JPH0967382A - Production of optically active 4-trimethylsilyl-3butyn-2-ol - Google Patents
Production of optically active 4-trimethylsilyl-3butyn-2-olInfo
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- JPH0967382A JPH0967382A JP7222103A JP22210395A JPH0967382A JP H0967382 A JPH0967382 A JP H0967382A JP 7222103 A JP7222103 A JP 7222103A JP 22210395 A JP22210395 A JP 22210395A JP H0967382 A JPH0967382 A JP H0967382A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は光学活性4−トリメ
チルシリル−3−ブチン−2−オールの製造法に関す
る。該化合物はステロイド,ビタミンE,フェロモン,
ロイコトリエン,プロスタグランディンなどの医薬品の
原料として有用な化合物であり、例えば5−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤A−79175(Tetrahedron
Letter 36(16),2733,1995)
の原料として用いられている。また該化合物のトリメチ
ルシリル基を水素に変換すると有用な中間体である光学
活性3−ブチン−2−オールとなる。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing optically active 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol. The compounds are steroids, vitamin E, pheromones,
Compounds useful as raw materials for pharmaceuticals such as leukotriene and prostaglandin, for example, 5-lipoxygenase inhibitor A-79175 (Tetrahedron
Letter 36 (16), 2733, 1995).
It is used as a raw material. Further, when the trimethylsilyl group of the compound is converted into hydrogen, it becomes a useful intermediate, which is an optically active 3-butyn-2-ol.
【0002】[0002]
【従来の技術】従来、光学活性4−トリメチルシリル−
3−ブチン−2−オールの製法としては、(1)ラセミ
体の4−トリメチルシリル−3−ブチン−2−オールを
有機溶媒中、リパーゼなどの酵素とエステル共存下で不
斉エステル交換する方法(吉田等,米国特許No.48
82451及びK.Burgess,J.Am.Che
m.Soc.,1991,113,6129)、(2)
光学活性乳酸をジイソブチルアルミニウムハイドライド
(DIBAL)で還元してアルデヒドとし、CBr4 −
P(C6 H5 )3 でWittig反応した後CH3 Mg
Br−TMSCl(TMS:トリメチルシリル基)で処
理する方法(Tetrahedron Letter
36(16),2733,1995)が知られている。2. Description of the Related Art Conventionally, optically active 4-trimethylsilyl-
As the method for producing 3-butyn-2-ol, (1) a method of asymmetric transesterification of racemic 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol in an organic solvent in the presence of an enzyme such as lipase in the presence of an ester ( Yoshida et al., US Patent No. 48
82451 and K.S. Burgess, J.M. Am. Che
m. Soc. , 1991, 113, 6129), (2)
Optically active lactic acid is reduced with diisobutylaluminum hydride (DIBAL) to give an aldehyde, and CBr 4 −
After Wittig reaction with P (C 6 H 5 ) 3 , CH 3 Mg
A method of treating with Br-TMSCl (TMS: trimethylsilyl group) (Tetrahedron Letter)
36 (16), 2733, 1995).
【0003】一方、光学活性4−トリメチルシリル−3
−ブチン−2−オールのトリメチルシリル基を水素に変
換した光学活性3−ブチン−2−オールについても以下
のような製法が知られている。(3)3−ブチン−2−
オンを光学活性なボロハイドライドで不斉還元する方法
(H.C.Brown et al,J.Org.Ch
em.,1992,57,2379等)、(4)3−ブ
チン−2−オンをLiAlH4 −N−メチルエフェドリ
ン−3,5−ジメチルフェノールで還元する方法(Te
trahedron Letter,21(18),1
753,1980)、(5)ラセミ体の3−ブチン−2
−オールをL−ブルシンと包接化合物を形成させて光学
分割する方法(特開昭62−246530号)、(6)
ラセミ体の3−ブチン−2−オールをN−トシル−L−
フェニルアラニン又はN−トシル−L−バリンでエステ
ル化(Tetrahedron Asymmetry
4(7),1645,1993)するか、バイオカルト
ールでエステル化(Synthesis,165,19
95)した後光学分割する方法、(7)ラセミ体の3−
ブチン−2−オールの有機酸エステル体をリパーゼで不
斉加水又は加アルコール分解する方法(特開平3−24
7299号、特開平3−201996号)もしくは酵素
を用いて不斉還元する方法(J.Org.Chem.,
54(11),2646,1989)、(8)光学活性
4−ヨード−3−ブチン−2−オールをリチウムジイソ
プロピルアミド(LDA)、LiNH2 で脱ハロゲン化
水素する方法(Tetrahedron Lette
r,30(50),7083,1989)などが知られ
ている。On the other hand, optically active 4-trimethylsilyl-3
The following production method is also known for optically active 3-butyn-2-ol obtained by converting the trimethylsilyl group of -butyn-2-ol into hydrogen. (3) 3-butyne-2-
Method for asymmetric reduction of benzene with optically active borohydride (HC Brown et al, J. Org. Ch.
