JPH0977684A - 自己免疫抑制性ｔ細胞の活性化剤 - Google Patents
自己免疫抑制性ｔ細胞の活性化剤Info
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- JPH0977684A JPH0977684A JP23876495A JP23876495A JPH0977684A JP H0977684 A JPH0977684 A JP H0977684A JP 23876495 A JP23876495 A JP 23876495A JP 23876495 A JP23876495 A JP 23876495A JP H0977684 A JPH0977684 A JP H0977684A
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- autoimmune
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 免疫グロブリンを有効成分として含有す
る自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化剤であり、自己免疫抑
制性Ｔ細胞の活性化が、Ｂ細胞上のＢ７．２の発現を誘
発することにより生じる自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化
剤である。 【効果】 本発明の免疫グロブリンは、Ｂ細胞上のＢ
７．２の発現誘発作用および当該作用に基づく自己免疫
抑制性Ｔ細胞の活性化作用を有するので、ＣＩＤＰ、Ｍ
Ｓ、脳脊髄炎等の自己免疫疾患のうち、自己免疫疾患誘
起性Ｔ細胞を介する当該疾患に対する予防または治療に
有効である。
る自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化剤であり、自己免疫抑
制性Ｔ細胞の活性化が、Ｂ細胞上のＢ７．２の発現を誘
発することにより生じる自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化
剤である。 【効果】 本発明の免疫グロブリンは、Ｂ細胞上のＢ
７．２の発現誘発作用および当該作用に基づく自己免疫
抑制性Ｔ細胞の活性化作用を有するので、ＣＩＤＰ、Ｍ
Ｓ、脳脊髄炎等の自己免疫疾患のうち、自己免疫疾患誘
起性Ｔ細胞を介する当該疾患に対する予防または治療に
有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、免疫グロブリンの
新規医薬用途に関し、より詳しくはＢ細胞上にＢ７．２
の発現を誘発することにより自己免疫抑制性Ｔ細胞を活
性化させる免疫グロブリン製剤に関する。
新規医薬用途に関し、より詳しくはＢ細胞上にＢ７．２
の発現を誘発することにより自己免疫抑制性Ｔ細胞を活
性化させる免疫グロブリン製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】免疫グロブリン療法は、突発性血小板減
少性紫斑病（ＩＴＰ）に対する有効性が報告されて以
来、免疫異常が関与すると思われる様々な疾患に使用さ
れてきている。これまでに、全身性エリテマトーデス
（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、自己免疫性溶血性貧
血、重症筋無力症、川崎病等の疾患への療法が試みら
れ、その有効例が報告されている（ランセット、１巻、
１２２８〜１２３０頁、１９８１年；ランセット、１
巻、４０６〜４０７頁、１９８４年；ランセット、２
巻、１０５５〜１０５８頁、１９８４年）。最近、免疫
グロブリンの適応症拡大を目指して注目されているのが
慢性炎症性脱髄性多発性神経根炎（ＣＩＤＰ）、多発性
硬化症（ＭＳ）等の自己免疫疾患である。しかし、この
ような自己免疫疾患における免疫グロブリンの作用機序
は未だ明らかになっていないのが現状である。
少性紫斑病（ＩＴＰ）に対する有効性が報告されて以
来、免疫異常が関与すると思われる様々な疾患に使用さ
れてきている。これまでに、全身性エリテマトーデス
（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、自己免疫性溶血性貧
血、重症筋無力症、川崎病等の疾患への療法が試みら
れ、その有効例が報告されている（ランセット、１巻、
１２２８〜１２３０頁、１９８１年；ランセット、１
巻、４０６〜４０７頁、１９８４年；ランセット、２
巻、１０５５〜１０５８頁、１９８４年）。最近、免疫
グロブリンの適応症拡大を目指して注目されているのが
慢性炎症性脱髄性多発性神経根炎（ＣＩＤＰ）、多発性
