＯＣＨ3） 、３.７４（ｓ，３，ＯＣＨ3）、２.４３（ｔ，２，ＡｒＣＨ2）、２.２８（ｓ ，３，ＡｒＣＨ3）、２.０７（ｔ，２，ＣＨ2）；元素分析（Ｃ27Ｈ27ＮＯ3）Ｃ ，Ｈ，Ｎ。 ２．７． トランス３−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン−５−オン ＴＨＦ５００ｍＬ中、さきに調製した６，７−ジメトキシエナミド１.９２２ ｇ（４.６５ミリモル）の溶液をAce Glass ５００ml光化学反応器に入れた。こ の溶液を、水冷石英浸漬溜めの中に載置した９５０ワットのHanovia中圧石英水 銀灯で５時間照射しながら攪拌した。この溶液を真空濃縮し、ジエチルエーテル から結晶化させて０.８３５ｇ（４３.４％）の１０，１１−ジメトキシラクタム 、ｍｐ１５４−１５７℃を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４１４；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.９４（ｓ，１，ＡｒＨ）、７.３４（ｄ，１， ＡｒＨ）、７.１７（ｍ，６，ＡｒＨ）、６.８４（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.５４ （ｓ，１，ＡｒＨ）、５.２８（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、４.６６（ｄ，１，Ａ ｒＣＨ2Ｎ）、４.２３（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ）、３.７８（ｓ ，３，ＯＣＨ3）、３.７４（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.６１（ｍ，１，ＣＨＮ）、 ２.５９（ｍ，２，ＡｒＣＨ2）、２.３４（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.１５（ｍ ，１，ＣＨ2ＣＮ）、１.６３（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）；元素分析（Ｃ27Ｈ27ＮＯ3 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ２．８． トランス３−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 乾燥ＴＨＦ５０ｍＬ中、さきに調製したラクタム０.７７３ｇ（１.８７２ミリ モル）の溶液を氷−塩浴中で冷却して、１.０モルＢＨ3の４.０当量（７.５ｍＬ ）をシリジンから加えた。反応物を窒素雰囲気中で一夜間還流加熱した。この反 応混合物にメタノール（６ｍＬ）を１滴ずつ加えて還流を１時間続けた。溶剤を 回転真空蒸発法によって除去した。この残留物をメタノールで２回、エタノール で２回洗った。このフラスコを一夜間高真空下（０.０５mmＨｇ）に置いた。こ の残留物をエタノールに溶かして濃ＨＣｌで注意しながら酸性にした。揮発分を 除き、生成物をエタノール結晶化させて、０.６５２ｇ（８０％）の前記塩酸塩 、ｍｐ１９３−１９５℃を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４００；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、遊離塩基）δ ７.３８（ｄ，２，ＡｒＨ）、７.３３ （ｍ，２，ＡｒＨ）、７.２８（ｍ，２，ＡｒＨ）、７.０７（ｄ，１，ＡｒＨ） 、６.９０（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.８８（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.７２（ｓ，１ ，ＡｒＨ）、４.０２（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ）、３.９０（ｄ， １，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.８７（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.８２（ｍ，１，ＡｒＣＨ2 Ｎ）、３.７８（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.４８（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.３ ０（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、２.８８（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、２.８２（ｍ，１ ，ＣＨＮ）、２.３６（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）、２.３２（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、 ２.２０（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、１.９５（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）；元素分析（Ｃ27 Ｈ29ＮＯ2）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ２．９． トランス−３−メチル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１ ２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 １３０mgの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含有する９５％エタノール１００ｍＬ中さき に調製した６−ベンジル塩酸塩０.６４３ｇ（１.４７ミリモル）の溶液を室温に おいて５psigのＨ2雰囲気中で８時間振盪した。Celiteからの濾過による触媒除 去後、溶液を真空下で濃縮して乾燥させ、残留物をアセトニトリルから再結晶さ せて、０.３９７ｇ（７８％）の結晶塩、ｍｐ２５４−２５６℃を得た。ＣＩＭ Ｓ（イソブタン）：Ｍ＋１，３１０；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，塩酸塩）δ １ ０.０１（ｓ，１，ＮＨ）、７.３６（ｄ，１，ＡｒＨ）、７.０９（ｄ，１，Ａ ｒＨ）、６.９８（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.９２（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.７４（ ｓ，１，ＡｒＨ）、４.０４（ｓ，２，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.８８（ｓ，３，ＯＣ Ｈ3）、３.８１（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.７６（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ）、２.８９ （ｍ，２，ＡｒＣＨ2）、２.７０（ｍ，１，ＣＨＮ）、２.３６（ｓ，３，Ａｒ ＣＨ3）、２.１６（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）、１.７０（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）；元 素分析（Ｃ20Ｈ23ＮＯ2）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ２．１０． トランス３−メチル-１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１ ２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 さきに調製したＯ，Ｏ−ジメチル塩酸塩０.５２０ｇ（１.５１ミリモル）を遊 離 塩基に転化させた。この遊離塩基を３５ｍＬのジクロロメタンに溶かし、その溶 液を−７８℃に冷却した。ＢＢｒ3 １.０モル溶液の４.０当量（６.５２ｍＬ） をシリンジから徐々に添加した。この反応物を窒素雰囲気中で一夜間攪拌し、同 時に室温に温めた。この反応混合物に７.０ｍＬのメタノールを加え、回転真空 蒸発法によって溶剤を除いた。このフラスコを一夜間高真空（０.０５mmＨｇ） 下に置いた。残留物を水に溶かし、初めに重炭酸ナトリウム、最後に水酸化アン モニウム（１，２滴）で注意しながら中和して遊離塩基を生成させた。吸引濾過 によって遊離塩基を単離して、冷水で洗った。この濾液をジクロロメタンで数回 抽出し、この有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮した。このフィルターケーキお よび有機残留物を合わせて、エタノールに溶解して、濃ＨＣｌで注意しながら酸 性にした。揮発分の除去後、塩酸塩をメタノールから溶媒和物として、０.３４ １ｇ（７１.３％）の収量、ｍｐ（１９０℃で分解）で結晶化させた。ＣＩＭＳ （イソブタン）：Ｍ＋１，２８２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，塩酸塩）δ ９.５ ５（ｓ，１，ＮＨ）、８.８５（ｄ，２，ＯＨ）、７.３０（ｄ，１，ＡｒＨ）、 ７.２２（ｓ，１，ＡｒＨ）、７.２０（ｄ，１，ＡｒＨ）、６.６８（ｓ，１， ＡｒＨ）、６.６０（ｓ，１，ＡｒＨ）、４.３１（ｓ，２，ＡｒＣＨ2Ｎ）、４. ０９（ｄ，１，ＡｒＣＨ2ＣＨ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ）、２.９１（ｍ，１，ＣＨＮ ）、２.７２（ｍ，２，ＡｒＣＨ2）、２.３５（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.１６ （ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）、１.８５（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）；元素分析（Ｃ18Ｈ19 ＮＯ2）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ２．１１． ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−３−メチルベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−３ ，４−ジヒドロ−２−ナフチルアミン トルエン２００ｍＬ中 ６，７−ジメトキシ−β−テトラロン５.１２３ｇ（ ２４.８ミリモル）の溶液にベンジルアミン２.９２９ｇ（１.０２５当量）を加 えた。反応物を一夜間窒素雰囲気中で還流加熱して、絶えず水分を除去した。こ の反応物を冷却し、回転真空蒸発法で溶剤を除去して、粗Ｎ−ベンジルエナミン を褐色油として得た。 一方、ベンゼン１００ｍＬ中にＯ−トルイル酸４.７５０ｇ（４２.２ミリモル ）を懸濁させて、２−メチルベンゾイルクロリドアシル化剤を調製した。この溶 液 に、０℃において、均圧式滴下漏斗から２.０当量（７.３７ｍＬ）のオキサリル クロリドを１滴ずつ添加した。この反応混合物に触媒としてＤＭＦ（２，３滴） を加えて、氷浴を除去した。この反応過程は赤外分析法によってモニターした。 回転真空蒸発法によって溶剤を除き、残留物を一夜間高真空で減圧にした。 この粗Ｎ−ベンジルエナミン残留物をＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍＬに溶解し、この 溶液に、０℃において２.７６５ｇ（１.１当量）のトリエチルアミンに加えた。 ４−メチルベンゾイルクロリド（４.２２６ｇ、２７.３ミリモル）を２５ｍＬの ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、この溶液を、冷却した攪拌しつつあるＮ−ベンジルエナミ ン溶液に１滴ずつ加えた。この反応物を室温に温めて、一夜間窒素雰囲気中に攪 拌したままにした。この反応混合物を逐次、２×３０ｍＬの５％ＨＣｌ水溶液、 ２×３０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。濾過後、濾液を真空濃縮した。この得られた油を、５％エーテル ／ジクロロメタン溶離剤移動相を用いるchromatotronにより精製して、３.９５ ０ｇ（３８.５％）の純粋油を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４１４ ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.３４（ｄ，２，ＡｒＨ）、７.３０（ｍ，２ ，ＡｒＨ）、７.２５（ｄ，２，ＡｒＨ）、７.１４（ｍ，２，ＡｒＨ）、７.０ ７（ｍ，１，ＡｒＨ）、６.４７（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.３７（ｓ，１，ＡｒＨ ）、６.０４（ｓ，１，ＡｒＣＨ）、４.９６（ｓ，２，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.７８ （ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.７７（ｓ，３，ＯＣＨ3）、２.３９（ｓ，３，ＡｒＣ Ｈ3）、２.３０（ｔ，２，ＡｒＣＨ2）、１.９４（ｔ，２，ＣＨ2）． ２．１２． トランス４−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン−５−オン ＴＨＦ４５０ｍＬ中 さきに調製した６，７−ジメトキシエナミド２.６４１ ｇ（６.３９５ミリモル）の溶液をAce Glass ５００ｍＬ光化学反応器に入れた 。この溶液を、水冷石英浸漬溜め中に載置した４５０ワットのHanovia中圧石英 水銀灯で３時間照射しながら攪拌した。この溶液を真空濃縮し、ジエチルエーテ ルから結晶化させて、０.３６８ｇ（２０％）の１０，１１−ジメトキシラクタ ム、ｍｐ１７５−１７６℃を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）：Ｍ＋１，４１４；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ ７.８８（ｍ，３，ＡｒＨ）、７.６５（ｄ，１ ，ＡｒＨ）、７.４０（ｍ，２，ＡｒＨ）、７.２１（ｍ，２，ＡｒＨ）、６.８ ７（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.６０（ｓ，１，ＡｒＨ）、５.３４（ｄ，１，ＡｒＣ Ｈ2Ｎ）、４.７２（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、４.２４（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ ＝１０.９Ｈｚ）、３.８６（ｓ，３，ＯＣＨ3）、３.８５（ｓ，３，ＯＣＨ3） 、３.６８（ｍ，１，ＣＨＮ）、２.７３（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.６４（ｍ， ２，ＡｒＣＨ2）、２.２０（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）、１.７２（ｍ，１，ＣＨ2Ｃ Ｎ）． ２．１３． トランス４−メチル−６−ベンジル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ中 さきに調製したラクタム１.６４０ｇ（３.９７ミリ モル）の溶液を氷−塩浴中で冷却して、１.０モルＢＨ3の４.０当量（１５.９ｍ Ｌ）をシリンジから添加した。この反応物を窒素雰囲気中で一夜間還流加熱した 。この反応混合物にメタノール（１０ｍＬ）を１滴ずつ加えて、還流を１時間続 けた。回転真空蒸発法によって溶剤を除去した。この残留物をメタノールで２回 、エタノールで２回洗った。このフラスコを一夜間高真空（０.０５mmＨｇ）に 置いた。この残留物をエタノールに溶解し、注意しながら濃ＨＣｌで酸性にした 。揮発分を除去し、生成物をエタノールから結晶化させて、１.２８８ｇ（７４. ５％）の前記塩酸塩、ｍｐ２３２−２３５℃を得た。ＣＩＭＳ（イソブタン）： Ｍ＋１，４００；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ2、遊離塩基）δ ７.３８（ｄ，２， ＡｒＨ）、７.３３（ｍ，２，ＡｒＨ）、７.２７（ｄ，１，ＡｒＨ）、７.２４ （ｍ，１，ＡｒＨ）、７.１６（ｍ，１，ＡｒＨ）、７.０６（ｄ，１，ＡｒＨ） 、６.８５（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.７１（ｓ，１，ＡｒＨ）、４.０５（ｄ，１ ，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ）、３.８９（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.８７ （ｓ，３，ＯＣＨ2）、３.８２（ｍ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.７６（ｓ，３，Ｏ ＣＨ3）、３.５５（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、３.３１（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ） 、２.８８（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、２.８１（ｍ，１，ＣＨＮ）、２.２４（ｍ， １，ＣＨ2ＣＮ）、２.２０（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、２.１７（ｓ，３，ＡｒＣＨ3 ）、１.９４（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）． ２．１４． トランス４−メチル−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 １００mgの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を含有した９５％エタノール１００ｍＬ中、さ きに調製した６−ベンジル塩酸塩０.４０１ｇ（０.９２ミリモル）の溶液を室温 において５psigのＨ2雰囲気中で８時間振盪した。Celiteからの濾過による触媒 除去後、溶液を真空濃縮して乾燥し、残留物をアセトニトリルから再結晶させて 、０.２８７ｇ（９０.２％）の結晶塩、ｍｐ２１５−２１６℃を得た。ＣＩＭＳ （イソブタン）：Ｍ＋１，３１０；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、塩酸塩基）δ ９ .７５（ｓ，１，ＮＨ）、７.２９（ｄ，１，ＡｒＨ）、７.２８（ｄ，１，Ａｒ Ｈ）、７.２１（ｍ，１，ＡｒＨ）、６.８６（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.８１（ｓ ，１，ＡｒＨ）、４.３５（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、４.２６（ｄ，１，ＡｒＣ Ｈ2Ｎ）、４.２３（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１１.１７Ｈｚ）、３.７５（ｓ， ３，ＯＣＨ2）、３.６５（ｓ，３，ＯＣＨ3）、２.９６（ｍ，１，ＣＨＮ）、２ .８３（ｍ，２，ＡｒＣＨ2）、２.３０（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.２１（ｍ， １，ＣＨ2ＣＮ）、１.９３（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）． ２．１５． トランス４−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１ ２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン塩酸塩 さきに調製したＯ，Ｏ−ジメチル塩酸塩０.４８５ｇ（１.４０ミリモル）を遊 離塩基に転化させた。この遊離塩基を３５ｍＬのdichlbrometharieに溶解し、そ の溶液を−７８℃に冷却した。ＢＢｒ3 １.０モル溶液の４.０当量（５.５２ｍ Ｌ）をシリンジから徐々に添加した。この反応物を一夜間窒素雰囲気中で攪拌し 、同時に室温に温めた。この反応混合物に７.０ｍＬのメタノールを添加し、溶 剤を回転真空蒸発法で除去した。このフラスコを一夜間高真空（０.０５mmＨｇ ）に置いた。この残留物を水に溶解して、注意しながら最初重炭酸ナトリウム、 最後に水酸化アンモニウム（１，２滴）で中和して遊離塩基を生成させた。吸引 濾過により遊離塩基を単離して、冷水で洗った。この濾液をジクロロメタンで数 回抽出し、有機抽出物を乾燥し、濾過して濃縮した。このフィルターケーキおよ び有機残留物 を合わせて、エタノールに溶解し、さらに濃ＨＣｌで注意しながら酸性にした。 揮発分の除去後、塩酸塩を０.３６４ｇ（８１.６％）の収量でメタノールから溶 媒和物として結晶化させた、ｍｐ（１９５℃で分解）。ＣＩＭＳ（イソブタン） ；Ｍ＋１，２８２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，塩酸塩）δ ９.５５（ｓ，１，Ｎ Ｈ）、８.８５（ｓ，１，ＯＨ）、８.８０（ｓ，１，ＯＨ）、７.２８（ｍ，２ ，ＡｒＨ）、７.２０（ｄ，１，ＡｒＨ）、６.６５（ｓ，１，ＡｒＨ）、６.６ ０（ｓ，１，ＡｒＨ）、４.３２（ｄ，１，ＡｒＣＨ2Ｎ）、４.２６（ｄ，１， ＡｒＣＨ2Ｎ）、４.１３（ｄ，１，Ａｒ2ＣＨ，Ｊ＝１１.６３Ｈｚ）、２.９２ （ｍ，１，ＣＨＮ）、２.７５（ｍ，１，ＡｒＣＨ2）、２.６８（ｍ，１，Ａｒ ＣＨ2）、２.２９（ｓ，３，ＡｒＣＨ3）、２.１７（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）、１. ８７（ｍ，１，ＣＨ2ＣＮ）． 前記と同じ方法および米国特許第５，０４７，５３６号に記載されている方法 を用いて、下記表２に示す化合物を合成する。 記載１，２および４の化合物のＤ−１およびＤ−２の結合部位に対する親和力 を、Ｄ−１およびＤ−２結合部位を、それぞれ3Ｈ−ＳＣＨ２３３９０および3Ｈ −スピペロンで標識したラットの脳の線条体ホモゲネートを用いて測定した。ジ ヒドレキシジン（ＤＨＸ、記載１′）ならびに記載１，２および４の化合物の測 定で得られたデータを表３に記載する。 実施例１に概略述べた方法を用いて、ジヒドレキシジンおよびその置換類似体 をそれぞれの鏡像体、すなわちそれらの（６ａＲ，１２ｂＳ′）−（＋）−およ び（６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−光学異性体に分割する。したがって、下記化 合物がその塩類（とくに酢酸および塩酸付加塩）、Ｏ−アルキル化類似体、およ びＮ−アルキル化類似体を含めて本発明の方法によって提供される。 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ， ７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ， ７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−２−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−３−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−３−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−４−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−４−メチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２−フェニル-１０，１１−ジヒドロキシ− ５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−２−フェニル−１０，１１−ジヒドロキシ− ５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−メチル−２−メチル−１０，１１−ジヒ ドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−メチル-２−メチル−１０，１１−ジヒ ドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−プロピル−３−メチル−１０，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−プロピル−３−メチル−１０，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２−エチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−２−エチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−３−エチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−３−エチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−３，４−ジメチル−１０−ブロモ−１１−ヒ ドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−３，４−ジメチル−１０−ブロモ−１１−ヒ ドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−プロピル-２，３−ジメチル−１０，１ １−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕 フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−プロピル−２，３−ジメチル−１０，１ １−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕 フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−エチル−３，４−ジメチル−１０−ブロ モ−１１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔 ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−エチル−３，４−ジメチル−１０−ブロ モ−１１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔 ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−メチル-４−エチル−１０，１１−ジヒ ドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−メチル−４−エチル−１０，１１−ジヒ ドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−ブチル−３，１０，１１−トリヒドロキ シ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジ ン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−ブチル−３，１０，１１−トリヒドロキ シ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジ ン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２−メチル−３，１０，１１−トリヒドロキ シ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジ ン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−２−メチル−３，１０，１１−トリヒドロキ シ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジ ン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−３−フルオロ−１０，１１−ジヒドロキシ− ５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−３−フルオロ−１０，１１−ジヒドロキシ− ５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０−ブロモ−２，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−１０−ブロモ−２，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２−ブロモ−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−２−ブロモ−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ， ６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−３−ブロモ−１０−メトキシ−１１−ヒドロ キシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリ ジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−３−ブロモ−１０−メトキシ−１１−ヒドロ キシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリ ジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−４−ブロモ−１０−メトキシ−１１−ヒドロ キシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリ ジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−４−ブロモ−１０−メトキシ−１１−ヒドロ キシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリ ジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−２−メチル−３−ブロモ−１０−メトキシ− １１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕 フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−２−メチル−３−ブロモ−１０−メトキシ− １１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕 フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−メチル−２−フルオロ−１０，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−メチル−２−フルオロ−１０，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−フルオロ−１０，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−メチル−３−フルオロ−１０，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−１０，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−１０，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−エチル−１０−フルオロ−３，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−エチル−１０−フルオロ−３，１１−ジ ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナ ントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−エチル−２−メチル−１０−フルオロ− ３，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ 〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−エチル−２−メチル−１０−フルオロ− ３，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ 〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−エチル−２−メトキシ−４−メチル−１ ０−フルオロ−１１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド ロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−エチル−２−メトキシ−４−メチル−１ ０−フルオロ−１１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド ロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−プロピル−３−メトキシ−１０−クロロ −１１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ 〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−プロピル−３−メトキシ−１０−クロロ −１１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ 〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−プロピル−４−メトキシ−３−メチル− １０−クロロ−１１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド ロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−プロピル−４−メトキシ−３−メチル− １０−クロロ−１１−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド ロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−プロピル−２−エトキシ−１０，１１− ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェ ナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−プロピル−２−エトキシ−１０，１１− ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェ ナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−プロピル−４，１０，１１−トリヒドロ キシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリ ジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−プロピル−４，１０，１１−トリヒドロ キシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリ ジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−ブチル−２−メチル−１０，１１−ジヒ ドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−ブチル−２−メチル−１０，１１−ジヒ ドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナン トリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−ブチル−４−メチル−３，１０，１１− トリヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フ ェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−ブチル−４−メチル−３，１０，１１− トリヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フ ェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−ブチル−３−クロロ−２，１０，１１− トリヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フ ェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−ブチル−３−クロロ−２，１０，１１− トリヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フ ェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−ブチル−２−クロロ−３，１０，１１− トリヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フ ェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−ブチル−２−クロロ−３，１０，１１− トリヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フ ェナントリジン、 （６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−Ｎ−ブチル−３−メチル−１０−ヨード−１ １−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フ ェナントリジン、 （６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−Ｎ−ブチル−３−メチル−１０−ヨード−１ １−ヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フ ェナントリジン。 ６．３． 薬理学 ６．３．１． 方法 〔3Ｈ〕−ＳＣＨ２３３９０はWrick，S.らがJ．Label．Comp．Radiopharm．１ ９８６，２３，６８５−６９２に述べたように合成した。（±）−２は前に述べ たように合成した。〔3Ｈ〕−スピペロンはAmersham Corp（Arlington Hei- ghts，ＩＬ）から購入した。Ｎａ 125ＩはNew England Nuclear（Boston，ＭＡ ）から支給され、ＨＥＰＥＳ緩衝液はResearch Organics，Inc．（Cleaveland， ＯＨ）から購入した。ＳＣＨ２３３９０はSchering Corp．（Bloomfield，ＮＪ ）から寄贈されたか、またはResearch Biochemicals Inc．（Natick，ＭＡ）か ら購入した。ドンペリドンおよびケタンセリンはJanssen Pharmaceutica（New B runswick，ＮＪ）から寄贈された。ドーパミン，ｃＡＭＰ．イソブチルメチルキ サンチン（ＩＢＭＸ）、およびクロルプロマジンはSigma Chemical Co（St.Loui s,ＭＯ）から入手した。ｃＡＭＰの第一抗体はDr．Gary Brooker（George Washi ngton University，Washington D．C.）から得られ、また磁気ビーズに共役的に 結合した第二抗体（ウサギ、非ヤギのＩｇＧ）はAdvanced Magnetics，Inc．（C ambridge，ＭＡ）から購入した。 ６．３．２． Ｄ1およびＤ2放射レセプター測定 放射性配位子結合は、Schulzらの方法（Schulz，D．W．ら、J．Neurochem．１ ９８５、４５、１６０１−１６１１）に多少の修正を加えて行った。ラットの研 究には、体重が２００−４００ｇのオスのSprague-Dawley ラット（Charles Riv er，Raleigh，ＮＣ）の首を切り、迅速に脳を取り出して、氷冷塩水中に入れた 。短時間の冷却後、Heffner，I．G．らがPharmacol．Biochem．Behar．１９８０ 、１３、４５３−４５６に述べた方法に類似の解剖ブロックを用いて脳を１.２m mの頭頂薄片に薄く切った。線条体はこの領域の大部分を含む２つの薄片なら切 り取り、その組織は直ちに使用するか、または分析の日まで−７０℃に貯蔵した 。切開後、ラットの線条体を、４.０ｍＭ ＭｇＣｌ2を含む氷冷した５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４（２５℃）を用いて、Wheaton Teflon-glass ホモ ゲナイザー中で７の手動ストロークで均質化した。組織は２７，０００ｘｇ（So rvall ＲＣ−５Ｂ／ＳＳ−３４ローター、DuPont、Wilmington ＤＥ）で１０分 間遠心分離して、上澄液を捨てた。ペレットはホモゲナイズし（５ストローク） 氷冷した緩衝液に再懸濁させ、再び遠心分離した。最終ペレットは約２.０mg湿 潤重量／ｍＬの濃度に懸濁させた。試験管（最終容積１ｍＬ）は３７℃で１５分 温置した。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ２３３９０（約０.２５ｎＭ）の非特異性結合は無 標識ＳＣＨ２３３９０（１μＭ）を加えて形成させた。結合は、SkatronまたはB randel細胞ハーベスター（Skatron Inc.，Sterling，ＶＡ；Brandel Inc.，Gait hersburg，ＭＤ）にてグラスファイバフィルターマット（Skatron no．７０３４ ；Brandel ＧＦ／Ｂ）を用い、１５ｍＬの氷冷した緩衝液で濾過して終結させた 。 フィルターを乾燥させて、２−４ｍＬのScintiverse E（Fischer Scientific Co.，Fair Lawn，ＮＪ）を添加した。３０分間振盪後、ＬＫＢ−１２１９ Beta- rack 液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。組織のタンパク質 レベルはLowry，O．H．らがJ．Biol．Chem．１９５１、１９３、２６５−２７５ に述べたFolin試薬法を用い、Technicon Autoanalyzer I（Tarrytown,ＮＹ）に 適合させて算出した。 Ｄ2類似レセプターの場合には、その方法はＤ1類似レセプターについて述べた 方法に下記の変更を加えたものであった。放射性配位子としては〔3Ｈ〕−スピ ペロンを用い、〔3Ｈ〕−スピペロンの非特異性結合は無標識の１μＭクロルプ ロマジンを加えて形成させた。セロトニンレセプターに対して、〔3Ｈ〕−スピ ペロンの結合をマスクするためにケタンセリン（５０ｎＭ）を加えた。 ６．３．３． アデニル酸チクラーゼ測定：線条体 SchulzおよびMailmanの自動化ＨＰＬＣ法（Schulz，D．W．およびMailman，R ．B.，J．Neurochem．１９８４、４２、７６４−７７４参照）を用い、ｃＡＭＰ を他の標識したヌクレチドから分離することによって、アデニル酸シクラーゼ活 性を測定した。簡潔にいえば、ラットの線条体組織を取り出し、２ｍＭ ＥＧＴ Ａを含有する５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中で５０ｍＬ／ｇの組織に均質化した。 Teflon-glassホモゲナイザーで均質化した後、５０ｍＬ／ｇの１００ｍＭ ＨＥ ＰＥＳ−２ｍＭ ＥＧＴＡを加えて、さらに１ストロークで混合した。この組織 ホモゲネート中の２μＬの部分を、調製した反応混合物に加え、０.５ｍＭ Ａ ＴＰ、０.５ｍＭ ＩＢＭＸ、〔α32Ｐ〕−ＡＴＰ（０.５μＣｉ）、１ｍＭ ｃ ＡＭＰ、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、２μＭ ＧＴＰ 、０もしくは１００μＭドーパミンおよび／または薬剤、１０ｍＭホスホクレア チン ならびに５Ｕクレアチンホスホキナーゼを含有する１００μＬの最終容量とした 。反応は、試料を氷浴から３０℃の水浴に移すことによって開始され、３％ドデ シル硫酸ナトリウムを１００μＬ加えることにより１６分後に終結させた。タン パク質および非環状ヌクレオチドの多くは、各培養管にそれぞれ４.５％ＺｎＳ Ｏ4および１０％Ｂａ（ＯＨ）2を３００μＬ加えることによって沈澱させた。そ の試料は１００，０００ｇで８分間遠心分離して、上澄液を除き、ＩＳＩＳ Aut o-injectorに充填した。 Ｃ１８，１０μｍのカートリッジを備えたWaters ＲＣＭ８×１０モジュール により、１５０ｍＭ酢酸ナトリウム、２４％メタノール、ｐＨ５.０の移動相を 用いて、ＨＰＬＣ分離を行った。分離には１.３ｍＬ／分の流速を用いた。２５ ４nmにセットしたＵＶ検知器を用いて、内部標準として、また標識したｃＡＭＰ のマーカーとして作用させるために試料管に添加した無標識ｃＡＭＰを測定した 。試料の回収は、無標識ｃＡＭＰのピーク総面積のＵＶ測定に基準をおいた。各 画分の放射能はオンラインＨＰＬＣ放射線検知器（Inus Systems，Tampa ＦＬ） により測定した。 ６．３．４． トランスフェクトした、Ｄ1レセプターにおける放射性レセプター測定 本研究は、ヒトのＤ1Aレセプター、Ｌ−ｈＤ1を発現させたＬｔｋ-細胞（マウ スの繊維芽細胞）を用いて行った（Liu，Y．F．ら、Mol．Endocrinol．１９９２ 、６、１８１５−１８２４）。この細胞を、４，５００mg／Ｌグルコース、Ｌ− グルタミン、１０％ウシの胎児の血清および７００ng／ｍＬ Ｇ４１８を含有す るＤＭＥＭ−Ｈ培地で生育させた。この研究において、Ｄ1レセプターレベルは タンパク質１mg当り約５，０００フェムトモルであった。すべての細胞を、５％ ＣＯ2を含む３７℃の加湿培養器内に保持した。細胞は融合するまで７５cm2のフ ラスコで生育させた。 これら細胞を、１０ｍＬの氷冷した低張緩衝液（ＨＯＢ）（５ｍＭ ＨＥＰＥ Ｓ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ；ｐＨ７.４）を用い４℃で１０ 分洗って、溶解させた。次に、Baxter（McGaw Park，ＩＬ）製無菌細胞スクレー パーを用いてフラスコから細胞をかき集めた。フラスコは５ｍＬのＨＯＢで最終 洗 浄を行った。各フラスコから回収した細胞懸濁液の最終容量は約１４ｍＬであっ た。次にいくつかのフラスコから掻き集めた膜を一緒にした。一緒にしたこの細 胞懸濁液を、１５ｍＬ Wheaton Teflon-glass ホモゲナイザーを用いて一度に１ ４ｍＬの均質化（１０ストローク）を行った。この細胞ホモゲネートを一緒にし て、４３，０００ｘｇ（Sorvall ＲＣ−５Ｂ／ＳＳ−３４、DuPont，Wilmington ，ＤＥ）で４℃において２０分間回転させた。上澄液を除き、ペレットを、均質 化した細胞の最初のフラスコ毎に１ｍＬの氷冷したＨＯＢ中に再懸濁させた（１ ０ストローク）。このホモゲネートは次に再び４３，０００ｘｇで４℃において ２０分間回転させた。上澄液を除き、最終ペレットを氷冷した貯蔵緩衝液（５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ；ｐＨ７.４）中に再 懸濁させて（１０ストローク）、１ｍＬ中にタンパク質約２.０mgの最終濃度を 得た。最終ホモゲネートの一部を−８０℃のミクロ遠心管に貯蔵した。 放射性配位子結合またはアデニル酸シクラーゼ測定に供する前に、各膜調製物 のタンパク質レベルを、ミクロプレートリーダー（Molecnlar Devices；MenloPa rk，（Ａ）と共に用いるように適合させたＢＣＡタンパク質分析試薬（Pierce， Rockford，ＩＬ）を用いて定量化した。 凍結膜を解凍して、５００Ｌの最終分析容量中に、一定濃度の〔3Ｈ〕ＳＣＨ ２３３９０（０.２ｎＭ）を含有する分析緩衝液（６ｍＭ ＭｇＣｌ2および１ｍ Ｍ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４）中に再懸濁させた。三 重線の測定はデータ点で行った。試験管は３７℃に１５分温置した。管はSkatro nガラスファイバーフィルターマットから迅速に濾過し、フィルターは、Skatron Micro Cell Harvester（Skatron Instruments Inc.，Sterling，ＶＡ）を用い ５ｍＬの氷冷分析緩衝液で洗った。フィルターを乾燥させた後、シンチレーショ ンバイアル（Skatron Instruments Inc.，Sterling，ＶＡ）に穴をあけた。各バ イアルにOptiPhase‘HiSafe’IIシンチレーションカクテル（２ｍＬ）を加えた 。３０分振盪後、各試料の放射能を、ＬＫＢ Willac １２１９ Rackbeta 液体シ ンチレーションカウンター（Willac Inc.，Gaithersburg，ＭＤ）により測定し た。 好適な態様の前記実施例は、単に本発明を説明するために提供するものである 。本発明の他の態様は当業者にとっては明らかであるし、本発明の範囲および精 神 内にあると考えられる。したかって、実施例が本発明を限定するものと考えては ならず、いずれにせよ本発明は以下のクレームによってのみ制限される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION           Optically active isomers of dihydrexidine and its substituted analogs 1. Field of the invention   The present invention relates to transdihydroxyhexahydrobenzo [a] phenanthridine Optically active stereoisomers of (dihydrexidine), its resolution, composition and use Related. In particular, the (+)-and (-)-isomers of dihydroxidine are classical After the first attempt to use the method has failed, the non-classical method was used to Divided. In addition, pharmacological evidence suggests that organisms once related to racemates Biological activity is D1Similar dopamine receptors and DTwoSimilar dopamine receptor Is present in the only stereoisomer (+)-isomer for any of Suggest. Each of these receptors constitutes several different molecular forms. So they are also encoded by different genes and have the opposite biochemistry Action, ie, D related to the inhibition of cAMP synthesis.TwoSting for similar receptors D related strongly1Related to similar receptors, only one type of stereoisomer This finding of being active at both types of receptors is truly surprising . The present invention provides diagnostic, prophylactic and therapeutic measures, including alleviation or sedation of certain neurological disorders. Used in many therapeutic and therapeutic applications. 2. Background of the Invention   Dopamine functions as a neurotransmitter in both the central and peripheral nervous systems . Dopamine receptors are found not only in vascular regulation but also in schizophrenia and parkinso. Several neurological disorders, such as Parkinson's disease, have also been implicated. Furthermore, dopaminer Scepters are responsible for the production of many psychotropic drugs, including amphetamines, cocaine and sedatives. Is a receptive locus for Therefore, ligands selective for dopamine receptors Is important as a tool for basic research and as a potential therapeutic tool.   Although this area is constantly changing, generally accepted classifications Activates the dopamine receptor1And DTwo(Keb-ab) ian, J .; And Calne, D .; B. , Nature 1979, 277, 93-96). Loops contain several molecular forms. "D1"Similar" receptors are functional In addition, it is associated with the stimulation of cAMP synthesis, and benzamides (for example, 1-phenyltetrahydrobenzazepines as compared to At least two gene generations that preferentially identify (eg, SCH23390) Object (D1aAnd D1bOr DFive). "DTwoFew "similar" receptors Both are made from three genes and contain numerous splice variants. "DTwo Similar "receptor (D2long, D2short, DThreeAnd DFour) Indicates inhibition of cAMP synthesis With D1Has the exact opposite pharmacological specificity of similar receptors (Ie, to spiperone or sulpiride than to SCH23390) Affinity is much higher).   DTwoSimilar receptors are most likely dopamine agonists and antagonists Due to the predominant view that was involved in all clinically important effects,1Kind Similar receptors have received little attention until the mid-1980s. SCH23 390 (first D1Selective antagonists; Iorio, L .; C. et al. Pharmacol.Exp . Ther. 1983, 226, 462-468) and D1Receptor Has a strong psychopharmacological effect and DTwoInteracts with the receptor in important ways Soon became apparent (Mailman, RB et al., Eur. J. Pharmacol. 19). 84, 101, 159-160; Christensen, A .; V. et al., Life Science 198 4, 34, 1529-1540). However, 1-phenyltetrahydro-3-be Despite some excellent antagonists being produced from the ndazepine system The resulting agonist (eg SKF38393, structure is shown below) is outlined Showed only incomplete effects on dopamine (ie, dopamine To stimulate sensitive cAMP synthesis).   Despite this potential limitation, SKF38393 and related incomplete The gonists were relatively selective and no alternative was available, so D1Les It has been used in many studies on scepter action.   Nichols, D .; E. in U.S. Pat. No. 5,047,536 describes the general formula (1) Containing certain transhexahydrobenzophenanthridines A new ligand for the receptor has been disclosed. In the formula, Ha and Hb are in a trans form sandwiching a ring fused bond C, and R is hydrogen or C1 -CFourAlkyl, R1Is hydrogen, benzoyl or pivaloyl, and X is hydrogen, Chloro, bromo, iodo, or formula ORTwoA group of the formula (wherein RTwoIs hydrogen, benzoyl Or pivaloyl).   The biological activity of these compounds is comparable to that of D-1 and D-2 dopamine receptors. Dopamine-like activity that affects any of the -Pamine D-1 receptor antagonist activity. The invention Describes many compounds that exemplify the general class, If it does not include a description of the stereoisomers of these compounds, It does not include a description of the chemical behavior.   These earlier studies have eventually led to racemic trans-10,11-dihydroxy Synthesis of xahydrobenzo [a] phenanthridine (dihydrexidine, 2) And its first compound is a powerful and bioavailable full-effect D1An agonist (Brewster, WK et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1). 756-1764; Lovenberg, T .; W. et al., Eur. J. Pharmacol. 1989, 166. , 111-113).   Brewster, W., supra. K. In their paper, the authors found that one of dihydrexidines What potential activities exist in the enantiomers of And speculated about. Since we did not actually study the individual enantiomers, Such a guess is a property that each enantiomer may or may not show. It only emphasizes the uncertainty about what is.   The above 2 is not only for use as a pharmacological probe but also for MPTP monkey models. Have been shown to have excellent anti-Parkinson action (Taylor, JR et al.). , Eur. J. Pharmacol. 1991, 199, 389-391).   More recently, a similar anti-Parkinson effect has been described by another new class of complete D1Agoni A member of the strike reported on phenylaminomethylisochromans (DeNinno , M .; P. J. et al. Med. Chem. 1990, 33, 2948-2950). Such conversion One of the compounds, (1R, 3S) -1- (aminomethyl) -3,4-dihydro-5 Of 6-dihydroxy-3-phenyl-1H-2-benzopyran (A70108) The structure is shown below.   This data is D1Drug carriers for similar receptors (specific for specific drugs) That correlate the steric and electronic features that give the pharmacological properties of Emphasize the importance of understanding.   All previous studies involving Compound 2 have been performed both in vivo and in vitro. And racemic compounds. Furthermore, (+)-2 binds to the dopamine receptor. But in the rat striatum, DTwoCompare with receptor Then D1The selectivity of the receptor is only about 10-fold (Brewster, WK et al. Ibid .; Mottola, D .; M. et al. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 3 83-393). Of particular interest is the post-synaptic, not the presynaptic DTwoTwo unprecedented selections for activation functions mediated by similar receptors (Mottola, DM et al., Supra; also Mottola, DM et al., Soc. Neurosc. i. Abstr. 1991, 17, 818 and Nichols, N .; F. Et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1992, 18, 1170). Mottola and co-workers (1992 ) (Cited above), based on the study of molecular models, specific enantiomers of dihydrexidine (6aR, 12bS) is more active D1I hypothesized that it might be a ligand. This too However, studies using individual enantiomers were not actually performed, and the author's hypothesis was merely speculation. And Furthermore, D1In any enantiomer that may be active, Until this research, various speculations were made, but it was not clear.   Therefore, a D of 21And DTwoKnowledge of which enantiomers are involved in activity Sense is generally D1And DTwoBy drug carriers and dopamine receptors Crucial for understanding the detailed aspects of the mediated neurological process. You.   Certain substituted phenanthridines have been disclosed in WO 92/04356. Have been. At page 11 of the disclosure, the specification states that two or more asymmetric carbon atoms It is self-evident that compounds that exist have diastereomeric forms. It just does. The description states that the claimed invention does not differ from the claimed compound. States that it encompasses all sexual forms, which are also generally accepted It simply repeats the assertion. However, upon closer inspection, this statement Does not include specific disclosure of individual enantiomeric compounds. In addition, this specification There is no rationale or motivation for splitting semi-mixtures, much less Does not include consideration of the feasible means of performing the operation. 3. Summary of the Invention   Therefore, the present invention relates to the above 2 and its substituted hexahydrobenzo [a] phena Providing enantiomeric resolution of thridine analogs, and at all unexpected, a precedent D withoutTwoFunctional effects, including post-synaptic selectivity, and D1Not only DTwoLes The sceptor affinity was also determined by the above (6aR, 12bS)-(+)-enantiomer and Pharmacological evidence suggesting that the two substituted analogs are present in the corresponding enantiomers. Show.   