JPH10502095A - 5-HT (4) Substituted dihydrobenzofuran derivatives as agonists - Google Patents

5-HT (4) Substituted dihydrobenzofuran derivatives as agonists

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JPH10502095A
JPH10502095A JP8531446A JP53144696A JPH10502095A JP H10502095 A JPH10502095 A JP H10502095A JP 8531446 A JP8531446 A JP 8531446A JP 53144696 A JP53144696 A JP 53144696A JP H10502095 A JPH10502095 A JP H10502095A
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フアンツエリ，ダニエーレ
カツチア，カーラ
セベリーノ・デイノ
バギ，フアブリツイオ
バラシイ，マリオ
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フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、たとえば消化不良、胃食道逆流病（ＧＯＲＤ）もしくは軽症胃アトニーのような胃腸障害の治療に治療プロキネチック剤として作用する、５−ＨＴ4リセプタアゴニスト活性を有する置換ジヒドロベンゾフラン誘導体の使用に関するものである。さらに本発明の化合物は、学習および／または記憶機能障害を特徴とするＣＮＳ障害の治療にも有用である。これら置換ジヒドロベンゾフラン誘導体の幾種かは新規な化合物であり、それ自体本発明の他の主題を構成し、さらにその製造方法およびそれらを含有する医薬組成物も包含される。 (57) Abstract: The present invention is, for example dyspepsia, act as therapeutic prokinetic agents in the treatment of gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflux disease (GORD) or mild gastroparesis, substituted with 5-HT 4 receptors agonist activity It relates to the use of dihydrobenzofuran derivatives. In addition, the compounds of the invention are useful for treating CNS disorders characterized by impaired learning and / or memory function. Some of these substituted dihydrobenzofuran derivatives are novel compounds and as such constitute another subject of the present invention, and also include processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ4アゴニストとしての置換 ジヒドロベンゾフラン誘導体 本発明は、胃腸障害およびＣＮＳ障害の治療に５−ＨＴ4リセプタアゴニスト として作用する置換ジヒドロベンゾフラン誘導体の使用、５−ＨＴ4リセプタア ゴニスト活性を有する或る種の新規な化合物、その製造方法、およびそれらを含 有する医薬組成物に関するものである。 非古典的な５−ヒドロキシトリプタミン リセプタが５−ＨＴ4リセプタとし て考えられている［トレンズ・ファーマコロジカル・サイエンス（１９９２）、 第１３巻、第１４１〜５頁］。 胃腸運動の刺激剤として永年にわたり臨床的に使用されていた置換ベンズアミ ド メトクロプラミドのプロキネチック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）作用は、５− ＨＴ4リセプタに対するそのアゴニスト効果に基づくと思われる［ドラグ・デザ イン・アンド・デリベリー（１９８８）、第３巻、第２７３〜２９５頁］。 幾種かの５−ＨＴ4リセプタアゴニストは記憶機能障害に関 する適切な動物挙動試験にて活性であった［ゲラルジニ等、１９thＣ．Ｉ．Ｎ． Ｐ．コングレス、ワシントン、１９９４年６月；ゲーラルジニ等、第１０回ヨー ロピアン・ソサエティ・フォー・ニューロケミストリー、エルサレム、１９９４ 年８月］。 国際特許出願ＷＯ ９３／１６０７２号はベンゾピラン、ベンゾチオピランも しくはベンゾフラン核から誘導された５−ＨＴ4リセプタアンタゴニストを記載 している。 国際特許出願ＷＯ ９４／０８９９５号は、５−ＨＴ4アンタゴニスト活性を 有するベンゾフランもしくはジベンゾフランの新規なカルボキシレートもしくは カルボキサミドに関するものである。 本発明者等は、たとえば５−［ＨＴ4ア ンタゴニスト活性を有するＷＯ ９３／１６０７２号およびＷＯ ９４／０８９ ９５号に開示された化合物のような最も近縁の従来化合物と類似した構造を有す るにも拘らず、５−ＨＴ4リセプタアゴニスト特性を有する種類の置換ジヒドロ ベンゾフランカルボン酸誘導体を同定した。 本発明の化合物は、５−ＨＴ4アゴニスト活性により５−ＨＴ4リセプタの刺激 が必要とされる全ゆる病変に有用であり、 したがって本発明の化合物はたとえば消化不良、胃食道逆流病（ＧＯＲＤ）およ び軽症胃アトニーのような胃腸障害の治療および／または学習や記憶機能障害を 特徴とするＣＮＳ障害の治療にも治療プロキネチック剤として有用である。 したがって本発明は、式（Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノもし くはＣ1〜Ｃ4ジ−アルキルアミノであり； ＸはＯ、ＮＨもしくはＣＨ2であり； Ｚは基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ） であり、ここで ｎは１、２、３もしくは４であり； ｍは０もしくは１であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチルもしくは−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−ＳＯ2ＮＨ−Ｒ6であり、ここでＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキルもしくはベ ンジルであり； Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｔはハロゲンであり； ただしＺが基（ｃ）のとき、ＸはＯもしくはＣＨ2である］ の、５−ＨＴ4アゴニストとして使用するためのジヒドロベンゾフラン誘導体ま たはその医薬上許容しうる塩に関するものである。したがって式（Ｉ）の化合物 は５−ＨＴ4リセプタの刺激が必要とされる全ゆる病変の治療に有用である。例 として、式（Ｉ）の化合物はたとえば消化不良、胃食道逆流病（ＧＯＲＤ）もし くは軽症胃アトニーのような胃腸障害の治療に治療プロキネチック剤として有用 である。さらに式（Ｉ）の化合物は、その５−ＨＴ4アゴニスト特性のため、学 習および／または記憶機能障害を特徴とするＣＮＳ障害の治療にも認識活性化剤 として有用である。 アルキル基、アルコキシ基およびアルキルアミノ基は側鎖もしくは直鎖とする ことができる。 Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の代表例はメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、 ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチルを包含する。 Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基の代表例はメトキシおよびエトキシを包含する。 Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基は特にメチルアミノもしくはエチルアミノである。 Ｃ1〜Ｃ4ジ−アルキルアミノ基は特にジメチルアミノもしくはジエチルアミノ である。 ハロゲンは弗素、臭素、塩素もしくは沃素、特に塩素もしくは臭素を包含する 。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸 、硫酸、燐酸）または有機酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、 リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデリン酸、サリチル 酸およびフマル酸）との酸付加塩を包含する。 Ｚが基（ａ）もしくは（ｂ）である式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩の 例は第四級誘導体、たとえば式Ｒx−Ｗ［式中、ＲxはＣ1〜Ｃ6アルキルもしくは フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｗは酸の陰イオンに対応する基である］の 化合物により四級化された化合物を包含する。 好ましくはＲxはＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであ り、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンジルもしくはフェニ ルエチルである。 好ましくはＷはたとえば塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲンである。 Ｚが基（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）である式（Ｉ）の化合物の医薬上許容し うる塩の例はたとえばＮ−オキサイドのような内部塩をも包含する。式（Ｉ）の 化合物、その医薬上許容しうる塩（第四級誘導体およびＮ−オキサイドを包含す る）はたとえば水和物のような医薬上許容しうる溶媒和物をも形成することがで き、これらも本発明に包含される。 Ｚが基（ｃ）である式（Ｉ）の化合物は不整炭素原子を有し、従って光学異性 体の混合物（ラセミ混合物）として或いは単一の光学異性体（エナンチオマー） として存在することができる。これらエナンチエマーは光学上純粋な出発物質か ら別々に合成することができ、或いはラセミ混合物から常法で分離することもで きる。 さらに本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物の代謝物および医薬上許容しう るバイオプレカーサー（プロドラッグとしても知られる）の両者を包含する。 さらに本発明は好適種類の式（Ｉ）の化合物を新規な化合物と称する。 本発明の他の主題を構成するこれら化合物は、式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は水素であり； Ｒ2は塩素もしくは臭素であり Ｒ3はアミノであり； ＸはＯもしくはＮＨであり； Ｚは基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ） であり、ここで ｎは２もしくは３であり； ｍは０もしくは１であり； ｑは１もしくは２であり； Ｒ4はＣ3〜Ｃ5アルキルもしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ2ＮＨ−ＣＨ3であり； Ｒ5はＣ3〜Ｃ5アルキルであり； Ｔは塩素もしくは臭素であり； ただしＺが基（ｃ）のとき、ＸはＯである］ の化合物およびその医薬上許容しうる塩である。 本発明による好適化合物の例は次の通りである： Ｎ−［１−ブチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル］−４− アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミ ド ブロマイド； （１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）−４−アミノ−５−クロ ロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート； （１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３ −ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート； （１−ピペリジル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベン ゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート； （１−ピペリジル）エチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート； Ｎ−［（１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル］−４−アミノ−５−クロロ −２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド； Ｎ−［（１−ピペリジル）プロピル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒ ドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；および Ｎ−［（１−ピペリジル）エチル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒド ロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド（場合により単一異性体として或い は異性体の混合物として）およびその医薬上許容しうる塩。 