JPH09510698A - Oral magnetic particle formulation - Google Patents

Oral magnetic particle formulation

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JPH09510698A
JPH09510698A JP7519950A JP51995095A JPH09510698A JP H09510698 A JPH09510698 A JP H09510698A JP 7519950 A JP7519950 A JP 7519950A JP 51995095 A JP51995095 A JP 51995095A JP H09510698 A JPH09510698 A JP H09510698A
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ゴーマン，ウィリアム，ジョージ
キャロル，フレッド，アンドリュー
オストランダー，ケビン，ダリル
ハンク，ウィリアム
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ニコムド イメージング エイエス
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    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule

Abstract

(57)【要約】 磁気応答粒子を分散させるための実質的に水和された低粘度のキャリアが提供される。経口または直腸投与のための胃腸系の核磁気イメージング用コントラスト媒体も提供される。本発明の組成物を用いて磁気共鳴イメージングを生成する方法も記載されている。   (57) [Summary] A substantially hydrated, low viscosity carrier for dispersing the magnetically responsive particles is provided. Also provided is a contrast medium for nuclear magnetic imaging of the gastrointestinal system for oral or rectal administration. Methods of producing magnetic resonance imaging using the compositions of the invention are also described.

Description

【発明の詳細な説明】 経口磁性粒子処方 本発明は、一般に磁気共鳴イメージング（MRI）に関し、特に胃腸系またはコ ントラスト媒体が体組織を通過しなくても排出されうる他の体腔をイメージング するための MRI コントラスト媒体の製剤としてまたは製剤中において有用な組 成物に関する。 胃腸管の効果的な MRI のためのコントラスト剤の用途は充分に確立されてい る。正および負のコントラスト剤の両者が記述されてきており、後者の剤は一般 に強磁性、フェリ磁性または超常磁性粒子を含有する。これらの粒子は、通常液 状キャリア中に分散させて、イメージングのために興味のある部位に投与される 懸濁液を形成する。 負のコントラスト剤の内、磁気感受性鉄酸化物（magnetically susceptible i ron oxide：MSIO）粒子は腸の内容物と混和性であり、少ない投与で効果を有す るため魅力がある。MSIO 剤は、磁場の局部的な歪みを創り出すことでシグナル の黒化（負のコントラスト）を生じさせ、結果としてＴ２緩和時間を短くする超 常磁性剤および強磁性剤である。 適度な磁場の歪みはシグナルの黒化を生じさせるが、過度の磁場歪みは、磁気 感受性アーチファクト（画素のミスマッピングおよびイメージの歪み）を引き起 こすことにより、劣ったイメージングを生じることがある。過度の磁場歪みは通 常高い粒子濃度により引き 起こされるが、好適な濃度においてさえも、重力沈降しやすい懸濁液（MSIO懸濁 液など）でしばしば見られる粒子の集合および凝集によっても引き起こされるこ とがある。磁気感受性アーチファクトは、明るいシグナルの拡散を引き起こし、 正常な隣接構造の視覚化に干渉し、かつ重要なイメージのぼけを誘発するため、 MSIOコントラスト剤の広汎な採用を制限してきた。したがって、最近幾つかのMS IOコントラスト剤が開発されているにもかかわらず、それらは広くは使用されて いない。 一般的に、腸係蹄におけるコントラスト媒体の充分な分布は、その領域の曲折 形状および途方もなく大きい表面積の両方のために困難である。加えて、蠕動運 動は分布にさらに悪影響を及ぼしうる。この問題を克服するため、診療医は、イ メージングされる区域全体に必要なコントラスト効果を生じさせるのに充分に高 濃度の磁気応答粒子（magnetically responsive particles）を使用できるが、 これは、"金属アーチファクト" と類似したイメージ歪みが生じるほどにこの領 域における局所濃度が高くなる原因となりうる。このことは、このようなアーチ ファクトが病理的構造と間違えられるかもしれないために非常に望ましくなく、 また、このようなイメージングにおけるコントラスト媒体の最も重要な機能は、 体内、特に腹部において、コントラスト媒体を含んだ体腔と病理的構造との信頼 度の高い区別を可能にすることであるため、このような不確実性は、この技術の 診断上の価値をひどく低下させる。 手短に言えば、磁気応答粒子がイメージのコントラストを強化させるのに非常 に効果的であるが、幾人かの研究者は、腹部のイメー ジングにおいて負のコントラスト媒体がほとんど価値がないか、または正のコン トラスト媒体よりも価値が少ないと結論している。 充分な粘度を有する生成物を処方して、粒子の分散を維持し、それでもなお粒 子の集合および凝集を回避する試みがなされてきた。問題は、優良なイメージを 達成するために、胃腸管を最大に充填せねばならないことであり、このことは、 患者が嵩高な処方の大容量を飲む必要があることを意味する。処方中の粒子の分 散は、粘度が高ければ改善されるが、高粘度のコントラスト媒体の大容量を摂取 または注入することは、患者にとって困難あるいは不可能である。 この問題を克服するため、Nycomed（PCT/EP90/01196）は、投与後にのみ充分 な粘度上昇効果に達する粘度上昇剤を含有する負のコントラスト媒体を開示して いる。Nycomed の処方において、粘度上昇剤は、"不完全に水和"されており、こ のことは、粘度上昇剤が水性媒体、例えば水または胃液のような体液にさらされ た後にのみ充分な粘度に達することを意味している。 そのアプローチに伴う問題は、生成物が不完全に水和されるならば、摂取時に 優れた MR イメージが得られるように、活性成分が適切に分布されないことであ る。さらに、摂取後の分布／水和が完全または最適であるという証拠はなく、こ のこともまた、MRイメージの有効性を危ういものにしている。加えて、投与直前 の粒状生成物の調製（復元）は人為的誤りを招きやすく、この誤りは不適切な濃 度を来すことがあり、従ってイメージの質に悪影響を及ぼすことがある。 従って、必要なことは、投与前に活性粒子の完全な水和および一 様な分散を確実にし、優れた MR イメージの有効性を提供し、調製時の潜在的な 誤りを克服する、すぐに（そのまま）使用できる（ready-to-use）処方の開発で ある。 経口用磁性粒子（OMP）製剤に遭遇する別の問題は、保存または熱にさらされ たときに速やかに粘度を失い、ケーキングを生じさせ、これによりイメージング の有効性を失うということである。 有効な OMP の模範は、口に合わなくなるほど粘稠でなくても、磁性粒子を均 一に分散させることが可能な、良好なイメージングで、低粘度で、充分に水和さ れた、すぐに使用できる処方である。この処方は、適切な分散剤を充分な量で含 有するだろう。投与前に長期間保存しようとするならば（これは有用な特徴であ る）、処方は微生物活性に対して保護されなければならず、かつ活性成分および 賦形剤が沈降して容器壁に付着するときにしばしば起こるケーキングに抵抗しな ければならない。患者によりよく受け入れられるためには、OMP は好ましくは可 能な限り口にあうべきであり、このことは少なくとも、処方が活性金属成分の味 および色を隠すべきであることを意味する。これには、金属粒子と反応しない適 切な甘味料および着色剤を選択することを伴うだろう。 このような処方を得ることは、非常に望ましい。 本発明以前において、磁気応答粒子の単純な（即ち濃化剤のない）水性懸濁液 を用いて得られるイメージングアーチファクトおよび劣ったイメージングの問題 を克服する試みがなされた。これらの試みは、懸濁液の粘度を増加させることに 集中した。 我々は、高品質なイメージを得るためには、懸濁液の重要な特徴 は増加した粘度ではなく、むしろキャリアが磁気応答粒子の分散を保持して安定 した均一な懸濁液を形成する能力であることを見出した。粘度は、粒子の集合ま たは重力沈降を防止し、均一な懸濁液の形成および安定性をもたらすという程度 においてのみ重要である。 したがって、本発明は、高品質なイメージを生成する 25 〜465 cP ほどに低 い粘度を有するコントラスト媒体のための処方を提供する。これらの処方は、極 めて長期間の間ケーキング、塊状化または分離することなく磁性粒子を懸濁させ る。さらに、この生成物は、消費時には実質的に水和されている。 したがって、本発明の一つの観点において、磁気応答粒子を分散させるための 水性キャリアが提供され、このキャリアは１種以上の実質的に水和された分散向 上剤を含んでいる。 本発明はまた、実質的に水和されたキャリア中に分散された磁気応答粒子の懸 濁液を含むコントラスト媒体をも提供する。 本発明の他の観点は、保存後にも変化しないままである、すぐに使用できるコ ントラスト媒体を提供する。 