em. , 1992, 57, 2379), (4) 3-butyn-2-one is reduced with LiAlH 4 -N-methylephedrine-3,5-dimethylphenol (Te)
trahedron Letter, 21 (18), 1
753, 1980), (5) racemic 3-butyne-2.
A method of forming an inclusion compound of L-brucine with L-olucine and performing optical resolution (JP-A-62-246530), (6)
Racemic 3-butyn-2-ol was converted to N-tosyl-L-
Esterified with phenylalanine or N-tosyl-L-valine (Tetrahedron Asymmetry)
4 (7), 1645, 1993) or esterification with biocartol (Synthesis, 165, 19).
95) followed by optical resolution, (7) 3- of racemic body
A method of asymmetrically hydrolyzing or adding alcohol to butyne-2-ol with an organic acid ester (Japanese Patent Laid-Open No. 3-24
7299, JP-A-3-201996) or a method of asymmetric reduction using an enzyme (J. Org. Chem.,
54 (11), 2646, 1989), (8) Dehydrohalogenation of optically active 4-iodo-3-butyn-2-ol with lithium diisopropylamide (LDA) and LiNH 2 (Tetrahedron Lette).
r, 30 (50), 7083, 1989) and the like.
【0004】[0004]
【発明が解決しようとする課題】光学活性4−トリメチ
ルシリル−3−ブチン−2−オールの従来の製法におい
て、(1)の酵素法は高価な多量の酵素を必要とし、収
率も低く、反対の立体配置を優位に含む4−トリメチル
シリル−3−ブチン−2−オールのエステルから分離精
製するという煩雑な操作を必要とすること、(2)の光
学活性乳酸を原料とする方法は高価なターシャリーブチ
ルジメチルシリルクロライド、DIBALやCBr4 −
P(C6 H5 )3 、CH3 MgBr−TMSClを当量
以上必要とし、反応工程も多く、いずれも工業化上問題
がある。In the conventional method for producing optically active 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol, the enzyme method (1) requires a large amount of expensive enzyme, the yield is low, and The complicated operation of separating and purifying from the ester of 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol which predominantly contains the stereo configuration of (3) is required, and the method using (2) optically active lactic acid as a raw material is expensive. Libutyl dimethylsilyl chloride, DIBAL and CBr 4 −
P (C 6 H 5) 3 , CH 3 requires MgBr-TMSCl the equivalent or more, many reaction steps, there is both industrial problems.
【0005】また、光学活性3−ブチン−2−オールの
従来の製法のうち、上記(3)の方法は高価な反応剤が
当量以上必要であり、3−ブチン−2−オン合成の工程
も長く、しかも生成物の光学純度はあまり高くないなど
の欠点があり実用的でない。(4)の方法も生成物は7
9%ee程度の低純度のものしか得られない。(5),
(6)の方法は、用いるL−ブルシン、バイオカルトー
ルが高価であり、N−トシル−L−フェニルアラニン、
N−トシル−L−バリンを用いる方法は操作が煩雑で収
率も28%と非常に低い。(7)のリパーゼ等を用いる
方法は基質濃度、生成物の光学純度が共に低く、しかも
分離が容易でなく実用的でない。(8)の脱ハロゲン化
する方法は原料の合成ルートが長いという欠点がある。Further, among the conventional methods for producing optically active 3-butyn-2-ol, the above method (3) requires an expensive reactant in an equivalent amount or more, and the step of 3-butyn-2-one synthesis is also required. It is not practical because it is long and the optical purity of the product is not so high. In the method of (4), the product is 7
Only a low purity of about 9% ee can be obtained. (5),
In the method of (6), L-brucine and biocartol used are expensive, and N-tosyl-L-phenylalanine,
The method using N-tosyl-L-valine is complicated in operation and the yield is very low at 28%. The method using lipase or the like in (7) is not practical because both the substrate concentration and the optical purity of the product are low, and the separation is not easy. The dehalogenation method (8) has a drawback that the synthesis route of the raw material is long.