式（Ｉ）の化合物は： （Ａ）式（II） ［式中、ＥはＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは１−イミダゾリルであり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒ ドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノもしくはＣ1 〜Ｃ4ジ−アルキルアミノである］ の化合物を式（III）、（IV）もしくは（Ｖ） ［式中、ＱはＯＨもしくはＮＨ2であり； ｎは１、２、３もしくは４であり； ｍは０もしくは１であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチルもしくは−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−ＳＯ2ＮＨ−Ｒ6であり、ここでＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキルもしくはベ ンジルである］ のアミンもしくはアルコールと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お よびＲ6は上記の意味を有し、ＸはＮＨもしくはＯであり、Ｚは基（ａ）、（ｂ ）もしくは（ｃ）である］ の化合物を得；または （Ｂ）式（VI） ［式中、ＹはＯＨ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＨ3−ＮＨ−ＯＣＨ3であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する］ の化合物を式（VII）、（VIII）もしくは（IX） ［式中、ＭはＭｇＢｒ、ＭｇＣｌもしくはＬｉであり；ｎ、ｍ、ｑ、Ｒ4および Ｒ5は上記の意味を有する］ の有機金属誘導体と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の 意味を有し、ＸはＣＨ2であり、Ｚは基（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）である］ の化合物を得；または（Ｃ）式（Ｘ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記の意味を有し；ＸはＮＨ、ＯもしくはＣ Ｈ2である］ の化合物を式Ｒ5Ｔ［式中、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｔはハロゲンである ］のハロゲン化アルキルと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は 上記の意味を有し、ＸはＯ、ＮＨもしくはＣＨ2であり、Ｚは基（ｄ）である］ の化合物を得； さらに所望ならば式（Ｉ）の化合物が不整炭素原子を有する場合は （Ｄ）式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を単一異性体に分割し；および／または 所望ならば （Ｅ）式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容しうる塩に変換することからなる方法 により得ることができる。 工程（Ａ）における、式（II）の化合物と式（III）、（IV）もしくは（Ｖ） の化合物との反応は類似方法であって当業界で周知の方法により行うことができ る。たとえば式（II）のハロゲン化アシルをたとえばジクロロメタン、テトラヒ ドロフランもしくはアセトニトリルのような適する有機溶剤中で約０℃から混合 物のほぼ還流温度に至る範囲の温度にてたとえばト リエチルアミン、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなプロトン掃 去剤の存在下に式（III）、（IV）もしくは（Ｖ）のアルコールもしくはアミン と反応させることができる。 工程（Ｂ）における式、（VI）の化合物と式（VII）、（VIII）もしくは（IX ）の化合物との反応も当業界で周知の方法により行うことができる。たとえば式 （VI）のハロゲン化アシルをたとえばテトラヒドロフランもしくはジエチルエー テルのような適する有機溶剤中でたとえばＦｅ（アセチルアセトネート）3もし くはＣｕＩの存在下に約−７８℃〜約３０℃の範囲の温度にて式（VII）、（VII I）もしくは（IX）のグリニヤール試薬と反応させることができる。 工程（Ｃ）における、式（Ｘ）の化合物とハロゲン化アルキルＲ5Ｔとの反応 は標準的方法により行うことができる。たとえば式（Ｘ）の化合物をたとえばメ タノールもしくはエタノールのような適する有機溶剤の存在下に約３０℃から混 合物のほぼ還流温度に至る範囲の温度にて上記化合物Ｒ5Ｔと反応させることが できる。ＥおよびＹがＯＨである式（II）および（VI）のカルボン酸は市販され ているか或いは公知化合物である。 酸誘導体（II）および（VI）は公知化合物（ＥＰ０ ２３４ ８７２ Ａ１号、アドリア・ラボラトリース社）であるか、或いは対応の酸か ら当業界で周知の方法により作成することもできる。 式（III）、（IV）および（Ｖ）のアルコールおよびアミンは市販されている か、或いは公知化合物である。 式（VII）、（VIII）および（IX）の有機金属誘導体は、市販されているか或 いは対応する式（III）、（IV）および（Ｖ）のアルコールから容易に作成しう る対応のハロゲン化アルキルから標準方法によって作成することができる。Ｘが ＮＨである式（Ｘ）の化合物は公知化合物である（ＥＰ ０ ２３４８７２ Ａ １号、アドリア・ラボラトリース社）。式Ｒ5Ｔのハロゲン化アルキルは市販さ れている製品である。 本発明による化合物の異性体混合物から単一異性体への分離および式（Ｉ）の 化合物からその医薬上許容しうる塩への変換は当業界で周知された方法により行 うことができる。 上記したように、本発明の化合物は５−ＨＴ4リセプタに対する５−ＨＴ（セ ロトニン）の強力なアゴニストであり、したがって５−ＨＴ4リセプタの刺激が 必要とされる病変の治療に使用することができる。特に５−ＨＴ4アゴニストは 胃腸運 動の刺激剤であることが知られているので、本発明の化合物はたとえば消化不良 、胃食道逆流病（ＧＯＲＤ）もしくは軽症胃アトニーのような胃腸病の治療に治 療プロキネチック剤として使用することができる。さらに５−ＨＴ4リセプタは シナプス可塑性現象および記憶過程に関与すると考えられ［ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ （１９９４）、第１巻、第６〜１５頁］、さらに５−ＨＴ4リセプタ刺激はイン ビボでラット前頭皮質におけるアセチルコリン放出を促進することが示されてい る［Neuro Report（１９９４）、第５巻、第１２３０〜２頁］という事実に鑑み 、本発明による化合物の他の用途は学習および記憶機能障害を特徴とするＣＮＳ 障害の治療における認識活性化剤とすることもできる。 本発明による化合物の５−ＨＴ4リセプタ親和性は、グロスマン等の方法［ブ リティッシュ・ジャーナル・ファーマコロジー（１９９３）、第１０９巻、第６ １８〜６２４頁］にしたがいラット線条体にて５−ＨＴ4リセプタ放射性リガン ド［3Ｈ］−ＧＲ−１１３８０８の結合の抑制により判定された。 ５−ＨＴ4アゴニストとしての本発明による化合物の活性は、バクスター等の 方法［ノインヒン・シュミーデベルグ・アーカ イブ・ファーマコロジー（１９９１）、第３４３巻、第４３９〜４４６頁］にし たがいラットのカルバコール予備収縮食道粘膜筋のリセプタ媒介弛緩応答により インビトロにて評価された。 例として本発明による化合物の代表群、すなわち（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［１− ブチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル］−４−アミノ−５ −クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド ブロマ イド−水塩（内部コードＦＣＥ ２８７７３Ａ）； （１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３ −ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート塩酸塩（内部コードＦＣ Ｅ ２９０２９Ａ）； Ｎ−［（１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル］−４−アミノ−５−クロロ −２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド塩酸塩（内部コー ドＦＣＥ ２９０３０Ａ）； （１−ピペリジル）エチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート塩酸塩半水和物（内部コードＦＣＥ ２９ ０３２Ａ）； Ｎ−［（１−ピペリジル）エチル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒド ロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド 塩酸塩水和物（内部コードＦＣＥ ２９０３３Ａ）； （１−ピペリジル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベン ゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート塩酸塩半水和物（内部コードＦＣＥ ２ ９０３１Ａ）； Ｎ−［（１−ピペリジル）プロピル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒ ドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド塩酸塩水和物（内部コードＦＣＥ ２９０３４Ａ）；および（Ｓ）−（＋）−（１−アザビシクロ［２，２，２］ オクト−３−イル）−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］ フラン−７−カルボキシレート酸塩酸塩（内部コードＦＣＥ ２８７９７Ａ） を上記の方法にしたがって試験し、得られた結果を第１表に示す。 ここで ＩＣ50＝抑制剤の不存在下に得られる結合放射性リガンド濃度の５０％を変位せ しめる試験化合物の濃度； ［Ｌ］＝放射性リガンド濃度； Ｋｄ＝放射性リガンド−リセプタ複合体の解離定数； ＥＣ50＝有効濃度：最大反応の５０％（この場合は最大弛緩の５０％）を誘発さ せる試験化合物の濃度； i．a．＝固有活性：最大反応／天然アゴニストの最大反応（この場合は最大弛緩 ／５−ＨＴ最大弛緩）。 表に示した結果は明かに、本発明の化合物が５−ＨＴ4リセプタ部位に対する 高い有効性を示すと同時に５−ＨＴ4リセプタ活性の促進に特に効果的であるこ とを示す。 本発明の化合物は各種の投与剤形として、たとえば錠剤、カプセル、糖衣錠も しくはフィルムコーティング錠、液状溶液もしくは懸濁液として経口的に；座薬 の形態で直腸内に；非経口的（たとえば筋肉内）に或いは静脈注射もしくは灌流 により投与することができる。 投与量は患者の年令、体重、状態および投与経路に依存する。たとえば成人に 経口投与すべく採用される投与量は、たとえば 本発明の代表的化合物ＦＣＥ ２９０３４Ａの場合１回の投与当たり約１〜約５ ００ｍｇにて毎日１〜５回の範囲とすることができる。 本発明は、活性成分としての本発明の化合物を医薬上許容しうる賦形薬（キャ リヤもしくは希釈剤とすることができる）と組合せてなる医薬組成物を包含する 。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は一般に常法にしたがって作成され、医 薬上適する形態で投与される。 たとえば固体経口剤形は活性化合物と一緒に希釈剤、たとえば乳糖、デキスト ロース、蔗糖、セルロース、コーンスターチもしくは馬鈴薯澱粉；滑剤、たとえ ばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウ ムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、たとえば澱粉、アラビアゴ ム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビ ニルピロリドン；崩壊剤、たとえば澱粉、アルギン酸、アルギネートもしくはグ リコール酸ナトリウム澱粉；起泡性混合物；着色料；甘味料；湿潤剤、たとえば レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート；並びに一般に医薬処方物で 使用される無毒性かつ薬理上不活性な物質 を含有することができる。前記医薬製剤は公知方法でたとえば混合、粒状化、錠 剤化、糖衣またはフィルムコーティングの各方法によって製造することができる 。 経口投与のための液体分散物はたとえばシロップ、乳液および懸濁液とするこ とができる。 シロップはキャリヤとしてたとえば蔗糖または蔗糖とグリセリンおよび／また はマニトールおよび／またはソルビトールとを含有することができる。 懸濁液および乳液はキャリヤとしてたとえば天然ガム、寒天、アルギン酸ナト リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポ リビニルアルコールを含有することができる。 筋肉内注射のための懸濁液もしくは溶液は活性化合物と一緒に医薬上許容しう るキャリヤ、たとえば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（た とえばプロピレングリコール）および所望に応じ適量のリドカイン塩酸塩を含有 することができる。静脈内注射もしくは灌流のための溶液はキャリヤとしてたと えば滅菌水を含有することができ、好ましくは無菌の等張性塩水溶液の形態とす ることができる。 座薬は活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえばココア脂、ポ リエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性 剤またはレシチンを含有することができる。 