JPH10500953A

JPH10500953A - 画像診断用の芳香族アミンで置換された橋かけ窒素および硫黄供与体原子配位子

Info

Publication number: JPH10500953A
Application number: JP7530506A
Authority: JP
Inventors: カシナ，シュドハカー; ヨー，エリク; エム．レノ，ジョン
Original assignee: ネオルックスコーポレイション
Priority date: 1994-05-19
Filing date: 1995-05-18
Publication date: 1998-01-27
Anticipated expiration: 2021-12-27
Also published as: DE69515302D1; ATE190053T1; EP0759913A1; JP3863178B2; EP0759913B1; DE69515302T2; WO1995032192A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の芳香族アミンで置換された金属キレート化化合物（式中の変数は請求項に定義された通りである）、該キレート化化合物から調製されるキレートおよびキレート−ターゲティング成分結合体、並びにそれらの化合物の製造方法を提供する。前記キレート化化合物によりキレート化することのできる金属としては^99mTcや^186/188Reのような放射性核種が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】画像診断用の芳香族アミンで置換された橋かけ窒素および硫黄供与体原子配位子技術分野本発明は、一般に、キレート化化合物、キレート、それから形成される放射能標識ターゲティング成分、並びにそれらの化合物の製造方法および診断または治療目的でのそれらの化合物の利用方法に関する。本発明は、更に詳しくは、キレート化原子（例えば窒素および／または硫黄）が芳香環に直接結合されている化合物に関する。発明の背景放射能標識キレート化化合物は、長年に渡り診断および治療用の薬剤として研究されそして利用されている。放射性薬品の基準としては、標的器官または組織による標識化合物の十分な取込みと、検出または治療を可能にするような標的部位での適切な保持が挙げられる。模範的な着目の器官は脳である。脳のための画像診断剤および治療剤は、典型的には脳による不十分な取込みおよび／または不適切な保持のために不適当となってしまっている。従って、改良された脳の画像診断および治療剤が当業界で要望されている。本発明はこの要望を満たし、更に他の関連する利点を提供する。発明の要約簡単に言えば、本発明は一観点では、式：〔上式中、ｎ＝０または１であり；Ｒ₁およびＲ₂は独立的に、水素、両方が＝Ｏでないことを前提こでｍは０〜10でありそしてＷは加水分解基を表す）から選択され、あるいはＲ₁ とＲ₂が一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成し；Ｒ₃は水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｒ₄およびＲ₅は１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、ＡおよびＡ′は独立的に、窒素、酸素および硫黄から選択され、硫黄は水素または硫黄保護基を有してもよく、またはＡとＡ′が両方とも硫黄である場合、ＡとＡ′が結合により一緒に連結されてもよく、酸素は水素を有してもよく、そして窒素は水素、ヒドロキシルまたは低級アルキル置換基を有してもよく、またはＡとＡ′が両方とも窒素である場合、ＡとＡ′が-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-（ここでｎは０または１である）により連結されてもよく；Ｘ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′は独立的に、炭素および窒素から選択され； αおよびβは、炭素−窒素二重結合を有することがある炭素原子を表し；そして該化合物は少なくとも１つのＺまたはＷを有する〕を有する化合物を提供する。別の観点では、本発明は式：〔上式中、Ｍはテクネチウム、銅、レニウム、鉛、ビスマス、ルテニウム、ロジウム、金およびパラジウムから成る群より選択された放射性核種金属またはそれの酸化物もしくは窒化物であり；ｎ＝０または１であり；Ｒ₁およびＲ₂は独立的に、水素、両方が＝Ｏでないことを前提こでｍは０〜10でありそしてＷは加水分解基を表す）から選択され、あるいはＲ₁ とＲ₂が一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成し；Ｒ₃は水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｒ₄およびＲ₅は１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、ＡおよびＡ′は独立的に、窒素、酸素および硫黄から選択され、窒素は水素、ヒドロキシルまたは低級アルキル置換基を有してもよく、またはＡとＡ′が両方とも窒素である場合、ＡとＡ′が-CH₂-(CH₂)n-CH₂-（ここでｎは０または１である）により連結されてもよく；Ｘ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′は独立的に、炭素および窒素から選択され； αおよびβは、炭素−窒素二重結合を有することがある炭素原子を表し；そして該化合物は少なくとも１つのＺまたはＷを有する〕を有する好ましい金属キレート化合物を提供する。本発明の更に別の観点は、診断および治療目的の方法における上述のキレート化合物の使用に備える。哺乳類宿主内部の標的部位の存在または非存在を検出するための診断方法が記載される。この方法は、金属放射性核種、例えば^99mTcを含有する本発明の化合物の診断有効量を細胞に提供し、そして放射性核種の生体分布を検出することを含んで成る。哺乳類宿主内部の標的部位に放射性核種、例えば¹⁸⁶Reまたは¹⁸⁸Reを配送するための治療方法が記載される。この方法は、本発明のキレート化合物の治療有効量を細胞に提供することを含んで成る。本発明の別の観点は下記の詳細な記載への参照により明らかになるであろう。発明の詳細な説明本発明を説明する前に、この後に使用する幾つかの用語の定義を説明することが本発明の理解に役立つであろう。ターゲティング成分−限定された細胞集団に結合する任意の分子。ターゲティング成分は標的細胞集団の上もしくは中に存在するレセプター、オリゴヌクレオチド、酵素基質、抗原決定基または他の結合部位に結合することができる。例えば、タンパク質がターゲティング成分であってもよい。本明細書を通じて抗体がターゲティング成分の模範例として使われ、そして腫瘍が標的の模範例として使われる。タンパク質−本明細書中で使用する時、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを包含し；そして完全な分子、それの断片、またはそれの機能的等価物であることができ；そして遺伝子操作されていてもよい。抗体−本明細書中で使用する時、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を包含し；完全な分子、それの断片、またはそれの機能的等価物であることができ；そして遺伝子操作されていてもよく；抗体断片の例としてはF(ab')₂，Fab '，FabおよびFvが挙げられる。本発明は、キレート化化合物およびそれから調製される放射性核種金属キレート化合物（錯体）、並びにキレート化化合物またはキレートに取り付けられた放射性標識ターゲティング成分を提供する。本発明の放射性核種金属キレートは、ターゲティング成分（例えば抗体）に取り付けられて、診断および治療用途を有する放射性標識ターゲティング成分を形成することができる。あるいは、本発明の放射性核種金属キレートは、ターゲティング成分に取り付けられずに診断および治療目的に使うことができる。本発明は、脳および心臓の画像診断剤としての用途を含む様々な用途を有する化合物を提供する。該化合物は金属と迅速に錯生成することができ且つ安定な金属キレート（錯体）を形成することができる。キレート化化合物中の窒素原子の存在が、金属との錯生成を促進する。この促進は、一部は、金属（例えばテクネチウム）がソフト酸でありそしてアミンまたはアミドの形の窒素が塩基であるという事実によるものである。アミンは一般にアミドよりも大きなキレート化速度の増加に備える。キレート化化合物中に更に硫黄原子が存在する場合、それらも金属との錯生成速度の増加に備え、そして生成するキレートの安定性に貢献する。キレート化化合物中にフェノール性ヒドロキシル基が存在すると、それはより速い金属イオンキレート化速度論に役立つ。本発明の化合物は、望ましい金属錯体形成速度論的性質と望ましい金属キレート保持熱力学的性質により特徴づけられる。本発明の化合物は、血流中での加水分解に関して本発明の芳香族エステルの安定性を増加させる、芳香環に直接結合された窒素原子の追加の利点を有する。本発明のキレート化化合物は次の式（Ｉ）を有する：上記式の要素の特定態様の例としては次のものが挙げられる。Ｒ₁およびＲ₂は独立的に、水素（Ｈ）；オキシ基（＝Ｏ）；(ＣＨ₂)_mＺ（ここでｍは０〜10でありそしてＺは結合基またはターゲティング成分を表す）；または(ＣＨ₂)_mＷ（ここでｍは０〜 10でありそしてＷは加水分解基を表す）であることができる。あるいは、Ｒ₁とＲ₂は一緒になって環状基、例えば無水物またはベンゼン環を形成することができる。ベンゼン環はベンゼンまたは１もしくは複数の置換基を有するベンゼンであることができる。置換基の例としては、Cl，CH₃，OCH₃，F，Br，I，CF₃およびトリアゼン、例えば-N=N-N(CH₃)₂が挙げられる。本発明の化合物は１個または複数個のＺおよび／またはＷ基を有する。例えば、化合物は１個のＺもしくは１個のＷを有するかまたは両方を有してもよい。あるいは、例えば化合物は複数個のＺおよび／または複数個のＷ基を有してもよい。上述したように、Ｚは結合基またはターゲティング成分を表す。本発明の化合物中の「結合基」は、ターゲティング成分の機能的性質に悪影響を及ぼさない条件下でターゲティング成分と共有結合を形成することができる任意の化学的反応性基である。例えば、ターゲティング成分が抗体のようなタンパク質である場合、結合基は反応を実質的に水性の溶液中で行うことができ且つ（例えばタンパク質を変性させ得るような高温に加熱することにより）強制しなくてもよいように、タンパク質上の官能基と十分に反応性である。結合基は、強度に求電子性または求核性であり、それによってターゲティング成分と直接反応することができてもよい。結合基の前駆体は、ターゲティング成分との結合前に活性化を必要とする、弱い求電子試薬または求核試薬であることができる。前駆体基から結合基への基の変換は、一般にターゲティング成分との結合前の別々の段階で行われる。しかしながら、ターゲティング成分が変換試薬と非反応性であり且つ反応条件により影響を受けなければ、ターゲティング成分の存在下で結合基を生成させることが可能である。求電子性結合基は、求核置換または求核付加のいずれかを通して求核試薬と直接反応することができる。本発明では、求電子性結合基が求核試薬として働くターゲティング成分と反応する。ターゲティング成分は本来１または複数の求核基を有していてもよい。例えば、ターゲティング成分はアミノ基またはスルフヒドリル基を含むことができる。あるいは、ターゲティング成分が１または複数の求核基を含むように修飾されてもよい。求核基を含むように分子を修飾する方法は当業者に周知である（例えば、Pierce Chemical Co.,Rockford，IL のカタログおよび米国特許第4,659,839号を参照のこと）。求核置換によって結合を提供する求電子基としては、容易に置換される置換基を含むそれらの基が挙げられる。そのような容易に置換される置換基は一般に脱離基と呼ばれる。脱離基としては、ハロゲン化アルキルおよびα−ハロカルボニル化合物から容易に置換されるハロゲン化物、並びにそれぞれ無水物や活性エステルのようなカルボニル含有基から容易に置換されるカルボキシレートおよび安定化オキシアニオンが挙げられる。例えば、ヨウ化物、臭化物および塩化物イオンのようなハロゲン化物イオン脱離基に加えて、他の脱離基としては、酢酸イオンやトリフルオロ酢酸イオンのようなカルボン酸イオン、およびフェノラートやｐ−ニトロフェノラートのようなフェノラートイオンが挙げられる。適当な活性エステル基としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル、テトラフルオロフェニル、ニトロフェニルおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾリルが挙げられる。求核付加によって結合を提供する求電子基としては、求核付加を受けやすい不飽和炭素原子を含むそれらの基が挙げられる。適当な求電子性炭素種としては、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびマレイミドが挙げられる。上述したように、ターゲティング成分と直接反応することができる結合基は、弱い求電子基または求核基から強いものへの変換により調製してもよい。例えば、カルボン酸基は、上述のターゲティング成分と反応できる活性エステル結合基に活性化および変換することができる前駆体基である。強求電子基への変換の別の例は、上述の求核性ターゲティング成分と反応することができるマレイミドを提供するフェニルスルホニルスクシンイミドの脱保護である。結合基はアミノまたはスルフヒドリル基のような求核基であってもよい。そのような求核試薬は、求電子性ターゲティング成分、例えば本来求電子基を有するものまたは求電子基を含むように修飾されているもの、と反応することができる。例えば、ターゲティング成分は活性エステルまたはマレイミド基を含んでもよい。あるいは、求電子基を含むように分子を修飾する方法が当業者に周知である（例えば、Pierce Chemical Co.，Rockford，ILのカタログおよび米国特許第4,6 71,958号を参照のこと）。あるいは、Ｚは結合基よりもむしろターゲティング成分であることができる。本発明の化合物中の「ターゲティング成分」は、限定された標的細胞集団、例えば腫瘍細胞に結合するという機能的性質を有する。この点で有用な好ましいターゲティング成分としては、抗体および抗体断片、ペプチド、ホルモン、アビジン、ストレプトアビジン、並びにビオチンが挙げられる。