【0006】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、従来法の
ような問題点がなく、目的とする光学活性4−トリメチ
ルシリル−3−ブチン−2−オールを直接しかも簡単で
安価に製造する方法を鋭意検討した結果本発明に達した
ものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors do not have the problems of the conventional method and can directly and easily produce the desired optically active 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol. The present invention has been achieved as a result of extensive studies on the method.
【0007】本発明は、下記式(2)で表される3−ト
リメチルシリルプロパルギルアルデヒドを、式(3)で
表される光学活性アセトニド誘導体及び式(4)で表さ
れるチタニウムテトラアルコキシドとの反応によって得
られた光学活性化合物を触媒としてジメチル亜鉛と反応
させることを特徴とする式(1)で表される光学活性4
−トリメチルシリル−3−ブチン−2−オールの製造法
である。In the present invention, a reaction of 3-trimethylsilylpropargyl aldehyde represented by the following formula (2) with an optically active acetonide derivative represented by the formula (3) and titanium tetraalkoxide represented by the formula (4). An optically active compound represented by the formula (1), characterized in that the optically active compound obtained by
-A method for producing trimethylsilyl-3-butyn-2-ol.
【0008】[0008]
【化5】 Embedded image
【0009】[0009]
【化6】 [Chemical 6]
【0010】[0010]
【化7】 [Chemical 7]
【0011】[0011]
【化8】 Embedded image
【0012】但し、上記式(1)〜式(4)において、
TMSはトリメチルシリル基、R1,R2 はそれぞれ炭
素数1〜5のアルキル基,環状アルキル基及びアリール
基から選ばれた基、R3 は置換基を有していてもよいア
リール基、R4 は炭素数1〜3のアルキル基、*は不斉
炭素をそれぞれ表す。However, in the above formulas (1) to (4),
TMS is a trimethylsilyl group, R 1 and R 2 are groups each selected from an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cyclic alkyl group and an aryl group, R 3 is an aryl group which may have a substituent, R 4 Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon.
【0013】本発明に用いられる触媒成分の式(3)に
おいて、R1 ,R2 はメチル,エチル,プロピル,イソ
プロピル,ブチル,イソブチル,ペンチル,イソペンチ
ルなどの炭素数1〜5のアルキル基、シクロペンチル,
シクロヘキシル,シクロヘプチルなどの環状アルキル、
フェニル,ナフチルなどのアリール基が挙げられる。R
3 は置換基を1個もしくは2個以上有してもよいアリー
ル基であり、アリール基としてはフェニル,ナフチルが
挙げられ、置換基としてはメチル,ターシャリーブチ
ル,トリフルオロメチルが挙げられる。式(3)で表さ
れるアセトニド誘導体は光学活性酒石酸から既知の方法
によって合成することができる。In the formula (3) of the catalyst component used in the present invention, R 1 and R 2 are alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl and isopentyl, and cyclopentyl. ,
Cyclic alkyl such as cyclohexyl and cycloheptyl,
Examples include aryl groups such as phenyl and naphthyl. R
3 is an aryl group which may have one or two or more substituents, examples of the aryl group include phenyl and naphthyl, and examples of the substituent include methyl, tertiary butyl and trifluoromethyl. The acetonide derivative represented by the formula (3) can be synthesized from optically active tartaric acid by a known method.
【0014】本発明に用いられる触媒成分の式(4)に
おいて、R4 はメチル,エチル,プロピル,イソプロピ
ルなどの炭素数1〜3のアルキル基が挙げられる。In the formula (4) of the catalyst component used in the present invention, R 4 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
【0015】本発明に用いられるジメチル亜鉛はヨウ化
メチルと亜鉛、メチルマグネシウムハライドとハロゲン
化亜鉛、トリメチルアルミニウムとハロゲン化亜鉛もし
くは酢酸亜鉛などの反応によって得られるものを蒸留し
て用いるか、もしくはこれを有機溶剤と混合して用いら
れる。The dimethylzinc used in the present invention is obtained by distilling a product obtained by the reaction of methyl iodide and zinc, methylmagnesium halide and zinc halide, trimethylaluminum and zinc halide or zinc acetate, or the like. Is used as a mixture with an organic solvent.