以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明する。実施例１ １０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジ ヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸（０．７００ｇ、３．２８ミリモル ）とカルボニルジイミダゾール（０．５８０ｇ、３．６０ミリモル）との混合物 を４０℃にて１．５時間にわたり加熱した。その後、５ｍＬのテトラヒドロフラ ン中の（１−ピペリジル）エチルアミン（０．４２７ｍＬ、４．９２ミリモル） を添加し、混合物をさらに２時間加熱し、次いで２２℃にて１６時間にわたり撹 拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとに取り、層を分 離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで蒸発させて１．０ｇの粗 製物質を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出剤クロロ ホルム／メチルアルコール／３０％アンモニア溶液、４６：４：０．１）に より部分精製した。アセトン／イソプロピルアルコール中の遊離塩基にイソプロ ピルアルコール中の１当量の塩酸を添加してカルボキサミドをその塩酸塩として 単離した。沈澱した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて７４ ６ｍｇ（６０％）のＮ−［（１−ピペリジル）エチル］−４−アミノ−５−クロ ロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド塩酸塩水和物を 無色固体（ｍ．ｐ．＝２３７−２３９℃）として得た。 同様に次の化合物を製造した： Ｎ−［（１−ピペリジル）プロピル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒ ドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド塩酸塩水和物（ｍ．ｐ．＝１９２ −１９４℃）；および Ｎ−［（１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル］−４−アミノ−５−クロロ −２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド塩酸塩（ｍ．ｐ． ＝２６０−２６２℃）。実施例２ １５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジ ヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸（１．６１ｇ、７．５６ミリモル） とカルボニルジイミダゾー ル（１．３５ｇ、８．３２ミリモル）との混合物を４０℃にて１．５時間加熱し た。その後、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−（１−ブチル−ピペリド− ４−イル）メチルアルコール（２．５９ｇ、１５．１ミリモル）と１，８−ジア ザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１．１３ｍＬ、７． ５６ミリモル）との溶液を添加し、この混合物をさらに２．５時間にわたり加熱 した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を水とジエチルエーテルとに取った。 層を分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで蒸発させて３．５ ｇの粗製物質を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出剤 クロロホルム／メチルアルコール、４６：４）により精製して１．５ｇ（５４％ ）の（１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル−４−アミノ−５−クロロ−２ ，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート（ｍ．ｐ．＝１２４ −１２６℃）を無色固体として得た。 同様に次の化合物を製造した： （１−ピペリジル）エチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート（ｍ．ｐ．＝１５２−１５４℃）； （１−ピペリジル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベン ゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート；および （Ｓ）−（＋）−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）−４− アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレ ート。実施例３ イソプロピルアルコール中の１当量の塩酸を、アセトン中の（１−ピペリジル ）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン− ７−カルボキシレート（３３７ｍｇ、０．９９６ミリモル）の撹拌溶液に５℃に て添加した。沈澱した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥さ せて３４２ｍｇ（８９％）の（１−ピペリジル）プロピル ４−アミノ−５−ク ロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート塩酸塩半水 和物を無色固体（ｍ．ｐ．＝２２６−２２８℃）として得た。 同様にして次の化合物を製造した： （１−ピペリジル）エチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート塩酸塩 半水和物（ｍ．ｐ．＝２５５−２５７℃）； （１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３ −ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート塩酸塩（ｍ．ｐ．＝２３ ８−２４０℃）；および （Ｓ）−（＋）−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）−４− アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレ ート塩酸塩（ｍ．ｐ．＝２８３．５−２８４．５℃）； ［α］D 23＝＋８２（ｃ＝０．９４、ＤＭＦ）。実施例４ エチルアルコール中の（Ｓ）−（＋）−［１−アザビシクロ［２，２，２］オ クト−３−イル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ ラン−７−カルボキサミド（０．５０８ｇ、１．５８ミリモル）とｎ−ブチルブ ロマイド（０．１６９ｍＬ、１．５８ミリモル）との混合物を１６時間にわたり 加熱還流させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロ マトグラフィー（溶出剤クロロホルム／メチルアルコール、４：１）により精製 し、次いで水により結晶化させて０．４３ｇ（６０％）の（Ｓ）−（＋）− Ｎ−［１−ブチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル］−４− アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミ ドブロマイド一水和物を非晶質の無色固体として得た；［α］D 23＝＋３６（ｃ ＝０．９４、ＤＭＦ）。実施例５ 通常の製剤技術により、次の組成を有するカプセルを作成することができる： Ｎ−（１−ピペリジル）エチル−４ ５０ｍｇ −アミノ−５−クロロ−２，３− ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７ −カルボキサミド塩酸塩水和物 タルク ２ｍｇ 澱粉 ２ｍｇ 微晶質セルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                   5-HTFourSubstitution as an agonist                   Dihydrobenzofuran derivative   The present invention provides 5-HT for the treatment of gastrointestinal disorders and CNS disorders.FourReceptor agonist Use of substituted dihydrobenzofuran derivatives acting asFourReceptor Certain novel compounds having gonist activity, processes for their preparation, and The present invention relates to a pharmaceutical composition having   Non-classical 5-hydroxytryptamine receptor is 5-HTFourAs a receptor [Trens Pharmaceutical Sciences (1992), 13, Vol. 141-5].   Substituted benzamido has been used clinically for many years as a gastrointestinal motility stimulant. The prokinetic effect of domeclopramide is 5- HTFourIt appears to be based on its agonistic effect on receptors [Drag Deza In & Deliberry (1988), Vol. 3, pp. 273-295].   Some 5-HTFourReceptor agonists are associated with memory dysfunction. Active in appropriate animal behavior tests [Gerardini et al., 19thC. I. N. P. Congress, Washington, June 1994; Geraldini et al., 10th Yaw Roppian Society for Neurochemistry, Jerusalem, 1994 August].   International Patent Application WO 93/16072 also discloses benzopyran and benzothiopyran Or 5-HT derived from a benzofuran nucleusFourDescribe receptor antagonist doing.   International Patent Application WO 94/08895 describes a 5-HTFourAntagonist activity A novel carboxylate of benzofuran or dibenzofuran or It concerns carboxamide. The present inventors have proposed, for example, 5- [HTFourA WO 93/16072 and WO 94/089 having antagonistic activity Has a structure similar to the closest related compound, such as the compound disclosed in No. 95 Despite 5-HTFourA class of substituted dihydro with receptor agonist properties A benzofuran carboxylic acid derivative was identified.   The compound of the present invention is 5-HTFour5-HT by agonist activityFourReceptor stimulation Is useful for all lesions where Thus, the compounds of the present invention are useful, for example, for indigestion, gastroesophageal reflux disease (GORD) and Treatment of gastrointestinal disorders such as mild and mild gastric atony and / or impaired learning and memory function It is also useful as a therapeutic prokinetic agent in the treatment of characteristic CNS disorders.   