既知の細胞表面レセプターに対応するタンパク質（低密度リポタンパク質、トランスフェリンおよびインスリンを含む）、繊維素溶解酵素、抗HER2、血小板結合タンパク質、例えばアネキシン、アビジン、ストレプトアビジン、および生物学的応答変更因子（インターロイキン、インターフェロン、エリスロポイエチンおよびコロニー刺激因子を含む）も好ましいターゲティング成分である。また、レセプターに結合した後で細胞内に取り込みそしてある程度核へ運搬する抗ＥＧＦレセプター抗体も、標的細胞核へのAugerエミッターと核結合薬の供給を促進するための本発明における使用に好ましいターゲティング成分である。オリゴヌクレオチド、例えば標的細胞核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の一部分に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドも、本発明の実施においてターゲティング成分として有用である。細胞表面に結合するオリゴヌクレオチドも有用である。限定した標的細胞集団に結合する能力を保持している上述のターゲティング成分の類似体も、本発明の範囲内で使用することができる。加えて、合成ターゲティング成分をデザインしてもよい。上述した分子の機能的等価物も本発明のターゲティング成分として有用である。１つのターゲティング成分機能的等価物は、ターゲティング成分−標的細胞結合の正確な立体配置および／または配向を模倣するようにデザインされた有機化学構成物である、「模倣」化合物である。別のターゲティング成分機能的等価物は、「最小」ポリペプチドと呼ばれる短鎖ポリペプチドである。そのようなポリペプチドは、コンピューターを使用した分子模型製作と変更された結合親和力を有する変異体を使って作製される。本発明の好ましいターゲティング成分は抗体（ポリクローナルまたはモノクローナル）、ペプチド、オリゴヌクレオチド等である。本発明の実施に有用であるポリクローナル抗体はポリクローナル（VialおよびCallahan，Univ ．Mich．Med ．Bull. 20:284-6，1956）、アフィニティー精製ポリクローナルまたはその断片（Chao他，Res.Comm ．in Chem．Path．& Pharm. 9:749-61，1974）である。本発明の実施に有用であるモノクローナル抗体は完全な抗体とその断片を包含する。そのようなモノクローナル抗体と断片は、常用技術、例えばハイブリドーマ合成、組換えＤＮＡ技術およびタンパク質合成に従って製造することができる。有用なモノクローナル抗体および断片は任意の種（ヒトを含む）から誘導することができ、または複数の種からの配列を使用するキメラタンパク質として調製することもできる。一般的に、KohlerおよびMilstein，Nature 256:495-97，1975；Eur ．J．Immunol. 6:511-19，1976を参照のこと。ヒトモノクローナル抗体または「ヒト化」マウス抗体も本発明によるターゲティング成分として有用である。例えば、マウスモノクローナル抗体は、例えば欧州特許出願第0,411,893 A2号に開示されたのと同様な方法で、マウスFv領域（即ち抗原結合部位を含む）またはそれの相補性決定領域をコードするヌクレオチド配列を、ヒト定常領域とFc領域をコードするヌクレオチド配列と遺伝子的に組換えることにより、「ヒト化」することができる。適切な標的部位結合特性を保証するために、幾つかのマウス残基がヒト可変領域フレームワークドメイン内に保持されていてもよい。ヒト化されたターゲティング成分は、認識された時に宿主受容体中の抗体またはポリペプチドの免疫反応性を減少させ、半減期の増加と不利な免疫反応の可能性の減少を可能にする。上述したように、Ｗは加水分解基である。本明細書中で使用する時、用語「加水分解基」とは、加水分解によって帯電した基を提供する任意の中性有機基のことを言う。加水分解は性質が化学的であっても酵素的であってもよい。加水分解基の例としては、カルボン酸に加水分解され得るエステル、イミデートおよびニトリル；並びにアミンに加水分解され得るカルバメートが挙げられる。上記式に目を向けると、キレート化窒素原子が離れている距離は、指摘した窒素原子に結合した炭素原子の間にメチレン基-CH₂-を挿入することにより増加させることができる。ｎ＝０である上記式で表される、メチレン基が１つも挿入されない時、キレート化窒素は２個の炭素原子により隔てられている。ｎ＝１である上記式で表される、１個のメチレン基が挿入される時、キレート化窒素は３個の炭素原子により隔てられている。ｎ＝１の時、挿入されるメチレン基はＲ₃で置換されていてもよい。Ｒ₃は水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、アルコキシ基、ペルハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニト細書中で使用する時、低級アルキル基はＣ₆以下のアルキル基であり；置換された低級アルキル基はハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基を有する低級アルキル基であり；アルコキシ基はＣ₆以下のアルコキシ基である。適当なハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。Ｒ₄およびＲ₅は１または複数の芳香環位置、好ましくは環炭素原子に結合される。Ｒ₄およびＲ₅は独立的に水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、アルコキシ基、ペルハロアルキルとしては、低級アルキル基、例えばメチル基、アルコキシ基、例えばメトキシ基、およびハロゲン、例えばフッ素が挙げられる。好ましいＺ基としては、活性エステル、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびマレイミドが挙げられる。好ましいＷ基としては、エステルおよびカルバメート基、例えばエチルエステルおよびエチルカルバメートが挙げられる。好ましくは、そのような好ましいアルキル基、アルコキシ基およびエステル基は、上記の式Ｉ中に描かれたキレート化窒素に対してオルトまたはパラ位の芳香環炭素上に置換される。ＡおよびＡ′は独立的に、窒素、酸素および硫黄から選択される。硫黄が存在する場合、それは水素または硫黄保護基を有してもよい。ＡとＡ′が両方とも硫黄である場合、それらは結合によりまたは当業界で既知の任意の硫黄保護基により一緒に連結されてもよい。酸素が存在する場合、それは水素を有してもよい。窒素が存在する場合、それは水素、ヒドロキシルまたは低級アルキル基を有してもよい。ＡとＡ′が両方とも窒素である場合、それらは炭素ブリッジ-CH₂-(CH₂)_n -CH₂-により連結されてもよい。ＡとＡ′が両方とも硫黄である好ましい態様では、硫黄原子は結合によって一緒に連結されてジスルフィドを形成している。ＡとＡ′が両方とも窒素である好ましい態様では、窒素原子は炭素ブリッジ-CH₂-( CH₂)_n-CH₂-（ｎは０または１のいずれかである）により連結される。本発明のキレート化化合物は、キレート化原子の数と種類により分類することができる。例えば、ＡとＡ′が両方とも窒素である場合、本発明のキレート化化合物は、４個の窒素原子全てを使った配位により金属を結合することができる。そのようなキレート化化合物は「Ｎ₄」化合物と呼称することができる。別の態様では、ＡとＡ′が両方とも硫黄であり、２個の窒素原子と２個の硫黄原子を通して金属キレート化能力を生じ、かくして「Ｎ₂Ｓ₂」キレート化化合物を提供する。あるいは、Ａが窒素でＡ′が硫黄であるか、またはＡが硫黄でＡ′が窒素であることもできる。それらの態様のいずれも３個の窒素原子と１個の硫黄原子が関係した金属キレート化を行うことができ、「Ｎ₃Ｓ」キレート化化合物を提供する。別の態様では、Ａおよび／またはＡ′が酸素原子（例えばヒドロキシル基）であることができる。ＡとＡ′が両方とも酸素である場合、「Ｎ₂Ｏ₂」キレート化化合物が生じる。別の態様としては、ＡかＡ′のいずれか一方が酸素であり他方がそれぞれ窒素か硫黄である「Ｎ₃Ｏ」と「Ｎ₂ＳＯ」キレート化化合物が挙げられる。上述したように、キレート化化合物の硫黄原子は硫黄保護基を有してもよい。適当な硫黄保護基としては、アルキル、アシルおよびアリール基、ジスルフィド並びに当業者に既知であるbunte塩が挙げられる。好ましい硫黄保護基は、チオアセタール、ヘミチオアセタール、チオケタール、ヘミチオケタール、チオエステルまたはアセトアミドメチル置換基の形成をもたらすものである。特に好ましい基としては、ｐ−アニシリジン、アセトニル、テトラヒドリルフラニル、エトキシエチル、テトラヒドリルピラニル、アセトアミドメチルおよびそれらの誘導体が挙げられる。本発明のキレート化化合物をターゲティング成分に結合させる時、金属錯生成の直前にまたは放射能標識反応中に保護基を除去することができる。アセトアミドメチル硫黄保護基は、示された硫黄原子がキレート化化合物の硫黄供与原子である次の式により表される：アセトアミドメチル基は、約３〜６のｐＨを有する反応混合物中で約50℃で行われる放射能標識の間にキレート化化合物から取り外される。ヘミチオアセタール保護基を使う時、保護しようとする各硫黄原子には別々の保護基が取り付けられており、それが硫黄原子と一緒になってヘミチオアセタール基を表す。ヘミチオアセタール基は、硫黄原子と酸素原子に直接（即ち、何ら介在原子なしで）結合した炭素原子、即ち、を含む。好ましいヘミチオアセタールは、一般的に次の式のものであり、ここで硫黄原子はキレート化化合物の硫黄原子であり、そしてキレート化化合物上の各硫黄原子には別々の保護基が取り付けられる：上式中、Ｒ^aは低級アルキル基、好ましくは２〜５個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、そしてＲ^bは低級アルキル基、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基である。あるいは、Ｒ^aとＲ^bが式中に示された炭素原子および酸素原子と一緒になって、式中に示された炭素および酸素原子に加えて３〜７個の炭素原子を含んで成る非芳香環を形成してもよい。Ｒ^cは水素または低級アルキル基を表し、ここでアルキル基は好ましくは１〜３個の炭素原子を有するものである。そのような好ましいヘミチオアセタールの例としては次のものが挙げられるが、それらに限定されない：本発明の一態様では、硫黄保護基が２つの硫黄キレート化原子を連結してもよい。硫黄保護基の好ましい態様としては、チオケタールおよびチオアセタールが挙げられ、それらはそれぞれ硫黄含有キレート化化合物とケトンまたはアルデヒドとの縮合により調製することができる。それらの特定の硫黄保護基は次の式により表され、ここで示される硫黄原子はキレート化化合物の硫黄供与原子である：上式中、Ｒ^dおよびＲ^eは独立的に水素、低級アルキル基（好ましくはメチルまたはエチル）、低級アルコキシ基（好ましくは１個または２個の炭素原子を含むもの）およびアリール基から選択されるか、または一緒になって環状基（好ましくはシクロペンタンまたはシクロヘキサン環）を形成する。それらの硫黄保護基は、金属により触媒される酸開裂であると思われる酸性ｐＨで行われる放射能標識反応の間に取り外される。硫黄原子と金属放射性核種との間に共有結合が形成する。硫黄保護基の除去のための別の段階は不必要である。従って放射能標識手順が簡易化される。その上、ある種の既知の放射能標識方法または他の硫黄保護基の除去方法に関連する塩基性ｐＨ条件や有害な条件が回避される。よって、キレート化化合物上の塩基感受性基が放射能標識段階を完全に生き残る。そのような塩基不安定性基としては、塩基性ｐＨへの暴露により破壊されるか、加水分解されるか、他の方法で悪影響を受けることがある任意の基が挙げられる。一般に、そのような基としては特に、エステル、マレイミドおよびイソチオシアネートが挙げられる。そのような基は結合基としてキレート化化合物上に存在するかもしれない。Ｘ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′と指定された芳香環原子は、独立的に炭素および窒素から選択される。Ｘ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が全て炭素である場合、芳香環はベンゼン型環である。Ｘ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が全て窒素である場合、芳香環はピリミジン型環である。ＸまたはＹの一方とＸ′またはＹ′の一方が窒素である場合、芳香環はピリジン型環である。本発明のキレート化化合物および金属キレートは、芳香環の性質に関して非対称であってもよい。例えば、ＸとＹが両方とも炭素でありそしてＸ′かＹ′のいずれかが窒素であるか、またはＸかＹのいずれかが窒素でありそしてＸ′とＹ′が両方とも炭素である場合、芳香環はベンゼン型とピリジン型の組合せである。別の態様では、ＸとＹが両方とも炭素でありそしてＸ′とＹ′が両方とも窒素であるか、またはＸとＹが両方とも窒素でありそしてＸ′とＹ′が両方とも炭素である場合、芳香環はベンゼン型とピリミジン型の組合せである。別の態様では、ＸかＹのいずれかが窒素でありそしてＸ′とＹ′ が両方とも窒素であるか、またはＸとＹが両方とも窒素でありそしてＸ′かＹ′ のいずれかが窒素である場合、芳香環はピリジン型とピリミジン型の組合せである。 αおよびβで示される炭素原子は、隣接窒素原子との炭素−窒素二重結合を有することがある炭素原子を表す。本発明の化合物は対称であり、そして１つも炭素−窒素二重結合を持たないかまたは２つの炭素−窒素二重結合を有することができる。あるいは、本発明の化合物は非対称であり、そして１個の炭素−窒素二重結合を有することもでき、この場合、αまたはβで示される炭素のいずれかがそのような二重結合を表す。上述したように、キレート化化合物を提供することに加えて、本発明は金属がキレート化した（錯生成した）放射性核種金属キレート化合物を提供する。本発明のキレート化化合物は、金属と反応すると迅速に安定な金属錯体（放射性核種金属キレート）を形成する。本発明の好ましい放射性核種金属キレート化合物（錯体）は次の式（II）を有する：上式中、Ｒ₁〜Ｒ₅，ｎ，Ｘ，Ｘ′，Ｙ，Ｙ′，αおよびβは上述した通りである。ＡおよびＡ′は独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される。Ｍは、本発明の化合物によりキレート化されることができる放射性核種金属または放射性核種金属酸化物もしくは窒化物である。