Thus, in general, the object of the present invention is to provide compounds of the formula And to provide pharmaceutically acceptable salts thereof. In the above formula, Ha and Hb are in a trans form with a ring-fused bond C interposed therebetween; R is hydrogen or C1-CFourAlkyl, R1Is a hydrogen or phenol protecting group; X is fluoro, chloro, bromo, iodo, or formula -ORFiveA group of the formula (wherein RFiveIs water Or a phenol protecting group) wherein X is of the formula -ORFiveWhen the group is R1And RFiveAre together the formula -CHTwo-Can form a group And RTwo, RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, C1-CFourAlkyl, phenyl, fluoro , Chloro, bromo, iodo or group -OR1(Where R1Is as defined above) Wherein the compound is optically active. Preferably, The compound is a (+)-isomer, but in other embodiments the compound is a (-) -Isomers. In a particular embodiment of the invention, the group RTwo, RThreeAnd RFourAre all hydrogen is there. In another embodiment, the group RTwo, RThreeAnd RFourAt least one is methyl.   Other objects of the invention are compositions comprising the disclosed optically active compounds and uses thereof It will be apparent to those skilled in the art from a consideration of the detailed description provided herein, including by way of example, how. U. 4. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   FIG.ThreeD labeled with H-SCH23390TwoThe mirror image of the two for the receptor Body conflict. (A) Competition in rat striatal membrane. (B) Human D1At the receptor Competition on membranes prepared from transfected Ltk-cells. (+)-2 is In each case, the affinity was about twice that of the racemate 2. Striatum membrane smell Thus, (−)-2 has a significantly lower affinity than the racemate or the (+)-enantiomer. It was good.   FIG. Drug stimulation of cAMP synthesis in rat striatal membrane. Rat line In stimulating cAMP synthesis in the striatal membrane, (+)-2 is less than (-)-enantiomer. It was about 100 times stronger.   FIG.ThreeD in the striatal membrane of rats labeled with H-spiperoneTwoTo the receptor Competition of the two enantiomers for the above. (+)-2 has about twice the affinity of racemic 2 And both the racemate and the (+)-enantiomer have an affinity of (-)-enantiomer. Was also significantly larger.   FIG. 1 shows a schematic representation of the isolation of the enantiomer of dihydrexidine. In the figure, The letters at the bottom indicate the following reaction conditions. (A) i. (R) -methoxyphenylacetyl chloride, 20% NaOH aqueous solution , CHTwoClTwoIi. Chromatography; (b) LiEtThreeBH, THF; (c ) BBrThree, CHTwoClTwo 5. Detailed description of preferred embodiments   5.1 Enantiomer division   Early attempts to separate the two enantiomers using the classical splitting method were effective There was no. In particular, the ether protected amine precursor 3 (see FIG. 4) Neither stereomeric tartrate nor dibenzoyl tartrate can be separated by crystallization Was found. Therefore, choosing the alternative as described above, Attempts to use the law have been abandoned.   As shown in FIG. 4, racemic trans-10,11-dimethoxy-5,6,6a , 7,8,12b-Diastere of hexahydrobenzo [a] phenanthridine 4 Omer (R) -O-methylandelamide was prepared according to J. Am. Med. Chem. 1987, 30 Johansson, A. et al. M. Prepared by applying these methods did. In this method, amine 3 protected with ether is converted to (R) -O-methylande. Coupling with royl chloride provided two diastereomeric amides.   The obtained amide was obtained by centrifugation chromatography (chromatotron) at 40%. Separation was performed using an ethyl acetate / hexane eluent and a 2 mm silica gel rotor. This separation was performed on a small scale using a chromatotron, but on a large scale, column chromatography was performed. Any of a variety of chromatographic techniques such as chromatography could be applied. Individual Crystallization of the amide resulted in diastereomers as judged by HPLC analysis. Obtained with a purity higher than 99%. X-ray quality crystals have low Rf in TLC Obtained in the case of a diastereomer, the analytical result of which is (6aS, 12bR) -4. LiEt in THFThreeBy BH (Super Hydride) The chiral auxiliaries of (6aR, 12bS) -4 and (6aS, 12bR) -4 Reductive cleavage (see Mellin, C. et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 497-510). ) Is the resolved amine (6aR, 12bS)-(+)-5 and (6aS, 12bR) -(-)-5.   Enantiomerically pure catecholamines (6aR, 12bS)-(+)-2 and And (6aS, 12bR)-(-)-2 from the corresponding precursor to BBrThreeTo Prepared and crystallized as the hydrochloride.   As the Applicants have found, a common source such as lithium aluminum hydride Such reducing agents do not remove the chiral auxiliary, so the reductive cleavage step It is important to note that the use of dride is essential.   5.2 Pharmacology   Using in vitro biochemical methods, the dopaminergic activity of the two enantiomers was tested. Tested. The results indicate that rat striatal membrane and transfected Ltk- In any of the cells, D1The affinity for the receptor (+)-2 is (+) It was found to be about twice as large as -2. In the case of striatal membrane, the (-)-enantiomer is Shows significantly less affinity than the racemate or (+)-enantiomer. (+)- 2 doubles cAMP synthesis in the striatal membrane, similar to racemic 2 or dopamine , (+)-2 are full agonists. Conversely, (-)-2 is (+ ) -2) about 100 times less potent and at the highest concentration tested (5 μM) Does not show a complete maximal response (to dopamine). DTwoCompetition with the receptor In this case, (+)-2 has about twice the affinity of (+)-2 and (−)-enantiomer About 15 times greater affinity than From these data, D1Not only DTwoLes The enantiomer active on the scepter should be (6aR, 12bS)-(+)-2. I understand.   Returning to the remaining drawings, FIG. 1 shows the rat striatum and Ltk.--H D1In any of the cells, (6aR, 12bS)-(+)-2 is a racemic compound. Object (IC50= 11.6 nM) (ie, IC50= 5.6 nM). (6aS, 12bR)-(-)-enantiomer is D1Receptor smell Significantly lower affinity than (6aR, 12bS)-(+)-2 or (±) -2. It was good.   Data from dopamine-sensitive adenylate cyclase measurement (see Table 1 and Figure 2) is (6aR, 12bS)-(+)-enantiomer and racemic compound Approximately two orders of magnitude stronger than pamine, dopamine EC50Indicates about 5 μM You. Further, both (6aR, 12bS)-(+)-2 and the racemic compound This results in a full agonist response of adenylate cyclase. Conversely, the mirror image (6aS, 1 2bR)-(-)-2 is significantly less effective in measuring adenylate cyclase. (EC50= 2.15 mM), lacking the full effect properties of the (+)-enantiomer. SKF3 8393 (EC50= 100 nM) and CY208-243 (6, pDTwo= 6.1 This structure is described below; Seiler, M .; P. J. et al. Med. Chem. 1991, 34, 3 0 Prototype D like 3-307)1Agonists are 5 more than adenylate cyclase It should be noted that it is only a partial agonist that produces a stimulation below 0%.   A similar pattern is shown in the transfected Ltk-It was also found in cells. This knowledge Look, these cells have DTwoImportant because there are no similar receptors. Therefore , DTwoThe action of the two enantiomers at the receptor is attributed to the It has no effect on nylate cyclase and is consistent with our earlier findings (Cook, LL. Et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1991, 17, 606).     The data described herein is based on D1Activity is (6aR, 12bS)-(+)- It shows that it is present in the enantiomers, but a significant DTwoDo you have affinity Examining was also important. As can be seen in FIG. 3 and Table 1, here again , (6aR, 12bS)-(+)-2 has about twice the effect of the racemate, 6aS, 12bR)-(-)-2 had a significantly lower affinity (87. 7 nM, 132 nM and 1250 nM).   Therefore, our data is D1At the receptor, receptor recognition and And both functional effects are mainly in the (6aR, 12bS)-(+)-stereoisomer. Indicates that there is. DTwoIn the receptor, the binding affinity is also included in the same isomer It is. DTwoFunctional effects at the receptor also exist in the (+)-enantiomer It is expected to be.   We have already shown that the full efficacy of dihydrexidine may be He points out that the near-coplanarity of the aromatic ring may be due to the existence of a trans-wide conformation. (Brewster, WK et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1756-176). 4). As a result of this study, D1The conceptual model of receptor enantioselectivity is A much quicker way to explain the biological activity of these compounds than two-dimensional models Seems to be.   However, what remains to be processed is dihydrexidine and similar Some D in the bodyTwoSubdivision of affinity of analogs. Various DTwoFor similar receptors The drug delivery vehicle's existence model, at least at first glance, is dopamine agonis Pendant such as 10,11-dihydroxybenzo [a] phenanthridine dent) It can be seen that the phenyl ring is not readily accepted. Furthermore, Jihidre Xidine is DTwoRecent data against affinity for similar receptors Is a subpopulation of these receptors whose agonist functionality is minimal (ie, Postsynaptic). Therefore, this drug The type is DTwoExtremely effective in understanding ligand interactions with similar receptor families And will be important data for inclusion in molecular modeling studies.   5.3. Pharmaceutical composition containing the optically active compound of the present invention   As will be apparent, the present invention relates to optically active compounds disclosed herein. Compositions comprising are contemplated. Preferably, these compositions comprise a pharmaceutically acceptable carrier And a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an optically active compound.   As used herein, a "pharmaceutically acceptable" carrier is a non-toxic, inert solid, Means a semi-solid, liquid filler, diluent, encapsulant or any type of compounding aid You. Some examples of substances that can serve as pharmaceutically acceptable carriers are Sugars like toast, glucose and sucrose, corn starch and potato star Starches such as starch, cellulose and carboxymethylcellulose sodium , Cellulose derivatives such as ethylcellulose and cellulose acetate; tragacan Flour; malt, gelatin, talc; excipients such as cocoa butter or suppository wax; Oils such as raw oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil , Glycols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, Polyols such as mannitol and polyethylene glycol; ethyl oleate Esters such as ethyl and laurate; agar; magnesium hydroxide and hydroxide Buffers such as aluminum; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline , Ringer's solution; Ethyl alcohol and phosphate buffer as well as drug formulations Other non-toxic materials used are compatible substances. Sodium lauryl sulfate or steer Wetting agents such as magnesium phosphate, emulsifiers and lubricants, as well as colorants, Release agents, coatings, sweeteners, flavors and flavors, preservatives and antioxidants It can also be present in the composition at the discretion of the partner. Pharmaceutically acceptable Examples of antioxidants include ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfite, Water-soluble antioxidants such as sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc .; Corvin palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated arsenate Do Roxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, α-tocopherol And oil-soluble antioxidants such as citric acid and ethylenediaminetetraacetic acid. Metal chelating agents such as (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc. .   A “therapeutically effective amount” of an optically active compound, such as a dopamine agonist, refers to a medical treatment. To treat psychiatric or behavioral disorders with a reasonable effect / risk ratio applicable to Means a sufficient amount. However, the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention is It will be appreciated that decisions will be made by the attending physician within the scope of all medical judgment. . The effective dosage for a particular drug in a particular patient will depend on the disease or condition being treated. Intensity; activity of the specific compound used; specific composition used; age, weight, General health, gender and diet; administration time, route and elimination of specific compounds used. Delivery rate; treatment period; drugs used in combination or at the same time as the specific compound used And other factors in the medical field, including well-known factors.   Daily dose of the optically active compound of the present invention administered to a subject in single or divided doses. The total dose may be quantitative, for example 0.01 to 25 mg / kg body weight, more usually 0.1. To 15 mg / kg body weight. A single dose composition may provide a daily dose. Such amounts can be included in the formulation. Generally, treatment regimens according to the present invention Or 1 mg, 5 mg, 10 mg, 1 mg when the treatment is required for another mammal. Multiple doses or single doses of 00 mg, 500 mg or 1000 mg per day Administering from about 1 mg to about 1000 mg of the light compound.   The compounds of the present invention may be used alone or with other compounds that affect the central or peripheral nervous system. They can be combined with or administered simultaneously with the drug.   Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions and microemulsions. Inerts commonly used in the industry such as solutions, solutions, suspensions, syrups and water Elixirs, including sexual diluents, may be included. The composition comprises a wetting agent, an emulsifier Auxiliaries such as agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and flavoring agents can also be included.   Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions are suitable. It can be formulated by known techniques using various dispersing or wetting agents and suspending agents. Sterile injectable preparations may also be sterile injectable acceptable diluents or solvents. Sterile injectable solution, suspension or emulsion in the preparation, for example, It can be a solution in tandiol. Of acceptable carriers and solvents Among them are water, Ringer's solution (USP) and isotonic sodium chloride solution. Further In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this, Use any bland fixed oil, including synthetic mono- and diglycerides. Can be In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectables. Can be used.   The injectable formulation is filtered, for example, on a bacteria retention filter. Or dissolve in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use. Includes a disinfectant in the form of a sterile solid composition that can be suspended Can be sterilized.   