Therefore, the present invention provides a compound of formula (I) [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, halo Gen, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, C1~ CFourIf alkylamino Kuha C1~ CFourDi-alkylamino; X is O, NH or CHTwoIs; Z represents a group (a), (b), (c) or (d) And where n is 1, 2, 3 or 4; m is 0 or 1; q is 0, 1 or 2; RFourIs hydrogen, C1~ C6Alkyl, benzyl, cyclohexylmethyl or -C HTwo-CHTwo-SOTwoNH-R6Where R6Is C1~ C6Alkyl or ba Nil; RFiveIs C1~ C6Alkyl; T is halogen; Provided that when Z is a group (c), X is O or CHTwoIs] 5-HTFourDihydrobenzofuran derivatives for use as agonists Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Accordingly, compounds of formula (I) Is 5-HTFourIt is useful in treating any pathology where receptor stimulation is required. An example As an example, compounds of formula (I) can be used, for example, for dyspepsia, Useful as a therapeutic prokinetic for the treatment of gastrointestinal disorders such as mild gastric atony It is. In addition, the compound of formula (I) has its 5-HTFourDue to agonist properties, Cognitive activator for the treatment of CNS disorders characterized by habit and / or memory dysfunction Useful as   Alkyl, alkoxy and alkylamino groups are side chains or straight chains be able to.   C1~ C6Representative examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n- and iso-propyl, Includes n-, iso-, sec- and t-butyl.   C1~ CFourRepresentative examples of alkoxy groups include methoxy and ethoxy.   C1~ CFourAn alkylamino group is in particular methylamino or ethylamino.   C1~ CFourDi-alkylamino groups are especially dimethylamino or diethylamino It is.   Halogen includes fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially chlorine or bromine .   Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid , Sulfuric acid, phosphoric acid) or organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, lactic acid, oxalic acid, Malic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, salicyl Acid and fumaric acid).   A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) wherein Z is a group (a) or (b) Examples are quaternary derivatives, for example of the formula Rx-W [where RxIs C1~ C6Alkyl or Phenyl-C1~ C6And W is a group corresponding to the anion of the acid] Includes compounds quaternized by the compound.   Preferably RxIs C1~ CFourAlkyl or phenyl-C1~ CFourAlkyl Especially methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, benzyl or phenyl. Ruethyl.   Preferably W is a halogen such as, for example, chlorine, bromine or iodine.   Pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) wherein Z is a group (a), (b) or (c) Examples of possible salts also include internal salts such as, for example, N-oxide. Of the formula (I) Compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof (including quaternary derivatives and N-oxides) ) Can also form pharmaceutically acceptable solvates, eg, hydrates. And these are also included in the present invention.   Compounds of formula (I) wherein Z is group (c) have asymmetric carbon atoms and are therefore As a mixture of isomers (racemic mixture) or a single optical isomer (enantiomer) Can exist as Are these enantiomers optically pure starting materials? Can be synthesized separately from each other, or can be separated from the racemic mixture by a conventional method. Wear.   The present invention further includes within its scope metabolites and pharmaceutically acceptable compounds of formula (I). Bioprecursors (also known as prodrugs).   The invention further refers to a preferred class of compounds of formula (I) as novel compounds.   These compounds, which form another subject of the present invention, have the formula (I) [Wherein, R1Is hydrogen; RTwoIs chlorine or bromine RThreeIs amino; X is O or NH; Z represents a group (a), (b), (c) or (d) And where n is 2 or 3; m is 0 or 1; q is 1 or 2; RFourIs CThree~ CFiveAlkyl or -CHTwo-CHTwo-SOTwoNH-CHThreeIs; RFiveIs CThree~ CFiveAlkyl; T is chlorine or bromine; Provided that when Z is a group (c), X is O] And pharmaceutically acceptable salts thereof.   Examples of suitable compounds according to the invention are as follows: N- [1-butyl-1-azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl] -4- Amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxami De bromide; (1-Azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl) -4-amino-5-chloro B-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate; (1-butyl-piperid-4-yl) methyl-4-amino-5-chloro-2,3 -Dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate; (1-piperidyl) propyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydroben Zo [b] furan-7-carboxylate; (1-piperidyl) ethyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [B] furan-7-carboxylate; N-[(1-butyl-piperid-4-yl) methyl] -4-amino-5-chloro -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide; N-[(1-piperidyl) propyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihi Drobenzo [b] furan-7-carboxamide; and N-[(1-piperidyl) ethyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydride Lobenzo [b] furan-7-carboxamide, optionally as a single isomer Is as a mixture of isomers) and pharmaceutically acceptable salts thereof.   The compound of formula (I) is: (A) Formula (II) Wherein E is OH, Cl, Br or 1-imidazolyl; R1, RTwoAnd RThreeIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, halogen, ar Droxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, C1~ CFourAlkylamino or C1 ~ CFourDi-alkylamino] Of the formula (III), (IV) or (V) [Wherein Q is OH or NHTwoIs; n is 1, 2, 3 or 4; m is 0 or 1; q is 0, 1 or 2; RFourIs hydrogen, C1~ C6Alkyl, benzyl, cyclohexylmethyl or -C HTwo-CHTwo-SOTwoNH-R6Where R6Is C1~ C6Alkyl or ba It is Njiru] With an amine or alcohol of the formula (I) wherein R1, RTwo, RThreeYou And R6Has the above meaning, X is NH or O, and Z is a group (a), (b ) Or (c)] Or a compound of (B) Formula (VI) Wherein Y is OH, Cl, Br or CHThree-NH-OCHThreeIs; R1, RTwoAnd RThreeHas the above meaning] Of the formula (VII), (VIII) or (IX) Wherein M is MgBr, MgCl or Li; n, m, q, RFourand RFiveHas the above meaning] With an organometallic derivative of the formula (I) wherein R1, RTwoAnd RThreeIs above X has the meaning CHTwoAnd Z is a group (a), (b) or (c)] Or (C) a compound of formula (X) [Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd X has the above meaning; X is NH, O or C HTwoIs] Of the formula RFiveT [where RFiveIs C1~ C6Is alkyl; T is halogen With an alkyl halide of the formula (I)1, RTwoAnd RThreeIs X has the above meaning, and