好ましい金属および金属酸化物としては、銅、ルテニウム、テクネチウム、ロジウム、パラジウム、レニウム、金、鉛およびビスマスの放射性核種が挙げられる。特に好ましいのは、⁶⁴Cu，⁶⁷Cu，⁹⁷Ru，⁹⁹ ^m Tc，¹⁰⁵Rh，¹⁰⁹Pd，¹⁸⁶Re，¹⁸⁸Re，¹⁹⁸Au，¹⁹⁹Au，²⁰³Pb，²¹²Pbおよび²¹²Biである。それらの同位体を調製する方法は既知である。^99mTcを製造するためのモリブデン／テクネチウム発生器は商業的に入手可能である。¹⁸⁶Reの製造方法としては、Deutsch他（Nucl ．Med．Biol. 13(4):465-477，1986）およびVanderheyden 他（Inorganic Chemistry 24:1666-1673，1985）により記載された方法が挙げられ、そして¹⁸⁸Reの製造方法はBlachot他（Intl ．J．of Applied Radiation and Isotopes 20:467-470，1969）およびKlofutar他（J ．of Radioanalytical Chem ．5:3-10，1970）により記載されている。¹⁰⁹ Pdの製造はFawwaz他（J ．Nucl．Med．25:786，1984）中に記載されている。² ¹² Pbおよび²¹²Biの製造はGansow他（Amer ．Chem．Soc．Symp．Ser 241: 215-21 7，1984）およびKozah他（Proc ．Natl．Acad．Sci．USA 83:474-478，1986）により記載されている。^99mTcは診断用途に好ましく、上述したその他の放射性核種は治療用途を有する。本発明の一態様では、アセトアミドメチルおよび／またはヘミチオアセタール硫黄保護基を含む本発明のキレート化化合物が、該化合物を酸性ｐＨの条件下で放射性核種と反応させることにより金属放射性核種で放射能標識される。酸性ｐＨと金属の存在の両方がキレート化化合物からの硫黄保護基の除去に貢献すると思われる。放射性核種は、本発明のキレート化化合物と反応させる時にキレート化可能な形態である。テクネチウムとレニウムの場合、「キレート化可能な形態」であるためには一般に還元段階を必要とする。放射性核種（例えば、それぞれ過テクネチウム酸塩および過レニウム酸塩の形）を、キレート化が起こるであろうより低い酸化状態に還元するために、還元剤が使われるだろう。多数の適当な還元剤とそれの使用は既知である。（例えば、米国特許第4,440,738号；同第4,434,151号；および同第4,652,440号を参照のこと。）そのような還元剤としては、第一錫イオン（例えば塩化第一錫やフッ化第一錫のような第一錫塩の形）、金属錫、第一鉄イオン（例えば塩化第一鉄、硫酸第一鉄またはアスコルビン酸鉄のような第一鉄塩の形）および多数の他のものが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の放射能標識方法に従って過テクネチウム酸ナトリウム（即ち、＋７の酸化状態にある^99m TcO₄ ^-1）または過レニウム酸ナトリウム（即ち、¹⁸⁸ReO₄ ^-1，¹⁸⁶ReO₄ ^-1）を還元剤および本発明のキレート化化合物と同時に組み合わせて、キレートを形成させることができる。好ましくは、放射性核種を還元剤と錯生成剤で処理して中間錯体（即ち、「交換錯体」）を形成させる。錯生成剤は、本発明の化合物を結合するよりも弱く放射性核種を結合する化合物であり、弱いキレート化剤であってもよい。既知の適当な錯生成剤のいずれも使用することができ、そのようなものとしてはグルコン酸、グルコヘプトン酸、メチレンジホスホネート、グリセリン酸、グリコール酸、マンニトール、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、バイシン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、クエン酸、アスコルビン酸およびゲンチシン酸が挙げられるが、それらに限定されない。良好な結果はTc−錯生成剤としてグルコン酸またはグルコヘプトン酸を使い、レニウムの場合にはクエン酸を使って得られる。そのような交換錯体の形の放射性核種を本発明のキレート化化合物と反応させると、放射性核種は該放射性核種をより強く結合するキレート化化合物に移行し、本発明のキレートを形成する。場合によっては、放射性核種の移行を促進するために加熱が必要である。そのような錯体の形の放射性核種も、本発明の目的上、「キレート化可能な形態」であると見なされる。 ²¹²Pb，²¹²Biおよび¹⁰⁹Pdのキレートは、該放射性核種の適当な塩をキレート化化合物と混合しそして反応混合物を室温でまたは高温でインキュベートすることにより調製することができる。鉛、ビスマス、パラジウムおよび銅の放射性同位体はキレート化前に還元剤で処理する必要はない。何故なら、そのような同位体は既にキレート化に適当な酸化状態（即ち、キレート化可能な形態）にあるからである。特定の放射能標識反応条件は、使用する特定の放射性核種とキレート化化合物によって幾らか異なるであろう。本発明の別の態様で、硫黄がジスルフィド結合の形成により保護される場合、本発明のキレート化化合物は穏和な条件下でのジスルフィド結合の還元後に放射能標識される。例えば、抗体のようなタンパク質上のジスルフィドを還元しないような条件下でSnCl₂を使って該ジスルフィドを還元することができる。本発明のキレート化化合物および金属キレートは様々な用途を有するが、特定の態様に応じてある用途が好ましい。本発明の一観点では、キレート化化合物および放射性核種金属キレートは、ターゲティング成分と反応性であるかまたはターゲティング成分に結合されているかのいずれかである。それらの化合物は一般的に基Ｚを有する上述の化合物により表される。ターゲティング成分と反応性であるキレート化化合物または金属キレートは、少なくとも１つの結合基Ｚを有する。そのような結合基としては上述したもの（例えば活性エステルまたはマレイミド）が挙げられる。あるいは、キレート化化合物または金属キレートはターゲティング成分Ｚに結合されてもよい。そのようなターゲティング成分としては上述したもの（例えば抗体のようなタンパク質）が挙げられる。ターゲティング成分と反応性である模範的なキレート化化合物の調製は下記の実施例に与えられる。模範的な放射性核種金属−ターゲティング成分結合体の調製も下記の実施例中に与えられる。本発明を実施する場合、金属キレート−ターゲティング成分結合体は、キレート化化合物をターゲティング成分に結合する前または後のいずれかでの放射性核種金属の錯生成により調製される。より詳しくは、放射性核種金属の錯生成の後または前のいずれかにキレート化化合物とターゲティング成分が連結されるかに応じて、結合体を「予備成形」または「後成形」することができる。予備成形結合体は、まず放射性核種金属で標識し次いでターゲティング成分に結合させた本発明のキレート化化合物を含んで成る。後成形結合体は、まずターゲティング成分に結合させ次いで放射性核種金属で標識した本発明のキレート化化合物を含んで成る。よって、予備成形結合体の場合、放射性核種はターゲティング成分の添加の前にキレート化化合物に添加され、一方で後成形結合体の場合、放射性核種はターゲティング成分の添加の後に添加される。最終結合体はいかに成形するかに関係なく同じである。一般に、ターゲティング成分と反応性であるかまたはターゲティング成分に結合されている本発明のキレート化化合物は上記式（Ｉ）により表すことができ、ここでその式の要素の特定態様としては次のものが挙げられる。Ｒ₁およびＲ₂は独立的に、水素（Ｈ）、オキシ基（＝Ｏ）、ーゲティング成分を表す）から選択することができ、あるいはＲ₁とＲ₂が一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成することができる。式（Ｉ）のキレート化窒素原子間の距離はメチレン基の挿入により変えることができる。挿入される時、メチレン基はＲ₃で置換されてもよい。Ｒ₃は水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、アルコキシ基、ペルハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトＲ₄およびＲ₅は１または複数の芳香環位置、好ましくは環炭素原子に取り付けることができ、そして独立的に水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、アルコキシ基、ペルハロアルキル選択される。ターゲティング成分と反応性であるかまたはターゲティング成分に結合されているキレート化化合物は少なくとも１つのＺを有するが、複数のＺを含んでもよい。例えば、Ｒ₁〜Ｒ₅より選ばれた２つの基がＺであってもよい。Ａ，Ａ′，Ｘ，Ｘ′，Ｙ，Ｙ′，α，βおよびｎは式（Ｉ）について記載した通りである。同様に、ターゲティング成分と反応性であるかまたはターゲティング成分に結合されている本発明の放射性核種金属キレート化合物は、式（II）により表すことができる。Ｒ₁〜Ｒ₅，ｎ，Ｘ，Ｘ′，Ｙ，Ｙ′，αおよびβにより表されるこの式の各要素の特定態様は、キレート化化合物についてすぐ上に記載した通りである。Ｍは放射性核種、放射性核種金属酸化物または放射性核種金属窒化物である。ターゲティング成分と反応性であるかまたはターゲティング成分に結合されている金属キレート化合物は少なくとも１つのＺを有するが、複数のＺを含んでもよい。好ましい態様では、本発明の化合物は「Ｎ₂Ｓ₂」キレート化化合物および金属キレートである。従って、好ましいキレート化化合物および金属キレートでは、ＡとＡ′が硫黄である。特に好ましいキレート化化合物では、ＡとＡ′が結合により一緒に連結された硫黄原子であり、即ちキレート化化合物がジスルフィドである。本発明の好ましい化合物は炭素としてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′を有する。本発明の金属キレートの場合、テクネチウム（例えば^99mTc）が診断目的に好ましい金属であり、そしてレニウム（例えば¹⁸⁶Reおよび¹⁸⁸Re）が治療目的に好ましい金属である。更に、好ましい態様では、ターゲティング成分と反応性である本発明の化合物は単一の結合基を有する。好ましい結合基はＮ−ヒドロスクシンイミドエステル基である。好ましい態様では、上述の好ましいものに加えて、結合基は芳香な１つの好ましい態様では、ｎ＝１であり、Ｒ₁〜Ｒ₄が水素であＺは活性エステル、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。あるいは、結合基はキレート化窒素を連結している炭素の置換基、即ちＲ₁〜Ｒ₃であってもよい。１つのそのような好ましここでｍ＝０でありそしてＺはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルであり、Ｒ₃が水素であり、そしてＲ₄とＲ₅がメチルである。別のそのような好ましい態様では、ｎ＝１であり、Ｒ₁とＲ₂が水とＲ₅がメチルである。別の好ましい態様では、結合基は無水物であり、即ちＲ₁とＲ₂が一緒になって環状無水物を形成する。１つのそのような態様では、上述の好ましいものに加えて、Ｒ₁とＲ₂が一緒になって環状無水物を形成し、ｎ＝０であり、そしてＲ₄とＲ₅がフッ素である。ターゲティング成分に結合されている本発明の化合物の場合、好ましいターゲティング成分としては、抗体のようなタンパク質およびアビジンやストレプトアビジンのような結合タンパク質が挙げられる。本発明の別の観点では、キレート化化合物および放射性核種金属キレート化合物は、結合基またはターゲティング成分の必要なしに放射性薬品用途に使われる。そのようなキレート化化合物および金属キレート化合物はそれらの親油性のために有用であり、一般的には加水分解基Ｗを有する上述の化合物により表すことができる。一般的に、結合基またはターゲティング成分なしで有用である本発明のキレート化化合物は、上記式（Ｉ）の要素の特定態様が次のものである式（Ｉ）によって表すことができる。Ｒ₁およびＲ₂は独立的に、水素（Ｈ）、オキシ基（＝Ｏ）または(ＣＨ₂)_mＷ（ここでｍは０〜１０でありそしてＷは加水分解基を表す）であり、あるいはＲ₁ とＲ₂が一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成することができる。式（Ｉ）のキレート化窒素原子間の距離はメチレン基-CH₂の挿入により変えることができる。挿入される時、メチレン基はＲ₃で置換されていてもよい。Ｒ₃は水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、アルコキシ基、ペルハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトＲ₄およびＲ₅は１または複数の芳香環位置、好ましくは環炭素原子に取り付けることができ、そして独立的に水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、アルコキシ基、ペルハロアルキル選択される。結合基またはターゲティング成分の不在下で有用であるキレート化化合物は少なくとも１つのＷを有するが、複数のＷを含んでもよい。例えば、Ｒ₁〜Ｒ₅より選ばれたいずれかの２つの基がＷであってもよい。Ａ，Ａ′，Ｘ，Ｘ′，Ｙ，Ｙ′，α，βおよびｎは式（Ｉ）について記載した通りである。同様に、結合基またはターゲティング成分なしで有用である本発明の放射性核種金属キレート化合物は、式（II）により表すことができ、ここでこの式の各要素、Ｒ₁〜Ｒ₅，ｎ，Ｘ，Ｘ′，Ｙ，Ｙ′，αおよびβの特定態様は、キレート化化合物についてすぐ上に記載したのと同じである。Ｍは放射性核種、放射性核種金属酸化物または放射性核種金属窒化物である。結合基またはターゲティング成分の不在下で有用である金属キレート化合物は少なくとも１つのＷを有するが、複数のＷを含んでもよい。好ましい態様では、Ｗは酵素加水分解基、例えばエステルまたはカルバメートである。そのような基は、心臓や脳のような組織中に一般に見つかるエステラーゼによる加水分解を受ける。特に好ましい態様では、加水分解基はエチルエステルまたはエチルカルバメートである。加水分解基Ｗを有する化合物の好ましい態様としては、結合基またはターゲティング成分Ｚを有する化合物について上述したＭ，Ａ，Ａ′，Ｘ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′の好ましいものが挙げられる。好ましい態様では、加水分解基Ｗを有する本発明の化合物は複数個のＷを有する。１つの好ましい態様では、上述した好ましいものに加えて、加水る。