To prolong the effect of a drug, delay absorption of the drug by subcutaneous or intramuscular injection. It is often desirable to make The most common way to do this is for water Injecting a suspension of crystalline or amorphous material with low solubility. Pharmaceutical The rate of absorption also depends on the physical state of the drug, such as crystal size and crystal morphology. It also depends on the dissolution rate of the determined drug. Another method of delaying drug absorption is to Administered as a solution or suspension therein. Injectable depot form Of biodegradable polymers such as agents and polyactide-polyglycosides It can also be made by forming a cell matrix. Drug versus polymer The drug release rate can be controlled by the ratio of the polymer and the composition of the polymer. Examples of other biodegradable polymers include polyorthoesters and polyanhydrides. depot Injectables are in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues. It can also be made by trapping the drug in   Suppositories for rectal administration of drugs allow the drug to be solid at room temperature but liquid at rectal temperature. Cocoa butter or polyether, which dissolves and releases drugs in the rectum Prepared by mixing with a suitable nonirritating excipient such as Can be   Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, prills and granules. Can be taken. In such solid dosage forms, the active compound may comprise at least one active compound. Can be mixed with inert diluents such as sucrose, lactose and starch. Wear. Such dosage forms may also contain supplements other than inert diluents, as commonly used. Auxiliary substances such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose Tablet lubricants such as tablets and other tablet auxiliaries may also be included. Capse In the case of tablets, tablets and pills, the dosage form can also contain buffering agents. Tablets And pills can also be treated with enteric coatings or other modified release coatings. Can be prepared.   Solid compositions of a similar type also include lactose or lactose as well as high molecular weight Gelatin with hard or soft additives using excipients such as polyethylene glycol It can also be used as a filler in fuels.   The active compounds can also be in micro-encapsulated form with one or more excipients as noted above. You can also. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules Coatings such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation arts It can be prepared using a ring or a shell. The form may optionally include an opacifier. Active ingredient alone, preferably in certain parts of the intestinal tract, In a delayed release form. Available fill Examples of embedding compositions include polymeric substances and waxes.   Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention may further comprise an ointment, Tablets, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches is there. The active ingredient should be under sterile conditions and a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary It can be mixed with required preservatives or buffers. Ophthalmic formulations, ear drops, Ophthalmic ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of this invention.   Ointments, pastes, creams and gels can be used in addition to the active compounds of the invention, Fat, oil, wax, paraffin, starch, tragacanth, cellulose derived Body, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silicic acid, talc and And zinc oxide or mixtures thereof.   Powders and propellants, in addition to the compounds of the present invention, lactose, talc, silicic acid , Aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or these Quality mixtures. Sprays are also more chlorofluorohydrocarbons. Such customary propellants may be included.   Transdermal patches have the added benefit of providing regulated delivery of compounds to the body. There are advantages. Such dosage forms dissolve or disperse the compound in the proper medium. Can be created by To increase the flow of compounds through the skin An absorption enhancer can also be used. This rate is provided with a rate adjusting membrane or Control by dispersing the compound in a polymer matrix or gel Can be   Accordingly, the present invention is directed to the treatment of diseases, particularly those relating to central nervous system dysfunction. Or it is effective for reduction. Such dysfunction of the central nervous system is obvious neurological Can be characterized by physiological or behavioral abnormalities, the signs of which are It can be alleviated by administering a bright optically active compound.   In particular, the present invention is used in a method for reducing the effects of Parkinson's disease. Suffering Also include Huntington disease, Pick disease or Creutzfeldt-Jakob disease, It is also possible to receive treatment for CNS movement-related diseases, but not limited thereto. Zhidre Xidine was also found to be a specific renal vasodilator (eg, Kohli, J., Europ. J. Pharmacol. 1993, 235, 31-35). Therefore, the book The optically active compounds of the invention may have an effect on cardiovascular diseases such as depressive heart defects Can be used as a means for treating or alleviating.   Furthermore, for patients in need of enhancing endocrine function, the optically active compound of the present invention, (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a , 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine, its O-Al Killed or N-alkylated analogs, or pharmaceutically acceptable acid additions thereof Methods to enhance endocrine function, including administering an effective amount of a salt, for example, the hydrochloride salt, are also contemplated. available. Preferably, such an increase also increases endocrine function or secretion. Sprinkle.   In certain aspects of the invention, an effective amount of compound (6aR, 12bS)-(+)-10. , 11-Dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [ a) phenanthridine, its O-alkylated or N-alkylated analogues, Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier A pharmaceutically acceptable composition for treating psychosis is provided. 6. Example   6.1. Resolution of enantiomers of dihydrexidine using methods applicable to analogs     6.1.1. Materials and methods   Melting points are measured with a Thomas-Hoover melting point apparatus and corrected unless otherwise noted. Absent.11 H NMR spectra are from Chemagnetics 200-MHz or Varian V Recorded on an XR-500S 500-MHz instrument. Chemical shifts are a special place CDCl except whenThreeReported as the value (ppm unit) of internal tetramethylsilane with respect to the internal standard Announce. The abbreviations used for NMR analysis are as follows: s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; dt, triplet doublet. Baker-flex silica gel 1B2 Thin layer chromatography (TLC) analysis was performed on a -F plastic plate. Microanalytical results are available at Purdue Microanalytical Laboratory and Galbraith Laborat. obtained from ories, Inc. Chemical ionization mass spectra (CIMS) Using ammonia or isobutane as reagent gas, Finnigan 4000 Measured by a polarimeter and reported as m / e (relative intensity). Optical rotation is Perkin-E Obtained with an lmer 241 polarimeter. Purchase solvents and reagents unless otherwise noted Product was used. THF was distilled from sodium metal / benzophenone ketyl.     6.1.2.   (6aR, 12bS)-(+)-6- (R-α-methoxyphenylacetyl) -10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydroben Zo [a] phenanthridine, (+)-4, and (6aS, 12bR)-(-) -6- (R-α-methoxyphenylacetyl) -10,11-dimethoxy-5 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, (- ) -4   R-(-)-methoxyphenylacetic acid (31 mg, 0.19 mmol; [α]twenty five− 154 °; Aldrich Chemical Co.) containing thionyl chloride (0.5 mL) To a 10 mL round bottom flask. After stirring at 25 ° C. for 2 hours, volatile components were removed. . Excluding residual thionyl chloride azeotropically by co-distillation with benzene, R-(- ) -O-Methylmanderoyl chloride was obtained. The residue is diluted with 1 mL Tan Was dissolved. Racemic 10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b- Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride (50 mg, 0.15 mmol ) Was dissolved in water (1 mL) and dichloromethane (1 mL). The salt dissolved Then, 1N NaOH (0.5 mL) was added, followed by manderoyl chloride dichloride. The dichloromethane solution was added.   TLC analysis (5% methanol / dichloromethane, NHThreeAtmospheric pressure) When it is determined that all of the water has been consumed, the layers are separated and the aqueous layer is (3 x 5 mL). The pooled dichloromethane fractions were sequentially extracted with sodium carbonate Washed with saturated aqueous solution (10 mL), 5% HCl (2 × 5 mL) and brine . Dichloromethane solution with MgSOFour, And then filtered. Was removed.   The residual oil was then used with Chromatotron (Harrison Research, Palo Alto, CA) Elute with 40% ethyl acetate / hexane using a 1 mm silica gel rotor. Separated into components. The two main fractions were thickened and concentrated by rotary evaporation. Transition fast This component was crystallized from hexane to give 16 mg (24%). mp 147-149 ° C; [α]D-97.45 ° (c 0.25, ethyl alcohol ); CIMS (isobutane): M + 1,444;1H NMR δ 7.45 (d , 1, ArH, J = 7.6 Hz), 7.38 (m, 2, ArH), 7.33 (m, 3, ArH), 7.21 (m, 1, ArH), 7.00 (s, 1, ArH), 6. 97 (t, 1, ArH), J = 7.4 Hz), 6.72 (s, 1, ArH), 6. 21 (d, 1, ArCH, J = 7.41 Hz), 5.15 (s, 1, ArCHO) , 4.90 (d, 1, ArCH, J = 14.7 Hz), 4.28 (d, 1, ArC H, J = 14.7 Hz), 4.20 (d, 1, Ar)TwoCH, J = 12.6 Hz), 3 .91 (s, 3, OCHThree), 3.83 (s, 3, OCHThree), 3.65 (s, 3, OCHThree), 3.61 (m, 1, CHN), 3.11 (m, 1, CHAr), 2.9 0 (m, 1, CHAr), 2.78 (m, 1, CHCN), 1.66 (m, 1, C HCN). Elemental analysis (Ctwenty fiveHtwenty threeNOTwo) Calculated (actual): C, 75.81 (75.48); H, 6.59 (6.51); N, 3.16 (3.16).   The slow running component is isolated and crystallized from ethyl acetate to give another diastereomer. (20 mg, 30%), mp 171-172 ° C; [α]D+155.91 ° (c 0.25, ethyl alcohol); CIMS (isobutane): M + 1,44 4;11 H NMR δ 7.49 (d, 1, ArH, J = 7.69 Hz), 7.44 −7.35 (m, 6, ArH), 7.09 (t, 1, ArH), 6.72 (s, 1 , ArH), 7.01 (s, 1, ArH), 6.69 (d, 1, ArCH, J = 6 .78 Hz), 5.04 (s, 1, ArCHO), 4.86 (d, 1, ArCH, J = 14.4 Hz), 4.17 (d, 2, ArTwoCH, ArCH), 3.90 (s, 3, OCHThree), 3.83 (s, 3, OCHThree), 3.60 (m, 1, CHN), 3 .41 (s, 3, OCHThree), 3.11 (m, 1, CHAr), 2.92 (m, 1, CHAr) CHAr), 2.78 (m, 1, CHCN), 1.66 (m, 1, CHCN). Former Elementary analysis (CTwo5Htwenty threeNOTwo): Calculated value (actual value): C, 75.81 (75.42); H, 6.59 (6.73); N, 3.16 (3.08).     6.1.3.   (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7 , 8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride, (+)-5   (+)-(6aR, 12bS) -O-methylmanderoylamide 4 (435 mg , 0.982 mmol) was dissolved in 25 mL of dry THL under a nitrogen atmosphere. So Was cooled to 0 ° C. and then 1.0 mol LiEt in THF was added.Three6 mL of BH solution Added slowly from the syringe. This solution was stirred at 0 ° C. for 12 h. Cool the solution on ice Into 25 mL of 1.0 M HCl. This aqueous layer is washed with 2 × 20 mL of ether. NH after washingThreeTo make it alkaline. The obtained free base was diluted with 3 × 30 mL of dichloromethane. Extracted with dichloromethane and isolated. Combine the organic extracts and dry (MgSO 4)Four) , Filtered and concentrated in vacuo.   Generate HCl salt with acidic ethanol and crystallize the product from acetonitrile 217 mg (67%), mp 232-234 ° C .; [α]D+106 ° (c 0.75, ethanol); CIMS (isobutane): M + 1,296;1H   NMR (d6DMSO) δ 9.65 (s, 2, NHTwo +), 7.44-7.32 ( m, 4, ArH), 6.86 (s, 2, ArH), 4.37 (d, 2, ArCH)Two N, J = 4.12 Hz), 4.23 (d, 1, ArTwoCH, J = 11.07 Hz), 3.75 (s, 3, OCHThree), 3.68 (s, 3, OCHThree), 3.00-2.94 (Ddd, 1, CHN), 2.86-2.79 (m, 2, ArCHTwo), 2.22- 2.15 (m, 1, CHCN), 1.98-1.89 (m, 1, CHCN). element Analysis (C19Htwenty twoClNOTwo): Calculated value (actual value): C, 68.85 (68.79) H, 6.70 (6.71); N, 4.23 (4.24).     6.1.4.   (6aS, 12bR)-(-) 10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7, 8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride, (-)-5   According to the same method as in the case of (+)-5, (-)-(6aS, 12bR) -O- Methyl manderoylamide 4 (344 mg, 0.777 mmol) was prepared from acetonitrile 173 mg (66%) of the hydrochloride were obtained after crystallization from ril; mp230-2. 32 ° C; [α]D-107 ° (c 0.75, ethanol); CIMS (isobutane ): M + 1,296;1H NMR (d6DMSO) δ 9.62 (s, 2, NHTwo + ), 7.42-7.32 (m, 4, ArH), 6.86 (s, 2, ArH), 4. 37 (d, 2, ArCHTwoN, J = 4.12 Hz), 4.23 (d, 1, ArTwoCH , J = 11.08 Hz), 3.75 (s, 3, OCH)Three), 3.68 (s, 3, OC HThree), 3.00-2.93 (dt, 1, CHN), 2.88-2.76 (m, 2, ArCHTwo), 2.22-2.15 (m, 1, CHCN), 1.98-1.89 (m , 1, CHCN). Elemental analysis (C19Htwenty twoClNOTwo): Calculated value (actual value): C, 68.85 (68.82); H, 6.70 (6.66); N, 4.23 (4.18).     6.1.5.   (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride, (+)- 2   The (+)-5 hydrochloride (217 mg, 0.655 mmol) was dissolved in water and concentrated NH 4Four Converted to the free base with OH. This free base is taken up in 3 × 25 mL of dichloromethane And extract the organic solution with MgSOFour, Filtered and concentrated by rotary evaporation A clear oil was obtained. Dissolve the residue in 20 mL of dichloromethane and pour the solution Cooled to -78 ° C. CHTwoClTwo1.0 mol BBr inThreeSolution (3 mL, 3 mM) ) Was added to the free base solution from the pyridine for 30 minutes in a nitrogen atmosphere. I got it. The solution was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. Add 5 mL of medium to the reaction. The mixture was quenched by adding ethanol. The solvent is removed by rotary evaporation and the flask is It was left under high vacuum for 8 h. Dissolve the residue in water and add sodium bicarbonate in a nitrogen atmosphere. The pH was adjusted to 9-10 with a saturated solution of Pt. Suction filtration of the precipitated free base And washed with cold water on a filter and dried under vacuum. The filtrate is 3 × 25 mL Extracted with dichloromethane. The dichloromethane extract is dried (MgSO 4Four) , Filtered and concentrated on a rotary evaporator. The residue and the solid product are combined, Dissolved in ethanol. The solution was acidified with ethanolic HCl to reduce volatiles. The pressure was removed. After crystallization of this HCl salt from ethyl acetate / isopropanol Isolation yielded 158 mg (79%), mp degraded above 120 ° C .; [α]D+ 83 ° (c 0.25, ethanol); CIMS (isobutane): M + 1,268 ;1H NMR (d6DMSO) δ 9.62 (s, 2, NH+), 8.87, 8.8 5 (2s, 2, OH), 7.43-7.37 (m, 3, ArH), 7.34 (m, 1, ArH), 6.70 (s, 1, ArH), 6.61 (s, 1, ArH), 4. 35 (d, 2, ArCHTwoN, J = 3.94 Hz), 4.13 (d, 1, ArTwoCH , J = 11.26 Hz), 2.97-2.90 (m, 1, CHN), 2.78-2. 72 (m, 1, ArCHTwo), 2.72-2.64 (m, 1, ArCHTwo), 2.1 8-2.11 (m, 1, CHCN), 1.93-1.84 (m, 1, CHCN); HRMS (CI, isobutane) C17H18ClNOTwoCalculated value of 288.1338, actual Found 268.1332.     6.1.6.   (6aS, 12bR)-(-)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydro [a] phenanthridine hydrochloride, (-) 2   Following the same procedure as for (+)-2, 404 mg (1.219 mmol) of ( 351 mg after crystallization of-)-5 hydrochloride from ethyl acetate / isopropanol. (94%) converted to the hydrochloride; mp decomposed above 120 ° C .; [α]D −86 ° (c 0.25, ethanol); CIMS (isobutane): M + 1,26 8;1H NMR (d6DMSO) δ 9.61 (s, 2, NHTwo +), 8.87,8 .85 (2s, 2, OH), 7.43-7.37 (m, 3, ArH), 7.34 (m , 1, ArH), 6.70 (s, 1, ArH), 6.61 (s, 1, ArH), 4.35 (D, 2, ArCHTwoN, J = 3.11 Hz), 4.13 (d, 1, ArTwoCH, J = 10.98 Hz), 2.97-2.90 (m, 1, CHN) 2.78-2.72 ( m, 1, ArCHTwo), 2.72-2.64 (m, 1, ArCHTwo), 2.18-2. HRMS 11 (m, 1, CHCN), 1.93-1.84 (m, 1, CHCN) (CI, isobutane) C17H18ClNOTwoCalculated value 268.1338, measured value 26 8.1332.     6.1.7.   (6aS, 12bR)-(-)-NR-methoxyphenylacetyl-10, 11-dimethoxy-5,6,7,8,6a, 12b-hexahydrobenzo [a] X-ray crystallography of phenanthridine [(-)-4)]   The known (R-sterification of O-methylmandelic acid used to prepare (-)-4 Based on physics, the absolute configuration of this compound was clearly determined.   