硬化症（ＭＳ）等の自己免疫疾患である。しかし、この
ような自己免疫疾患における免疫グロブリンの作用機序
は未だ明らかになっていないのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記の
事情を考慮して鋭意研究を重ねた結果、免疫グロブリン
の新規な薬理作用として、Ｂ細胞上のＢ７．２の発現誘
発作用に基づく自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化作用を見
出し、本発明を完成した。
事情を考慮して鋭意研究を重ねた結果、免疫グロブリン
の新規な薬理作用として、Ｂ細胞上のＢ７．２の発現誘
発作用に基づく自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化作用を見
出し、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、免疫グロブリ
ンを有効成分として含有する自己免疫抑制性Ｔ細胞の活
性化剤であり、自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化が、Ｂ細
胞上にＢ７．２の発現を誘発することにより生じる自己
免疫抑制性Ｔ細胞の活性化剤である。また本発明は、免
疫グロブリンを有効成分として含有するＢ細胞上のＢ
７．２の発現誘発剤である。
ンを有効成分として含有する自己免疫抑制性Ｔ細胞の活
性化剤であり、自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化が、Ｂ細
胞上にＢ７．２の発現を誘発することにより生じる自己
免疫抑制性Ｔ細胞の活性化剤である。また本発明は、免
疫グロブリンを有効成分として含有するＢ細胞上のＢ
７．２の発現誘発剤である。
【０００５】次に本発明を詳細に説明する。本発明の自
己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化剤に含有される免疫グロブ
リンの態様としては、特に限定されるものではないが、
公知の手法により調製され得るものを用いることができ
る。例えば、ポリエチレングリコール処理型、ｐＨ４処
理型、イオン交換樹脂処理型等の非化学修飾型；アルキ
ル化型、スルホン化型等の化学修飾型；プラスミン、ペ
プシン、トリプシン等の酵素で処理された酵素処理型等
が用いられるが、中でも非化学修飾型の免疫グロブリン
が好ましく用いられる。
己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化剤に含有される免疫グロブ
リンの態様としては、特に限定されるものではないが、
公知の手法により調製され得るものを用いることができ
る。例えば、ポリエチレングリコール処理型、ｐＨ４処
理型、イオン交換樹脂処理型等の非化学修飾型；アルキ
ル化型、スルホン化型等の化学修飾型；プラスミン、ペ
プシン、トリプシン等の酵素で処理された酵素処理型等
が用いられるが、中でも非化学修飾型の免疫グロブリン
が好ましく用いられる。
【０００６】本発明において非化学修飾型の免疫グロブ
リンとは、以下の諸性状を有するものをいう。 (1)自然のままで何らの修飾や変化も受けておらず、従
って免疫グロブリンのフラグメントであるFab 、F(ab')
2 、Fc等を含まない。 (2)抗体価の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下
もない。 (3)抗補体作用（補体結合性）が日本国生物学的製剤基
準で安全とみなされる２０単位（ＣＨ５０値）よりも十
分に低い。
リンとは、以下の諸性状を有するものをいう。 (1)自然のままで何らの修飾や変化も受けておらず、従
って免疫グロブリンのフラグメントであるFab 、F(ab')
2 、Fc等を含まない。 (2)抗体価の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下
もない。 (3)抗補体作用（補体結合性）が日本国生物学的製剤基
準で安全とみなされる２０単位（ＣＨ５０値）よりも十
分に低い。
【０００７】このような非化学修飾型の免疫グロブリン
は、自然状態のもので、しかも抗補体価の低いものであ
れば、いかなる方法にて得たものであってもよいが、既
存の設備で製造でき、既に医薬として使用されている筋
注用免疫グロブリンを用い、酸性処理でその凝固体を切
り離して得るので最も効率的である。しかし、製造上の
複雑さや収量の低下を問題としないならば、非イオン系
界面活性剤による方法で抗補体作用の原因となる免疫グ
ロブリン凝集体を除去し、抗補体価の低い免疫グロブリ