そのような１つの好ましい態様では、ｎ＝１であり、Ｒ₁〜Ｒ₃ ＝０でありそしてＷはエステル（即ち-CO₂Et）、カルバメート（即ち-NH-CO₂Et ）またはニトリル（-CN）のいずれかである。あるいは、ある場合、ｎ＝１であり、Ｒ₁またはＲ₂がオキシ基であり、そし別の好ましい態様では、加水分解基Ｗはキレート化窒素を連結する炭素原子の置換基であり、即ちＲ₁〜Ｒ₃のうちの１つまたは複述の好ましいものに加えて、ｎ＝０であり、Ｒ₁とＲ₂がり、そしてＲ₄とＲ₅がフッ素である。別のそのような好ましい態様では、ｎ＝１であり、Ｒ₁かＲ₂のいずれかがオキシ基（＝Ｏ）てＲ₄とＲ₅がメトキシである。それらのキレート化化合物および金属キレート化合物の親油性は、一部は加水分解基Ｗの疎水性性質によるものである。上述したように、Ｗは加水分解によって帯電した基を提供する任意の中性有機基を包含する。一般に、Ｗの中性有機基は疎水性であり、キレート化化合物と金属キレート化合物に親油性を付与する。本発明の親油性化合物は、脳や心臓のような組織中に金属キレートを蓄積したいと望む場合に生体内で特に有用である。そのような用途では、投与された親油性金属キレートは血流を通してそれらの組織に到達し、そしてそれらの親油性のために、金属キレートがそれらの組織により吸収される。一端組織に吸収されれば、金属キレートは加水分解を受け、そこでキレートに親油性を付与する加水分解基Ｗ（例えばエステル）が帯電した種（例えばエステルがカルボン酸エステルならば酸、そしてエステルがカルバミン酸エステルならば塩基）に変換され、それによって組織から離脱するのを防止される。適当な加水分解基Ｗとしては、ニトリル、カルバメートおよびエステルが挙げられる。好ましい加水分解基としてはカルバミン酸エステルおよびカルボン酸エステルが挙げられる。好ましいカルボン酸エステルとしては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルエステルが挙げられる。好ましいカルバミン酸エステルとしてはメチルおよびエチルエステルが挙げられる。加水分解基Ｗを有する本発明の親油性金属キレートは、化学的または酵素的加水分解を受け、残留物として帯電した金属キレートを与えることができる。効果的であるために、金属キレートは血流中での急速な加水分解には耐性であるが、しかし着目の組織による取込みと同時に容易に加水分解される。血流中で起こる加水分解は性質が主として化学的であり、一方組織加水分解は主として酵素的である。脳または心臓による該化合物の取込みの大部分は血流を通した初回通過または２回の通過において起こるため、本発明の化合物は典型的には血清の加水分解に対して約１時間未満の間安定であることだけを必要とする。一態様では、本発明の化合物はその上化学的加水分解に対しても耐性である。例えば、キレート化窒素に関してオルトまたはパラ置換基として芳香環に直接結合されているエステル基を有するキレート化化合物および金属キレートは、化学的加水分解に対して特に安定である。上記式に当てはめると、それらの好ましい化合物は、Ｒ₄ テルである）であり、そしてＲ₄および／またはＲ₅がキレート化窒素に対してオルトまたはパラ位に置かれているそれらの化合物により表される。そのような安定に置換されたエステルは、キレート化窒素から芳香環を経由したエステルのカルボニル基への電子供与のために化学的加水分解に対して耐性である。この電子密度の分散は、エステルカルボニルを比較的電子豊富にし、求電子試薬としてのそれの反応性を低下させる。エステル加水分解の律速段階はエステルカルボニルへの求核性水分子の付加であるため、低求電子性であるエステルカルボニル基は求核付加の方によりゆっくりと反応する。よって、電子供与基によって求核付加に対して安定化されているエステルカルボニル基は、加水分解に耐性である。それらの理由のため、本発明の上記エステルは血流中での化学的加水分解に対して耐性である。本発明の親油性化合物の投与の効能は一部は血流中での加水分解に対するそれらの安定性にあるけれども、放射性薬剤としてのそれらの最大効用は、特定組織により取り込まれそして保持されるそれらの能力を当てにしている。組織中へのそれらの化合物の取込みは、該化合物の特定の性質とそのような化合物に対する組織の透過性に起因する。本発明の化合物は、加水分解による親油性化合物から帯電化合物（イオン種）への変換により、組織、例えば脳の中に保持される。化学的加水分解に対して耐性である本発明の化合物は、酵素的加水分解を容易に受けやすい。酵素作用により帯電化合物に変換される適当な加水分解基としては、それぞれカルボン酸とアミノ基に変換されるエステル基とカルバメート基が挙げられる。本発明の化合物は様々な組織により取り込まれ得るが、主として心臓と脳に向けられる。本発明の金属キレートは該キレートの性質に依存して心臓または脳組織のいずれかにより選択的に取り込ませることができる。カチオン性金属キレートは心臓組織により取り込まれる。それらのカチオン性金属キレートの残留正電荷は、わずか２の形式負電荷を通して金属または金属酸化物もしくは窒化物と錯生成するキレート化化合物による、正に帯電した金属または金属酸化物もしくは窒化物（例えばTc＝０，＋３）のキレート化から結果として生じる。そのようなキレート化化合物は、両方の窒素が該キレート化窒素を隔てている炭素原子に二重結合している上述の「Ｎ₂Ｓ₂」化合物であろう。上記式に当てはめると、α炭素とβ炭素の両方がキレート化窒素と二重結合を形成する。それらの金属キレートの場合、どちらの窒素も形式負電荷を持たない。そのような金属キレートの総電荷は、硫黄原子の各々が１の形式負電荷を有し、従って各硫黄原子との錯生成を通して金属種による＋３電荷を−２だけ減らすキレート化硫黄原子のために＋１である。そのようなキレート化化合物およびそれの対応する金属キレートの模範的な合成は下記実施例に与えられる。中性の金属キレートは脳により取り込まれる。それらの化合物については、金属キレートは全く残留電荷を持たない。金属の正電荷は形式上負に帯電したキレート化化合物によって中和される。より詳しくは、「Ｎ₂Ｓ₂」キレート態様の場合、金属の＋３電荷は２つの形式上負に帯電した硫黄原子と１つの形式上負に荷電した窒素原子により中和される。中性キレート化化合物および対応するそれらの金属キレートの模範的な合成は下記実施例に与えられる。中性金属キレートは血液脳関門を通過する。一度脳内に入れば、そのような化合物は該化合物上の１または複数の加水分解基の加水分解によって帯電した種に変換される。帯電した種に変換されると、化合物は血液脳関門によって脳の外に出ることができなくなり、従って脳内にトラップされる。本発明の放射能標識キレートは、試験管内アッセイと生体内医療の両方で、診断および治療方法における用途を有する。放射能標識キレートは、標的部位の種類のような要因に依存して、静脈内に、腹腔内に、リンパ内に、局所的に、または他の適当な手段により、投与することができる。投与すべき量は、放射性核種の型（例えばそれが診断用放射性核種であるのか治療用放射性核種であるのか）、投与経路、標的部位の種類、使用する場合には、着目の標的部位に対するターゲティング成分の親和力、および使用する場合には、ターゲティング成分の正常組織との交差反応性、といった要因に従って異なるだろう。適切な量は常用手順により確立することができ、そして本発明が属する業界の熟練した医者は、ある患者に対して適当な量を決定することができるだろう。診断有効量は、体重70kgあたり通常約５〜約35mCiであり、典型的には約10〜約30mCiである。治療有効量は通常約20mCi 〜約300mCiまたはそれ以上である。診断には、常用の非侵害的方法（例えばガンマカメラ）を使って診断用放射性核種の生体分布を検出し、それにより着目の標的部位（例えば腫瘍、心臓、脳）の存在または非存在を決定する。本発明の治療用放射能標識キレートまたはそれの代謝産物の比較的低い腸局在化は、腸組織があまり放射線に暴露されないために、増加した投薬を可能にする。放射能標識キレートまたはそれの代謝産物の正常組織への局在化が減少されることにより、診断画像の鮮明度と精度も改善される。次の実施例は例示のために提供されるのであって、限定のためではない。実施例実施例１Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミン４，４−ジエトキシカルボニルプロピル−１，３−ジアニリン３： 500mｌの乾燥DMSO中の2.065ｇ（1.25モル）の４−アミノ安息香酸エチル１、1 4.35ml（0.125モル）の１，３−ジヨードプロパン２および10.5g（0.125モル）の炭酸水素ナトリウムの攪拌溶液を、窒素下で110℃にて３時間加熱する。冷却した後、混合物を攪拌しながら２ｌの氷水中に注ぎ、生成した沈澱を濾過により収集する。次いでこの沈澱物を出発の４−アミノ安息香酸エチルが全て除去されるまで氷酢酸（14×75ml）で洗浄する。真空乾燥した後、こうして得られた生成物３を更に精製せずに次の段階に使用する。１，３−ジ（２−イミノ−６−エトキシカルボニルベンゾチアゾリル−３−）プロパン４： 1500mlの氷酢酸中の４，４−ジエトキシカルボニルプロピル−１，３−ジアニリン（上記の通り調製したもの）（10.0g，0.027モル）の磁気攪拌懸濁液に、チオシアン酸アンモニウム（16.5g，0.217モル）を加える。次いで、室温で攪拌しながら、100mlの氷酢酸中の臭素（34.6g，0.216モル）の溶液を前記懸濁液に滴下添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、粗生成物の二臭化水素塩を濾過により収集しそして乾燥する。粗生成物を熱水中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により塩基性ｐＨに調整し、濾過により沈澱物を収集し、そして真空乾燥することにより、生成物４を単離する。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−カルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミン５：固体の水酸化カリウム（20.0g，0.357モル）を40mlの蒸留水中の４（1.0g，0. 002モル）の１濁液に添加し、生成した混合物を120℃で12時間加熱する。１時間後に完全な溶解が起こる。次いで反応混合物を氷浴中で冷却し、5.0Ｎ酢酸でｐＨを5.0に調整する。次いで水性溶液を100mlずつの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾燥剤を濾過する。溶媒の除去が生成物５を与える。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミン６： 200mlの無水エチルアルコール中の５（0.5g，0.0013モル）の磁気攪拌溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和させる。次いで反応混合物を還流させながら３日間加熱する。冷却した後、溶媒を減圧下で留去し、二塩化水素塩として生成物６を得る。100mlの蒸留水中のこの塩の溶液を0.2Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液でpH8.5〜9.0 に調整し、そして水性溶液を100mlずつの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥剤を濾過する。減圧下で溶媒を除去して粗生成物６を与え、シリカゲルを使ってそして塩化メチレンと酢酸エチルで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を単離・精製する。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミンのTc-99m放射能標識６：アセトニトリルまたはイソプロパノール中の0.6mlの170μg/mlＮ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミンの溶液を、1.1mlのグルコン酸Tc-99m（0.12mgの塩化第一錫二水和物、p H6.1-6.3の5.0mgのグルコン酸ナトリウム、および100mCi/mlの過テクネチウム酸 Tc-99mから調製）に添加する。生じた混合物を室温で15〜30分間インキュベートするか、または75℃で２〜５分間加熱した後で氷浴中で冷却する。次いで粗反応混合物を３mlの水で希釈し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製する。粗生成物を予備コンディショニングしたＣ−18試料調製カートリッジ（Analtechから供給されたSPICEカートリッジ）上に負荷し、５mlの水に次いで10mlの20％エタノール−食塩水、および10mlの40％エタノール−食塩水をそれぞれ使って溶出させる。10mlの50％エタノール−食塩水を使ってTc-99mキレート生成物を溶出させ、放射化学収率75％の所望の生成物を与える。0.8ml／分の流速で移動相として60％エタノール−食塩水を使った逆相Ｃ−18イソクラティック液体クロマトグラフィーにより、溶出液の放射化学純度を分析した。実施例２Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−フルオロフェニル）−１，２−エタンジカルボン酸ジエチル１−（ｐ−フルオロアニリノ）エチレンジカルボン酸ジエチル９： 10.0g（0.09モル）の４−フルオロアニリン７と8.0g（0.047モル）のジエチルアセチレンジカルボキシレート８の溶液を室温で72時間攪拌する。最初に酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を使いそして最後に酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色オイルとして９を得る。１−（ｐ−フルオロフェニルペンタフルオロベンズアミド）エチレンジカルボン酸ジエチル 11： 25mlの塩化メチレン中の4.0g（0.014モル）の９の磁気攪拌溶液に、6.6g（0.0 29モル）のペンタフルオロベンゾイルクロリド10を加え、次いで9.9ml（0.07モル）のトリエチルアミンを加える。48時間後、減圧下で反応混合物から溶媒を除去し、そして乾燥する。乾燥した残渣に10mlの無水塩化メチレンを添加し、生じた溶液を濾過する。濾液を濃縮して粗生成物を与え、最初に酢酸エチル：ヘキサン（40：60）を使いそして最後に酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、白色固体として11を得る。