また、ヒトまたはヒト以外の身体の磁気共鳴イメージを生成する方法が提供さ れる。 図１は、粘度とシグナル強度比との間の関係を示す４つのプロットを表す。 図１Ａは、Ｔ１荷重パルス系列を表す。 図１Ｂは、Ｔ２荷重パルス系列を表す。 図１Ｃは、プロトン密度荷重パルス系列を表す。 図１Ｄは、組み合わせた３つ全てのパルス系列を表す。 図２は、研究の進行中に測定された本発明の様々な処方物に関する粘度値を示 すプロットである。 ここで用いられるように、以下の用語は以下の意味を有する。 ”実質的に水和された”は、患者に投与する前に望ましい粘度が得られるよう に、処方中の１種以上の分散向上剤が水と接触していることを意味する。望まし い粘度とは、口に合い、それでも磁性粒子を均一に分散させることができる粘度 である。関心のある部位を通過する間に粘度が増加することは可能であるが、こ のような増加は高い性能に対して決定的ではない。 ”磁気応答粒子（magnetically responsive particles）”は、常磁性、反磁 性、特に強磁性、フェリ磁性または超常磁性の特性を有する粒子に関する。この ような粒子は、磁場の局所的歪みを引き起こすことで黒化を生じさせ、結果とし てＴ２緩和時間を短くする。磁気感受性鉄酸化物（MSIO）はその例である。 ”すぐに使用できる（ready-to-use）”は、軽く振ること以外は調製すること なく生成物を包装から直接に患者に投与できることを意味する。希釈または復元 の必要はない。 ”OMP”は、経口用磁性粒子（oral magnetic particles）を意味し、経口消費 用の懸濁液を提供するために、磁気応答粒子が液状キャリアに加えられているこ とを示す。 ”キャリア”は、活性成分を補助するか、またはこれを解剖学的な部位に輸送 するのに用いられる化学的ビヒクルを意味する。 ”ファントム”は、二本の同軸管装置を指し、その外側の管が水を含み、内側 の管が MRIコントラスト媒体を含んでいる。これは、 インビトロの MR 評価に用いられる。 ”負のコントラスト剤”は、ある物質を含む剤であって、イメージング核のス ピン−スピン緩和時間（Ｔ２）を短縮させるその物質の効果が、どのＴ１短縮効 果よりも勝っており、結果としてこの物質が分布する身体領域からの MR シグナ ル強度を減少させる剤を表す。負のコントラスト媒体は、一般に強磁性、フェリ 磁性または超常磁性粒子を含んでいる。 ”正のコントラスト剤”は、イメージング核のスピン−格子緩和時間（Ｔ１） を短縮し、結果としてそれが分布する身体領域中のイメージ強度を増加させる常 磁性化合物を表す。このような正のコントラスト剤の一つは、 Gd DTPAである。 ”LVL”は、最低粘度限界（lowest viscosity limit）を表す。粘度が LVL よ りも低い処方は、重力沈降する傾向がある。 本発明は、磁気応答粒子を分散させるのに充分な量の１種以上の分散剤を含有 する、充分に水和された低粘度のキャリアを提供する。好適な磁気応答粒子がキ ャリア中に懸濁されるとき、この組成物は高品質な磁気共鳴イメージを与えるコ ントラスト媒体である。 好適な分散剤は、イメージされる体腔の生理的条件下で磁気応答粒子を分散さ せることができ、したがって、組成物を経口摂取用に意図する場合は特に、非生 物分解性であることが好ましい。分散剤は、好都合には、水性媒体に溶解して、 粘性の溶液を生成することができる。このような物質の例としては、天然、半合 成および合成高分子物質、例えば天然または半合成ゴムおよび多糖類、例えばグ アーゴム、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンゴム、アルギン酸塩 、および適用可能な場合は、それらの生理的に許容される塩が挙げられる。この ような物質の多くの例は、食品産業において濃化剤として知られている。 他の分散向上剤としては、水性媒体中で膨潤して粘性分散液を生成する不溶性 物質が挙げられる。このような膨潤可能な分散向上剤の典型例としては、カオリ ンなどのクレー、および例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、ベントナ イトなどの同属の鉱物が挙げられる。可溶性および不溶性の分散剤の混合物も使 用できる。 胃腸管への投与のために、増量剤、例えば便秘の治療に用いられるヌカ(bran) など、車前子およびメチルセルロースも、分散向上剤として単独で、または他の 分散向上剤と組み合わせて用いることができる。 好ましい分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶質セルロース、カルボメル、トラガカン トゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、 グアーゴム、キサンタンゴム、予備ゼラチン化された澱粉、イナゴマメゴム、モ ンモリロナイト、ベントナイト、ヘクトライト、カラギーナン、澱粉、キシリト ール、ソルビトール、マンニトールおよびラクトースが挙げられる。 本発明の完全なコントラスト剤は、本発明のキャリア組成物中に分散された、 実際に負の MRI コントラストの原因となる成分である 磁気応答粒子を含む。 上述したように、磁気応答粒子の多くの形態が、MRI コントラスト剤として使 用するために提案されており、一般的に言えは、このような全ての粒子は、本発 明のキャリア組成物中に用いることができる。したがって、これらの粒子は、遊 離していてもよく、または非磁性キャリア物質、例えば天然または合成重合体、 例えはセルロースまたはスルホン酸化スチレン−ジビニルベンゼン共重合体によ り被覆されているか、あるいはこれら重合体粒子中またはその上に埋め込まれて いてもよい（例えばUgelstad の WO83/03920 参照）。磁気応答粒子は、強磁性 またはフェリ磁性であってよく、あるいは超常磁性であるように充分に小さくて もよく、実際に超常磁性粒子が一般的に好ましい。 したがって、本発明により使用される磁気応答粒子は、（その放射能減衰放射 により検出することも意図しないならば、非放射性であることが好ましいが）強 磁性、フェリ磁性または超常磁性を示す物質の粒子であってもよい。粒子は、好 都合には、磁性金属または合金、例えは鉄単体の粒子であってよいが、特に好ま しくは磁性化合物、例えばフェライト、例えば磁鉄鉱、ガンマ酸化第二鉄、およ びコバルト、ニッケルまたはマンガンフェライトの粒子であろう。 イメージ歪みを回避するため、磁気応答粒子の平均粒子サイズは、好ましくは 約５マイクロメーターよりも小さく、より好ましくは１マイクロメーターよりも 小さく、非磁性キャリア粒子の全体的サイスは、好ましくは 50 マイクロメータ ーよりも小さく、より好ましくは 20 マイクロメーターよりも小さく、特に好ま しくは 0.1〜５ マイクロメーターである。磁気応答粒子は一般的に 0.002〜１マイクロメーター 、好ましくは 0.005 〜 0.2 マイクロメーターの範囲の平均粒子サイズを有する だろう。 磁気応答粒子がキャリア粒子に担持される場合、これらは、生理的に許容され 、かつ少なくとも、イメージングされる体腔への途中およびその体腔において経 験する環境内で、生物分解性でない物質の粒子であることが好ましい。 本発明の組成物は、分散向上剤および磁性粒子以外の成分を含んでいてもよい 。その例は、従来の製剤上の処方補助剤、例えば湿潤剤、崩壊剤、結合剤、充填 剤、色素、浸透活性剤、矯味矯臭剤および液状キャリア媒体である。磁気応答粒 子と、体腔の壁、例えば腸壁との間の接触を改善するため、組成物は、例えばポ リアクリル酸またはその誘導体、キサンタンゴムなどの粘液接着剤を含有しても よい。 本発明の組成物は、特に胃腸管のイメージング用、とりわけ十二指腸および腸 のイメージング用の MRI コントラスト媒体として用いるのに好適である。この ような目的のためには、コントラスト媒体は、経口または直腸投与することがで き、あるいは経口または直腸への挿入管により投与してもよい。しかしながら、 上述したように、コントラスト媒体は、例えば膀胱、子宮および膣などの他の外 部排泄体腔のイメージングに使用するのにも好適である。 組成物を保存しようとするときは、すぐに使用できる製剤の場合のように、包 装の適合性の研究は、保護の有効性の点においてガラスまたはポリエチレンテト ラフタレート（PET）からなる製品容器が 最も長い製品貯蔵期間を与えることを示している。 したがって、もう一つの観点から見ると、本発明は、組成物中に磁性粒子を分 散させるための生理的に許容される分散向上キャリアの用途を提供する。この組 成物は、磁気共鳴イメージングに用いるのに好適である。 さらなる観点から見ると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物、例えば哺乳 類の被検者の磁気共鳴イメージを生成する方法を提供し、この方法は、磁気応答 粒子を分散強化キャリア中に含有するコントラスト媒体を上記被検者の外部排泄 体腔（例えは胃腸管）内に投与することからなり、上記分散向上キャリアは、上 記媒体を上記被検者内へ投与した後、上記磁気応答粒子の分散性を増加させるよ うに作用する。 さらにもう一つの観点から見ると、本発明は、生理的に許容される分散向上剤 中に分散された複数の磁気応答粒子を含む、包装され、実質的に水和され、すぐ に使用できる診断用コントラスト剤を提供する。 本発明の方法において、コントラスト媒体の投与量は、一般的に成人一人当た り少なくとも 500mL 、より通常的には 600〜1100mL、特に 750〜1000mLである 。磁気応答粒子の含有量は、使用される個々の粒子に依存する。しかしながら、 粒子は一般的に 0.01 〜 10ｇ／リットル、好ましくは 0.1〜３ｇ／リットルの 濃度で含有されている。投与は分けて行うことができ、例えば経口投与では、約 ２／３をイメージングの 20 分前に摂取させ、被検者を磁石（またはスキャナ） 中に置く直前に残りを摂取させることができる。 分散向上キャリアおよびコントラスト媒体のための処方を、表１に示す。 