【0016】本発明において、反応は不活性溶媒中原料
3−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒドに、式
(3)のアセトニド誘導体と式(4)のチタニウムテト
ラアルコキシドとの反応生成物を触媒としてジメチル亜
鉛を反応させることによって達成される。反応はジメチ
ル亜鉛に不活性なガス、例えば窒素、アルゴン等の雰囲
気下で行うことが望ましい。反応温度は反応速度を維持
し立体選択性を向上させるに適当な温度を適宜選択して
行われる。例えば−20〜15℃で行うことができるが
これに制約されない。反応は原料の消失を確認した時点
で終了したものとされる。In the present invention, the reaction is carried out by reacting the starting material 3-trimethylsilylpropargylaldehyde with dimethylzinc using the reaction product of the acetonide derivative of the formula (3) and the titanium tetraalkoxide of the formula (4) as a catalyst. To be achieved. The reaction is preferably carried out in an atmosphere of a gas inert to dimethylzinc, such as nitrogen or argon. The reaction temperature is appropriately selected to maintain the reaction rate and improve the stereoselectivity. For example, it can be performed at -20 to 15 ° C, but is not limited thereto. The reaction is considered to be completed when the disappearance of the raw materials is confirmed.
【0017】反応に際して用いられる不活性溶媒として
はジメチル亜鉛に不活性な有機溶媒であればよく、例え
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ターシ
ャリーブチルメチルエーテル、トルエン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、トルエン−ジエチルエーテル
混合物などが好ましく用いられる。The inert solvent used in the reaction may be an organic solvent inert to dimethylzinc, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, tertiary butyl methyl ether, toluene, chloroform, tetrahydrofuran, toluene-diethyl ether mixture, etc. Is preferably used.
【0018】本発明に用いられる光学活性の触媒は以下
のようにして調製される。即ち、所定量の式(3)及び
式(4)の化合物を不活性な溶媒、例えばジクロロエタ
ン,テトラヒドロフラン,ジエチレングリコールジメチ
ルエーテル,トルエン,クロロベンゼンなどに溶解して
反応させた後、減圧下に溶媒を留去して生じたアルコー
ルを除去することにより得られる。また式(3)及び式
(4)化合物を溶解した不活性溶媒中にモレキュラーシ
ーブを加え、生じたアルコールを吸着した後濾過あるい
はデカンテーションによって得た触媒溶液をそのまま用
いることもできる。触媒調製の際の式(3)化合物と式
(4)化合物のモル比は約1:1である。しかしなが
ら、本反応、即ち光学活性4−トリメチルシリル−3−
ブチン−2−オールを合成する際には、式(4)化合物
は触媒調製分も含めて全体として原料の3−トリメチル
シリルプロパルギルアルデヒドに対して0.8〜1.5
モル当量、好ましくは1.0〜1.4モル当量使用する
ことが光学純度の高い目的物を得る上で好ましい。この
式(4)化合物の過剰分の添加は触媒調製の際に過剰に
添加しておいてもよく、また触媒調製後に加えてもよ
い。その添加方法としては、本反応の際に使用する不活
性溶媒の溶液として添加してもよい。The optically active catalyst used in the present invention is prepared as follows. That is, a predetermined amount of the compound of formula (3) and formula (4) is dissolved in an inert solvent such as dichloroethane, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether, toluene, chlorobenzene and the like to react, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. It is obtained by removing the generated alcohol. It is also possible to add a molecular sieve to an inert solvent in which the compounds of the formulas (3) and (4) are dissolved, adsorb the produced alcohol, and then use the catalyst solution obtained by filtration or decantation as it is. The molar ratio of the compound of formula (3) to the compound of formula (4) at the time of catalyst preparation is about 1: 1. However, this reaction, that is, optically active 4-trimethylsilyl-3-
When synthesizing butyn-2-ol, the compound of the formula (4) is 0.8 to 1.5 with respect to the starting material 3-trimethylsilylpropargylaldehyde as a whole including the catalyst preparation.
It is preferable to use a molar equivalent, preferably 1.0 to 1.4 molar equivalent, in order to obtain a target product having high optical purity. The excess amount of the compound of the formula (4) may be added in excess when preparing the catalyst, or may be added after preparing the catalyst. As a method of addition, it may be added as a solution of an inert solvent used in this reaction.