１−（ｐ−フルオロフェニルペンタフルオロベンズアミド）−２−（ｐ−フルオロアニリノ）エタンジカルボン酸ジエチル 12： 25mlの塩化メチレン中の2.0g（0.007モル）の11の磁気攪拌溶液に、1.6g（0.0 14モル）の４−フルオロアニリン７を加える。次いで反応混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去する。生じた粗生成物を、最初に酢酸エチル：ヘキサン（30：70）を使いそして最後に酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、白色固体として12を得る。１，２−ビス（ｐ−フルオロアニリノ）エタンジカルボン酸 13： 50mlのメタノール中の1.0g（0.017モル）の12の磁気攪拌溶液に50mlの0.2Ｍ炭酸ナトリウム溶液を加える。室温で24時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去する。最初に30％酢酸エチル−ヘキサンを使い次いで酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮する。生成物を50mlの水に溶かし、冷却し、6.0Ｎ酢酸を使ってｐＨを6.0に調整し、そして水性溶液を100mlずつの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過する。濾液から減圧下で溶媒を除去し、白色固体として13 を得る。１，２−ビス（２′−チオシアノ−４′−フルオロアニリノ）エタンジカルボン酸 14：臭素のメタノール性溶液をメタノール中の13とチオシアン酸アンモニウムの磁気攪拌溶液に滴下添加する。添加の終了後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで生じた沈澱物を濾過し、乾燥する。減圧下での濾液の濃縮が追加の粗生成物を与える。合わせた粗生成物を、溶出溶媒として酢酸エチルと塩化メチレンを使ったシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去して14を得る。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−フルオロフェニル）−１，２−エタンジカルボン酸ジエチル 15：水中の14の磁気攪拌溶液に二硫化ナトリウムを添加し、生じた溶液を還流させながら加熱する。反応の完結後、混合物を濃縮して乾固せしめる。次いで残渣をエタノール中に溶かし、生じた溶液を乾燥塩化水素ガスで飽和し、還流させながら加熱する。加熱の間、追加の乾燥塩化水素ガスを時折添加する。反応の完結後、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与える。最初に酢酸エチルを使い最後に塩化メチレンを使って溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して15を得る。キレート化化合物中への放射性核種金属の取込みは実施例１において上述した通りに行うことができる。実施例３Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−メチルフェニル）−γ，γ′−ジアミノイソ吉草酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド３−ヨードメチル−４−ヨード酪酸 17： 100mlの四塩化炭素中の1.61g（10ミリモル）の３−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド16（KinoshitaおよびHirano，J ．Hetero-cyclic Chem. 29:1025，1992 の手順により調製）の溶液に８g（40ミリモル）のヨードトリメチルシランを添加する。反応混合物を窒素下で50℃にて12時間加熱する。該混合物をクロロホルムで希釈し、水（３×100ml）、５％水性チオ硫酸ナトリウム（100ml）、10％水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて所望の粗生成物を与える。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒として酢酸エチル−ヘキサン＝３：７）により精製し、３−ヨードメチル−４−ヨード酪酸17を得る。３−ヨードメチル−４−ヨード酪酸エチル 18： 80mlのエタノール中の2.831g（８ミリモル）の３−ヨードメチル−４−ヨード酪酸17の溶液を０℃にてHClガスで飽和させる。溶液を室温で２日間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶かす。ジクロロメタン層を 10％水性炭酸水素ナトリウム（３×100ml）、水（１×100ml）およびブラインで洗浄する。分離したジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて３−ヨードメチル−４−ヨード酪酸エチル18を得る。γ，γ′−ジ（４−メチルアニリノ）イソ吉草酸エチル 19： 30mlの乾燥ジメチルスルホキシド中の7.5g（70ミリモル）の４−トルイジン、 2.674g（７ミリモル）の３−ヨードメチル−４−ヨード酪酸エチル18および0.58 8g（７ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの攪拌溶液を、窒素下で110℃にて３時間加熱する。冷却した混合物を攪拌しながら400mlの氷水上に注ぐ。生じた沈澱物を濾過により収集する。沈澱物中の残った４−トルイジンを水性酢酸での数回の洗浄により除去する。洗浄した沈澱物をヘプタン中で再結晶することにより、生成物 γ，γ′−ジ（ｐ−メチルアニリノ）イソ吉草酸エチル19を得る。γ，γ′−〔１，３−ジ（２−イミノ−６−メチルベンゾチアゾリル−３）〕イソ吉草酸エチル 20： 250mlの氷酢酸中の2.0g（6.5ミリモル）のγ，γ′−ジ（４−メチルアニリノ）イソ吉草酸エチル19の磁気攪拌懸濁液にチオシアン酸アンモニウム（3.5g，0. 046モル）を添加し、次いで50mlの氷酢酸中の臭素（7.27g，0.046モル）の溶液を滴下添加する。添加が終了した後、攪拌を一晩続ける。二臭化水素塩の黄色沈澱物を濾過し、乾燥する。次いで乾燥した固体を熱水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使ってベンゾチアゾール遊離塩基を遊離させる。白色固体を濾過し乾燥して粗生成物20を得、それを更に精製せずに次の段階に使用する。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−メチルフェニル）−γ，γ′−ジアミノイソ吉草酸 21： 40mlの蒸留水中の20（1.0g，0.0022モル）の懸濁液に固体の水酸化カリウムペレット（20.0g，0.357モル）を加え、得られた溶液を120℃で15〜24時間加熱する。数時間加熱後、懸濁液は透明な溶液になる。反応混合物を氷浴中で冷却し、 5.0Ｎ酢酸を使ってpH5.0に酸性化し、そして水性溶液を100mlずつの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。減圧下で濾液から溶媒を除去して21を与える。溶出溶媒として１％酢酸を含む酢酸エチル：ヘキサンの20：80混合物を使ったシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、結晶質黄色固体として21を得る。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−メチルフェニル）−γ，γ′−ジアミノイソ吉草酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 22：化合物21をテトラヒドロフランかジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で室温にてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応させる。室温で一晩攪拌した後、溶媒を除去し、粗生成物22 をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。実施例４Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−メトキシフェニル）−γ，γ′−ジアミノイソ吉草酸エチルエステル γ，γ′−ジ（ｐ−メトキシアニシジニル）イソ吉草酸エチル 23： 30mlの乾燥ジメチルスルホキシド中の7.5g（70ミリモル）の４−アニシジン、 2.674g（７ミリモル）の３−ヨードメチル−４−ヨード酪酸エチル18および0.58 8g（７ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの攪拌溶液を窒素下で110℃にて３時間加熱する。次いで冷却した混合物を攪拌しながら400mlの氷水上に注ぐ。生じた沈澱物を濾過により収集し、そして水性酢酸での洗浄により沈澱物中の余分な４ −アニシジンを除去する。洗浄した沈澱物をヘプタン中で再結晶することにより、生成物23を得る。γ，γ′−〔１，３−ジ（２−イミノ−６−メトキシベンゾチアゾリル−３）〕イソ吉草酸エチル 24： 250mlの氷酢酸中の2.0g（6.5ミリモル）の23の磁気攪拌懸濁液にチオシアン酸アンモニウム（3.5g，0.046モル）を添加する。その攪拌溶液に50mlの氷酢酸中の臭素（7.27g，0.046モル）の溶液を滴下添加する。添加が終了した後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。生じた黄色沈澱物を濾過し、乾燥する。次いで乾燥した固体を熱水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使ってベンゾチアゾール遊離塩基を遊離させる。白色固体を濾過により収集しそして乾燥して粗生成物24 を得、それを更に精製せずに次の段階に使用する。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−メトキシフェニル）−γ，γ′−ジアミノイソ吉草酸 25： 40mlの蒸留水中の24（1.0g，0.0022モル）の懸濁液に固体の水酸化カリウムペレット（20.0g，0.357モル）を加え、得られた溶液を120℃で15〜24時間加熱する。次いで反応混合物を氷浴中で冷却し、5.0Ｎ酢酸を使ってpH5.0に酸性化する。水性溶液を100mlずつの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮して乾固せしめて粗生成物25を与える。溶離液として１％酢酸を含む酢酸エチル：ヘキサンの20：80混合物を使ったシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、結晶質黄色固体として25を得る。 100mlの無水エチルアルコール中の1.0gの25の磁気攪拌懸濁液を乾燥塩化水素ガスで飽和させる。次いで生じた溶液を還流させながら90℃で２日間加熱する。冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、乾燥して二塩化水素塩として粗生成物26を得る。この塩を50mlの蒸留水中に溶かし、得られた溶液のｐＨを0.2Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で8.5〜9. 0に調整する。次いで水性溶液を100mlずつの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。減圧下で濾液から溶媒を除去して粗生成物６を与える。最初に塩化メチレンを使ってそして最後に酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより該粗生成物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して26を得る。キレート化化合物中への放射性核種金属の取込みは、実施例１において上述した通りに行うことができる。実施例５Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２′−ジスルフィジル−４−メチルフェニル−４′−スクシンイミジルオキシカルボキシルフェニル）−１，３−プロピルジアミン４−エトキシカルボニルアニリノ−３−プロパン−１−オール 26：乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO）中の３−ヨードプロパン−１−オール、炭酸水素ナトリウム（１当量）および４−アミノ安息香酸エチル（大過剰）の攪拌溶液を窒素下で110℃にて３時間加熱する。冷却した後、混合物を攪拌しながら氷水中に注ぎ、生じた沈澱物を濾過により収集する。次いで該沈澱物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレン−メタノール＝95:5）により精製し、所望の生成物26を得る。４−エトキシカルボニル−Ｎ−Boc−アニリノ−３−プロパン−１−オール 27 ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のｐ−エトキシカルボニルアニリノ−３−プロパン−１−オール26の攪拌溶液に１当量のジ−ｔ−ブチルジカーボネート〔(B oc)₂O〕を添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）により精製し、生成物27を得る。４−エトキシカルボニル−Ｎ−Boc−アニリノ−３−プロピル−１−オキシ−１ −Ｏ−メシレート 28：塩化メチレン中のｐ−エトキシカルボニル−Ｎ−Boc−アニリノ−３−プロパン−１−オール27とトリエチルアミン（1.1当量）の溶液に、塩化メチレン中の1 .1当量の塩化メシルの溶液を滴下添加する。反応混合物を窒素下で室温にて一晩攪拌する。溶媒を除去して粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）により精製し、生成物28を得る。１−（４−メチルアニリノ）−３−（４−エトキシカルボニル−Ｎ−Boc−アニリノ）プロパン 29：乾燥DMSO中の４−エトキシカルボニル−Ｎ−Boc−アニリノ−３−プロピル− １−オキシ−１−Ｏ−メシレート28、炭酸水素ナトリウム（１当量）および４− アミノトルエン（大過剰）の攪拌溶液を窒素下で80℃にて５時間加熱する。