以下の非限定的な実施例により、本発明をさらに説明する。 実施例１ １リットルのＯＭＰキャリアの調製 分散液No.1の調製： ジャケット付ステンレス製またはガラス内張製造容器中の、70℃〜80℃に加熱 された精製水750gに、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナト リウムを加え、激く混合し、サイドスクレーパーで攪拌して分散させた。混合を 続けながら、キサンタンゴムを、それがぬれて完全に分散するまで、徐々に加え た。温度を70℃以上に維持した。次いで、サイドスクレーパーでの攪拌を続けな から、分散液を25℃〜35℃に冷却した。スラリーNo.1の調製 ジャケット付ステンレス製またはガラス内張製造容器中の、精製水25gに、FD ＆C Red No.40 、FD＆C Yellow No.6およびFD＆C Blue No.1を加え、分散させた 。溶液No.1の調製 ジャケット付ステンレス製またはガラス内張製造容器中の、精製水125gに、ソ ルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウムを加えて溶 解させた。次いで、上記スラリーNo.1を加え、完全に分散するまで混合した。最終製造物の調製 次に、直上の溶液No.1を分散液No.1に加えて15分間混合した後に、精製水で１ リットル（所望の最終重量（体積））の95% とし、再度10分間以上混合した。得 られた分散液のpHを、1N塩酸および／または1N水酸化ナトリウムを用いて、pH4. 2 〜4.3 の範囲内に調節し、再度10分間以上混合して確実に均一とした。分散液 の粘度を測定したところ、395 cP以上であることが確認された。粘度を増加させ る必要がある場合には、処方量の10％の追加キサンタンゴムを、連続的に混合し ながら15分間以上かけて徐々に加えた。次いで、分散液を、100 メッシュステン レス製篩を通して、風袋を測定したステンレス製またはガラス内張混合容器中に 選別した。 実施例２ コントラスト剤の調製 活性成分（Nycomed 製MSIO）を、全ての固体物が懸濁されたことが確認される まで、１時間以上反転混合することにより、磁気応答粒子の均一分散液を調製し た。全鉄濃度150 mcgFe/mLを達成するように計算された量のMSIOを、上記実施例 １で説明されたOMP キャリアに、攪拌しながら徐々に加えた。攪拌を15分間以上 継続した。最終分散液の重量（体積）を測定し、もし必要であれば、精製水にて 最終重量（体積）（１リットル）に調節した。ゆっくりした攪拌を10分間以上継 続し、均一性を確実なものとした。最終製造物を、1N塩酸および／または1N水酸 化ナトリウムを用いて、pH範囲4.2 〜4.3に調節した。 調製されたコントラスト剤の評価 本発明のコントラスト剤のインビトロおよびインビボでの評価を、以下のよう にして行った。コントラスト剤 実施例で用いられたコントラスト媒体における活性成分は、略50nmの鉄フェラ イト粒子で被覆された３〜４μｍの単分散重合体粒子からなるMSIO（Nycomed AS 製、オスロ、ノルウェー）である（ノルウェー国特許第142022号、第143403号お よび第155316号に説明されている）。 表２に示される３つの処方および表３に示される２つの処方は、NycomedのMSI Oの鉄濃度125 〜150 μg/mL、および粘度156 cP〜430cPで調製された。キサンタ ンゴムを、製造物の粘度を調節するために用いた。 表２に示されたＬ型処方（L1、L2、L3）は、上述した本発明のすぐに使用でき る製剤である。表３に示されたＧ型処方（G1、G2）は、Ｌ型処方と組成が異なり 、さらに投与直前に水で元にもどされる粒状濃縮物から調製される。Ｇ型製剤は 、従来技術を表している。動物用製剤 軽い麻酔状態を維持するよう滴定測定された２% サリタールI.V.（SuritalTM ：Perke Davis 製チアミラルナトリウム）を用いて麻酔された雑種犬を、インビ トロでの研究のための動物とした。OMP を送出するために、鼻腔経由供給チュー ブ（nasogastric tube）を動 物の胃に挿入し、これらの動物を背臥位でMRスキャナに配置させた。MRイメージング インビトロでの評価：1.5Tで操作されるSigna（GE Medical Systems、ミルオ ーキー）超伝導磁石システムを用いて得られるインビトロMRイメージングを、手 で振盪した直後のWIN 39996 サンプル20mLを含むファントムにおいて行なった。 ヘッドコイルおよび一般的に行なわれる2DFTスピン-ワープ技術を用いた。マル チセクション軸方向積算は、24cmの視野、256 × 256のイメージングマトリック ス、7mmのセクション厚さおよび3mm のセクション間ギャップで得られた。用い たパルス系列は、T1- 加重（TR/TE 300/15ミリ秒、１回励起）、T2- 加重（2000 /70、１回）、および陽子密度-加重（2000/20、１回）であった。 インビボでの評価：上記と同様のMRユニットを用いて得られるインビボMRイメ ージングを、一般的に行なわれる２次元フーリエ変換（2DFT）スピン-ワープ技 術を用いて行なった。腹部のマルチセクション軸方向積算は、25〜30cmの視野、 128 × 256のイメージングマトリックス、7mm のセクション厚さおよび3mm のセ クション間ギャップで得られた。用いたパルス系列は、T1- 加重（TR/TE 300/15 ミリ秒、４回励起）、T2- 加重（2000/70 、１回）、および陽子密度- 加重（20 00/20、１回）であった。粘度測定 全ての粘度測定を、No.2スピンドルを用いて10 rpmで操作される Brookfield RVTDV-II 粘度計にて、25℃で行なった。全ての粘度値は、センチポ イズ（cP）で表す。統計的解析 イメージングの品質における粘度の影響を、「粘度に対するシグナル強度比」 のプロット（図１）を試験することで研究した。データは、その貯蔵時間および 温度にかかわりなく、処方L1およびL3の各々から得られた。関係は、３つのパル スシーケンスの各々、および全てを結合した３つのパルスシーケンスにおいて、 復位相（biphasic）であった。各々のカーブの両セグメントは、両方とも線型的 関係であった。このプロットは復位相関係を示していたため、データをセグメン ト線型回帰分析によって解析した。臨界点（２つの回帰の切片）は、各々の回帰 の傾きとＹ-切片に基づいて求められた。MRイメージングおよびイメージ分析 T1- 、T2- および陽子密度加重パルスシーケンスを用いたインビトロおよびイ ンビボでのMRイメージングは、上述した。この研究から得られたMRイメージを、 質的および量的の両方において評価した。質的調査は、増強されていないイメー ジと比較した場合の、明るい磁化率像歪み(bright magnetic susceptibility im age distortion)の激しさおよび量だけでなく、イメージアーチファクトの存在 または非存在とともに、イメージ品質の評価を含んでいた。量的調査は、インビ トロでの研究ためにファントムからのシグナル強度（SI）値 の測定を含み、かつインビトロ研究のために胃内の２つの興味が持たれた領域（ region of interest: ROI）および小腸内の４つのROIにおけるSI値の測定を含ん でいた。SI値を、SI比（空気のSIに対する本発明のコントラスト剤のSI）によっ て正規化した。2.0 未満の比率を「充分黒い」とし、2.0より大きいを「不充分 に黒い」とし、２近傍を「限界」とした。この基準は、２を越える比率が、イメ ージの歪みとともに、不充分な黒化を生じる傾向があることを示す予備段階での 結果に基づいて選択された。この基準は、この研究の結果（表４）によって支持 されている。インビボにおける優れたイメージ品質のための最低粘度限界の決定 この実験は、本発明のコントラスト剤が効率的なMRイメージングを確実なもの とするために維持しなければならない最低粘度を示す。 粘度を変化させた６つの液状処方（各々１、25、50、75、100 および150 cPを 目標とする指定処方Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ）約500 〜600mL を調製し、５ 分以内に、鼻腔経由供給チューブを介して２匹の犬の胃に投与した。 興味が持たれた部位のイメージを得、上述したように評価した。 全ての処方の粘度は非常に安定しており、これは研究の進行中に測定された粘 度値の小さな変動（標準偏差またはSD≦3.5 cP）によって反映されている（図２ および表４）。 インビトロでのイメージング評価では、100 cP処方を用いた陽子密度パルスシ ーケンスでの小腸のイメージングを除いて、粘度≧〜25 cP において、イメージ アーチファクトがない優れたシグナル黒 化が得られた（表４）。小腸のイメージングにおける100 cP処方で得られた予想 外に低い品質は、「ゴーストアーチファクト」によるものであり、これは運動、 特に呼吸運動により引き起こされた。「ゴーストアーチファクト」は、全体のイ メージにわたって実部のシグナルに重複する余分なシグナルによって確認された 。全ての３つのパルスシーケンスにおいて、25 cP 処方は、像のぼけが軽く、高 いシグナル黒化を生じた。この軽いイメージアーチファクトは、有意ではないと 考えられた。これは、麻酔犬において、少なくとも25 cP の粘度を有する本発明 のコントラスト媒体が、有意なイメージアーチファクトのない優れたシグナル黒 化を生じることを示している。 インビトロにおける優れたイメージ品質のための最低粘度 限界の決定 インビボでのLVL は〜25 cP であることが判明した一方で、インビトロでのLV L は〜25および〜50 cP の間であることが判った（表４）。インビボおよびイン ビトロでのLVL値の不一致の正確な理由は知られていない。これは、管腔内のコ ントラスト剤を継続的に混合し、重力沈降を防止するインビボでの蠕動活性の結 果であるかもしれない。