ンとしてものを用いることが好ましい。
は、自然状態のもので、しかも抗補体価の低いものであ
れば、いかなる方法にて得たものであってもよいが、既
存の設備で製造でき、既に医薬として使用されている筋
注用免疫グロブリンを用い、酸性処理でその凝固体を切
り離して得るので最も効率的である。しかし、製造上の
複雑さや収量の低下を問題としないならば、非イオン系
界面活性剤による方法で抗補体作用の原因となる免疫グ
ロブリン凝集体を除去し、抗補体価の低い免疫グロブリ
ンとしてものを用いることが好ましい。
【０００８】その調製方法は公知の手法により行えばよ
い。例えば、エタノール分画、ポリエチレングリコール
分画（特開昭５３−４７５１５号公報）、ポリエチレン
グリコールとヒドロキシエチルスターチの組み合わせに
よる分画（特開昭５１−９１３２１号公報）、酸処理
（特開昭５７−３２２２８号公報）、陰イオン交換体処
理（特表昭５９−５０１５４６号公報、特開昭６０−４
２３３６号公報）、加熱処理後のポリエチレングリコー
ル分画（特開昭６３−１８３５３９号公報）、液状製剤
化（特開昭５８−４３９１４号公報、特開昭６３−１９
７２７４公報）等が例示される。
い。例えば、エタノール分画、ポリエチレングリコール
分画（特開昭５３−４７５１５号公報）、ポリエチレン
グリコールとヒドロキシエチルスターチの組み合わせに
よる分画（特開昭５１−９１３２１号公報）、酸処理
（特開昭５７−３２２２８号公報）、陰イオン交換体処
理（特表昭５９−５０１５４６号公報、特開昭６０−４
２３３６号公報）、加熱処理後のポリエチレングリコー
ル分画（特開昭６３−１８３５３９号公報）、液状製剤
化（特開昭５８−４３９１４号公報、特開昭６３−１９
７２７４公報）等が例示される。
【０００９】また上記方法により得られた免疫グロブリ
ンに加熱処理を施すことが好ましい。例えば、液状加熱
方法としては、安定化剤として高濃度の糖または糖アル
コールを用いる方法（特開昭６１−１９１６２２号公
報）、安定化剤として高濃度のソルビトールを用い、低
イオン強度、酸性ｐＨで行う方法（特開昭６３−１４６
８３２号公報）等が例示される。また、乾燥加熱方法と
しては、安定化剤としてアルブミン、グリシン、ポリエ
チレングリコール、塩化ナトリウム、マンニトール等を
用いる方法（特開昭６１−７８７３０号公報）、安定化
剤として二糖類、糖アルコールを用いる方法（特開昭６
２−２２８０２４号公報、特開昭６３−２８３９３３号
公報）、安定化剤としてアルブミンと二糖類または糖ア
ルコールを併用する方法（特開昭６２−２８９５２３号
公報）等が例示される。
ンに加熱処理を施すことが好ましい。例えば、液状加熱
方法としては、安定化剤として高濃度の糖または糖アル
コールを用いる方法（特開昭６１−１９１６２２号公
報）、安定化剤として高濃度のソルビトールを用い、低
イオン強度、酸性ｐＨで行う方法（特開昭６３−１４６
８３２号公報）等が例示される。また、乾燥加熱方法と
しては、安定化剤としてアルブミン、グリシン、ポリエ
チレングリコール、塩化ナトリウム、マンニトール等を
用いる方法（特開昭６１−７８７３０号公報）、安定化
剤として二糖類、糖アルコールを用いる方法（特開昭６
２−２２８０２４号公報、特開昭６３−２８３９３３号
公報）、安定化剤としてアルブミンと二糖類または糖ア
ルコールを併用する方法（特開昭６２−２８９５２３号
公報）等が例示される。
【００１０】本発明で使用される免疫グロブリンの由来
は特に限定されず、具体的にはヒト、マウス、ラット等
が挙げられるが、好ましくはヒトである。このような免
疫グロブリンの具体例として、例えばポリエチレングリ
コール処理ヒト免疫グロブリンであるヴェノグロブリン
−Ｉ（商品名、ミドリ十字）、ヴェノグロブリン−ＩＨ
（商品名、ミドリ十字）等が例示される。
は特に限定されず、具体的にはヒト、マウス、ラット等
が挙げられるが、好ましくはヒトである。このような免
疫グロブリンの具体例として、例えばポリエチレングリ
コール処理ヒト免疫グロブリンであるヴェノグロブリン
−Ｉ（商品名、ミドリ十字）、ヴェノグロブリン−ＩＨ
（商品名、ミドリ十字）等が例示される。
【００１１】本発明の製剤は、本発明の目的に反しない
限り、通常医薬品に用いられる薬理的に許容される添加
剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）、安定化剤また
は製薬上必要な成分を含有してもよい。安定化剤として
は、グルコース等の単糖類、サッカロース、マルトース
等の二糖類、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコ
ール、塩化ナトリウム等の中性塩、グリシン等のアミノ