冷却した後、混合物を攪拌しながら氷水中に注ぎ、生じた沈澱物を濾過により収集する。次いで過剰量の４−アミノトルエンが全て除去されるまで該沈澱物を水性酢酸で洗浄する。洗浄した沈澱物を真空乾燥した後、純粋な生成物が得られる。４−メチル−４′−エトキシカルボニルプロピル−１，３−ジアニリン 30：乾燥ジオキサン中の１−（４−メチルアニリノ）−３−（４−エトキシカルボニル−Ｎ−Boc−アニリノ）プロパンの攪拌溶液を０℃にて塩化水素ガスで飽和させる。反応フラスコを密封しそして室温で14時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、無色固体として生成物30を得る。１，３−ジ（２−イミノ−６−メチル−６′−エトキシカルボニルベンゾチアゾリル）プロパン 31： 250mlの氷酢酸中の30（10.0g，0.03モル）の磁気攪拌懸濁液にチオシアン酸アンモニウム（16.5g，0.217モル）を添加する。次いでこの懸濁液に、室温で攪拌しながら、50mlの酢酸中の臭素（34.6g，0.216モル）の溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、粗生成物の二臭化水素塩を濾過により収集し、乾燥する。次いで粗生成物を熱水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により塩基性ｐＨに調整し、沈澱を濾過により収集し、そして真空乾燥することにより、生成物31を単離する。Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２′−ジスルフィジル−４−メチルフェニル−４′−カルボキシルフェニル）−１，３−プロピルジアミン 32： 40mlの蒸留水中の31（1.0g，0.0023モル）の懸濁液に固体の水酸化カリウム（ 20.0g，0.357モル）を加え、得られた混合物を120℃で24時間加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却し、6.0Ｎ酢酸を使ってｐＨを5.0に調整する。次いで水性溶液を100mlずつの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾燥剤を除去する。溶媒を除去して32を得る。Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２′−ジスルフィジル−４−メチルフェニル−４′−スクシンイミジルオキシカルボキシルフェニル）−１，３−プロピルジアミン 33：化合物32をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）かジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使って室温でＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させる。室温で一晩攪拌した後、溶媒を除去して粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物33を得る。実施例６プロパンジオンビス（２−メルカプト−４−エトキシカルボニルアニリン）テクネチウムオキシド４′−エトキシカルボニル−２−イミノベンゾチアゾール 34： 250mlの氷酢酸中の5.0g（0.03モル）の４−アミノ安息香酸エチルの磁気攪拌懸濁液にチオシアン酸アンモニウム（6.9g，0.09モル）を添加する。室温で攪拌しながらその溶液に50mlの氷酢酸中の臭素（14.5g，0.09モル）の溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、粗生成物の臭化水素塩を濾過により収集し、乾燥する。粗生成物を熱水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によりそれを塩基性ｐＨに調整し、濾過により沈澱物を収集しそして真空乾燥することにより、生成物34を単離する。５−カルボキシ−２−アミノフェニルジスルフィド 35： 40mlの蒸留水中の34（1.0g，0.005モル）の懸濁液に固体の水酸化カリウム（2 0.0g，0.357モル）を加え、得られた混合物を120℃で24時間加熱する。次いで反応混合物を氷浴中で冷却し、5.0Ｎ酢酸を使ってｐＨを5.0に調整する。次いで水性溶液を100mlずつの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾燥剤を濾過する。溶媒を除去して５− カルボキシ−２−アミノチオフェノールを与え、それを空気酸化すると生成物５ −カルボキシ−２−アミノフェニルジスルフィド35が得られる。５−エトキシカルボニル−２−アミノフェニルジスルフィド 36：無水エタノール中の５−カルボキシ−２−アミノフェニルジスルフィドの攪拌溶液を０℃にてHClガスで飽和させる。反応フラスコを密封し、混合物を室温で３日間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレンと酢酸エチル）により精製して生成物36を得る。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジイミン 37：氷酢酸中の５−エトキシカルボニル−２−アミノフェニルジスルフィドとβ− エトキシアクロレインジエチルアセタール（R.W.RriceおよびA．Moosin，J ．Ame r．Chem．Soc ．67:207，1945に従って調製）の攪拌溶液を沸騰水浴中で５〜10分間加熱する。冷却した反応混合物を１日間４℃で保存する。生成した沈澱物を濾過により収集し、次いで水性エタノール中で再結晶して生成物37を得る。プロパンジオンビス（２−メルカプト−４−エトキシカルボニルアニリン）亜鉛（II） 38：メタノール中のＮ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジイミン37の還流溶液に、アルゴン下でメタノール中の酢酸亜鉛の溶液を添加する。反応混合物を還流させながら30分間加熱する。冷却した後、亜鉛錯体を濾過により収集し、メタノールとエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して生成物38を得る。プロパンジオンビス（２−メルカプト−４−エトキシカルボニルアニリン）テクネチウムオキシド 39： 0.1〜1.0mgの38、0.1〜1.0mgの塩化第一錫二水和物およびラクトースまたはマンニトール（2.5〜5.0mg）を含むバイアルにpH5.0〜7.0で1.07mlの過テクネチウム酸ナトリウム（100mCi/ml）を添加する。反応混合物を100℃で15分間インキュベートすると、良好な放射化学収率および純度で39を得る。実施例７Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−フルオロフェニル）−α，β−ジアミノコハク酸無水物Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−フルオロフェニル）−α，β−ジアミノコハク酸 40：標準技術によるジエステル15（実施例２で上述した通りに調製したもの）の加水分解が二酸40を与える。Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−フルオロフェニル）−α，β−ジアミノコハク酸無水物 41：Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ジスルフィジル−４−フルオロフェニル）−α，β−ジアミノコハク酸40に酢酸無水物またはプロピオン酸無水物を添加し、120℃〜130 ℃で26〜48時間加熱する。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を与え、それを次いで極性／無極性非プロトン系溶媒から再結晶するかまたは昇華させ、Ｎ，Ｎ′− ビス（２−ジスルフィジル−４−フルオロフェニル）−α，β−ジアミノコハク酸無水物41を得る。実施例８環状キレート化化合物の模範的合成１，２−フェニレンジアミンを高温（115〜120℃）においてジメチルスルホキシド（DMSO）および類似の補助溶媒中で過剰の３−ヨード−１−プロパノールと反応させ、単置換されたビスアルコールを与える。第二アミン官能基をｔ−Boc および／または同様な官能基で保護し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてビストシレートを与える。次いでこのトシレートを無水テトラヒドロフラン中の2.1当量の炭酸セシウムを含む４−エトキシカルボニル−１，２−フェニレントシルジアミンの溶液に低温で添加する。反応混合物を室温まで温め、そして還流下で加熱し、テトラアミン保護環状付加物を与える。既知方法による窒素保護基の除去に次いでエステル加水分解により、置換テトラアザシクラムカルボン酸誘導体を与える。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤を使って非プロトン系溶媒中でカルボン酸をスクシンイミデートエステルに活性化することにより、置換シクラム類似体のＮＨＳエステルが塩化水素塩として得られる。実施例９ケトエステルキレート化化合物の模範的合成メタノール中の４−トルイジンとチオシアン酸アンモニウムの冷却攪拌溶液に、メタノール中の臭素の溶液を添加する。この反応混合物を室温に温めてチオシアネート付加物を与える。このアミノチオシアネートを穏和な条件下でエチルスクシニルクロリドと反応させ、エチルヘミスクシンアミド誘導体を与える。三臭化リンを使ってメチレン位置のところを臭素化することにより、モノブロモエステルを与える。エタノール中での加熱によって臭素を２−チオシアノ−４−トルイジンで置換し、第二アミン付加物を与える。水性二硫化ナトリウム中で加熱することによりチオシアネートからチオールへの加水分解を行い、次いで空気酸化させてジスルフィドを与える。塩化水素の存在下でのエタノールでの処理によりカルボン酸をエステル化し、ケトエステルを与える。キレート化化合物中への放射性核種金属の取込みは実施例１に記載した通りに行うことができる。実施例10 金属キレート結合体の模範的調製金属キレート結合体は、反応性キレート化化合物（即ち、結合基を有するもの）とターゲティング成分（例えばタンパク質）から調製される。以下は金属キレート結合体を調製するための模範的手順である。この実施例では、キレート化化合物33を胎盤性抗凝固タンパク質であるアネキシンＶに結合させる。結合体は活性化された血小板に結合するので、血餅を可視化するのに有用である。結合体の調製： 1.0mlの0.2Ｎリン酸塩または重炭酸塩緩衝液（pH7.5-9.0）中の2.0mgのアネキシンＶ（ターゲティング成分）の溶液に、130μg（５当量）の化合物33（実施例５で上述したように調製したもの）を含有する50〜100μlのジメチルスルホキシド（DMSO）を添加する。反応混合物を室温で15〜30分間攪拌し、そして透析またはアニオン交換クロマトグラフィーのいずれかにより精製する。精製した後成形リガンド−タンパク質結合体を、10％マンニトールを含むリン酸塩緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中で凍結乾燥する。 ^99mTc −放射能標識：方法Ａ：上述の通り調製した後成形アネキシンＶ結合体の凍結乾燥物１〜２mgに、1.1m lのグルコン酸Tc−99m（0.12mgの塩化第一錫二水和物、pH6-7.5の5.0mgのグルコン酸ナトリウム、および100mCi/mlの過テクネチウム酸Tc-99mから調製）を添加する。方法Ｂ：あるいは、0.12mgの塩化第一錫二水和物とpH6.0-7.5の5.0mgのグルコン酸ナトリウムを含む溶液を、マンニトールを含むアネキシンＶ結合体と一緒に凍結乾燥する。凍結乾燥したアネキシンＶ結合体に1.0mlの過テクネチウム酸ナトリウム（100mCi/ml）溶液を添加すると金属キレート化が起こる。上記方法のいすれでも、金属キレート化を完全にするために反応混合物を25〜 37℃で15〜60分間インキュベートする。展開溶媒としての12％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）中での即時薄層クロマトグラフィー（ITLC）により測定すると、≧80％の放射化学純度でTc-99m放射能標識アネキシンＶが得られる。実施例11Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−アミノフェニル）−１，３−プロピルジアミン 100mlのキシレン中の30.0g（0.217モル）の２−ニトロアニリンと5.0ml（0.04 4モル）の１，３−ジヨードプロパンの攪拌懸濁液に、8.0g（0.1モル）の固体の炭酸水素ナトリウムを添加する。反応混合物を窒素下で145℃で15時間加熱する。反応の進行をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。減圧下で反応混合物から溶媒を除去する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。最初に酢酸エチル中20％ヘキサンを使いそして最後に酢酸エチル中50％ヘキサンを使ってカラムから生成物を溶出させる。生成物を含有する画分をプールし、そして減圧下で溶媒を除去して所望の生成物を得る。Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−アミノフェニル）−１，３−プロピルジアミン 200mlの無水アルコール中の1.0g（0.003モル）のＮ，Ｎ¹− ビス（２−ニトロフェニル）−１，３−プロピルジアミンの溶液に、活性炭上の５％パラジウム0.2gを添加する。Parr水素化装置を使って耐圧ビン中60psiにてH₂ ガスを使って反応混合物中の該化合物のニトロ機能を接触還元する。還元は４時間行い、H₂ガスの消耗がそれ以上ないことにより示されるように還元は完全である。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去する。次いで粗残渣に30％ヘキサン／酢酸エチルの混合物を加え、沈澱物を濾過する。濾液から溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。50％ヘキサン／酢酸エチルを使って生成物を溶出させる。