Crystal data; C28H29NOFourFormula weight = 443.55; orthorhombic system; space group P21Two1Two1 (No. 19); Z = 4; a = 8.8868 (6) Å, b = 12.027 (4) Å , C = 21.940 (2)}, V = 2344 (1)}ThreeCalculated density = 1.26 g / c mThree; Absorption coefficient = 0.78 cm-1. The intensity data is based on the incident flux model of the graphite crystal. Enraf-Nonius CAD4 computer controlled copper spindle with nochometer M by the totalDCollected at 20 ° C. using Kα radiation (λ = 0.71073 °). Data was collected using the 2θ scanning method. Scanning speeds range from 1 to 20 ° / min (ω units). Was varied. Variable scan speeds are faster with strong reflections when using faster scan speeds. Enables fast data collection and good reflections with low reflections when using slow scan speeds. Counting statistics are reliably obtained. Data was collected up to 25.0 of 55.0 °. scanning Range (in degrees) is KThreeDetermined as a function of the data to adjust for doublet separation (CA DFour Operations Manual, Enraf-Nonius, Delft, 1977). The scan width was calculated as follows: ω scan width = 0.56 + 0.350 tan θ0 Moving crystal (Moving crystal) The moving counter background counts this range The scanning was performed by further expanding the area by 25%. Therefore, the peak counting time vs. The ratio to the background counting time was 2: 1. The counter opening is also Adjusted as a number. Horizontal opening width ranging from 1.9 to 2.4mm, vertical The direction opening was fixed to 4.0 mm. The diameter of the incident beam collimator is 0.7mm and the crystal The distance from to the detector was 21 cm. Attenuation before detector in case of strong reflection The vessel was automatically inserted and the attenuator factor was 12.9.   A total of 3076 reflections were collected, of which 3076 are all unique and systematic There was no lack. Lorentz and polarization corrections were applied to the data. Its linear absorption coefficient is M0In the case of Ka radiation, it is 0.8 / cm. Do not perform absorption correction won. The structure was dissolved using SHELX-86 (GM Sheldrick, Ins. titut fur Anorganische Chemie der Universitat Gottingen, F. R. G.). Remaining The other atoms were placed in the next difference Fourier synthesis. The hydrogen atom is located at a specific position, Although added to the structure factor calculations, their positions were not subdivided. Its structure is The small function is ΣW (| F0|-| Fc｜)TwoBy the full matrix least squares method And the weight W is 0.020 and 1.0 according to the Killean and Lawrence method. (Killean, RCG and Lawrence, JL, A cta Cryst. , Sec. B. 1969, 25, 1750-1752).   Scattering factors were taken from Cromer and Waber (Cromer, DT and Waber, JT). . International Tables for X-Ray Crystallo-graphy; The Kynoch Press: Birm ingham, England, 1974; IV, Table 2.2B). Anomalous dispersion effect is FcTo (Ibers, JA and Hamilton, W. C. Acta Cryst. 1964, 17, 781-782); the values for Δf ′ and Δf ″ were Cromer values ( Cromer, D.C. T. Waber, J .; T., International Tables for X-Ray Crystallo-g raphy; The Kynoch Press: Birmingham, England, 1974; IV: Table 2.3.1. ).   Only 1609 reflections with an intensity greater than 3.0 times the standard deviation are subdivided Using. The final cycle of subdivision includes 298 variable parameters, R1 = Σ ｜ F0-Fc｜ ΣF0= 0.056; R2 = SQRT (ΣW (F0-Fc)Two/ ΣF0 Two = 0.065 converged for no load and load harmonics (maximum parameter Was 0.14 times its esd).   The standard deviation of the observed unit weight was 1.59. A correlation coefficient greater than 0.50 is Did not. The largest peak in the final difference Fourier has an estimated error of 0.04 based on ΔF. Including (See Cruickshank, DWJ, Acta Cryst. 1949, 2, 154-157) See) Height is 0.21e / ÅThreeMet. ΣW (| F0|-| Fc｜)TwoVs. | F0| Lot, reflection order in data collection, sinθ / λ, and various types of indices It showed no exceptional tendency. SAX / VAS by VAX computer All calculations were performed using (Frenz, BA Pumping in Crystallograp-hy, Schenk, H .; Althof-Hazelkamp, R .; Van Konigsveld, H .; Bassi, G .; C .; Eds. Delft University Press: Delft, Holland, 1978, pp 64-71).   6.2. Synthesis of substituted dihydrlexidine analogs   The following general formula C-2, C-3 and / or C-4 substituted hexahydrobenzo [a] phenane Trizine compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are prepared by the methods described above. It can also be separated into its component enantiomers. In the above formula, Ha and Hb are ring-fused bonds. R is hydrogen or C1-CFourAlkyl; R1Is Hydrogen or a phenol protecting group; X is fluoro, chloro, bromo, or Mode or expression -ORFive(Where RFiveIs a hydrogen or phenol protecting group) , X is the formula -ORFiveWhen the group is a group R1And RFiveIs -CH togetherTwo-Group And therefore the hexahydrobenzo [a] phenanthridine system ( Methyle, which bridges the C-10 and C-11 positions in (as labeled above) A dioxy functional group;Two, RThreeAnd RFourIs German Standing hydrogen, C1-CFourAlkyl, phenyl, fluoro, chloro, butyl Lomo, iodine, or group -OR1(Where R1Is selected from the group consisting of It is. Where RTwo, RThreeAnd RFourAt least one is other than hydrogen. As used herein, "C1-CFourThe term "alkyl" refers to methyl, ethyl, pro Pill, isopropyl, n-butyl, t-butyl and cyclopropylmethyl. But not limited to, branched or straight-chain alkyl containing 1 to 4 carbon atoms. Refers to a kill group.   As used herein, "C1-CFourThe term "alkoxy" refers to methoxy, ethoxy Binds through an oxygen atom, including but not limited to t-butoxy Refers to a branched or straight-chain alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.   2.1.   2- (N-benzyl-N-4-methylbenzoyl) -6,7-dimethoxy-3 , 4-Dihydro-2-nafluamine   4.015 g (19.5 mmol) of 6,7-dimethoxy in 100 mL of toluene 2.139 g (1.025 equivalent) of benzylamine was added to the solution of -β-tetralone. Was. The reaction was heated overnight under reflux in a nitrogen atmosphere while constantly removing water. Was. The reaction was cooled and the solvent was removed by rotary vacuum evaporation to give crude N-benzyl ether. Namin was obtained as a brown oil.   On the other hand, 3.314 g (24.3 mmol) of p-toluic acid was added to 200 mL of benzene. ) Was suspended to prepare a 4-methylbenzoyl chloride acylating agent. this Add 2.0 equivalents (4.25 mL) of oxalyl to the solution at 0 ° C. from a pressure equalizing dropping funnel. Chloride was added dropwise. DMF (a few drops) was added to the reaction mixture as a catalyst. In addition, the ice bath was removed. The course of the reaction was monitored by infrared spectroscopy. Times The solvent was removed by rotary vacuum evaporation and the residue was depressurized under high vacuum overnight.   The crude N-benzyl enamine residue is added to 100 mL CHTwoClTwoDissolved in this To the solution at 0 ° C. was added 2.02 g (19.96 mmol) of triethylamine. Was. 4-methylbenzoyl chloride (3.087 g, 19.96 mmol) was added to 20 mL CHTwoClTwoAnd the solution was cooled and stirred with N-benzyl ether. The solution was added dropwise to the namin solution. The reaction is allowed to warm to room temperature and then placed in a nitrogen atmosphere. The mixture was left stirring overnight. The reaction mixture is successively added to 2 × 30 mL of 5% Aqueous HCl, 2 × 30 mL saturated sodium bicarbonate solution, saturated NaCl solution Wash, MgSOFourAnd dried. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. Diethyl ether 5.575 g (69.3%) of enamide, mP96-98, crystallized from ter ° C .; CIMS (isobutane): M + 1,414;1H-NMR (CDClThree ) Δ 7.59 (d, 2, ArH), 7.46 (m, 3, ArH), 7.35 (m , 3, ArH), 7.20 (d, 2, ArH), 6.60 (s, 1, ArH), 6 .45 (s, 1, ArH), 6.18 (s, 1, ARCH), 5.01 (s, 2, ArCHTwoN), 3.80 (s, 3, OCHThree), 3.78 (s, 3, OCHThree), 2.53 (t, 2, ArCHTwo), 2.37 (s, 3, ArCHThree), 2.16 (t , 2, CHTwo); Elemental analysis (C27H27NOThree) C, H, N.   2.2.   Trans 2-methyl-6-benzyl-10,11-dimethoxy-5,6,6 a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridin-5-one   4.80 g of the 6,7-dimethoxyenamide prepared above in 500 mL of THF (11.62 mmol) was placed in a 500 mL Ace Glass photochemical reactor. This solution was placed in a 450 watt Hanovia medium pressure quartz water placed in an ice-cooled quartz immersion reservoir. The mixture was stirred while being irradiated with a silver lamp for 2 hours. The solution is concentrated in vacuo and diethyl ether 2.433 g (50.7%) of 10,11-dimethoxylactam crystallized from Mp 183-195 [deg.] C; CIMS (isobutane): M + 1,414;1 H-NMR (CDClThree) Δ 8.13 (d, 1, ArH), 7.30 (s, 1, ArH), 7.23 (m, 6, ArH), 6.93 (s, 1, ArH), 6.63 (S, 1, ArH), 5.38 (d, 1, ArCHTwoN), 5.30 (d, 1, A rCHTwoN), 4.34 (d, 1, ArTwoCH, J = 11.4 Hz), 3.89 (s) , 3, OCHThree), 3.88 (s, 3, OCHThree), 3.76 (m, 1, CHN), 2.68 (m, 2, ArCHTwo), 2.37 (s, 3, ArCHThree), 2.25 (m , 1, CHTwoCN), 1.75 (m, 1, CHTwoCN); Elemental analysis (C27H27NOThree ) C, H, N.   2.3.   Trans-2-methyl-6-benzyl-10,11-dimethoxy-5,6,6 a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   1.349 g (3.27 mm) of the lactam prepared above in 100 mL of dry THF. Mol) solution in an ice-salt bath and 1.0 mol BHThree4.0 equivalents (13.0 mL ) Was added via syringe. The reaction was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. This Methanol (10 mL) was added dropwise to the reaction mixture of and the mixture was refluxed for 1 hour. The solvent was removed by rotary vacuum evaporation. The residue is washed twice with methanol, ethanol And washed twice. The flask was placed under high vacuum (0.55 mm Hg) overnight. This Was dissolved in ethanol and carefully acidified with concentrated HCl. Volatiles The product was crystallized from ethanol and 1.123 g (78.9%) of the salt This gave the acid salt, mp 220-223 ° C. CIMS (isobutane); M; 1,400 ;1H-NMR (CDClThree, 7.37 (d, 2, ArH), 7.3 3 (m, 2, ArH), 7.26 (m, 1, ArH), 7.22 (s, 1, ArH) ), 7.02 (d, 1, ArH), 6.98 (d, 1, ArH), 6.89 (s, 1, ArH), 6.72 (s, 1, ArH), 4.02 (d, 1, ArTwoCH, J = 10.81 Hz), 3.88 (s, 3, OCHThree), 3.86 (d, 1, ArCHTwo N), 3.82 (m, 1, ArCHTwoN), 3.78 (s, 3, OCHThree), 3.5 0 (d, 1, ArCHTwoN), 3.30 (d, 1, ArCHTwoN), 2.87 (m, 1, ArCHTwo), 2.82 (m, 1, CHN), 2.34 (m, 1, CHN)TwoCN) 2.32 (s, 3, ArCHThree), 2.20 (m, 1, ArCHTwo), 1.93 ( m, 1, CHTwoCN); Elemental analysis (C27H29NOTwo) C, H, N.   2.4.   Trans 2-methyl-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,1 2b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   In 100 mL of 95% ethanol containing 150 mg of 10% Pd / C catalyst A solution of 0.760 g (1.75 mmol) of b-benzyl hydrochloride prepared in 50psig of HTwoShake for 8 hours in atmosphere. Contact by filtration using Celite After removing the medium, the solution was concentrated under reduced pressure and dried, and the residue was recrystallized from acetonitrile. This gave 0.520 g (86.2%) of a crystalline salt, mp 238-239 ° C. CIMS (Isobutane): M + 1,310;1H-NMR (DMSO, hydrochloride) δ 10. 04 (s, 1, NH), 7.29 (d, 1, ArH), 7.16 (m, 2, ArH ), 6.88 (s, 1, ArH), 6.84 (s, 1, ArH), 4.31 (s, 2, ArH) ArCHTwoN), 4.23 (d, 1, ArTwoCH, J = 10.8 Hz), 3.76 ( s, 3, OCHThree), 3.70 (s, 3, OCHThree), 2.91 (m, 2, ArCHTwo ), 2.80 (m, 1, CHN), 2.49 (s, 3, ArCHTwo), 2.30 ( m, 1, CHTwoCN), 2.09 (m, 1, CHTwoCN); Elemental analysis (C20Htwenty threeN OTwo) C, N, H.   2.5.   Trans 2-methyl-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8, 12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   0.394 g (1.140 mmol) of O, O-dimethyl hydrochloride prepared earlier was added Converted to the free base. Dissolve the free base in 35 mL of dichloromethane and add Was cooled to -78 ° C. 1.0 mol BBrThree4.0 equivalents of the solution (4.56 mL ) Was added slowly from a syringe. The reaction was stirred overnight under a nitrogen atmosphere, Simultaneously warmed to room temperature. 7.0 mL of methanol was added to the reaction mixture, The solvent was removed by rotary vacuum evaporation. The flask was placed in a high vacuum (0.55 m) overnight. mHg). Dissolve this residue in water, first sodium bicarbonate, last Carefully neutralized with ammonium hydroxide (one or two drops) to form the free base . The free base was isolated by suction filtration and washed with cold water. This filtrate is diluted with dichlorometa The organic extract was dried, filtered and concentrated. Filter cake And the combined organic residues are dissolved in ethanol and carefully acidified with concentrated HCl. did. After removal of volatiles, 0.185 g of hydrochloride as a solvate from methanol ( 51%), mp (decomposed at 190 ° C.). CIMS (isobuta N); M + 1, 282;1H-NMR (DMSO, hydrochloride) δ 9.52 (s, 1 , NH), 8.87 (d, 2, CH), 7.27 (d, 1, ArH), 7.20 ( s, 1, ArH), 7.15 (d, 1, ArH), 6.72 (s, 1, ArH), 6.60 (s, 1, ArH), 4.32 (s, 2, ArCH)TwoN), 4.10 (d, 1, ArCHTwoCH, J = 11.26 Hz), 2.90 (m, 1, CHN), 2.7 0 (m, 2, ArCHTwo), 2.32 (s, 3, ArCHThree), 2.13 (m, 1, CHTwoCN), 1.88 (m, 1, CHTwoCN); Elemental analysis (C19H19NOTwo) C, H, N.   2.6.   2- (N-benzyl-N-3-methylbenzoyl) -6,7-dimethoxy-3 , 4-Dihydro-2-naphthylamine   3.504 g of 6,7-dimethoxy-β-tetralone in 100 mL of toluene ( (17.0 mmol) in a solution of 1.870 g (1.025 eq) of benzylamine added. The reaction was heated to reflux overnight in a nitrogen atmosphere to constantly remove moisture. Removed. The reaction was cooled and the solvent was removed by rotary vacuum evaporation to remove crude N-benzyl. Enamine was obtained as a brown oil.   On the other hand, 3.016 g (22.0 mmol) of m-toluene in 100 mL of benzene was used. Luic acid was suspended to prepare a 3-methylbenzyl chloride acylating agent. This solution Then, 2.0 equivalents (3.84 mL) of oxalyl luc at 0 ° C. was added through a pressure equalizing dropping funnel. Lolide was added drop by drop. Add DMF (a few drops) as catalyst to the reaction mixture And removed the ice bath. The course of the reaction was monitored by infrared spectroscopy. Rotary vacuum evaporation method The dissolution was removed and the residual oil was vacuumed under high vacuum overnight.   The crude N-benzyl enamine residue is added to 100 mL CHTwoClTwoDissolved in this To the solution at 0 ° C. was added 1.763 g (17.43 mmol) of triethylamine. I got it. CHTwoClTwo 3-methylbenzoyl chloride (2.759 g, 17.84 mmol) and the solution was cooled to dry N-benzyl. It was added dropwise to the luenamine solution. Warm the reaction to room temperature and then overnight in a nitrogen atmosphere It was kept stirring in the air. The reaction mixture is sequentially washed with 2 × 30 mL of 5% aqueous HCl Solution, washed with 2 × 30 mL of saturated sodium bicarbonate solution, saturated NaCl solution, gSOFourAnd dried. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Crystallized from diethyl ether To give 4.431 g (63.1%) of enamide, mp 96-97 ° C. CI MS (isobutane): M + 1,414;1H-NMR (CDClThree) Δ 7.36 (S, 1, ArH), 7.26 (m, 3, ArH), 7.20 (m, 5, ArH) , 6.50 (s, 1, ArH), 6.40 (s, 1, ArH), 6.05 (s, 1, ArH). , ArCH), 4.95 (s, 2, ArCH)TwoN), 3.75 (s, 3, OCHThree) , 3.74 (s, 3, OCHThree), 2.43 (t, 2, ArCHTwo), 2.28 (s , 3, ArCHThree), 2.07 (t, 2, CHTwo); Elemental analysis (C27H27NOThree) C , H, N.   2.7.   Trans 3-methyl-6-benzyl-10,11-dimethoxy-5,6,6a , 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridin-5-one   The previously prepared 6,7-dimethoxyenamide 1.922 in 500 mL of THF g (4.65 mmol) of the solution was placed in a 500 ml Ace Glass photochemical reactor. This 950 watts of Hanovia medium pressure quartz water placed in a water cooled quartz immersion reservoir. The mixture was stirred while being irradiated with a silver lamp for 5 hours. The solution is concentrated in vacuo and diethyl ether 0.835 g (43.4%) of 10,11-dimethoxylactam crystallized from Mp 154-157 ° C. CIMS (isobutane): M + 1,414;1 H-NMR (CDClThree) Δ 7.94 (s, 1, ArH), 7.34 (d, 1, ArH), 7.17 (m, 6, ArH), 6.84 (s, 1, ArH), 6.54 (S, 1, ArH), 5.28 (d, 1, ArCHTwoN), 4.66 (d, 1, A rCHTwoN), 4.23 (d, 1, ArTwoCH, J = 11.4 Hz), 3.78 (s , 3, OCHThree), 3.74 (s, 3, OCHThree), 3.61 (m, 1, CHN), 2.59 (m, 2, ArCHTwo), 2.34 (s, 3, ArCHThree), 2.15 (m , 1, CHTwoCN), 1.63 (m, 1, CHTwoCN); Elemental analysis (C27H27NOThree ) C, H, N.   2.8.   