【0019】本発明において光学活性触媒の使用量は、
原料3−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒドに対
して式(3)アセトニド誘導体を基準にして0.01〜
0.5モル当量、好ましくは0.05〜0.2モル当量
である。また反応剤ジメチル亜鉛の使用量は、上記原料
に対して0.5〜5モル当量、好ましくは1〜3モル当
量、より好ましくは1.1〜2モル当量である。In the present invention, the amount of the optically active catalyst used is
0.01-based on the acetonide derivative of formula (3) based on the starting material 3-trimethylsilylpropargyl aldehyde
It is 0.5 molar equivalent, preferably 0.05 to 0.2 molar equivalent. The amount of the reactant dimethylzinc used is 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, and more preferably 1.1 to 2 molar equivalents, relative to the above raw materials.
【0020】[0020]
【発明の実施の形態】以下において代表的な例を実施例
として挙げるが本発明はこれに限定されるものではな
い。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Typical examples will be given below as examples, but the present invention is not limited thereto.
【0021】[0021]
実施例1 アルゴン置換したシュレンク管に式(3)の光学活性化
合物(R1 =CH3 、R2 =R3 =C6 H5 、以下光学
活性触媒R,R−3−Aと称す)265mg(0.5m
mol)を入れ、トルエン2mlを加えた。25℃で
チタニウムテトライソプロポキシド0.15ml(0.
5m mol)を加えた後20時間撹拌した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣を1時間減圧乾燥し固体生成物を得
た。得られた固体生成物をジエチルエーテル2mlに溶
かし、チタニウムテトライソプロポキシド0.9ml
(3.0m mol)を加え、溶液を−20℃に冷却
し、ジメチル亜鉛4.5m molのジエチルエーテル
溶液を加えた後、0℃に昇温しながら40分間撹拌し
た。次いで3−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒ
ド0.38ml(2.5m mol)を滴下により加え
た後0℃で3日間撹拌した。反応液を1NHCl水溶液
約10mlに注ぎ込み1時間撹拌した後、有機層を分離
し、水層をジクロロメタン15mlで3回抽出した。前
記有機層及びジクロロメタンを併せた有機層に無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した後溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエ
チルエーテル=19:1)で精製し、S体の4−トリメ
チル−3−ブチン−2−オール197mgを得た。収率
56%、光学純度96%eeであった。光学純度の測定
は、試料を3,5−ジニトロベンゾエートに誘導した
後、HPLC分析(ダイセル化学工業社製光学分割カラ
ム「CHIRALPAK AD」、トリフルオロ酢酸
0.01%を含むヘキサン:2−プロパノール=10
0:1)によって行った。以下の例において測定は同じ
である。Example 1 265 mg of an optically active compound of the formula (3) (R 1 ═CH 3 , R 2 ═R 3 ═C 6 H 5 , hereinafter referred to as an optically active catalyst R, R-3-A) in a Schlenk tube substituted with argon. (0.5m
mol) and 2 ml of toluene was added. Titanium tetraisopropoxide 0.15 ml (0.
The mixture was stirred for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure for 1 hour to obtain a solid product. The obtained solid product was dissolved in 2 ml of diethyl ether, and titanium tetraisopropoxide was 0.9 ml.
(3.0 mmol) was added, the solution was cooled to −20 ° C., a diethyl ether solution of 4.5 mmol of dimethylzinc was added, and then the mixture was stirred for 40 minutes while warming to 0 ° C. Next, 0.38 ml (2.5 mmol) of 3-trimethylsilylpropargylaldehyde was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C for 3 days. The reaction solution was poured into about 10 ml of 1N HCl aqueous solution and stirred for 1 hour, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted 3 times with 15 ml of dichloromethane. Anhydrous sodium sulfate was added to the combined organic layer and dichloromethane to dry the organic layer, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: diethyl ether = 19: 1) to obtain 197 mg of S-form 4-trimethyl-3-butyn-2-ol. The yield was 56% and the optical purity was 96% ee. The optical purity was measured by inducing a sample into 3,5-dinitrobenzoate, and then performing an HPLC analysis (optical resolution column “CHIRALPAK AD” manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd., hexane containing 0.01% of trifluoroacetic acid: 2-propanol = 10
0: 1). The measurements are the same in the following examples.