また、イメージの水準以上または以下である管腔内のコ ントラスト／媒体によるシグナル黒化の増強の結果であるかもしれない。コント ラスト剤のイメージ品質は、処方内の磁気応答鉄フェライトの分散度に依存し、 このような分散を確かなものとするには最低限の粘度が要求されるようである。 LVL未満の粘度を持つ処方は、重力沈降する傾向があり、その結果粒子が凝集し 、これは引き続いて粒子濃度の不均一な分布を導く。粒子濃度の不均一は、引き 続いて、不充分なシグナル黒化と、磁気感受性アーチファクトを引き起こす。 比較処方 この実施例は、５つの異なるOMP 処方（表２および３参照）のイメージング品 質を、様々な温度に様々な時間（表５）でさらした後に比較する。 ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、キタンタンゴム、硫酸ナトリウム、 微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの濃度（表２） が異なる３つの液体処方（L1、L2および L3）を、インビトロで研究した。 処方L2では、70℃に１週間さらした後に、T1-加重および陽子密度加重シーケ ンスにおける劣ったシグナル黒化（２を越えるSI比に反映された）を生じたため （表５）、処方L2は、処方L1およびL3よりも劣っていた。これに反して、処方L1 およびL3では、同一の条件にさらした後に、３つのパルスシーケンスの全てに高 いシグナル黒化（２未満のSI比に反映された）が生じた。処方L2では、30℃に１ 週間さらした後に、３つのパルスシーケンスの全てに高いシグナル黒化（２未満 のSI比に反映された）を生じたたものの、第２T1-加重シーケンスにおいて低い シグナル黒化（２を越えるSI比に反映された）が観測されことからも、処方L2は 劣っていると判定された。これは、重力沈降が、手で振盪した後20分で起こった ことを示唆している。処方L1およびL3では、各々30℃に１週間および１カ月さら し、次いで手で振盪した後20分では重力沈降は起こらなかった（表５）。 この研究で試験された２つの粒状処方（G1およびG2）について（表３）、何れ も意にかなうものではないことが判明した。処方G1は、50℃に６週間さらした後 に、かつ処方G2は、50℃および70℃に１週間さらした後に、劣ったシグナル黒化 を生じた（表５）。G1では、プラスチック容器の代わりにガラス容器を用いるこ とで、効果がやや改善された。これは、ブラスチックボトルではなくガラスボト ルからの処方G1により誘発された３つのパスルシーケンス全てにおけるやや低い SI比に反映された。 この研究の結果は、許容できない処方の全て（液体処方L2および粒状処方G1お よびG2）において、手による振動によってイメージン グ効果が改善されるということも示した。これは、第２の（即ち追加の手による 振盪に付した後の）T1-加重シーケンスにおけるSI比の幾つかが、第１のT1-加重 シーケンスにおけるSI比よりも低いことに反映された。しかしながら、SI比がな おも２近傍あるいは以上であることから、追加の手による振動での改善は、これ ら処方で充分な黒化を提供するのには不充分であった。 最後に、液体処方の粘度は、それらかさらされた温度に相関して減少した。液 体処方での粘度と温度とのこの逆の関係は、処方L1を１か月間、処方L2およびL3 を１週間、様々な温度にさらす間に証明された（表５）。この逆の関係は粒状処 方では観察されなかった。この結果により、粒状処方は、その粘度が150 cP以上 であった場合でも、常に良好なイメージング品質を提供するわけではないことが 示され、高品質のイメージングには、より高い粘度が必要であることが確かめら れた。 貯蔵後のイメージング性能 処方L1およびL3が高いシグナル黒化（上記比較実験参照）を提供することが判 明したため、これらを貯蔵後のインビトロでの性能についてさらに評価した。そ の結果（表６）、室温に８週間さらした後、両処方は、３つのパルスシーケンス の全てにおいてイメージアーチファクトがなく、高いシグナル黒化（２未満のSI 比に反映された）を提供した。70℃に１週間、次いで室温に７週間さらした後に も、両処方は、３つのパルスシーケンスの全てにおいてイメージアーチファクト がなく、高いシグナル黒化（２近傍のSI比に反映された）を提供した。しかしな がら、70℃に５週間プラス室温に３週間の誇張したさらしの後では、これら２つ の処方により得られたイメージングの品質は劣っていた（SI比が２以上であり、 ３つのパルスシーケンスの少なくとも２つにおいてイメージアーチファクトが観 測された）。これらの結果は、両方の処方が、MRイメージングにおいて、厳しい 環境に対し同様にふるまうことを示す。 ヒトにおいて本発明の処方を使用したMRI 磁気共鳴イメージングに先立って、表７に示される処方のコントラスト剤を有 志に摂取させた。 実施例Ａ ２５歳の男性有志に、３０分間かけて上記処方500 mLを経口摂取させた。多重 軸方向の腹部および骨盤磁気共鳴（MR）を、摂取前と、摂取後の複数の時点とで 得た。 摂取前のグラジエントエコーMRイメージは、胃内部において中間的なシグナル 強度を示した。摂取60分後のグラジエントエコーMRイメージにおいて、胃内部の シグナル強度は処方の存在によって減少（負のコントラスト効果）し、胃の膨張 の増加が認められた。 摂取前のグラジエントエコーMRイメージは、小腸管腔内の中程度ないし高いシ グナル強度を示し、これは摂取60分後のイメージで小腸管腔内に処方が存在した ことにより暗化した。 これらの結果は、この患者において、500 mLのこの製造物が、グラジエントエ コーパルスシーケンスを用いて、摂取60分後、胃および小腸の両方のシグナル黒 化を増加させたことを示す。したがって、この製造物は、摂取前のMRイメージと 比較した場合に、負のコントラストを改善し、これれら２つの器官の可視性を増 加させた。実施例Ｂ ４３歳の女性有志に、６０分間かけて上記処方750 mLを経口摂取させた。摂取 前および摂取後の両方で、中胃（mid-stomach）から骨盤領域にかけて、多重軸 方向MRイメージを得た。摂取後では、複数の時点でのイメージを得た。 T1-加重摂取前MRイメージは、胃と、小腸と、大腸の複数領域とで中間的シグ ナルを示した。摂取直後のT1-加重イメージは、処方の存在による胃の黒化と膨 張を示した。加えて、この処方は、小腸のセグメント全体に分配され、小腸管腔 を暗化することが判った。摂取60分後のT1-加重MRイメージは、胃の暗化を継続 することを示したが、胃の膨張が少ないことが認められた。さらに、摂取60分後 のMRイメージにおいて、小腸セグメントの分配および暗化が認められた。 また、摂取60分後のイメージでは、中間的ないし暗いシグナル強度を持つ大腸 セグメントが時々示された。 これらの結果は、この患者において、750 mLのこの製造物が、T1 -加重シーケンスを用いて、胃の即座のシグナル黒化という結果を生じることを 示す。さらに、摂取60分後、同じパルスシーケンスを用いて、小腸および時々大 腸において、優れた負のコントラストが認められた。したがって、摂取前のイメ ージと比較した場合に、これら領域の可視性が非常に改善された。実施例Ｃ ４５歳の女性有志に、６０分間かけて上記処方1000mLを経口摂取させた。処方 摂取前および摂取後の様々な時点で、腹部および骨盤の多重軸方向T1およびT2- 加重MRイメージを得た。 下腹部および骨盤の摂取前T1-加重MRイメージは、大腸およびＳ字結腸の管腔 内で、中間的なシグナルを示した。摂取３時間後のT1-加重イメージは、大腸、 Ｓ字結腸および直腸の内容物の暗化を示した。 T2-加重摂取前イメージは、胃、小腸および大腸内で、中間的なシグナルを示 した。この中間的なシグナルは、腸管腔内の暗いシグナルと混合された。摂取直 後のT2-加重イメージは、胃の暗化と膨張を示した。加えて、小腸のセグメント は、摂取前イメージと比較して暗化する領域を示し、コントラスト剤の存在を表 した。 摂取後３時間のT2-加重MRイメージは、摂取前のT2-加重MRイメージと比較して 、大腸管腔内容物のセグメントの暗化を示した。 これらの結果は、全体において、1000mLのこの製造物が、T1-加重パルスシー ケンスを用いて、大腸、Ｓ字結腸および直腸の管腔内容物のシグナル黒化を増加 させるという結果を生じることを示す。T2-加重パルスシーケンスは、摂取後３ 時間で、摂取前イメージと比較 して、大腸管腔内容物の優れたコントラストを示した。 要約すると、３つのパルスシーケンスおよび本発明のコントラスト媒体処方の ３つの投与を用いて、胃腸管の様々な構成部分の改善された負のコントラスト（ MRイメージング効果）が得られた。 以上、本発明をその好ましい幾つかの態様を参照して特に詳しく説明してきた が、本発明の精神および範囲の中で、変更および改良が可能であることが理解さ れるであろう。Detailed Description of the Invention                           Oral magnetic particle formulation   The present invention relates generally to magnetic resonance imaging (MRI), and more particularly to the gastrointestinal system or co-system. Imaging other body cavities where untrusted media can be expelled without passing through body tissue Useful as a formulation of or in MRI contrast media for About adult.   