生成物を含有する画分をプールし、そして減圧下で溶媒を除去し、乾燥固体であるＮ，Ｎ¹−ビス（２−アミノフェニル）−１，３−プロピルジアミンを得る。Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−アミノフェニル）−１，３−プロピルジアミンのTc−99m放射能標識エタノール中の600mg／mlのＮ，Ｎ¹−ビス（２−アミノフェニル）−１，３− プロピルジアミン溶液0.5mlを、1.1mlのグルコン酸Tc−99m（0.12mgの塩化第一錫二水和物、pH 6.1-6.3の5.0mgのグルコン酸ナトリウムおよび100mCi/mlの過テクネチウム酸Tc-99mから調製）に添加する。生じた混合物を室温で15分間インキュベートするか、または75℃で５分間加熱する。移動相として60％エタノール− 食塩水を使って0.8ml／分の流速においてイソクラティックＣ−18逆相高圧液体クロマトグラフィーにより分析すると、生成物の放射化学純度は≧95％である。実施例12Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−ヒドロキシルアミノフェニル）−１，３−プロピルジアミン 100mlの丸底フラスコ中に0.40g（0.008モル）の塩化アンモニウム、20mlの水、および1.0g（0.003モル）のＮ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロフェニル）−１，３−プロピルジアミンを入れる。磁気攪拌機を使って混合物を激しく攪拌し、15〜20分間に渡り2.5gの亜鉛粉末を添加する。ニトロ化合物の難溶性のため反応混合物を 60℃ に加熱する。全ての亜鉛粉末を添加した後、ＴＬＣにより出発化合物が消失するまで追加の時間の間、攪拌を続ける。まだ熱いうちに、酸化亜鉛を除去するために溶液を吸引濾過し、そして酸化亜鉛を更に20mlの熱水で洗浄する。氷−塩混合物中に濾液を置くことにより−５℃に冷却する。淡黄色フレークとして晶出したフェニルヒドロキシルアミンを吸引濾過し、乾燥する。溶離液として40％ヘキサン／酢酸エチルを使ったシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物から精製された主生成物は、ＮＭＲ分光法によると過剰還元された化合物Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−アミノフェニル）−１，３−プロピルジアミンであると同定された。Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−ヒドロキシルアミノフェニル）−１，３−プロピルジアミンのTc−99m放射能標識エタノール中の600mg／mlのＮ，Ｎ¹−ビス（２−ヒドロキシルアミノフェニル）−１，３−プロピルジアミン溶液0.5mlを、1.1mlのグルコン酸Tc-99m（0.12mg の塩化第一錫二水和物、pH6.1-6.3の5.0mgのグルコン酸ナトリウム、および100m Ci/mlの過テクネチウム酸Tc-99mから調製）に添加する。生じた反応混合物を室温で15分間インキュベートするか、または75℃で15分間加熱する。移動相として 60％エタノール−食塩水を使って0.8ml/分の流速においてイソクラティックＣ− 18逆相高圧液体クロマトグラフィーにより分析すると、生成物の放射化学純度は ≧80％である。実施例13Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−メチルアミノフェニル）−１，３−プロピルジアミンＮ−メチル２−ニトロアセトアニリド 250mlの丸底フラスコ中の10.0g（0.061モル）のＮ−メチル２−ニトロアニリンに100mlの無水酢酸を添加する。反応混合物を無水条件下で油浴中で還流させながら36時間加熱する。減圧下で反応混合物から溶媒を除去し、そして乾燥する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。粗生成物を塩化メチレン溶液中でシリカゲルカラム上に負荷する。最初に30％ヘキサン／酢酸エチルを使ってそして最後に酢酸エチルを使って生成物を溶出させる。生成物を含有する画分をプールし、そして減圧下で溶媒を除去して所望の生成物を得る。Ｎ−メチル２−アミノアセトアニリド 250mlの無水アルコール中の5.0g（0.026モル）のＮ−メチル−２−ニトロアセトアニリドの溶液に、0.5gの10％パラジウム／活性炭を添加する。Parr水素化装置を使って60PSIにて耐圧びん中で水素ガスを使った接触還元下でニトロ官能基をアミノ官能基に還元する。この還元は５時間行い、Ｈ₂ガスの消費がそれ以上ないことにより示されるように、その時間までには反応が完結する。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濾液から溶媒を除去する。粗残渣に少量の酢酸エチルとエタノールの混合物を加え、冷却する。生成した沈澱物を濾過し、エタノール中の冷酢酸エチル溶媒で洗浄し、乾燥すると所望の化合物Ｎ−メチル２−アミノアセトアニリドが得られる。Ｎ，Ｎ¹−ビス〔２−（Ｎ−メチルＮ−アセチル）アミノフェニル〕−１，３ −プロピルジアミン 100mlのキシレン中の3.0g（0.018モル）のＮ−メチル２−アミノアセトアニリドと2.5g（0.008モル）の１，３−ジヨードプロパンの攪拌懸濁液に、5.0g（0 .6モル）の固体の炭酸水素ナトリウムを添加する。反応混合物を窒素雰囲気下で 150℃で24時間加熱する。反応の進行を酢酸エチル展開溶媒中での薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応の完結後、減圧下で反応混合物から溶媒を除去し、乾燥する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。塩化メチレン溶液中でカラム上に負荷した後、最初に50％ヘキサン／酢酸エチルを使い、次いで酢酸エチル溶媒を使い、そして最後にテトラヒドロフラン溶媒を使ってカラムから生成物を溶出させる。酢酸エチルとテトラヒドロフラン溶出後に溶出された所望の化合物を含有する画分をプールする。減圧下で溶媒を除去して所望の化合物の異性体混合物を得る。塩化メチレン中で試料を負荷しそして溶出溶媒として酢酸エチルを使った別のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、異性体混合物が純粋な形で分離される。Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−メチルアミノフェニル）−１，３−プロピルジアミン 0.1g（0.0003モル）の白色固体のＮ，Ｎ¹−ビス〔２−（Ｎ−メチルＮ−アセチル）アミノフェニル〕−１，３−プロピルジアミンに10.0mlの1.0Ｎ塩酸溶液を加える。その懸濁液を還流させながら90℃で24時間加熱する。透明な溶液から減圧下で溶媒を除去し、乾燥して塩酸塩として白色固体を得る。この白色固体を0.2Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にする。得られた塩基性溶液から減圧下で溶媒を除去し、そして乾燥する。乾燥し微粉砕した白色固体に無水アルコールを加え、攪拌しそして濾過する。減圧下で濾液から溶媒を除去する。乾燥固体に５mlの塩化メチレンを加え、粉砕し、淡いピンク色の化合物を濾過し、乾燥すると、所望のＮ，Ｎ¹−ビス（２−メチルアミノフェニル）−１，３−プロピルジアミンが得られる。実施例14 Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロ−４−シアノフェニル）−１，３−プロピルジアミン 100mlの乾燥キシレン中の5.0g（0.031モル）の４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル、35.0ml（0.301モル）の１，３−ジヨードプロパンおよび25.6g（0.30 1モル）の固体の炭酸水素ナトリウムの攪拌懸濁液を窒素下で還流させながら145 ℃で15〜24時間加熱する。反応の進行をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。減圧下で反応混合物から溶媒を除去する。得られた粗生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／酢酸エチル溶媒混合物を使ったシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去して所望の化合物を得る。Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロ−４−カルボキシフェニル）−１，３−プロピルジアミン水性塩酸−蟻酸溶液中の1.0g（0.003モル）のＮ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロ−４ −シアノフェニル）−１，３−プロピルジアミンの攪拌懸濁液を還流させながら加熱する。反応の進行をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応の完結後、真空中で溶媒を除去し、Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロ−４ −カルボキシフェニル）−１，３−プロピルジアミンを得る。粗生成物をシリカゲルまたは逆相カラムクロマトグラフィーのいずれかにより更に精製する。Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミン 200mlの無水エチルアルコール中のＮ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロ−４−カルボキシフェニル）−１，３−プロピルジアミン（1.0g，0.0027モル）の磁気攪拌懸濁液を乾燥塩化水素ガスで飽和させる。次いで反応混合物を還流させながら24時間加熱する。冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、塩酸塩として所望の生成物を得る。100ml の蒸留水中の前記塩酸塩の溶液を、0.2Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液を使ってpH8.5 〜9.0に調整し、そして水性溶液を各回100mlの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥剤を濾過する。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を与え、塩化メチレンと酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製・単離する。Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミン 200mlの無水アルコール中の5.0g（0.011モル）のＮ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロ −４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミンの溶液に、0. 5gの５％パラジウム／活性炭を添加する。Parr水素化装置を使って60PSIにて耐圧びん中で水素ガスを使った接触還元下でニトロ官能基をアミノ官能基に還元する。この還元は５時間行い、Ｈ₂ガスの消費がそれ以上起こらないことにより示されるように、その時間までには反応が完結する。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濾液から溶媒を除去する。粗残渣に少量の酢酸エチルとエタノールの混合物を加え、氷中で冷却する。生成した沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると所望の化合物Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−アミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミンが得られる。実施例15 Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−ヒドロキシルアミノ−４−エトキシカルボニルフェニル） −１，３−プロピルジアミン 100mlの丸底フラスコ中に0.5g（0.009モル）の塩化アンモニウム、20mlの水および1.0g（0.002モル）のＮ，Ｎ¹−ビス（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミンを入れる。この混合物を磁気攪拌機を使って激しく攪拌し、そして15〜20分間に渡り2.5gの亜鉛粉末を添加する。反応混合物を60℃に温める。亜鉛粉末を全部添加した後、ＴＬＣにより出発化合物が消失するまで追加の時間、攪拌を続ける。まだ温かいうちに溶液を吸引濾過して酸化亜鉛を除去し、酸化亜鉛を更に20mlの水で洗浄する。濾液を氷と塩の混合物中に置くことにより−５℃に冷却する。淡黄色固体として晶出したフェニルヒドロキシルアミンを吸引濾過し、乾燥する。濾液から溶媒を除去し、そして溶出溶媒としてヘキサン−酢酸エチル混合物を使ったシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を生成し、追加の所望の化合物を得る。Ｎ，Ｎ¹−ビス（２−ヒドロキシルアミノ−４−エトキシカルボニルフェニル） −１，３−プロピルジアミンのTc−99m放射能標識エタノール中の600mg／mlのＮ，Ｎ¹−ビス（２−ヒドロキシルアミノ−４−エトキシカルボニルフェニル）−１，３−プロピルジアミン溶液0.5mlを、1.1mlのグルコン酸Tc−99m（0.12mgの塩化第一錫二水和物、pH6.1-6.3の5.0mgのグルコン酸ナトリウム、および100mCi/mlの過テクネチウム酸Tc-99mから調製）に添加する。生じた反応混合物を室温で15分間インキュベートするか、または75℃で15 分間加熱する。移動相として60％エタノール−食塩水を使って0.8ml／分の流速においてイソクラティックＣ−18逆相高圧液体クロマトグラフィーにより分析すると、生成物の放射化学純度は≧95％である。実施例16 ４−アミノ−３−メトキシ安息香酸エチル 200mlのEtOH中の3.343g（20ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸の溶液にHClガス流を３分間吹き込む。