Trans 3-methyl-6-benzyl-10,11-dimethoxy-5,6,6a , 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   0.773 g (1.872 mm) of the lactam prepared earlier in 50 mL of dry THF Mol) in an ice-salt bath and 1.0 mol BHThree4.0 equivalents (7.5 mL ) Was added from Cyridine. The reaction was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere. This anti Methanol (6 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and reflux was continued for 1 hour. Solvent Removed by rotary vacuum evaporation. The residue is washed twice with methanol, ethanol And washed twice. The flask was placed under high vacuum (0.05 mmHg) overnight. This Was dissolved in ethanol and carefully acidified with concentrated HCl. Volatiles The product was crystallized from ethanol and 0.652 g (80%) of the hydrochloride was removed. Mp 193-195 <0> C. CIMS (isobutane): M + 1,400;1 H-NMR (CDClThree, 7.38 (d, 2, ArH), 7.33 (M, 2, ArH), 7.28 (m, 2, ArH), 7.07 (d, 1, ArH) , 6.90 (s, 1, ArH), 6.88 (s, 1, ArH), 6.72 (s, 1 , ArH), 4.02 (d, 1, ArTwoCH, J = 11.2 Hz), 3.90 (d, 1, ArCHTwoN), 3.87 (s, 3, OCHThree), 3.82 (m, 1, ArCHTwo N), 3.78 (s, 3, OCHThree), 3.48 (d, 1, ArCHTwoN), 3.3 0 (d, 1, ArCHTwoN), 2.88 (m, 1, ArCHTwo), 2.82 (m, 1 , CHN), 2.36 (m, 1, CHTwoCN), 2.32 (s, 3, ArCHThree), 2.20 (m, 1, ArCHTwo), 1.95 (m, 1, CHTwoCN); Elemental analysis (C27 H29NOTwo) C, H, N.   2.9.   Trans-3-methyl-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,1 2b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   In 100 mL of 95% ethanol containing 130 mg of 10% Pd / C catalyst A solution of 0.643 g (1.47 mmol) of 6-benzyl hydrochloride prepared in 5 psig of HTwoShake for 8 hours in atmosphere. Catalyst removal by filtration from Celite After removal, the solution is concentrated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from acetonitrile. This gave 0.397 g (78%) of the crystalline salt, mp 254-256 ° C. CIM S (isobutane): M + 1,310;1H-NMR (DMSO, hydrochloride) δ 1 0.01 (s, 1, NH), 7.36 (d, 1, ArH), 7.09 (d, 1, A rH), 6.98 (s, 1, ArH), 6.92 (s, 1, ArH), 6.74 ( s, 1, ArH), 4.04 (s, 2, ArCHTwoN), 3.88 (s, 3, OC HThree), 3.81 (s, 3, OCHThree), 3.76 (d, 1, ArTwoCH) 2.89 (M, 2, ArCHTwo), 2.70 (m, 1, CHN), 2.36 (s, 3, Ar CHThree), 2.16 (m, 1, CHTwoCN), 1.70 (m, 1, CHTwoCN); former Elementary analysis (C20Htwenty threeNOTwo) C, H, N.   2.10.   Trans 3-methyl-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,1 2b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   0.520 g (1.51 mmol) of O, O-dimethyl hydrochloride prepared earlier was added Separation Converted to base. Dissolve the free base in 35 mL of dichloromethane and add The liquid was cooled to -78C. BBrThree 4.0 equivalents of a 1.0 molar solution (6.52 mL) Was slowly added from a syringe. The reaction was stirred overnight in a nitrogen atmosphere, Sometimes warmed to room temperature. To the reaction mixture was added 7.0 mL of methanol and rotary vacuum was applied. The solvent was removed by the evaporation method. The flask is vacuumed overnight (0.05 mmHg) I put it down. Dissolve the residue in water, first with sodium bicarbonate and finally with ammonium hydroxide. Carefully neutralized with monium (1,2 drops) to produce the free base. Suction filtration And the free base was isolated and washed with cold water. The filtrate is washed several times with dichloromethane. Extract and dry the organic extract, filter and concentrate. This filter cake And the organic residue are combined, dissolved in ethanol and carefully acidified with concentrated HCl. Sex. After removal of volatiles, the hydrochloride was solvated from methanol to 0.34. Crystallized in 1 g (71.3%) yield, mp (decomposed at 190 ° C.). CIMS (Isobutane): M + 1,282;1H-NMR (DMSO, hydrochloride) δ 9.5 5 (s, 1, NH), 8.85 (d, 2, OH), 7.30 (d, 1, ArH), 7.22 (s, 1, ArH), 7.20 (d, 1, ArH), 6.68 (s, 1, ArH) ArH), 6.60 (s, 1, ArH), 4.31 (s, 2, ArCH)TwoN), 4. 09 (d, 1, ArCHTwoCH, J = 11.2 Hz), 2.91 (m, 1, CHN) ), 2.72 (m, 2, ArCHTwo), 2.35 (s, 3, ArCHThree), 2.16 (M, 1, CHTwoCN), 1.85 (m, 1, CHTwoCN); Elemental analysis (C18H19 NOTwo) C, H, N.   2.11.   2- (N-benzyl-N-3-methylbenzoyl) -6,7-dimethoxy-3 , 4-Dihydro-2-naphthylamine   5.123 g of 6,7-dimethoxy-β-tetralone in 200 mL of toluene ( (24.8 mmol) was added with 2.929 g (1.025 eq) of benzylamine. I got it. The reaction was heated at reflux overnight under a nitrogen atmosphere to constantly remove moisture. This Was cooled and the solvent was removed by rotary vacuum evaporation to give crude N-benzyl enamine. Was obtained as a brown oil.   On the other hand, 4.750 g (42.2 mmol) of O-toluic acid was added to 100 mL of benzene. ) Was suspended to prepare a 2-methylbenzoyl chloride acylating agent. This solution liquid Then, at 0 ° C., 2.0 equivalents (7.37 mL) of oxalyl was added from a pressure equalizing dropping funnel. Chloride was added dropwise. DMF (a few drops) as a catalyst in the reaction mixture Was added and the ice bath was removed. The course of the reaction was monitored by infrared analysis. The solvent was removed by rotary vacuum evaporation and the residue was evacuated under high vacuum overnight.   This crude N-benzyl enamine residue is converted to CHTwoClTwo Dissolve in 100 mL To the solution at 0 ° C. was added 2.765 g (1.1 eq) of triethylamine. 4-Methylbenzoyl chloride (4.226 g, 27.3 mmol) was added to 25 mL of CHTwoClTwoAnd the solution is cooled and stirred with N-benzyl enamine. The solution was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight in a nitrogen atmosphere. It was left stirring. The reaction mixture was successively added to 2 × 30 mL of 5% aqueous HCl, Wash with 2 × 30 mL saturated sodium bicarbonate solution, saturated NaCl solution, MgSO 4Four And dried. After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo. 5% ether Purified by chromatotron using an eluent / dichloromethane eluent mobile phase, 3.95 0 g (38.5%) of pure oil was obtained. CIMS (isobutane): M + 1,414 ;1H-NMR (CDClThree) Δ 7.34 (d, 2, ArH), 7.30 (m, 2 , ArH), 7.25 (d, 2, ArH), 7.14 (m, 2, ArH), 7.0 7 (m, 1, ArH), 6.47 (s, 1, ArH), 6.37 (s, 1, ArH) ), 6.04 (s, 1, ArCH), 4.96 (s, 2, ArCH)TwoN), 3.78 (S, 3, OCHThree), 3.77 (s, 3, OCHThree), 2.39 (s, 3, ArC HThree), 2.30 (t, 2, ArCHTwo), 1.94 (t, 2, CHTwo).   2.12.   Trans 4-methyl-6-benzyl-10,11-dimethoxy-5,6,6a , 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridin-5-one   2.671 6,7-dimethoxyenamide prepared earlier in 450 mL of THF g (6.395 mmol) of the solution was placed in an Ace Glass 500 mL photochemical reactor. . This solution was placed in a 450 watt Hanovia medium-pressure quartz placed in a water-cooled quartz immersion reservoir. The mixture was stirred while being irradiated with a mercury lamp for 3 hours. The solution is concentrated in vacuo and diethyl ether 0.368 g (20%) of 10,11-dimethoxy lactam Mp 175-176 ° C. CIMS (isobutane): M + 1,414;1 H-NMR (CDClThree); Δ 7.88 (m, 3, ArH), 7.65 (d, 1 , ArH), 7.40 (m, 2, ArH), 7.21 (m, 2, ArH), 6.8 7 (s, 1, ArH), 6.60 (s, 1, ArH), 5.34 (d, 1, ArC) HTwoN), 4.72 (d, 1, ArCHTwoN), 4.24 (d, 1, ArTwoCH, J = 10.9 Hz), 3.86 (s, 3, OCHThree), 3.85 (s, 3, OCHThree) 3.68 (m, 1, CHN), 2.73 (s, 3, ArCHThree), 2.64 (m, 2, ArCHTwo), 2.20 (m, 1, CHTwoCN), 1.72 (m, 1, CHTwoC N).   2.13.   Trans 4-methyl-6-benzyl-10,11-dimethoxy-5,6,6a , 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   1.640 g (3.97 mm) of the lactam prepared earlier in 100 mL of dry THF Mol) in an ice-salt bath and 1.0 mol BHThree4.0 equivalents (15.9m L) was added via syringe. The reaction was heated at reflux overnight in a nitrogen atmosphere . Methanol (10 mL) is added dropwise to the reaction mixture and reflux is continued for 1 hour. I did. The solvent was removed by rotary vacuum evaporation. The residue is washed twice with methanol Washed twice with ethanol. The flask was brought to high vacuum (0.05 mmHg) overnight. placed. This residue was dissolved in ethanol and carefully acidified with concentrated HCl . The volatiles were removed and the product was crystallized from ethanol to give 1.288 g (74. 5%) of the hydrochloride, mp 232-235 ° C. CIMS (isobutane): M + 1,400;1H-NMR (CDClTwo, Free base) δ 7.38 (d, 2, ArH), 7.33 (m, 2, ArH), 7.27 (d, 1, ArH), 7.24 (M, 1, ArH), 7.16 (m, 1, ArH), 7.06 (d, 1, ArH) , 6.85 (s, 1, ArH), 6.71 (s, 1, ArH), 4.05 (d, 1 , ArTwoCH, J = 10.8 Hz), 3.89 (d, 1, ArCH)TwoN) 3.87 (S, 3, OCHTwo), 3.82 (m, 1, ArCHTwoN), 3.76 (s, 3, O CHThree), 3.55 (d, 1, ArCHTwoN), 3.31 (d, 1, ArCHTwoN) , 2.88 (m, 1, ArCHTwo), 2.81 (m, 1, CHN), 2.24 (m, 1, CHN) 1, CHTwoCN), 2.20 (m, 1, ArCHTwo), 2.17 (s, 3, ArCHThree ), 1.94 (m, 1, CHTwoCN).   2.14.   Trans 4-methyl-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12 b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   In 100 mL of 95% ethanol containing 100 mg of 10% Pd / C catalyst, A solution of 0.401 g (0.92 mmol) of 6-benzyl hydrochloride prepared in 5 psig H atTwoShake for 8 hours in atmosphere. Catalyst by filtration from Celite After removal, the solution was concentrated in vacuo and dried, and the residue was recrystallized from acetonitrile. 0.287 g (90.2%) of a crystalline salt, mp 215-216 ° C. CIMS (Isobutane): M + 1,310;1H-NMR (CDClThree, Hydrochloric acid base) δ 9 .75 (s, 1, NH), 7.29 (d, 1, ArH), 7.28 (d, 1, Ar H), 7.21 (m, 1, ArH), 6.86 (s, 1, ArH), 6.81 (s , 1, ArH), 4.35 (d, 1, ArCHTwoN), 4.26 (d, 1, ArC HTwoN), 4.23 (d, 1, ArTwoCH, J = 11.17 Hz), 3.75 (s, 3, OCHTwo), 3.65 (s, 3, OCHThree), 2.96 (m, 1, CHN), 2 .83 (m, 2, ArCHTwo), 2.30 (s, 3, ArCHThree), 2.21 (m, 1, CHTwoCN), 1.93 (m, 1, CHTwoCN).   2.15.   Trans 4-methyl-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,1 2b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine hydrochloride   0.485 g (1.40 mmol) of the previously prepared O, O-dimethyl hydrochloride was added. Conversion to the released base. Dissolve the free base in 35 mL of dichlbrometharie, Was cooled to -78 ° C. BBrThree 4.0 equivalents of a 1.0 molar solution (5.52 m L) was added slowly from a syringe. The reaction was stirred overnight under a nitrogen atmosphere. And warmed simultaneously to room temperature. 7.0 mL of methanol was added to the reaction mixture and dissolved. The agent was removed by rotary vacuum evaporation. The flask was placed in a high vacuum (0.05 mmHg) overnight. ). Dissolve this residue in water and carefully, first, sodium bicarbonate, Finally, it was neutralized with ammonium hydroxide (one or two drops) to produce the free base. Suction The free base was isolated by filtration and washed with cold water. The filtrate is diluted with dichloromethane. Extracted multiple times, dried the organic extract, filtered and concentrated. This filter cake and And organic residues Were combined, dissolved in ethanol and carefully acidified with concentrated HCl. After removal of the volatiles, the hydrochloride was dissolved from methanol in a yield of 0.364 g (81.6%). Crystallized as a solvate, mp (decomposed at 195 ° C). CIMS (isobutane) M + 1, 282;1H-NMR (DMSO, hydrochloride) δ 9.55 (s, 1, N H), 8.85 (s, 1, OH), 8.80 (s, 1, OH), 7.28 (m, 2 , ArH), 7.20 (d, 1, ArH), 6.65 (s, 1, ArH), 6.6 0 (s, 1, ArH), 4.32 (d, 1, ArCHTwoN), 4.26 (d, 1, ArCHTwoN), 4.13 (d, 1, ArTwoCH, J = 11.63 Hz), 2.92 (M, 1, CHN), 2.75 (m, 1, ArCHTwo), 2.68 (m, 1, Ar CHTwo), 2.29 (s, 3, ArCHThree), 2.17 (m, 1, CHTwoCN), 1. 87 (m, 1, CHTwoCN).   The same method as described above and the method described in US Pat. No. 5,047,536. Are used to synthesize the compounds shown in Table 2 below.   Affinities of the compounds described in 1, 2, and 4 for the binding site of D-1 and D-2 To the D-1 and D-2 binding sites, respectively.ThreeH-SCH23390 andThreeH -Measured using striatum homogenate from rat brain labeled with spiperone. The Determination of hydrexidine (DHX, description 1 ') and the compounds of description 1, 2 and 4 Table 3 shows the data obtained.   Using the method outlined in Example 1, dihydrexidine and its substituted analogs To their respective enantiomers, namely their (6aR, 12bS ')-(+)-and And (6aS, 12bR)-(-)-optical isomer. Therefore, The compounds are their salts (especially acetic acid and hydrochloric acid addition salts), O-alkylated analogs, and And N-alkylated analogs.   (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-2-methyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-2-methyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-3-methyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-3-methyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-4-methyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-4-methyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-2-phenyl-10,11-dihydroxy- 5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-2-phenyl-10,11-dihydroxy- 5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-N-methyl-2-methyl-10,11-dihi Droxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenane Trizine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-methyl-2-methyl-10,11-dihi Droxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenane Trizine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-propyl-3-methyl-10,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-propyl-3-methyl-10,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aR, 12bS)-(+)-2-ethyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-2-ethyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-3-Ethyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-3-Ethyl-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-3,4-dimethyl-10-bromo-11-h Droxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenane Trizine,   (6aS, 12bR)-(-)-3,4-dimethyl-10-bromo-11-h Droxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenane Trizine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-propyl-2,3-dimethyl-10,1 1-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] Phenanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-propyl-2,3-dimethyl-10,1 1-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] Phenanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-ethyl-3,4-dimethyl-10-bro Mo-11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [ a) phenanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-ethyl-3,4-dimethyl-10-bro Mo-11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [ a) phenanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-methyl-4-ethyl-10,11-dihi Droxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenane Trizine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-methyl-4-ethyl-10,11-dihi Droxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenane Trizine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-butyl-3,10,11-trihydroxy C-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine ,   (6aS, 12bR)-(-)-N-butyl-3,10,11-trihydroxy C-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine ,   (6aR, 12bS)-(+)-2-methyl-3,10,11-trihydroxy C-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine ,   (6aS, 12bR)-(-)-2-methyl-3,10,11-trihydroxy C-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine ,   (6aR, 12bS)-(+)-3-Fluoro-10,11-dihydroxy- 5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-3-Fluoro-10,11-dihydroxy- 