酸、アルブミン、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（プルロニッ
ク）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（トゥイーン）等の非イオン系界面活性剤等が例示され
る。
限り、通常医薬品に用いられる薬理的に許容される添加
剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）、安定化剤また
は製薬上必要な成分を含有してもよい。安定化剤として
は、グルコース等の単糖類、サッカロース、マルトース
等の二糖類、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコ
ール、塩化ナトリウム等の中性塩、グリシン等のアミノ
酸、アルブミン、ポリエチレングリコール、ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（プルロニッ
ク）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（トゥイーン）等の非イオン系界面活性剤等が例示され
る。
【００１２】本発明の製剤は、液状製剤の場合はそのま
まで、あるいは適当な溶媒（例えば注射用蒸留水、生理
食塩水、ブドウ糖液等）で希釈し、乾燥製剤の場合は適
当な溶媒（例えば注射用蒸留水等）に溶解して、静脈内
投与される。
まで、あるいは適当な溶媒（例えば注射用蒸留水、生理
食塩水、ブドウ糖液等）で希釈し、乾燥製剤の場合は適
当な溶媒（例えば注射用蒸留水等）に溶解して、静脈内
投与される。
【００１３】本発明製剤の投与経路は、通常注射であ
り、特に静脈内投与が好ましい。本発明製剤の投与量
は、体重１ｋｇ当たり免疫グロブリンとして１００〜１
０００ｍｇ／日を、１〜数日間連日静脈内投与すること
が標準的であるが、症状、性別、体重等に応じて投与量
を増減すればよい。
り、特に静脈内投与が好ましい。本発明製剤の投与量
は、体重１ｋｇ当たり免疫グロブリンとして１００〜１
０００ｍｇ／日を、１〜数日間連日静脈内投与すること
が標準的であるが、症状、性別、体重等に応じて投与量
を増減すればよい。
【００１４】自己免疫疾患マウスに免疫グロブリンを投
与することにより、Ｂ細胞上にＢ７．２の発現が誘発さ
れ、次いで数日後あるＴ細胞亜集団が活性化される。こ
の活性化Ｔ細胞亜集団を分離、精製後、培養系で再活性
化し、自己免疫疾患マウスに移入したところ、症状が強
く抑制された。即ち、免疫グロブリンはＢ細胞にＢ７．
２の発現を誘発し、その結果自己免疫抑制性Ｔ細胞が活
性化することが示された。従って、免疫グロブリンは、
ＣＩＤＰ、ＭＳ、脳脊髄炎等の自己反応性Ｔ細胞が関与
する自己免疫疾患の予防および治療に有用である。
与することにより、Ｂ細胞上にＢ７．２の発現が誘発さ
れ、次いで数日後あるＴ細胞亜集団が活性化される。こ
の活性化Ｔ細胞亜集団を分離、精製後、培養系で再活性
化し、自己免疫疾患マウスに移入したところ、症状が強
く抑制された。即ち、免疫グロブリンはＢ細胞にＢ７．
２の発現を誘発し、その結果自己免疫抑制性Ｔ細胞が活
性化することが示された。従って、免疫グロブリンは、
ＣＩＤＰ、ＭＳ、脳脊髄炎等の自己反応性Ｔ細胞が関与
する自己免疫疾患の予防および治療に有用である。
【００１５】
【実施例】本発明をさらに詳細に説明するために、実施
例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何
ら限定されるものではない。 製剤例１ コーン氏の冷アルコール分画法で得られた画分II＋III
のペースト１ｋｇを０．６％塩化ナトリウム１０リット
ルに溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ３．８に調整し、４℃で
６０分間攪拌して酸処理を行った。この溶液に平均分子
量４０００のポリエチレングリコールを５００ｇ添加し
て溶解しつつ、これに１Ｎ−水酸化ナトリウムを添加し
てｐＨを徐々に上昇させて、最終的にはｐＨ５．０に調
整した。その後直ちに遠心分離により沈殿を除いて澄明
な上清を得た。この上清に平均分子量４０００のポリエ
チレングリコール７００ｇを追加し、緩やかに攪拌しな
がら１Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ８．０に調整し、沈
殿した免疫グロブリンを遠心分離により回収した。高度
に精製された免疫グロブリンは、例えば生理食塩水また
は０．０２Ｍ酢酸緩衝液に０．６％塩化ナトリウム、２
％マンニットおよび１％アルブミンを添加した溶液に再