【0022】実施例2 光学活性触媒R,R−3−Aの代りに光学活性触媒R,
R−3−B(式(3)においてR1 =CH3 、R2 =C
6 H5 、R3 =4−ターシャリーブチルフェニルの光学
活性化合物)376mg(0.5m mol)を用いた
以外は実施例1と同様にしてS体の4−トリメチルシリ
ル−3−ブチン−2−オール350mgを得た。収率9
8%、光学純度94%eeであった。Example 2 Instead of the optically active catalyst R, R-3-A, an optically active catalyst R,
R-3-B (in the formula (3), R 1 = CH 3 , R 2 = C
6 H 5 , R 3 = 4-tertiarybutylphenyl optically active compound) 376 mg (0.5 mmol) was used in the same manner as in Example 1, except that S-form 4-trimethylsilyl-3-butyne-2- was used. All 350 mg was obtained. Yield 9
It was 8% and the optical purity was 94% ee.
【0023】実施例3 光学活性触媒R,R−3−Bの使用量を3−トリメチル
シリルプロパルギルアルデヒドに対してそれぞれ15m
ol%、10mol%及び5mol%使用した以外は実
施例2と同様にしてS体の4−トリメチルシリル−3−
ブチン−2−オールを得た。収率はそれぞれ88%、7
4%及び80%であり、光学純度はそれぞれ92%e
e、88%ee及び85%eeであった。Example 3 The amounts of the optically active catalysts R and R-3-B used were 15 m each with respect to 3-trimethylsilylpropargylaldehyde.
ol%, 10 mol% and 5 mol% were used, but in the same manner as in Example 2, S-form 4-trimethylsilyl-3-
I got Butyn-2-ol. Yields are 88% and 7 respectively
4% and 80%, optical purity is 92% e, respectively
e, 88% ee and 85% ee.
【0024】実施例4 反応温度をそれぞれ15℃、0℃及び−20℃にし、反
応時間を24時間とした以外は実施例2と同様にしてS
体の4−トリメチルシリル−3−ブチン−2−オールを
得た。収率はそれぞれ99%、98%及び79%であ
り、光学純度はそれぞれ93%ee、94%ee及び9
5%eeであった。Example 4 S was carried out in the same manner as in Example 2 except that the reaction temperatures were 15 ° C., 0 ° C. and −20 ° C. and the reaction time was 24 hours.
The body of 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol was obtained. The yields are 99%, 98% and 79%, respectively, and the optical purities are 93% ee, 94% ee and 9%, respectively.
It was 5% ee.
【0025】実施例5 チタニウムテトライソプロポキシドの代りにチタニウム
テトラエトキシド及びチタニウムテトラメトキシドを3
−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒドに対してそ
れぞれ1.4mol当量使用し、反応時間を48時間と
した以外は実施例2と同様にしてS体の4−トリメチル
シリル−3−ブチン−2−オールを得た。収率はそれぞ
れ78%及び40%であり、光学純度はそれぞれ65%
ee及び44%eeであった。Example 5 Titanium tetraethoxide and titanium tetramethoxide were used in place of titanium tetraisopropoxide.
-S-form of 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol was obtained in the same manner as in Example 2 except that 1.4 mol equivalent was used for each of -trimethylsilylpropargylaldehyde and the reaction time was 48 hours. The yields are 78% and 40% respectively, and the optical purities are 65% respectively.
ee and 44% ee.
【0026】実施例6 チタニウムテトライソプロポキシドを3−トリメチルシ
リルプロパルギルアルデヒドに対して1.4mol当量
使用し、ジエチルエーテルの代りにトルエン、ジイソプ
ロピルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル及
びトルエン−ジエチルエーテル(1:1)混合溶媒を用
い、反応時間を48時間とした以外は実施例2と同様に
してS体の4−トリメチルシリル−3−ブチン−2−オ
ールを得た。収率はそれぞれ84%、91%、95%及
び83%であり、光学純度はそれぞれ92%ee、93
%ee、94%ee及び92%eeであった。Example 6 Titanium tetraisopropoxide was used in an amount of 1.4 mol equivalent to 3-trimethylsilylpropargyl aldehyde, and toluene, diisopropyl ether, tertiary butyl methyl ether and toluene-diethyl ether (1: were used instead of diethyl ether. 1) S-isomer 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol was obtained in the same manner as in Example 2 except that the mixed solvent was used and the reaction time was 48 hours. The yields are 84%, 91%, 95% and 83%, respectively, and the optical purities are 92% ee and 93%, respectively.
% Ee, 94% ee and 92% ee.