X is O, NH or CHTwoAnd Z is a group (d). Obtaining a compound of formula Further, if desired, when the compound of formula (I) has an asymmetric carbon atom, (D) resolving a racemic mixture of a compound of formula (I) into a single isomer; and / or If desired (E) converting the compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be obtained by   In the step (A), the compound of the formula (II) and the compound of the formula (III), (IV) or (V) The reaction with the compound of the present invention is a similar method and can be performed by a method well known in the art. You. For example, an acyl halide of the formula (II) is Mix at about 0 ° C in a suitable organic solvent such as drofuran or acetonitrile For example, at a temperature in the range of approximately the reflux temperature of Proton scavenging such as riethylamine, sodium bicarbonate or potassium carbonate Alcohols or amines of formula (III), (IV) or (V) in the presence of a leaver And can be reacted.   In the step (B), the compound of the formula (VI) and the compound of the formula (VII), (VIII) or (IX) The reaction with the compound of the above) can also be carried out by a method well known in the art. For example, the expression The acyl halide of (VI) is, for example, tetrahydrofuran or diethyl ether. Fe (acetylacetonate) in a suitable organic solvent such asThreeif (VII), (VII) at a temperature in the range of about -78 ° C to about 30 ° C in the presence of CuI. It can be reacted with the Grignard reagent of (I) or (IX).   In the step (C), the compound of the formula (X) and the alkyl halide RFiveReaction with T Can be performed by standard methods. For example, a compound of formula (X) Mix at about 30 ° C in the presence of a suitable organic solvent such as ethanol or ethanol. Compound R at a temperature in the range of about the reflux temperature of the compoundFiveReacting with T it can. Carboxylic acids of formulas (II) and (VI) wherein E and Y are OH are commercially available Or a known compound.   The acid derivatives (II) and (VI) are known compounds (EP 0 234).   872 A1, Adria Laboratories) or the corresponding acid Can also be prepared by methods known in the art.   Alcohols and amines of formulas (III), (IV) and (V) are commercially available Or a known compound.   Organometallic derivatives of formulas (VII), (VIII) and (IX) are commercially available or Or easily from the corresponding alcohols of formulas (III), (IV) and (V) Can be prepared by standard methods from the corresponding alkyl halide. X is Compounds of formula (X) which are NH are known compounds (EP 0 234 872 A No. 1, Adria Laboratories). Formula RFiveThe alkyl halide of T is commercially available Products.   Separation of the compounds according to the invention from a mixture of isomers into single isomers and of the formula (I) Conversion of the compound to its pharmaceutically acceptable salt is accomplished by methods well known in the art. I can.   As mentioned above, the compounds of the present invention are 5-HTFour5-HT for the receptor Is a potent agonist of 5-HTFourThe stimulation of the receptor Can be used to treat the required pathology. Especially 5-HTFourAgonists Gastrointestinal luck Because they are known to be stimulants of movement, the compounds of the invention can be used, for example, indigestion For the treatment of gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflux disease (GORD) or mild gastric atony It can be used as a therapeutic prokinetic agent. Further 5-HTFourThe receptor is It is thought to be involved in synaptic plasticity and memory processes [CNS Drugs (1994), Vol. 1, pp. 6-15], and furthermore 5-HTFourReceptor stimulation is in It has been shown to promote acetylcholine release in rat frontal cortex in vivo [Neuro Report (1994), Vol. 5, pp. 1230-2] Another use of the compounds according to the invention is in the CNS characterized by impaired learning and memory dysfunction It can also be a cognitive activator in the treatment of disorders.   5-HT of the compounds according to the inventionFourReceptor affinity can be determined by Grossman et al. British Journal Pharmacology (1993), Vol. 109, No. 6 18-624] in rat striatum.FourReceptor radioactive gun Do [ThreeH] -GR-113808.   5-HTFourThe activity of the compounds according to the invention as agonists, such as Baxter Method [Neinhin Schmiedeberg Arca Eve Pharmacology (1991), vol. 343, pp. 439-446] Receptor-mediated relaxation response of carbachol precontracted esophageal mucosal muscle in the rat It was evaluated in vitro.   By way of example, a representative group of compounds according to the invention, namely (S)-(+)-N- [1- Butyl-1-azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl] -4-amino-5 -Chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide broma Id-water salt (internal code FCE 28773A); (1-butyl-piperid-4-yl) methyl-4-amino-5-chloro-2,3 -Dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate hydrochloride (internal code FC E 29029A); N-[(1-butyl-piperid-4-yl) methyl] -4-amino-5-chloro -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide hydrochloride (internal FCE 29030A); (1-piperidyl) ethyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [B] Furan-7-carboxylate hydrochloride hemihydrate (internal code FCE 29 032A); N-[(1-piperidyl) ethyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydride Robenzo [b] furan-7-carboxamide Hydrochloride hydrate (internal code FCE 29033A); (1-piperidyl) propyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydroben Zo [b] furan-7-carboxylate hydrochloride hemihydrate (internal code FCE 2 9031A); N-[(1-piperidyl) propyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihi Drobenzo [b] furan-7-carboxamide hydrochloride hydrate (internal code FCE   29034A); and (S)-(+)-(1-azabicyclo [2,2,2] Oct-3-yl) -4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] Furan-7-carboxylate hydrochloride (internal code FCE 28797A) Was tested according to the method described above and the results obtained are shown in Table 1. here IC50= Displace 50% of the bound radioligand concentration obtained in the absence of inhibitor The concentration of the test compound to be determined; [L] = radioligand concentration; Kd = dissociation constant of radioligand-receptor complex; EC50= Effective concentration: elicits 50% of maximal response (in this case 50% of maximal relaxation) Concentration of the test compound to be applied; i. a. = Intrinsic activity: maximal response / maximal response of natural agonist (maximum relaxation in this case) / 5-HT maximum relaxation).   