The use of contrast agents for effective MRI of the gastrointestinal tract is well established. You. Both positive and negative contrast agents have been described, the latter being Contains ferromagnetic, ferrimagnetic or superparamagnetic particles. These particles are usually Dispersed in a particulate carrier and administered to the site of interest for imaging A suspension is formed.   Of the negative contrast agents, magnetically susceptible iron oxide (magnetically susceptible i ron oxide (MSIO) particles are miscible with the contents of the intestine and are effective at low doses Because it is attractive. MSIO agents signal by creating local distortions in the magnetic field. Blackening (negative contrast) of T2, resulting in a shorter T2 relaxation time. It is a paramagnetic agent and a ferromagnetic agent.   Moderate magnetic field distortion causes blackening of the signal, but excessive magnetic field distortion causes Causes susceptibility artifacts (pixel mismapping and image distortion) Rubbing can result in poor imaging. Excessive magnetic field distortion is Pulled due to the constantly high particle concentration A suspension that causes gravitational sedimentation (MSIO suspension) even at suitable concentrations. It is also caused by the aggregation and agglomeration of particles often found in liquids etc.). There is. Magnetic susceptibility artifacts cause bright signal diffusion, To interfere with the visualization of normal adjacent structures and to induce significant image blurring, Has limited widespread adoption of MSIO contrast agents. Therefore, recently some MS Despite the development of IO contrast agents, they are widely used Not in.   In general, a sufficient distribution of contrast media in the loop of the bowel is due to the bending of the area. Difficult because of both the shape and the tremendously large surface area. In addition, peristaltic luck Movement can further adversely affect distribution. To overcome this problem, clinicians have High enough to produce the desired contrast effect across the area being imaged A concentration of magnetically responsive particles can be used, This is so much that image distortion similar to "metal artifacts" occurs. This may cause a high local concentration in the area. This is such an arch Highly undesirable as facts may be mistaken for pathological structures, Also, the most important function of contrast media in such imaging is Confidence of body cavities containing contrast media and pathological structures in the body, especially in the abdomen Such uncertainties are due to the high degree of Severely diminishes diagnostic value.   In short, magnetically responsive particles are very important for enhancing image contrast. Although effective for some people, some researchers have Negative contrast media has little value in positive or positive contrast. It concludes that it is less valuable than the trust media.   Formulate a product with sufficient viscosity to keep the particles dispersed and still Attempts have been made to avoid child aggregation and aggregation. The problem is to have a good image In order to achieve it, the gastrointestinal tract must be maximally filled, which means It means that the patient needs to drink a large volume of bulky prescription. The amount of particles in the formulation The higher the viscosity, the better the powder, but ingest a large volume of high-viscosity contrast medium. Or infusion is difficult or impossible for the patient.   Nycomed (PCT / EP90 / 01196) is sufficient only after administration to overcome this problem Disclosed is a negative contrast medium containing a viscosity-enhancing agent that achieves a specific viscosity-enhancing effect. I have. In the Nycomed formula, the viscosity enhancing agent is "incompletely hydrated" This means that the viscosity-increasing agent is exposed to an aqueous medium, for example water or body fluids such as gastric juice. It means that only after reaching a sufficient viscosity.   The problem with that approach is that if the product is incompletely hydrated, when ingested The active ingredient is not properly distributed so that a good MR image can be obtained. You. Furthermore, there is no evidence that distribution / hydration after ingestion is complete or optimal. This also jeopardizes the effectiveness of MR images. In addition, immediately before administration The preparation (restoration) of the granular product of syrup is prone to human error, which is It can be detrimental and therefore can adversely affect the quality of the image.   