【0027】実施例7 チタニウムテトライソプロポキシドを3−トリメチルシ
リルプロパルギルアルデヒドに対して1.4mol当量
使用し、ジエチルエーテルの代りにターシャリーブチル
メチルエーテルを用い、反応時間を48時間とし、光学
活性触媒R,R−3−Bの代りに光学活性触媒R,R−
3−C(式(3)においてR1 =CH3、R2 =C6 H
5 、R3 =4−メチルフェニルの光学活性化合物)及び
光学活性触媒R,R−3−D(式(3)においてR1 =
CH3 、R2 =C6 H5 、R3 =3,5−ジメチルフェ
ニルの光学活性化合物)を用いた以外は実施例2と同様
にしてS体の4−トリメチルシリル−3−ブチン−2−
オールを得た。収率はそれぞれ77%及び75%であ
り、光学純度はそれぞれ94%ee及び83%eeであ
った。Example 7 Titanium tetraisopropoxide was used in an amount of 1.4 mol equivalent to 3-trimethylsilylpropargyl aldehyde, tertiary butyl methyl ether was used in place of diethyl ether, the reaction time was 48 hours, and the optically active catalyst was used. Instead of R, R-3-B, an optically active catalyst R, R-
3-C (in the formula (3), R 1 = CH 3 , R 2 = C 6 H
5 , R 3 = optically active compound of 4-methylphenyl) and an optically active catalyst R, R-3-D (in the formula (3), R 1 =
CH 3 , R 2 = C 6 H 5 , and R 3 = 3,5-dimethylphenyl optically active compound) were used in the same manner as in Example 2 to obtain S-form 4-trimethylsilyl-3-butyne-2-.
Got an oar. The yields were 77% and 75%, respectively, and the optical purities were 94% ee and 83% ee, respectively.
【0028】実施例8 光学活性触媒S,S−3(式(3)においてR1 =CH
3 、R2 =C6 H5 、R3 =4−ターシャリーブチルフ
ェニルの光学活性化合物)を用い、ジメチル亜鉛の使用
量を3−トリメチルシリルプロパルギルアルデヒドに対
して1.5mol当量及び1.2mol当量使用し、反
応時間を24時間とした以外は実施例2と同様にしてR
体の4−トリメチルシリル−3−ブチン−2−オールを
得た。収率はそれぞれ75%及び50%であり、光学純
度はそれぞれ94%ee及び95%eeであった。ま
た、ジメチル亜鉛の使用量を1.2mol当量とし、反
応時間を48時間としたときの収率及び光学純度はそれ
ぞれ90%ee及び93%eeであった。Example 8 Optically active catalysts S and S-3 (in the formula (3), R 1 ═CH
3 , R 2 = C 6 H 5 , R 3 = 4-tertiarybutylphenyl optically active compound), and the amount of dimethylzinc used is 1.5 mol equivalent and 1.2 mol equivalent to 3-trimethylsilylpropargylaldehyde. R was used in the same manner as in Example 2 except that the reaction time was 24 hours.
The body of 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol was obtained. The yields were 75% and 50%, respectively, and the optical purities were 94% ee and 95% ee, respectively. The yield and optical purity were 90% ee and 93% ee, respectively, when the amount of dimethylzinc used was 1.2 mol equivalent and the reaction time was 48 hours.
【0029】[0029]
【発明の効果】本発明によれば、光学活性4−トリメチ
ルシリル−3−ブチン−2−オールの各異性体を簡単な
操作で直接且つ安価に製造でき、収率及び光学純度がそ
れぞれ高く、これの脱保護体である光学活性3−ブチン
−2−オールの原料として重要である。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, each isomer of optically active 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol can be directly and inexpensively produced by a simple operation, and the yield and optical purity are high. It is important as a raw material of optically active 3-butyn-2-ol which is a deprotected form of
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07M 7:00 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Agency reference number FI Technical indication C07M 7:00
Claims (5)
ルプロパルギルアルデヒドを、式(3)で表される光学
活性アセトニド誘導体及び式(4)で表されるチタニウ
ムテトラアルコキシドとの反応によって得られた光学活
性化合物を触媒としてジメチル亜鉛と反応させることを
特徴とする式(1)で表される光学活性4−トリメチル
シリル−3−ブチン−2−オールの製造法。 【化1】 【化2】 【化3】 【化4】 但し、上記式(1)〜式(4)において、TMSはトリ
メチルシリル基、R1,R2 はそれぞれ炭素数1〜5の
アルキル基,環状アルキル基及びアリール基から選ばれ
た基、R3 は置換基を有していてもよいアリール基、R
4 は炭素数1〜3のアルキル基、*は不斉炭素をそれぞ
れ表す。1. A 3-trimethylsilylpropargyl aldehyde represented by the formula (2) is obtained by a reaction with an optically active acetonide derivative represented by the formula (3) and a titanium tetraalkoxide represented by the formula (4). A method for producing optically active 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol represented by the formula (1), which comprises reacting the optically active compound with dimethylzinc as a catalyst. Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image However, in the above formulas (1) to (4), TMS is a trimethylsilyl group, R 1 and R 2 are each a group selected from an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cyclic alkyl group and an aryl group, and R 3 is An aryl group which may have a substituent, R
4 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon.