The results shown in the table clearly show that the compound of the present invention is 5-HTFourTo the receptor site 5-HT with high efficacyFourParticularly effective in promoting receptor activity. And   The compounds of the present invention may be administered in various dosage forms such as tablets, capsules, dragees and the like. Orally as a film-coated tablet, liquid solution or suspension; suppository Rectally in parenteral form; parenterally (eg, intramuscularly) or intravenously or by perfusion Can be administered.   The dosage depends on the age, weight, condition and route of administration of the patient. For example, for adults Dosages employed for oral administration include, for example, For a representative compound of the invention, FCE 29034A, from about 1 to about 5 per dose The dose can be in the range of 1 to 5 times daily at 00 mg.   The present invention provides a pharmaceutically acceptable excipient (capsule) of a compound of the present invention as an active ingredient. Or a pharmaceutical composition which may be a diluent or a diluent). .   Pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention are generally prepared in accordance with It is administered in a pharmaceutically suitable form.   For example, a solid oral dosage form may contain a diluent such as lactose, dextrose with the active compound. Loin, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch; Silica, talc, stearic acid, magnesium stearate or calcium And / or polyethylene glycol; binders such as starch, Arabic , Gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl Nilpyrrolidone; disintegrants such as starch, alginic acid, alginate or Sodium starch recolate; foaming mixtures; colorants; sweeteners; wetting agents, such as Lecithin, polysorbate, lauryl sulfate; and generally in pharmaceutical formulations Non-toxic and pharmacologically inert substances used Can be contained. The pharmaceutical preparations may be mixed, granulated, tableted in known manner, for example It can be manufactured by each method of formulation, sugar coating or film coating .   Liquid dispersions for oral administration include syrups, emulsions and suspensions. Can be.   Syrups can be used as carriers, for example, sucrose or sucrose with glycerin and / or Can contain mannitol and / or sorbitol.   Suspensions and emulsions may be used as carriers, for example, natural gums, agar, sodium alginate. Lium, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or Rivinyl alcohol can be included.   Suspension or solution for intramuscular injection should be pharmaceutically acceptable with the active compound Carriers such as sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycol Propylene glycol) and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride can do. Solutions for intravenous injection or perfusion were used as carriers. For example, it can contain sterile water, and is preferably in the form of a sterile isotonic aqueous salt solution. Can be   Suppositories may contain a pharmaceutically acceptable carrier together with the active compound, such as cocoa butter, Polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surface activity An agent or lecithin can be included.   Hereinafter, the present invention will be further described by way of examples without limitation.Example 1   4-Amino-5-chloro-2,3-di in 10 mL of anhydrous tetrahydrofuran Hydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid (0.700 g, 3.28 mmol Of) and carbonyldiimidazole (0.580 g, 3.60 mmol) Was heated at 40 ° C. for 1.5 hours. Then, 5 mL of tetrahydrofura (1-piperidyl) ethylamine (0.427 mL, 4.92 mmol) in toluene Is added and the mixture is heated for a further 2 hours and then stirred at 22 ° C. for 16 hours. Stirred. The volatiles were evaporated under reduced pressure, the residue was taken up in water and ethyl acetate and the layers were separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to 1.0 g of crude Product, which is then subjected to column chromatography on silica gel (eluent chloro Form / methyl alcohol / 30% ammonia solution, 46: 4: 0.1) More partially purified. Isopro to free base in acetone / isopropyl alcohol Carboxamide as its hydrochloride by adding 1 equivalent of hydrochloric acid in pill alcohol Isolated. The precipitated solid is filtered, washed with diethyl ether, dried and dried. 6 mg (60%) of N-[(1-piperidyl) ethyl] -4-amino-5-chloro B-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide hydrochloride hydrate Obtained as a colorless solid (mp = 237-239 ° C.).   Similarly, the following compounds were prepared: N-[(1-piperidyl) propyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihi Drobenzo [b] furan-7-carboxamide hydrochloride hydrate (mp = 192 -194 ° C); and N-[(1-butyl-piperid-4-yl) methyl] -4-amino-5-chloro -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide hydrochloride (mp. = 260-262 ° C).Example 2   4-Amino-5-chloro-2,3-di in 15 mL of anhydrous tetrahydrofuran Hydrobenzo [b] furan-7-carboxylic acid (1.61 g, 7.56 mmol) And carbonyl diimidazo (1.35 g, 8.32 mmol) at 40 ° C. for 1.5 hours. Was. Then, N- (1-butyl-piperido-) in 10 mL of tetrahydrofuran 4-yl) methyl alcohol (2.59 g, 15.1 mmol) and 1,8-dia Zabicyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) (1.13 mL, 7. 56 mmol) and the mixture is heated for a further 2.5 hours did. Volatiles were evaporated under reduced pressure and the residue was taken up in water and diethyl ether. The layers were separated and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to 3.5 g of crude material, which is subjected to column chromatography on silica gel (eluent Purified by chloroform / methyl alcohol, 46: 4) to give 1.5 g (54% ))-(1-butyl-piperid-4-yl) methyl-4-amino-5-chloro-2 , 3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate (mp = 124 -126 ° C) as a colorless solid.   