Therefore, what is needed is a complete hydration and monohydration of the active particles before administration. Assures good dispersion of MR images, provides excellent MR image effectiveness, and By developing a ready-to-use formulation that overcomes mistakes is there.   Another problem encountered with oral magnetic particle (OMP) formulations is storage or exposure to heat. Rapidly loses its viscosity when it does, causing caking, which results in imaging Is to lose the effectiveness of.   An effective OMP paradigm is one that evens magnetic particles even if they are not viscous enough to be unpalatable. It has good viscosity, low viscosity, and good hydration. It is a ready-to-use prescription. This formulation should contain a suitable dispersant in sufficient quantity. Will have. If long term storage is desired prior to administration (this is a useful feature The formulation must be protected against microbial activity, and the active ingredient and Do not resist caking, which often occurs when excipients settle and adhere to the container wall I have to. OMPs are preferably acceptable because they are better accepted by patients. It should be mouth-watering as long as possible, which means that, at a minimum, the formulation will have a taste of the active metal component. And means that the color should be hidden. This is suitable for not reacting with metal particles. It may involve choosing a sweetener and colorant.   Obtaining such a formulation is highly desirable.   Prior to the present invention, a simple (ie thickener free) aqueous suspension of magnetically responsive particles Artifacts and inferior imaging problems obtained by using a computer An attempt was made to overcome. These attempts have been to increase the viscosity of the suspension. Concentrated   We have important features of suspension in order to get high quality images Is not an increased viscosity, but rather the carrier holds the dispersion of magnetically responsive particles and is stable It was found to be capable of forming a uniform suspension. Viscosity is the sum of particles. Or to prevent gravity settling, resulting in uniform suspension formation and stability Is important only in.   Therefore, the present invention is as low as 25-465 cP which produces high quality images. A formulation for a contrast medium having a high viscosity is provided. These prescriptions are polar Suspension of magnetic particles for a long time without caking, agglomeration or separation. You. Moreover, the product is substantially hydrated at the time of consumption.   Therefore, in one aspect of the present invention, a magnetic responsive particle for dispersing An aqueous carrier is provided which comprises one or more substantially hydrated dispersions. Contains a superior.   The present invention also provides a suspension of magnetically responsive particles dispersed in a substantially hydrated carrier. A contrast medium containing a suspension is also provided.   Another aspect of the invention is that the ready-to-use code remains unchanged after storage. Providing untrusted media.   Also provided is a method of producing a magnetic resonance image of a human or non-human body. It is.   FIG. 1 represents four plots showing the relationship between viscosity and signal intensity ratio.   FIG. 1A represents a T1 load pulse sequence.   FIG. 1B represents a T2 load pulse sequence.   FIG. 1C represents a proton density weighted pulse sequence.   FIG. 1D represents all three combined pulse sequences.   FIG. 2 shows viscosity values for various formulations of the present invention measured during the course of the study. It is a plot.   As used herein, the following terms have the following meanings.   "Substantially hydrated" means that the desired viscosity is obtained prior to administration to a patient. In other words, one or more dispersion improvers in the formulation are in contact with water. Hope Good viscosity is a viscosity that fits the mouth and is still capable of uniformly dispersing magnetic particles. It is. Although it is possible for the viscosity to increase while passing through the site of interest, this Such an increase is not critical to high performance.   "Magnetically responsive particles" are paramagnetic and diamagnetic Relating to particles having properties, in particular ferromagnetic, ferrimagnetic or superparamagnetic properties. this Such particles cause blackening by causing local distortions in the magnetic field, resulting in To shorten T2 relaxation time. Magnetically susceptible iron oxide (MSIO) is an example.   "Ready-to-use" should be prepared except for light shaking Means that the product can be administered directly to the patient without packaging. Diluted or restored There is no need for   “OMP” is an oral magnetic particle (oralmagneticpOral consumption) Magnetically responsive particles have been added to the liquid carrier to provide a suspension for use. And   "Carrier" helps the active ingredient or transports it to the anatomical site. Means the chemical vehicle used to do the work.   "Phantom" refers to two coaxial tube devices, the outer tube of which contains water and the inner tube Tube contains MRI contrast medium. this is, Used for in vitro MR evaluation.   A "negative contrast agent" is an agent that contains a substance and is a The effect of the substance that shortens the pin-spin relaxation time (T2) is what T1 shortening effect. The MR signal from the body region where it is distributed, resulting in better results than the fruit. Represents an agent that reduces strength. Negative contrast media are generally ferromagnetic and ferrimagnetic. Contains magnetic or superparamagnetic particles.   The "positive contrast agent" is the spin-lattice relaxation time (T1) of the imaging nucleus. Always increases the image intensity in the body area in which it is distributed. Represents a magnetic compound. One such positive contrast agent is Gd DTPA.   "LVL" is the minimum viscosity limit (lowestviscositylimit). The viscosity is LVL Lower formulations tend to settle by gravity.   The present invention comprises one or more dispersants in an amount sufficient to disperse the magnetically responsive particles. To provide a fully hydrated, low viscosity carrier. Suitable magnetically responsive particles This composition, when suspended in a carrier, provides a high quality magnetic resonance image. It is an untrusted medium.   A suitable dispersant disperses the magnetically responsive particles under the physiological conditions of the body cavity to be imaged. Therefore, the composition may be non-living, especially when the composition is intended for ingestion. It is preferably biodegradable. The dispersant is conveniently dissolved in an aqueous medium, A viscous solution can be produced. Examples of such substances are natural, semi-synthetic Synthetic and synthetic polymeric substances such as natural or semi-synthetic gums and polysaccharides such as Ergums, tragacanth gum, methylcellulose, hydroxypro Pill cellulose, carboxymethyl cellulose, xanthan gum, alginate , And, where applicable, their physiologically acceptable salts. this Many examples of such substances are known as thickeners in the food industry.   Other dispersion improvers include insolubles that swell in aqueous media to form viscous dispersions. Substances. A typical example of such a swellable dispersion improver is kaori. Clays, such as magnesium aluminum silicate, bentna Minerals of the same genus such as Ito are listed. Mixtures of soluble and insoluble dispersants can also be used. Can be used.   Bulking agents for administration to the gastrointestinal tract, for example bran used to treat constipation Such as carrot and methylcellulose, either alone or as other dispersion improvers. It can be used in combination with a dispersion improver.   Preferred dispersants include sodium carboxymethyl cellulose and hydroxy. Cypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose , Hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, carbomer, tragacanth Rubber, sodium alginate, gelatin, pectin, polyvinylpyrrolidone, Guar gum, xanthan gum, pregelatinized starch, carob gum, moth Nmorillonite, bentonite, hectorite, carrageenan, starch, xylito And sorbitol, mannitol and lactose.   The complete contrast agent of the present invention is dispersed in the carrier composition of the present invention, It is the component that actually causes the negative MRI contrast Contains magnetically responsive particles.   