HCl飽和溶液を室温で２日間攪拌する。真空中で溶媒を蒸発させ、得られた残渣を100mlの水に溶かす。水層をK₂CO₃で塩基性にし、CH₂Cl₂で抽出する（３×200ml）。合わせたCH₂Cl₂層を飽和NaHCO₃（200 ml）とブラインで洗浄し、次いでMgSO₄上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて所望の生成物を得る。Ｎ，Ｎ¹−ビス（４−エトキシカルボニル−２−メトキシフェニル）−１，３− プロピルジアミン 10mlの乾燥DMSO中の3.514g（18ミリモル）の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸エチル、207ml（1.8ミリモル）の１，３−ジヨードプロパンおよび151mg（1.8 ミリモル）の炭酸水素ナトリウムの攪拌溶液を窒素下で110℃で３時間加熱する。冷却した後、攪拌しながら混合物を200mlの氷水中に注ぎ、生成した沈澱物を濾過により収集する。この粗沈澱物を、CH₂Cl₂／MeOH（98/2）を使って溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得る。Ｎ，Ｎ¹−ビス（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェニル）−１，３ −プロピルジアミン 10mlのクロロホルム中の235mg（１ミリモル）のＮ，Ｎ¹−ビス（４−エトキシカルボニル−２−メトキシフェニル）−１，３−プロピルジアミンの攪拌溶液に 0.85ml（1.2g；６ミリモル）のヨードトリメチルシランを添加する。反応混合物を室温で48時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を30mlのEtOHに溶かす。このEtOH溶液にHClガス流を３分間吹き込む。HCl飽和溶液を室温で48時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得る。この粗生成物を、水中の MeOHの増加勾配を使って溶出させる調製用Ｃ−18カラム上でのHPLCにより精製し、HCl塩として所望の生成物を得る。上記から、本発明の特定態様を例示の目的で記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更を行えることは明らかであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年４月２３日【補正内容】請求の範囲１．式：〔上式中、ｎ＝０または１であり；Ｒ₁およびＲ₂は独立的に、水素、両方が＝Ｏでないことを前提こでｍは０〜10でありそしてＷは加水分解基を表す）から選択され、あるいはＲ₁ とＲ₂が一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成し；Ｒ₃は水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｒ₄およびＲ₅は１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、ＡおよびＡ′は独立的に、窒素および硫黄から選択され、硫黄は水素または硫黄保護基を有してもよく、またはＡとＡ′が両方とも硫黄である場合、ＡとＡ′ が結合により一緒に連結されてもよく、そして窒素は水素、ヒドロキシルまたは低級アルキル置換基を有してもよく、またはＡとＡ′が両方とも窒素である場合、ＡとＡ′は-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-（ここでｎは０または１である）により連結されてもよく；Ｘ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′は独立的に、炭素および窒素から選択され； αおよびβは、炭素−窒素二重結合を有することがある炭素原子を表し；そして前記化合物は少なくとも１つのＺまたはＷを有する〕により表される化合物。２．Ｒ₁およびＲ₂が独立的に、水素、両方が＝ＯでないことをしてＺは結合基またはターゲティング成分を表す）から選択され、あるいはＲ₁ とＲ₂が一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成し；Ｒ₃が水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、またはＲ₄およびＲ₅が１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、および前記化合物が少なくとも１つのＺを有する、請求項１の化合物。３．ｎ＝１であり；Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃が水素であり；Ｒ₄おを４．ｎ＝０であり；Ｒ₁とＲ₂が一緒になって環状無水物を形成し；Ｒ₄およびＲ₅がフッ素であり；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項２の化合物。５．ｎ＝１であり；Ｒ₁およびＲ₂が水素であり；Ｒ₃がッ素であり；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項２の化合物。６．Ｒ₁およびＲ₂が独立的に、水素、両方が＝ＯでないことをしてＷは加水分解基を表す）から選択され、あるいはＲ₁とＲ₂が一緒になってベンゼン環を形成し；Ｒ₃が水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、またはＲ₄およびＲ₅が１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、および前記化合物が少なくとも１つのＷを有する、請求項１の化合物。７．Ｒ₁およびＲ₂が独立的に、水素、両方が＝ＯでないことをＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年６月５日【補正内容】請求の範囲 14．ｎ＝１であり；Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃が水素であり；Ｒ₄およびＲ₅が(ＣＨ₂)_m Ｗであり；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項13 の化合物。 15．放射性核種金属またはそれの酸化物もしくは窒化物と、請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物を含んで成る錯体。 16．前記放射性核種がテクネチウム、銅、レニウム、鉛、ビスマス、ルテニウム、ロジウム、金またはパラジウムの放射性核種である、請求項15に記載の錯体。 17．診断または治療方法において使われる、請求項15または16に記載の錯体。 18．薬剤の製造において使われる、請求項15または16に記載の錯体。 19．式：前記錯体は少なくとも１つのＺまたはＷを有する〕により表される錯体。 20．前記放射性核種がテクネチウム、銅、レニウム、鉛、ビスマス、ルテニウム、ロジウム、金またはパラジウムの放射性核種である、請求項19に記載の錯体。 21．診断または治療方法において使われる、請求項19または20に記載の錯体。 22．薬剤の製造において使われる、請求項19または20に記載の錯体。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 229/76 9451−4ＨＣ０７Ｃ 271/20 255/24 8615−4ＣＣ０７Ｄ 239/42 Ｚ 271/20 7822−4Ｃ 257/10 Ｃ０７Ｄ 239/42 9737−4Ｃ 285/00 257/10 7457−4ＨＣ０７Ｆ 1/08 Ｃ 285/00 7457−4Ｈ 1/12 Ｃ０７Ｆ 1/08 9636−4Ｈ 7/24 1/12 9450−4Ｈ 9/94 7/24 9450−4Ｈ 13/00 Ｚ 9/94 9450−4Ｈ 15/00 Ａ 13/00 9450−4ＨＢ 15/00 9450−4ＨＣ 8615−4ＣＡ６１Ｋ 43/00 9454−4Ｃ 49/02 Ａ // Ｃ０７Ｍ 5:00 (72)発明者レノ，ジョンエム. アメリカ合衆国，ワシントン 98036，ブライアー，エルムドライブ 2452

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔上式中、ｎ＝０または１であり；Ｒ₁およびＲ₂は独立的に、水素、両方が＝Ｏでないことを前提こでｍは０〜10でありそしてＷは加水分解基を表す）から選択され、あるいはＲ₁ とＲ₂が一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成し；Ｒ₃は水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｒ₄およびＲ₅は１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、ＡおよびＡ′は独立的に、窒素、酸素および硫黄から選択され、硫黄は水素または硫黄保護基を有してもよく、またはＡとＡ′が両方とも硫黄である場合、ＡとＡ′が結合により一緒に連結されてもよく、酸素は水素を有してもよく、そして窒素は水素、ヒドロキシルまたは低級アルキル置換基を有してもよく、またはＡとＡ′が両方とも窒素である場合、ＡとＡ′が-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-（ここでｎは０または１である）により連結されてもよく；Ｘ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′は独立的に、炭素および窒素から選択され； αおよびβは、炭素−窒素二重結合を有することがある炭素原子を表し；そして前記化合物は少なくとも１つのＺまたはＷを有する〕により表される化合物。２．Ｒ₁およびＲ₂が独立的に、水素、両方が＝ＯでないことをしてＺは結合基またはターゲティング成分を表す）から選択され、あるいはＲ₁ とＲ₂が一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成し；Ｒ₃が水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、またはＲ₄およびＲ₅が１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、および前記化合物が少なくとも１つのＺを有する請求項１の化合物。３．ｎ＝１であり；Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃が水素であり；Ｒ₄おことを前提とし；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項２の化合物。４．ｎ＝０であり；Ｒ₁とＲ₂が一緒になって環状無水物を形成し；Ｒ₄およびＲ₅がフッ素であり；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項２の化合物。５．ｎ＝１であり；Ｒ₁およびＲ₂が水素であり；Ｒ₃がッ素であり；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項２の化合物。６．Ｒ₁およびＲ₂が独立的に、水素、両方が＝ＯでないことをしてＷは加水分解基を表す）から選択され、あるいはＲ₁とＲ₂が一緒になってベンゼン環を形成し；Ｒ₃が水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、またはＲ₄およびＲ₅が１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、および前記化合物が少なくとも１つのＷを有する、請求項１の化合物。７．Ｒ₁およびＲ₂が独立的に、水素、両方が＝ＯでないことをＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項６の化合物。８．ｎ＝１であり；Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃が水素であり；Ｒ₄おり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項６の化合物。９．Ｗがエステル、カルバメートおよびニトリルから成る群より選択される、請求項６の化合物。およびＲ₅がフッ素であり；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項６の化合物。り；Ｒ₃が水素であり；Ｒ₄およびＲ₅がフッ素であり；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項６の化合物。 12．ｎ＝１であり；Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃が水素であり；Ｒ₄およびＲ₅が塩素であり；ＡおよびＡ′が両方とも硫黄であり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸとＸ′が炭素であり、ＹとＹ′が窒素である、請求項６の化合物。ｍは０〜10でありそしてＷは加水分解基を表す）から選択され；Ｒ₃が水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、またはＲ₄およびＲ₅が１または複数の環位置に結合され、そして独立的に水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、および前記化合物が少なくとも１つのＷを有する、請求項１の化合物。 14．ｎ＝１であり；Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃が水素であり；Ｒ₄おり、場合により結合により一緒に連結されることがあり；そしてＸ，Ｙ，Ｘ′およびＹ′が炭素である、請求項13の化合物。 15．放射性核種金属またはそれの酸化物もしくは窒化物と、請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物を含んで成る錯体。 16．前記放射性核種がテクネチウム、銅、レニウム、鉛、ビスマス、ルテニウム、ロジウム、金またはパラジウムの放射性核種である、請求項15に記載の錯体。 17．診断または治療方法において使われる、請求項15または16に記載の錯体。 18．薬剤の製造において使われる、請求項15または16に記載の錯体。