Similarly, the following compounds were prepared: (1-piperidyl) ethyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [B] furan-7-carboxylate (mp = 152-154 ° C.); (1-piperidyl) propyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydroben Zo [b] furan-7-carboxylate; (S)-(+)-(1-Azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl) -4- Amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxyle ToExample 3   One equivalent of hydrochloric acid in isopropyl alcohol is added to (1-piperidyl) in acetone. ) Propyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan- To a stirred solution of 7-carboxylate (337 mg, 0.996 mmol) at 5 ° C Was added. The precipitated solid is filtered, washed with diethyl ether and then dried. 342 mg (89%) of (1-piperidyl) propyl 4-amino-5- Rollo-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate hydrochloride hemihydrate The product was obtained as a colorless solid (mp = 226-228 ° C.).   The following compounds were prepared analogously: (1-piperidyl) ethyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [B] Furan-7-carboxylate hydrochloride Hemihydrate (mp = 255-257 ° C.); (1-butyl-piperid-4-yl) methyl-4-amino-5-chloro-2,3 -Dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate hydrochloride (mp = 23 8-240 ° C); and (S)-(+)-(1-Azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl) -4- Amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxyle Citrate hydrochloride (mp = 283.5-284.5 ° C.); [Α]D twenty three= + 82 (c = 0.94, DMF).Example 4   (S)-(+)-[1-Azabicyclo [2,2,2] Ct-3-yl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] f Run-7-carboxamide (0.508 g, 1.58 mmol) and n-butylbutane The mixture with romide (0.169 mL, 1.58 mmol) was added over 16 hours. Heated to reflux. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography on silica gel. Purified by chromatography (eluent chloroform / methyl alcohol, 4: 1) And then crystallized with water to give 0.43 g (60%) of (S)-(+)- N- [1-butyl-1-azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl] -4- Amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxami Dobromide monohydrate was obtained as an amorphous colorless solid; [α]D twenty three= + 36 (c = 0.94, DMF).Example 5   With the usual formulation techniques, capsules having the following composition can be made: N- (1-piperidyl) ethyl-4 50mg -Amino-5-chloro-2,3- Dihydrobenzo [b] furan-7 -Carboxamide hydrochloride hydrate Talc 2mg Starch 2mg 6mg microcrystalline cellulose Magnesium stearate 1mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セベリーノ・デイノ イタリー国、イ−20100・ミラノ、ビア・ マグナスコ・アレツサンドロ、６ (72)発明者 バギ，フアブリツイオ イタリー国、イ−22079・ビラ・ガルデイ ア、ビア・トリノ、３ (72)発明者 バラシイ，マリオ イタリー国、イ−20146・ミラノ、ビア・ ジヤンベリーノ、80────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (72) Inventor Severino Deino             Italy, I-20100, Milan, Via             Magnusco Aretzsandro, 6 (72) Inventor Bagi, Fabrizio             Italy-22079 Villa Garday, Italy             A, Via Torino, 3 (72) Inventor Barashii, Mario             Italy, Italy-20146, Milan, Via             Giambarineno, 80

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノもし くはＣ1〜Ｃ4ジ−アルキルアミノであり； ＸはＯ ＮＨもしくはＣＨ2であり； Ｚは基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ） であり、ここで ｎは１、２、３もしくは４であり； ｍは０もしくは１であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチルもしくは−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−ＳＯ2ＮＨ−Ｒ6であり、ここでＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキルもしくはベ ンジルであり； Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｔはハロゲンであり； ただしＺが基（ｃ）のとき、ＸはＯもしくはＣＨ2である］ の、５−ＨＴ4リセプタアゴニストとして使用するためのジヒドロベンゾフラン 誘導体またはその医薬上許容しうる塩。 ２． 式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は水素であり； Ｒ2は塩素もしくは臭素であり Ｒ3はアミノであり； ＸはＯもしくはＮＨであり； Ｚは基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ） であり、ここで ｎは２もしくは３であり； ｍは０もしくは１であり； ｑは１もしくは２であり； Ｒ4はＣ3〜Ｃ5アルキルもしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ2ＮＨ−ＣＨ3であり； Ｒ5はＣ3〜Ｃ5アルキルであり； Ｔは塩素もしくは臭素であり； ただしＺが基（ｃ）のとき、ＸはＯである］ のジヒドロベンゾフラン誘導体またはその医薬上許容しうる塩。 ３． Ｎ−［１−ブチル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル］ −４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボ キサミド ブロマイド； （１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）−４−アミノ−５−クロ ロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート； （１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３ −ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート； （１−ピペリジル）プロピル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベン ゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート； （１−ピペリジル）エチル−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ ［ｂ］フラン−７−カルボキシレート； Ｎ−［（１−ブチル−ピペリド−４−イル）メチル］−４−アミノ−５−クロロ −２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド； Ｎ−［（１−ピペリジル）プロピル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒ ドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド；および Ｎ−［（１−ピペリジル）エチル］−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒド ロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド（いずれも単一異性体として、また は異性体の混合物として）、およびその医薬上許容しうる塩 から選択される請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４． ５−ＨＴ4リセプタアゴニストとして使用するための請求の範囲第２項ま たは第３項に記載の化合物。 ５． ５−ＨＴ4リセプタの刺激が必要とされる病変の治療に５−ＨＴ4リセプ タアゴニストとして使用するための請求の範囲第１項、第２項または第３項に記 載の化合物。 ６． 胃腸障害の治療に治療プロキネチック剤として使用するための請求の範囲 第１項、第２項または第３項に記載の化合物。 ７． 胃腸障害が消化不良、胃食道逆流病（ＧＯＲＤ）もしくは軽症胃アトニー である請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８． 学習および／または記憶機能障害を特徴とするＣＮＳ障害の治療に認識活 性化剤として使用するための請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の化 合物。 ９． ５−ＨＴ4リセプタアゴニストとして使用するための医薬品の調製におけ る請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の化合物の使用。 １０． （Ａ）式（II） ［式中、ＥはＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは１−イミダゾリルであり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒ ドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノもしくはＣ1 〜Ｃ4ジ−アルキルアミノである］ の化合物を式（III）、（IV）もしくは（Ｖ） ［式中、ＱはＯＨもしくはＮＨ2であり； ｎは１、２、３もしくは４であり； ｍは０もしくは１であり； ｑは０、１もしくは２であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、シクロヘキシルメチルもしくは−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2−ＳＯ2ＮＨ−Ｒ6であり、ここでＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキルもしくはベ ンジルである］ のアミンもしくはアルコールと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3お よびＲ6は上記の意味を有し、ＸはＮＨもしくはＯであり、Ｚは基（ａ）、（ｂ ）もしくは（ｃ）である］ の化合物を得；または （Ｂ）式（VI） ［式中、ＹはＯＨ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＨ3−ＮＨ−ＯＣＨ3であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を有する］ の化合物を式（VII）、（VIII）もしくは（IX） ［式中、ＭはＭｇＢｒ、ＭｇＣｌもしくはＬｉであり； ｎ、ｍ、ｑ、Ｒ4およびＲ5は上記の意味を有する］ の有機金属誘導体と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の 意味を有し、ＸはＣＨ2であり、Ｚは基（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）である］ の化合物を得；または（Ｃ）式（Ｘ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記の意味を有し； ＸはＮＨ、ＯもしくはＣＨ2である］ の化合物を式Ｒ5Ｔ（ここでＲ5はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｔはハロゲンである ）のハロゲン化アルキルと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は 上記の意味を有し；ＸはＯ、ＮＨもしくはＣＨ2であり、Ｚは基（ｄ）である］ の化合物を得；さらに所望ならば式（Ｉ）の化合物が不整炭素原子を有する場合 は、 （Ｄ）式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を単一異性体に分割し；および／または 所望ならば （Ｅ）式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容しうる塩に変換することを特徴とする 請求の範囲第１項または第２項に記載の式（Ｉ）を有するジヒドロベンゾフラン 誘導体またはその医薬上許容しうる塩の製造方法。 １１． キャリヤおよび／または医薬上許容しうる希釈剤と、活性物質としての 請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の化合物とを含む医薬組成物。 １２． ５ＨＴ4リセプタの刺激が必要とされる病変の治療に使用するための請 求の範囲第１１項に記載の医薬組成物。 １３． 胃腸障害の治療に治療プロキネチック剤として使用するための請求の範 囲第１１項に記載の医薬組成物。 １４． 胃腸障害が消化不良、胃食道逆流病（ＧＯＲＤ）もしくは軽症胃アトニ ーである請求の範囲第１３項に記載の医薬組成物。 １５． 学習および／または記憶機能障害を特徴とするＣＮＳ害の治療に認識活 性化剤として使用するための請求の範囲第１１項に記載の医薬組成物。[Claims] 1. Formula (I) [Wherein, R1, RTwoAnd RThreeIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, halo Gen, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, C1~ CFourIf alkylamino Kuha C1~ CFourDi-alkylamino; X is O NH or CHTwoIs; Z represents a group (a), (b), (c) or (d) And where n is 1, 2, 3 or 4; m is 0 or 1; q is 0, 1 or 2; RFourIs hydrogen, C1~ C6Alkyl, benzyl, cyclohexylmethyl or -C HTwo-CHTwo-SOTwoNH-R6Where R6Is C1~ C6Alkyl or ba Nil; RFiveIs C1~ C6Alkyl; T is halogen; Provided that when Z is a group (c), X is O or CHTwoIs] 5-HTFourDihydrobenzofurans for use as receptor agonists A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Formula (I) [Wherein, R1Is hydrogen; RTwoIs chlorine or bromine RThreeIs amino; X is O or NH; Z represents a group (a), (b), (c) or (d) And where n is 2 or 3; m is 0 or 1; q is 1 or 2; RFourIs CThree~ CFiveAlkyl or -CHTwo-CHTwo-SOTwoNH-CHThreeIs; RFiveIs CThree~ CFiveAlkyl; T is chlorine or bromine; Provided that when Z is a group (c), X is O] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. N- [1-butyl-1-azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carbo Oxamide bromide; (1-Azabicyclo [2,2,2] oct-3-yl) -4-amino-5-chloro B-2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate; (1-butyl-piperid-4-yl) methyl-4-amino-5-chloro-2,3 -Dihydrobenzo [b] furan-7-carboxylate; (1-piperidyl) propyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydroben Zo [b] furan-7-carboxylate; (1-piperidyl) ethyl-4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzo [B] furan-7-carboxylate; N-[(1-butyl-piperid-4-yl) methyl] -4-amino-5-chloro -2,3-dihydrobenzo [b] furan-7-carboxamide; N-[(1-piperidyl) propyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihi Drobenzo [b] furan-7-carboxamide; and N-[(1-piperidyl) ethyl] -4-amino-5-chloro-2,3-dihydride Lobenzo [b] furan-7-carboxamide (both as a single isomer, Is as a mixture of isomers), and pharmaceutically acceptable salts thereof The compound according to claim 2, which is selected from the group consisting of: 4. 5-HTFourClaim 2 for use as a receptor agonist Or a compound according to item 3. 5. 5-HTFour5-HT for the treatment of lesions requiring receptor stimulationFourLicep Claims 1, 2 or 3 for use as a agonist. Listed compound. 6. Claims for use as a therapeutic prokinetic in the treatment of gastrointestinal disorders Item 4. The compound according to item 1, 2 or 3. 7. Gastrointestinal disorders, indigestion, gastroesophageal reflux disease (GORD) or mild gastric atony The compound according to claim 6, which is: 8. Cognitive activity in the treatment of CNS disorders characterized by learning and / or memory dysfunction 4. The compound according to claim 1, 2 or 3 for use as a sexualizing agent. Compound. 9. 5-HTFourIn the preparation of pharmaceuticals for use as receptor agonists Use of a compound according to claim 1, 2 or 3. 10. (A) Formula (II) Wherein E is OH, Cl, Br or 1-imidazolyl; R1, RTwoAnd RThreeIs independently hydrogen, C1~ C6Alkyl, halogen, ar Droxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, C1~ CFourAlkylamino or C1 ~ CFourDi-alkylamino] Of the formula (III), (IV) or (V) [Wherein Q is OH or NHTwoIs; n is 1, 2, 3 or 4; m is 0 or 1; q is 0, 1 or 2; RFourIs hydrogen, C1~ C6Alkyl, benzyl, cyclohexylmethyl or -C HTwo-CHTwo-SOTwoNH-R6Where R6Is C1~ C6Alkyl or ba It is Njiru] With an amine or alcohol of the formula (I) wherein R1, RTwo, RThreeYou And R6Has the above meaning, X is NH or O, and Z is a group (a), (b ) Or (c)] Or a compound of (B) Formula (VI) Wherein Y is OH, Cl, Br or CHThree-NH-OCHThreeIs; R1, RTwoAnd RThreeHas the above meaning] Of the formula (VII), (VIII) or (IX) Wherein M is MgBr, MgCl or Li; n, m, q, RFourAnd RFiveHas the above meaning] With an organometallic derivative of the formula (I) wherein R1, RTwoAnd RThreeIs above X has the meaning CHTwoAnd Z is a group (a), (b) or (c)] Or (C) a compound of formula (X) [Wherein, R1, RTwo, RThreeAnd X has the above meaning; X is NH, O or CHTwoIs] Of the formula RFiveT (where RFiveIs C1~ C6Alkyl and T is halogen ) With an alkyl halide of the formula (I)1, RTwoAnd RThreeIs X has the meaning given above; X is O, NH or CHTwoAnd Z is a group (d). If further desired if the compound of formula (I) has an asymmetric carbon atom Is (D) resolving a racemic mixture of a compound of formula (I) into a single isomer; and / or If desired (E) converting the compound of the formula (I) into a pharmaceutically acceptable salt thereof. A dihydrobenzofuran having the formula (I) according to claim 1 or 2. A method for producing a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. Carriers and / or pharmaceutically acceptable diluents as active substances A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1, 2 or 3. 12. 5HTFourContractors for use in treating lesions that require receptor stimulation 12. The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein 13. Claims for use as therapeutic prokinetic agents in the treatment of gastrointestinal disorders Item 12. The pharmaceutical composition according to Item 11. 14． Gastrointestinal disorders: indigestion, gastroesophageal reflux disease (GORD) or mild gastric atoni 14. The pharmaceutical composition according to claim 13, which is 15. Cognitive activity in treating CNS harm characterized by learning and / or memory dysfunction The pharmaceutical composition according to claim 11, for use as a sexualizing agent.
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