の光学活性4−トリメチルシリル−3−ブチン−2−オ
ールの製造法。2. The method for producing optically active 4-trimethylsilyl-3-butyn-2-ol according to claim 1, wherein the reaction is carried out in an inert solvent.
ン、ジイソプロピルエーテル、ターシャリーブチルメチ
ルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン及びト
ルエンとジエチルエーテルの混合溶媒から選ばれた溶媒
である請求項2記載の光学活性4−トリメチルシリル−
3−ブチン−2−オールの製造法。3. The optically active 4-according to claim 2, wherein the inert solvent is a solvent selected from diethyl ether, toluene, diisopropyl ether, tertiary butyl methyl ether, chloroform, tetrahydrofuran and a mixed solvent of toluene and diethyl ether. Trimethylsilyl-
Method for producing 3-butyn-2-ol.
誘導体がR1 =CH3 、R2 =R3 =C6 H5 のR,R
体化合物、R1 =CH3 、R2 =C6 H5、R3 =4−
ターシャリーブチルフェニルのR,R体化合物、R1 =
CH3 、R 2 =C6 H5 、R3 =4−メチルフェニルの
R,R体化合物、R1 =CH3 、R 2 =C6 H5 、R3
=3,5−ジメチルフェニルのR,R体化合物及びR1
=CH3 、R2 =C6 H5 、R3 =4−ターシャリーブ
チルフェニルのS,S体化合物から選ばれた化合物であ
る請求項1〜3のいずれかに記載の光学活性4−トリメ
チル−3−ブチン−2−オールの製造法。4. An optically active acetonide represented by the formula (3):
The derivative is R1= CHThree, R2= RThree= C6HFiveR, R
Body compound, R1= CHThree, R2= C6HFive, RThree= 4-
Tertiary butylphenyl R, R compound, R1=
CHThree, R 2= C6HFive, RThree= 4-methylphenyl
R, R compound, R1= CHThree, R 2= C6HFive, RThree
= 3,5-dimethylphenyl R, R compound and R1
= CHThree, R2= C6HFive, RThree= 4-tertiary
It is a compound selected from the S and S form compounds of tylphenyl.
4. The optically active 4-trime according to claim 1.
Method for producing chill-3-butyn-2-ol.
ウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド及
びチタニウムテトライソプロポキシドから選ばれたもの
である請求項1〜4のいずれかに記載の光学活性4−ト
リメチルシリル−3−ブチン−2−オールの製造法。5. The optically active 4-trimethylsilyl-3-, according to any one of claims 1 to 4, wherein the titanium tetraalkoxide is selected from titanium tetramethoxide, titanium tetraethoxide and titanium tetraisopropoxide. Butyn-2-ol manufacturing method.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7222103A JPH0967382A (en) | 1995-08-30 | 1995-08-30 | Production of optically active 4-trimethylsilyl-3butyn-2-ol |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7222103A JPH0967382A (en) | 1995-08-30 | 1995-08-30 | Production of optically active 4-trimethylsilyl-3butyn-2-ol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0967382A true JPH0967382A (en) | 1997-03-11 |
Family
ID=16777193
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7222103A Pending JPH0967382A (en) | 1995-08-30 | 1995-08-30 | Production of optically active 4-trimethylsilyl-3butyn-2-ol |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0967382A (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102408313A (en) * | 2011-10-20 | 2012-04-11 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | Preparation method of R-3-butyne-2-alochol |
-
1995
- 1995-08-30 JP JP7222103A patent/JPH0967382A/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102408313A (en) * | 2011-10-20 | 2012-04-11 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | Preparation method of R-3-butyne-2-alochol |
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