5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-10-bromo-2,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-10-bromo-2,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-2-bromo-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aS, 12bR)-(-)-2-bromo-10,11-dihydroxy-5 , 6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine;   (6aR, 12bS)-(+)-3-bromo-10-methoxy-11-hydro Xy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenantri gin,   (6aS, 12bR)-(-)-3-bromo-10-methoxy-11-hydro Xy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenantri gin,   (6aR, 12bS)-(+)-4-bromo-10-methoxy-11-hydro Xy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenantri gin,   (6aS, 12bR)-(-)-4-bromo-10-methoxy-11-hydro Xy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenantri gin,   (6aR, 12bS)-(+)-2-methyl-3-bromo-10-methoxy- 11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] Phenanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-2-methyl-3-bromo-10-methoxy- 11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] Phenanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-methyl-2-fluoro-10,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-methyl-2-fluoro-10,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-methyl-3-fluoro-10,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-methyl-3-fluoro-10,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-methyl-4-fluoro-10,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-methyl-4-fluoro-10,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-ethyl-10-fluoro-3,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-ethyl-10-fluoro-3,11-di Hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phena Ntridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-ethyl-2-methyl-10-fluoro- 3,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [A] phenanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-ethyl-2-methyl-10-fluoro- 3,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [A] phenanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-ethyl-2-methoxy-4-methyl-1 0-fluoro-11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydride Lobenzo [a] phenanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-ethyl-2-methoxy-4-methyl-1 0-fluoro-11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydride Lobenzo [a] phenanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-propyl-3-methoxy-10-chloro 11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a Phenanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-propyl-3-methoxy-10-chloro 11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a Phenanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-propyl-4-methoxy-3-methyl- 10-chloro-11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydride Lobenzo [a] phenanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-propyl-4-methoxy-3-methyl- 10-chloro-11-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydride Lobenzo [a] phenanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-propyl-2-ethoxy-10,11- Dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] fe Nantridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-propyl-2-ethoxy-10,11- Dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] fe Nantridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-propyl-4,10,11-trihydro Xy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenantri gin,   (6aS, 12bR)-(-)-N-propyl-4,10,11-trihydro Xy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenantri gin,   (6aR, 12bS)-(+)-N-butyl-2-methyl-10,11-dihi Droxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenane Trizine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-butyl-2-methyl-10,11-dihi Droxy-5,6,6a, 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenane Trizine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-butyl-4-methyl-3,10,11- Trihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenyl Enanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-butyl-4-methyl-3,10,11- Trihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenyl Enanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-butyl-3-chloro-2,10,11- Trihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenyl Enanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-butyl-3-chloro-2,10,11- Trihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenyl Enanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-butyl-2-chloro-3,10,11- Trihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenyl Enanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-butyl-2-chloro-3,10,11- Trihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenyl Enanthridine,   (6aR, 12bS)-(+)-N-butyl-3-methyl-10-iodo-1 1-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenyl Enanthridine,   (6aS, 12bR)-(-)-N-butyl-3-methyl-10-iodo-1 1-hydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenyl Enanthridine.   6.3.   Pharmacology     6.3.1.   Method   [ThreeH] -SCH23390 is described by Wrick, S. et al. Label. Comp. Radiopharm. 1 986, 23, 685-692. (±) -2 is described earlier It was synthesized as described above. [ThreeH] -Spiperone is available from Amersham Corp (Arlington Hei- ghts, IL). Na125I is New England Nuclear (Boston, MA ), And HEPES buffer is available from Research Organics, Inc. (Cleaveland, OH). SCH23390 is available from Schering Corp. (Bloomfield, NJ ) Or from Research Biochemicals Inc. (Natick, MA) Purchased. Domperidone and ketanserin are available from Janssen Pharmaceutica (New B (runswick, NJ). Dopamine, cAMP. Isobutylmethylki Santin (IBMX) and chlorpromazine are available from Sigma Chemical Co (St. Louis s, MO). The primary antibody of cAMP is Dr. Gary Brooker (George Washi ngton University, Washington D. C.) and conjugated to magnetic beads Bound secondary antibodies (rabbit, non-goat IgG) were purchased from Advanced Magnetics, Inc. (C ambridge, MA).     6.3.2.   D1And DTwoRadiation receptor measurement   Radioligand binding is determined by the method of Schulz et al. (Schulz, DW et al., J. Neurochem. 1). 985, 45, 1601-1161) with some modifications. Rat Lab Ultimately, male Sprague-Dawley rats weighing 200-400 g (Charles Riv er, Raleigh, NC), the brain was quickly removed and placed in ice-cold saline. . After a short cooling, Heffner, I. et al. G. Are Pharmacol. Biochem. Behar. 1980 , 13, 453-456, using a dissection block similar to the method described in m sliced into parietal slices. The striatum is cut in two slices containing most of this area And the tissues were used immediately or stored at -70 ° C until the day of analysis . After incision, the rat striatum was washed with 4.0 mM MgCl 2.TwoContaining ice-cold 50 mM Using HEPES buffer, pH 7.4 (25 ° C.), homogenize Wheaton Teflon-glass Homogenize with 7 manual strokes in the generator. The organization is 27,000xg (So rvall RC-5B / SS-34 rotor, DuPont, Wilmington DE) for 10 minutes The supernatant was discarded. Pellet is homogenized (5 strokes) Resuspended in ice-cold buffer and centrifuged again. Final pellet is about 2.0mg wet Suspended to a concentration of wet weight / mL. Test tubes (final volume 1 mL) at 37 ° C for 15 minutes Incubate. [ThreeH] -SCH23390 (about 0.25 nM) Labeled SCH23390 (1 μM) was added to form. Binding is Skatron or B randel cell harvester (Skatron Inc., Sterling, VA; Brandel Inc., Gait glass fiber filter mat (Skatron no. 7034) at Hersburg, MD ; Brandel GF / B) and terminated with 15 mL of ice-cold buffer .   The filter was dried and 2-4 mL of Scintiverse E (Fischer Scientific Co., Fair Lawn, NJ). After shaking for 30 minutes, LKB-1219 Beta- Radioactivity was measured on a rack liquid scintillation counter. Tissue protein Level is Lowry, O. H. Et al. Biol. Chem. 1951, 193, 265-275 Using the Folin reagent method described in, the Technicon Autoanalyzer I (Tarrytown, NY) It was calculated by fitting.   DTwoIn the case of analogous receptors, the method is D1Mentioned similar receptors The method was modified as follows. As a radioactive ligand [ThreeH] -Spi Using peron, [ThreeNon-specific binding of H] -spiperone was unlabeled 1 μM chlorop Formed by adding romazine. For serotonin receptors,ThreeH] -Spi Ketanserin (50 nM) was added to mask peron binding.     6.3.3.   Adenylate cyclase measurement: striatum   Automated HPLC method of Schulz and Mailman (Schulz, DW and Mailman, R . B., J. Neurochem. 1984, 42, 764-774) and cAMP Of adenylate cyclase activity by separating DNA from other labeled nucleotides. The properties were measured. Briefly, rat striatal tissue was removed and 2 mM EGT Homogenized to 50 mL / g tissue in 5 mM HEPES buffer containing A. After homogenization with a Teflon-glass homogenizer, 50 mL / g of 100 mM HE was used. PES-2 mM EGTA was added and mixed for one more stroke. This organization A 2 μL portion of the homogenate was added to the prepared reaction mixture and 0.5 mM A TP, 0.5 mM IBMX, [α32P] -ATP (0.5 μCi), 1 mM c AMP, 2 mM MgClTwo100 mM HEPES buffer, 2 μM GTP 0 or 100 μM dopamine and / or drug, 10 mM phosphoclea Chin And a final volume of 100 μL containing 5 U creatine phosphokinase . The reaction was initiated by transferring the sample from the ice bath to a 30 ° C. water bath, 3% dode. Termination was performed after 16 minutes by adding 100 μL of sodium silsulfate. Tan Most of the protein and non-cyclic nucleotides are 4.5% ZnS in each tube. OFourAnd 10% Ba (OH)TwoWas precipitated by adding 300 μL. So Sample was centrifuged at 100,000 g for 8 minutes to remove the supernatant, and the ISIS Auto Filled into o-injector.   Waters RCM 8 × 10 module with C18, 10 μm cartridge Mobile phase of 150 mM sodium acetate, 24% methanol, pH 5.0 Was used to perform HPLC separation. A flow rate of 1.3 mL / min was used for separation. 25 Using a UV detector set at 4 nm, as an internal standard and labeled cAMP Unlabeled cAMP added to the sample tube to act as a marker for was measured . Sample collection was based on UV measurements of the total peak area of unlabeled cAMP. each The radioactivity of the fraction is measured by an online HPLC radiation detector (Inus Systems, Tampa FL) Was measured by     6.3.4.   Transfected, D1Radioreceptor measurement at the receptor   In this study, human D1AReceptor, L-hD1Ltk expressing-Cells (mau (Liu, YF, et al., Mol. Endocrinol. 1992). , 6, 1815-1824). The cells were treated with 4,500 mg / L glucose, L- Contains glutamine, 10% fetal bovine serum and 700 ng / mL G418 Were grown in DMEM-H medium. In this study, D1Receptor level It was about 5,000 femtomoles per mg of protein. 5% of all cells COTwoAnd kept in a humidified incubator at 37 ° C. 75cm until cells are fusedTwoNo Grown on Rusco.   These cells were combined with 10 mL of ice-cold hypotonic buffer (HOB) (5 mM HEPE). S, 2.5 mM MgClTwo10 mM at 4 ° C. using 1 mM EDTA; pH 7.4). Washed and dissolved. Next, Baxter (McGaw Park, IL) sterile cell scraping The cells were scraped from the flask using a par. The flask is final with 5 mL HOB Washing Purified. The final volume of cell suspension collected from each flask was approximately 14 mL. Was. The membranes raked from several flasks were then combined. This detail that we put together The cell suspension is added one at a time using a 15 mL Wheaton Teflon-glass homogenizer. A 4 mL homogenization (10 strokes) was performed. Combine the cell homogenates together 43,000 xg (Sorvall RC-5B / SS-34, DuPont, Wilmington , DE) at 4 ° C. for 20 minutes. Remove the supernatant and pellet The reconstituted cells were resuspended in 1 mL of ice-cold HOB for each initial flask (1 0 stroke). This homogenate is then again at 43,000 xg at 4 ° C. Rotated for 20 minutes. The supernatant was removed and the final pellet was stored in ice-cold storage buffer (50 mM HEPES, 6 mM MgClTwo1 mM EDTA; pH 7.4) Suspend (10 strokes) to a final concentration of about 2.0 mg protein in 1 mL Obtained. A portion of the final homogenate was stored in a microcentrifuge tube at -80 ° C.   Before subjecting to radioligand binding or adenylate cyclase measurements, each membrane preparation Protein level using a microplate reader (Molecnlar Devices; MenloPa rk, BCA protein assay reagents adapted for use with (A) (Pierce, (Rockford, IL).   The frozen membrane is thawed and a constant concentration of [ThreeH] SCH Analysis buffer containing 23390 (0.2 nM) (6 mM MgCl 2)TwoAnd 1m Resuspended in 50 mM HEPES containing M EDTA; pH 7.4). three Multiline measurements were made at data points. The test tubes were incubated at 37 ° C. for 15 minutes. Tube is Skatro n Filter quickly from glass fiber filter mats and filter  Using Micro Cell Harvester (Skatron Instruments Inc., Sterling, VA) Washed with 5 mL of ice-cold analysis buffer. After drying the filter, scintillation A vial (Skatron Instruments Inc., Sterling, VA) was drilled. Each bus OptiPhase 'HiSafe' II scintillation cocktail (2 mL) was added to the vial . After shaking for 30 minutes, the radioactivity of each sample was determined using LKB Willac 1219 Rackbeta Measured by a scintillation counter (Willac Inc., Gaithersburg, MD). Was.   The above examples of preferred embodiments are provided merely to illustrate the invention. . Other embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art and are not intended to limit the scope and spirit of the invention. God It is thought to be within. Therefore, it is not considered that the examples limit the present invention. Instead, the invention is in any case limited only by the following claims.