び溶解させ、除菌濾過を行うことにより、臨床に使用で
きる静注用免疫グロブリン製剤とした。
例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何
ら限定されるものではない。 製剤例１ コーン氏の冷アルコール分画法で得られた画分II＋III
のペースト１ｋｇを０．６％塩化ナトリウム１０リット
ルに溶解し、１Ｎ−塩酸でｐＨ３．８に調整し、４℃で
６０分間攪拌して酸処理を行った。この溶液に平均分子
量４０００のポリエチレングリコールを５００ｇ添加し
て溶解しつつ、これに１Ｎ−水酸化ナトリウムを添加し
てｐＨを徐々に上昇させて、最終的にはｐＨ５．０に調
整した。その後直ちに遠心分離により沈殿を除いて澄明
な上清を得た。この上清に平均分子量４０００のポリエ
チレングリコール７００ｇを追加し、緩やかに攪拌しな
がら１Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨ８．０に調整し、沈
殿した免疫グロブリンを遠心分離により回収した。高度
に精製された免疫グロブリンは、例えば生理食塩水また
は０．０２Ｍ酢酸緩衝液に０．６％塩化ナトリウム、２
％マンニットおよび１％アルブミンを添加した溶液に再
び溶解させ、除菌濾過を行うことにより、臨床に使用で
きる静注用免疫グロブリン製剤とした。
【００１６】製剤例２ ヒト血漿から冷エタノール法により得られたコーン画分
II＋III １ｋｇに水１０リットルを加え、さらにこの溶
液１００ｍｌ当たりソルビトール５０ｇを添加し、ｐＨ
５．５に調整した後、６０℃で１０時間加熱処理した。
その後ｐＨ５．５に調整した後、冷注射用水にてこの液
を３倍に希釈し、ポリエチレングリコール（平均分子量
４０００）を終濃度が６％となるように添加し、２℃で
遠心分離を行い上清を得た。この上清を１Ｎ−水酸化ナ
トリウムを添加してｐＨ８．８に調整した後、ポリエチ
レングリコール（平均分子量４０００）を終濃度が１２
％となるように添加し、２℃で遠心分離を行い、沈殿し
たＩｇＧ画分を得た。このＩｇＧ画分を注射用水に溶解
し、この溶液に、０．４％食塩水で平衡化したＤＥＡＥ
−セファデックスを添加（溶液５０ｍｌ当たり２ｍｌ）
し、０〜４℃の条件下で約１時間接触処理し、処理後濾
過することによりＤＥＡＥ−セファデックスを除去して
濾過液（ＩｇＧ溶液）を回収した。このＩｇＧ溶液を注
射用水で５％ＩｇＧ溶液に調整し、酢酸ナトリウムでこ
の溶液のｐＨを約５．５に調整し、さらにソルビトール
を終濃度が５％となるように添加した。この水溶液（伝
導度約１ｍｍｈｏ）を除菌濾過し、静注用免疫グロブリ
ン液状製剤を得た。
II＋III １ｋｇに水１０リットルを加え、さらにこの溶
液１００ｍｌ当たりソルビトール５０ｇを添加し、ｐＨ
５．５に調整した後、６０℃で１０時間加熱処理した。
その後ｐＨ５．５に調整した後、冷注射用水にてこの液
を３倍に希釈し、ポリエチレングリコール（平均分子量
４０００）を終濃度が６％となるように添加し、２℃で
遠心分離を行い上清を得た。この上清を１Ｎ−水酸化ナ
トリウムを添加してｐＨ８．８に調整した後、ポリエチ
レングリコール（平均分子量４０００）を終濃度が１２
％となるように添加し、２℃で遠心分離を行い、沈殿し
たＩｇＧ画分を得た。このＩｇＧ画分を注射用水に溶解
し、この溶液に、０．４％食塩水で平衡化したＤＥＡＥ
−セファデックスを添加（溶液５０ｍｌ当たり２ｍｌ）
し、０〜４℃の条件下で約１時間接触処理し、処理後濾
過することによりＤＥＡＥ−セファデックスを除去して
濾過液（ＩｇＧ溶液）を回収した。このＩｇＧ溶液を注
射用水で５％ＩｇＧ溶液に調整し、酢酸ナトリウムでこ
の溶液のｐＨを約５．５に調整し、さらにソルビトール
を終濃度が５％となるように添加した。この水溶液（伝
導度約１ｍｍｈｏ）を除菌濾過し、静注用免疫グロブリ
ン液状製剤を得た。
【００１７】実験例 1)動物モデルの作成 マウスを用いて実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モ
デルを以下のように作成した。８〜１５週齢の（ＰＬ／
Ｊ×ＳＪＬ／Ｊ）Ｆ１雌性マウスの合成ペプチド（アセ
チル化ミエリン塩基性ペプチドであるＡｃＭＢＰ１−１
１）３００μｇとａｄｊｕｖａｎｔ ｃｏｍｐｌｅｔｅ
Ｈ３７ＲＡ ３００μｇで免疫し、当日および２日目
に百日咳毒素２００μｇを静注することにより作成し
た。 2)免疫グロブリンの投与 製剤例２で得た免疫グロブリン製剤を、免疫グロブリン
として４００ｍｇ／ｋｇとなるように当日から５日間連
続してＥＡＥ発症マウスの静脈内投与した。 3)効果判定 ＥＡＥ発症マウスの麻痺の程度で抑制効果の有無を確認