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年７月２６日 【補正内容】 請求の範囲 １．式 〔式中、ＨａおよびＨｂは環縮合結合ｃを挟むトランス形であり、 Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ1は水素またはフェノール保護基であり、 Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または式−ＯＲ5の基（式中、Ｒ5は 水素またはフェノール保護基）であり、Ｘが式−ＯＲ5の基であるときには、基 Ｒ1およびＲ5は両者が一緒になって式−ＣＨ2−の基を形成することができる、 そして Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＲ1基（式中、Ｒ1は前記定義の通り）より 成る群から選ばれる〕の化合物の純光学異性体および薬剤として許容しうる該化 合物の塩類（ただし、前記化合物は光学活性であり；ＲがＨ、ＣＨ3またはｎ− Ｃ3Ｈ7のときには、Ｒ1−Ｒ4の少なくとも１つはＨでないものとする）。 ２．（＋）−異性体である請求項１記載の化合物。 ３．（−）−異性体である請求項１記載の化合物。 ４．基Ｒ2，Ｒ3およびＲ4がすべて水素でＲ1が水素ではない請求項１記載の化 合物。 ５．基Ｒ2，Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つがメチルである請求項１記載の化 合物。 ６．ＸがヒドロキシでＲが水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである請求項１記載 の化合物。 ７．Ｘがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードより成る群から選ばれ、Ｒが 水素、メチルまたはｎ−プロピルである請求項１記載の化合物。 ８．（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、そのＯ−ア ルキル化もしくはＮ−アルキル化類似体または薬剤として許容しうるその酸付加 塩。 ９．（６ａＲ，１２ｂＳ）−（−）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、そのＯ−ア ルキル化もしくはＮ−アルキル化類似体または薬剤として許容しうるその酸付加 塩。 10．（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、または薬剤と して許容しうるその酸付加塩。 11．（６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、または薬剤と して許容しうるその酸付加塩。 12．（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−６−（Ｒ−メトキシフェニルアセチル） −１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベン ゾ〔ａ〕フェナントリジン、または薬剤として許容しうるその酸付加塩。 13．（６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−６−（Ｒ−メトキシフェニルアセチル） −１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベン ゾ〔ａ〕フェナントリジン、または薬剤として許容しうるその酸付加塩。 14．明らかな神経学的、心理学的、生理学的、または行動的異常によって証拠 だてられる中枢神経系のドーパミン関連疾患を治療する薬剤を調製するための請 求項１または４記載の化合物の使用。 15．明らかな神経学的、心理学的、生理学的、または行動的異常による中枢神 経系のドーパミン関連疾患を治療する薬剤組成物であって、該組成物が治療上有 効量の請求項１または４記載の化合物および薬剤として許容しうるその担体を含 む前記薬剤組成物。 16．有効量の（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、そ のＯ−アルキル化もしくはＮ−アルキル化類似体または薬剤として許容しうるそ の酸付加塩および薬剤として許容しうる担体を含む薬剤組成物。 17．有効量の（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジメトキシ−５， ６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、その Ｎ−アルキル化類似体または薬剤として許容しうるその酸付加塩、および薬剤と して許容しうる担体を含む薬剤組成物。 18．（ａ）１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキ サヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンの１０，１１−二保護類似体を与え、 （ｂ）前記１０，１１−二保護類似体を、ホモキラルα−アルコキシフェ ニルアセチルハライドであるキラル補助配位子と反応させて、一対のジアステレ オマーを得、 （ｃ）前記ジアステレオマー対をその成分立体異性体に分離させて、前記 ラセミ１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド ロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンの分割をもたらすこと を含むラセミ１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキ サヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンの分割法。 19．さらに、前記成分立体異性体の１つから、前記キラル補助配位子を除くこ とを含む請求項１８記載の方法。 20．さらに、前記１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ −ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンを、その１０，１１−二保護類似 体から再生させることを含み、前記１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ， ７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンが光学活性である 請求項１９記載の方法。 21．薬剤として許容しうる酸付加塩としての結晶性（６ａＲ，１２ｂＳ）−（ ＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド ロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン。 22．塩酸塩である請求項２１記載の化合物。 23．パーキンソン病、ＣＮＳ動作に関連する障害、または心血管障害の作用を 軽減させる薬剤を調製するための請求項８記載の化合物の使用。 24．内分泌機能を高める薬剤を調製するための請求項８記載の化合物の使用。 25．式 〔式中、ＨａおよびＨｂは環縮合結合ｃを挟むトランス形であり、 Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ1は水素またはフェノール保護基であり、 Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または式−ＯＲ5の基（式中、Ｒ5は 水素またはフェノール保護基）であり、Ｘが式−ＯＲ5の基であるときには、基 Ｒ1およびＲ5は両者が一緒になって式−ＣＨ2−の基を形成することができるも のとし、そして Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、ヨードまたは基−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記定義の通り）より 成る群から選ばれる〕の化合物の純光学異性体および薬剤として許容しうる前記 化合物の塩類（ただし、前記化合物は光学活性であり；基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の 少なくとも１つはメチルであるものとする）。[Procedure for Amendment] Article 184-8 of the Patent Act [Submission Date] July 26, 1996 [Content of Amendment] Claims 1. formula [Wherein, Ha and Hb are trans forms sandwiching a ring condensed bond c, R is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, R 1 is hydrogen or a phenol protecting group, and X is fluoro, chloro, bromo , iodo or (wherein, R 5 is hydrogen or a phenol protecting group) group of the formula -OR 5, is, when X is a group of the formula -OR 5 is a group R 1 and R 5 both together formula -CH 2 Te - can form a group, and R 2, R 3 and R 4 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, fluoro, chloro, bromo, iodo or -OR 1 A pure optical isomer of a compound of the formula (wherein R 1 is selected from the group defined above) and pharmaceutically acceptable salts of said compound, provided that said compound is optically active; H, CH 3 or n-C 3 H 7 Means that at least one of R 1 -R 4 is not H). 2. The compound according to claim 1, which is a (+)-isomer. 3. The compound according to claim 1, which is a (-)-isomer. 4. The compound according to claim 1 , wherein the groups R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen and R 1 is not hydrogen. 5. At least one compound of claim 1 wherein the methyl groups R 2, R 3 and R 4. 6. X is A compound according to claim 1, wherein R hydroxy is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl. 7. The compound according to claim 1, wherein X is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo or iodo, and R is hydrogen, methyl or n-propyl. 8. (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, its O-alkylated or N-alkylated analogues Acid addition salts thereof which are body or pharmaceutically acceptable. 9. (6aR, 12bS)-(-)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, its O-alkylated or N-alkylated analogues Acid addition salts thereof which are body or pharmaceutically acceptable. Ten. (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 11． (6aS, 12bR)-(-)-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 12． (6aR, 12bS)-(+)-6- (R-methoxyphenylacetyl) -10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine or a drug Acid addition salts thereof which are acceptable as 13. (6aS, 12bR)-(-)-6- (R-methoxyphenylacetyl) -10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine or a drug Acid addition salts thereof which are acceptable as 14. 5. Use of a compound according to claim 1 or 4 for the preparation of a medicament for treating a central nervous system dopamine-related disease which is evidenced by overt neurological, psychological, physiological or behavioral abnormalities. 15． 5. A pharmaceutical composition for treating a central nervous system dopamine-related disorder due to overt neurological, psychological, physiological or behavioral abnormalities, said composition comprising a therapeutically effective amount of the composition. Or a pharmaceutically acceptable carrier thereof. 16． An effective amount of (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, its O-alkylated or N-alkyl A pharmaceutical composition comprising a simulated analog or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 17． An effective amount of (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, an N-alkylated analog or drug thereof A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 18． (A) providing a 10,11-diprotected analog of 10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine; (b) the 10,11-diprotected analog Reacting the diprotected analog with a chiral auxiliary ligand that is a homochiral α-alkoxyphenylacetyl halide to obtain a pair of diastereomers; (c) separating the diastereomeric pair into its component stereoisomers Providing a resolution of said racemic 10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine. , 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine. 19. 19. The method of claim 18, further comprising removing the chiral auxiliary ligand from one of the component stereoisomers. 20. The method further comprises regenerating the 10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine from its 10,11-diprotected analog. 20. The method according to claim 19, wherein 11,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine is optically active. twenty one. Crystalline (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine as a pharmaceutically acceptable acid addition salt. twenty two. 22. The compound according to claim 21, which is a hydrochloride. twenty three. 9. Use of a compound according to claim 8 for the preparation of a medicament for reducing the effects of Parkinson's disease, a disorder associated with CNS performance, or a cardiovascular disorder. twenty four. Use of a compound according to claim 8 for preparing a medicament for enhancing endocrine function. twenty five. formula [Wherein, Ha and Hb are trans forms sandwiching a ring condensed bond c, R is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, R 1 is hydrogen or a phenol protecting group, and X is fluoro, chloro, bromo , iodo or (wherein, R 5 is hydrogen or a phenol protecting group) group of the formula -OR 5, is, when X is a group of the formula -OR 5 is a group R 1 and R 5 both together Wherein R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, fluoro, chloro, bromo, iodo or a group of the formula —CH 2 — -OR 1 wherein R 1 is selected from the group consisting of: as defined above, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds, wherein said compounds are optically active; less radicals R 2, R 3 and R 4 Also one is assumed to be methyl).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ニコルズ，デーヴィッド・イー アメリカ合衆国インディアナ州47907，ウ エスト・ラファイエット，ノース 225 ストリート 4740 (72)発明者 メイルマン，リチャード・ビー アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27514，チャペル・ヒル，ノース・レイク ショア・ドライブ 2101────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, C H, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB , GE, HU, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, M N, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU , SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Nichols, David E. Inventor             47907, Indiana, U.S.A.             Est Lafayette, North 225             Street 4740 (72) Inventor Mailman, Richard Bee             North Carolina, United States             27514, Chapel Hill, North Lake             Shore Drive 2101

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式 （式中、ＨａおよびＨｂは環縮合結合Ｃを挟むトランス形であり、 Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ1は水素またはフェノール保護基であり、 Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または式−ＯＲ5の基（式中、Ｒ5は 水素またはフェノール保護基）であり、Ｘが式−ＯＲ5の基であるときには、基 Ｒ1およびＲ5は両者が一緒に式−ＣＨ2−の基を形成することができるものとし 、かつ Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、フルオロ 、クロロ、ブロモ、ヨードまたは基−ＯＲ1（式中、Ｒ1は前記の通り）より成る 群から選ばる）の化合物および薬剤として許容しうる該化合物の塩類（ただし前 記化合物は光学活性であるものとする）。 ２．（＋）−異性体である請求項１記載の化合物。 ３．（−）−異性体である請求項１記載の化合物。 ４．基Ｒ2，Ｒ3およびＲ4がすべて水素である請求項１記載の化合物。 ５．基Ｒ2，Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つがメチルである請求項１記載の化 合物。 ６．ＸがヒドロキシでＲが水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである請求項１記載の 化合物。 ７．Ｘがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードより成る群から選ばれ、かつ Ｒが水素、メチルまたはｎ−プロピルである請求項１記載の化合物。 ８．（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、そのＯ−ア ルキル化もしくはＮ−アルキル化類似体、または薬剤として許容しうるその酸付 加塩。 ９．（６ａＲ，１２ｂＳ）−（−）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、そのＯ−ア ルキル化もしくはＮ−アルキル化類似体、または薬剤として許容しうるその酸付 加塩。 10．（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、または薬剤と して許容しうるその酸付加塩。 11．（６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、または薬剤と して許容しうるその酸付加塩。 12．（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−６−（Ｒ−メトキシフェニルアセチル） −１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベン ゾ〔ａ〕フェナントリジン、または薬剤として許容しうるその酸付加塩。 13．（６ａＳ，１２ｂＲ）−（−）−６−（Ｒ−メトキシフェニルアセチル） −１０，１１−ジメトキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベン ゾ〔ａ〕フェナントリジン、または薬剤として許容しうるその酸付加塩。 14．明らかな神経学的、心理学的、生理学的、または行動的異常によって証拠 だてられる中枢神経系のドーパミン関連疾患を治療する薬剤を調製するための請 求項１または４に記載の化合物の使用。 15．明らかな神経学的、心理学的、生理学的、または行動的異常によって証拠 だてられる中枢神経系のドーパミン関連疾患を治療するための薬剤組成物であっ て、該組成物が治療上有効量の請求項１または４記載の化合物および薬剤として 許容しうるその担体を含む組成物。 16．有効量の（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５ ， ６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、その Ｏ−アルキル化もしくはＮ−アルキル化類似体または薬剤として許容しうるその 酸付加塩、および薬剤として許容しうる担体を含む薬剤組成物。 17．有効量の（６ａＲ，１２ｂＳ）−（＋）−１０，１１−ジメトキシ−５， ６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン、その Ｎ−アルキル化類似体または薬剤として許容しうるその酸付加塩、および薬剤と して許容しうる担体を含む薬剤組成物。 18．（ａ）１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキ サヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンの１０，１１−二保護類似体を得、 （ｂ）前記１０，１１−二保護類似体を、ホモキラルα−アルコキシフェ ニルアセチルハライドであるキラル補助配位子と反応させて、一対のジアステレ オマーを得、 （ｃ）前記ジアステレオマー対をその成分立体異性体に分離させて、前記 ラセミ１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド ロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンの分割をもたらすこと を含むラセミ１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６a，７，８，１２ｂ−ヘキ サヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンの分割法。 19．さらに、前記成分立体異性体の１つから、前記キラル補助配位子を除くこ とを含む請求項１８記載の方法。 20．さらに、前記１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ −ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンを、その１０，１１−二保護類似 体から再生させることを含み、前記１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ， ７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕フェナントリジンが化学活性である 請求項１９記載の方法。 21．薬剤として許容しうる酸付加塩としての結晶性（６ａＲ，１２ｂＳ）−（ ＋）−１０，１１−ジヒドロキシ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド ロベンゾ〔ａ〕フェナントリジン。 22．塩酸塩である請求項２１記載の化合物。 23．パーキンソン病、（ＮＳ動作に関連する障害、または心血管障害の作用を 軽減させる薬剤を調製するための請求項８記載の化合物の使用。 24．内分泌機能を高める薬剤を調製するための請求項８記載の化合物の使用。[Claims] 1. formula (Wherein, Ha and Hb are trans forms flanking a fused ring bond C, R is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, R 1 is hydrogen or a phenol protecting group, and X is fluoro, chloro, bromo , Iodine, or a group of the formula —OR 5 , wherein R 5 is a hydrogen or phenol protecting group, and when X is a group of the formula —OR 5 , the groups R 1 and R 5 together represent a group of the formula -CH 2 - of assumed that group can form, and R 2, R 3 and R 4 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, fluoro, chloro, bromo, iodo or a group -OR 1 (wherein R 1 is as defined above) and pharmaceutically acceptable salts of such compounds, provided that the compounds are optically active. 2. The compound according to claim 1, which is a (+)-isomer. 3. The compound according to claim 1, which is a (-)-isomer. 4. Groups R 2, R 3 and compound of claim 1, wherein R 4 are all hydrogen. 5. At least one compound of claim 1 wherein the methyl groups R 2, R 3 and R 4. 6. X is A compound according to claim 1, wherein R hydroxy is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl. 7. The compound according to claim 1, wherein X is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo or iodo, and R is hydrogen, methyl or n-propyl. 8. (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, its O-alkylated or N-alkylated analogues The body, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 9. (6aR, 12bS)-(-)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, its O-alkylated or N-alkylated analogues The body, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Ten. (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 11． (6aS, 12bR)-(-)-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 12． (6aR, 12bS)-(+)-6- (R-methoxyphenylacetyl) -10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine or a drug Acid addition salts thereof which are acceptable as 13. (6aS, 12bR)-(-)-6- (R-methoxyphenylacetyl) -10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine or a drug Acid addition salts thereof which are acceptable as 14. 5. Use of a compound according to claims 1 or 4 for the preparation of a medicament for treating a central nervous system dopamine-related disease which is evidenced by overt neurological, psychological, physiological or behavioral abnormalities. 15． A pharmaceutical composition for treating a central nervous system dopamine-related disorder evidenced by overt neurological, psychological, physiological, or behavioral abnormalities, said composition comprising a therapeutically effective amount of a therapeutically effective amount. A composition comprising the compound of claim 1 or 4 and a pharmaceutically acceptable carrier thereof. 16． An effective amount of (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, its O-alkylated or N-alkyl A pharmaceutical composition comprising a simulated analog or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 17． An effective amount of (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dimethoxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine, an N-alkylated analog or drug thereof A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 18． (A) obtaining a 10,11-diprotected analog of 10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine; Reacting the diprotected analog with a chiral auxiliary ligand that is a homochiral α-alkoxyphenylacetyl halide to obtain a pair of diastereomers; (c) separating the diastereomeric pair into its component stereoisomers Racem 10,11-dihydroxy-5,6,6a, which results in the resolution of said racemic 10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine. , 7,8,12b-Hexahydrobenzo [a] phenanthridine. 19. 19. The method of claim 18, further comprising removing the chiral auxiliary ligand from one of the component stereoisomers. 20. The method further comprises regenerating the 10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine from its 10,11-diprotected analog. 20. The method according to claim 19, wherein 11,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine is chemically active. twenty one. Crystalline (6aR, 12bS)-(+)-10,11-dihydroxy-5,6,6a, 7,8,12b-hexahydrobenzo [a] phenanthridine as a pharmaceutically acceptable acid addition salt. twenty two. 22. The compound according to claim 21, which is a hydrochloride. twenty three. Use of a compound according to claim 8 for preparing a medicament for reducing the effects of Parkinson's disease, a disorder associated with NS action, or cardiovascular disorders. 24. Claim 8 for preparing a medicament for enhancing endocrine function Use of the described compound.
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