した。評価は０：正常、１：尾の緊張低下、２：軽度の
歩行異常、３：後肢脱力、４：後肢対麻痺、５：瀕死ま
たは死亡の６段階でスコア化した。１３日目の結果を表
１に示す。
デルを以下のように作成した。８〜１５週齢の（ＰＬ／
Ｊ×ＳＪＬ／Ｊ）Ｆ１雌性マウスの合成ペプチド（アセ
チル化ミエリン塩基性ペプチドであるＡｃＭＢＰ１−１
１）３００μｇとａｄｊｕｖａｎｔ ｃｏｍｐｌｅｔｅ
Ｈ３７ＲＡ ３００μｇで免疫し、当日および２日目
に百日咳毒素２００μｇを静注することにより作成し
た。 2)免疫グロブリンの投与 製剤例２で得た免疫グロブリン製剤を、免疫グロブリン
として４００ｍｇ／ｋｇとなるように当日から５日間連
続してＥＡＥ発症マウスの静脈内投与した。 3)効果判定 ＥＡＥ発症マウスの麻痺の程度で抑制効果の有無を確認
した。評価は０：正常、１：尾の緊張低下、２：軽度の
歩行異常、３：後肢脱力、４：後肢対麻痺、５：瀕死ま
たは死亡の６段階でスコア化した。１３日目の結果を表
１に示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】また、正常マウス、ＥＡＥ発症マウス、免
疫グロブリン投与によりＥＡＥの発症を抑制したマウス
の脾臓と局所リンパ節のＢ細胞において、Ｂ７．１およ
びＢ７．２の発現について、抗Ｂ７．１モノクロナール
抗体または抗Ｂ７．２モノクロナール抗体を用いてＦＡ
ＣＳ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ＡｃｔｉｖａｔｅｄＣ
ｅｌｌ Ｓｏｒｔｅｒの略号。細胞等を液流中に流し
て、個々を分取あるいは検出システムの１つである。）
解析を行った。その結果、Ｂ７．１の発現は三者間で差
がなく低かったが、Ｂ７．２の発現は免疫グロブリン投
与によりＥＡＥ発症を抑制したマウスのみで検出され
た。その３日目の結果を表２に示す。
疫グロブリン投与によりＥＡＥの発症を抑制したマウス
の脾臓と局所リンパ節のＢ細胞において、Ｂ７．１およ
びＢ７．２の発現について、抗Ｂ７．１モノクロナール
抗体または抗Ｂ７．２モノクロナール抗体を用いてＦＡ
ＣＳ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ＡｃｔｉｖａｔｅｄＣ
ｅｌｌ Ｓｏｒｔｅｒの略号。細胞等を液流中に流し
て、個々を分取あるいは検出システムの１つである。）
解析を行った。その結果、Ｂ７．１の発現は三者間で差
がなく低かったが、Ｂ７．２の発現は免疫グロブリン投
与によりＥＡＥ発症を抑制したマウスのみで検出され
た。その３日目の結果を表２に示す。
【００２０】
【表２】
【００２１】さらに、正常マウス、ＥＡＥ発症マウス、
免疫グロブリン投与によりＥＡＥ発症を抑制したマウス
の局所リンパ節のＶβ８．２Ｔ細胞亜集団（ＡｃＭＢＰ
１−１１特異的Ｔ細胞が主に含まれる亜集団）におい
て、Ｔ細胞活性化の指標となるＩＬ−２レセプターαの
発現について、抗ＩＬ−２レセプターαモノクロナール
抗体を用いてＦＡＣＳ解析を行った。その８日目の結果
を表３に示す。即ち、特に免疫グロブリン投与によりＥ
ＡＥ発症を抑制したマウスで、活性化されたＴ細胞亜集
団が多く見られた。
免疫グロブリン投与によりＥＡＥ発症を抑制したマウス
の局所リンパ節のＶβ８．２Ｔ細胞亜集団（ＡｃＭＢＰ
１−１１特異的Ｔ細胞が主に含まれる亜集団）におい
て、Ｔ細胞活性化の指標となるＩＬ−２レセプターαの
発現について、抗ＩＬ−２レセプターαモノクロナール
抗体を用いてＦＡＣＳ解析を行った。その８日目の結果
を表３に示す。即ち、特に免疫グロブリン投与によりＥ
ＡＥ発症を抑制したマウスで、活性化されたＴ細胞亜集
団が多く見られた。
【００２２】
【表３】
【００２３】そして、この活性化されたＴ細胞亜集団を
分離・精製後、培養系で抗ＣＤ３モノクローナル抗体お
よびマイトマイシンＣ処理脾細胞で再活性化し、ＥＡＥ
の発症マウスに移入したところ、症状が強く抑制され
た。即ち、この活性化されたＴ細胞亜集団は自己免疫抑
制性Ｔ細胞であることが示された。
分離・精製後、培養系で抗ＣＤ３モノクローナル抗体お
よびマイトマイシンＣ処理脾細胞で再活性化し、ＥＡＥ
の発症マウスに移入したところ、症状が強く抑制され
た。即ち、この活性化されたＴ細胞亜集団は自己免疫抑
制性Ｔ細胞であることが示された。
【００２４】以上の結果より、免疫グロブリンは、Ｂ細
胞上にＢ７．２の発現を誘発し、このＢ７．２を介して
ＥＡＥ抑制性Ｔ細胞を活性化してＥＡＥの発症を抑制す
ると考えられる。
胞上にＢ７．２の発現を誘発し、このＢ７．２を介して
ＥＡＥ抑制性Ｔ細胞を活性化してＥＡＥの発症を抑制す
ると考えられる。
【００２５】
【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明の
免疫グロブリンは、Ｂ細胞上のＢ７．２の発現誘発作用
および当該作用に基づく自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化
作用を有するので、ＣＩＤＰ、ＭＳ、脳脊髄炎等の自己
免疫疾患のうち、自己免疫疾患誘起性Ｔ細胞を介する当
該疾患に対する予防または治療に有効である。
免疫グロブリンは、Ｂ細胞上のＢ７．２の発現誘発作用
および当該作用に基づく自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化
作用を有するので、ＣＩＤＰ、ＭＳ、脳脊髄炎等の自己
免疫疾患のうち、自己免疫疾患誘起性Ｔ細胞を介する当
該疾患に対する予防または治療に有効である。
フロントページの続き (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 免疫グロブリンを有効成分として含有す
る自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化剤。 - 【請求項２】 自己免疫抑制性Ｔ細胞の活性化が、Ｂ細
胞上にＢ７．２の発現を誘発することにより生じること
を特徴とする請求項１に記載の自己免疫抑制性Ｔ細胞の
活性化剤。 - 【請求項３】 免疫グロブリンを有効成分として含有す
るＢ細胞上のＢ７．２の発現誘発剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23876495A JPH0977684A (ja) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | 自己免疫抑制性ｔ細胞の活性化剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23876495A JPH0977684A (ja) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | 自己免疫抑制性ｔ細胞の活性化剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0977684A true JPH0977684A (ja) | 1997-03-25 |
Family
ID=17034922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23876495A Pending JPH0977684A (ja) | 1995-09-18 | 1995-09-18 | 自己免疫抑制性ｔ細胞の活性化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0977684A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000066160A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition medicamenteuse parenterale a fragment d'anticorps monoclonal humanise et procede de stabilisation |
| WO2002098445A1 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein preparation |
-
1995
- 1995-09-18 JP JP23876495A patent/JPH0977684A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000066160A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition medicamenteuse parenterale a fragment d'anticorps monoclonal humanise et procede de stabilisation |
| WO2002098445A1 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein preparation |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20051213 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060418 |