As mentioned above, many forms of magnetically responsive particles are used as MRI contrast agents. Have been proposed for use, and generally speaking, all such particles are It can be used in light carrier compositions. Therefore, these particles are Can be remote or non-magnetic carrier materials, such as natural or synthetic polymers, For example, cellulose or sulfonated styrene-divinylbenzene copolymer is used. Coated or embedded in or on these polymer particles (See, for example, Ugelstad WO83 / 03920). Magnetically responsive particles are ferromagnetic Or it may be ferrimagnetic, or small enough to be superparamagnetic. Of course, superparamagnetic particles are in fact generally preferred.   Therefore, the magnetically responsive particles used in accordance with the present invention are If it is not intended to be detected by It may be particles of a substance exhibiting magnetism, ferrimagnetism or superparamagnetism. Particles are good Conveniently it may be a magnetic metal or alloy, for example particles of iron alone, but is particularly preferred. Or magnetic compounds, such as ferrites, such as magnetite, gamma ferric oxide, and And cobalt, nickel or manganese ferrite particles.   To avoid image distortion, the average particle size of the magnetically responsive particles is preferably Less than about 5 micrometers, more preferably less than 1 micrometer The overall size of the small, non-magnetic carrier particles is preferably 50 micrometers. Smaller than 20 μm, more preferably smaller than 20 μm, It is 0.1-5 It is a micrometer. Magnetically responsive particles are typically 0.002-1 micrometer , Preferably having an average particle size in the range of 0.005 to 0.2 micrometers right.   When the magnetically responsive particles are carried on carrier particles, they are physiologically acceptable. , And at least on the way to and in the body cavity to be imaged. Particles of substances that are not biodegradable in the environment tested are preferred.   The composition of the present invention may contain components other than the dispersion improver and the magnetic particles. . Examples include conventional formulation aids such as wetting agents, disintegrating agents, binders, filling agents. Agents, dyes, penetrating activators, flavoring agents and liquid carrier media. Magnetic response grain In order to improve the contact between the offspring and the wall of the body cavity, for example the intestinal wall, the composition is for example Even if it contains mucoadhesive such as polyacrylic acid or its derivative, xanthan gum Good.   The compositions of the present invention are particularly useful for imaging the gastrointestinal tract, especially the duodenum and intestine. It is suitable for use as an MRI contrast medium for the imaging of. this For such purposes, the contrast medium can be administered orally or rectally. Alternatively, it may be administered orally or by rectal insertion. However, As mentioned above, the contrast medium may be other external media such as the bladder, uterus and vagina. It is also suitable for use in imaging the excretory body cavity.   When storing the composition, it is necessary to package it, as in the case of ready-to-use formulations. The study of suitability of equipment is based on glass or polyethylene tet in terms of protection effectiveness. Product container made of laphthalate (PET) It has been shown to give the longest shelf life of products.   Therefore, from another point of view, the present invention provides a method for separating magnetic particles in a composition. Uses of a physiologically acceptable dispersion-enhancing carrier for dispersion are provided. This group The product is suitable for use in magnetic resonance imaging.   In a further aspect, the invention provides a human or non-human animal, such as a mammal. Provide a method of generating a magnetic resonance image of a class of subjects, the method comprising: Excretion of contrast medium containing particles in a dispersion-enhanced carrier from the subject The dispersion-enhancing carrier consists of the administration in the body cavity (for example, the gastrointestinal tract). After administration of the recording medium into the subject, the dispersibility of the magnetically responsive particles is increased. Act like   From another point of view, the present invention provides a physiologically acceptable dispersion improver. Packaged, substantially hydrated, containing multiple magnetically responsive particles dispersed therein, ready A diagnostic contrast agent that can be used for   In the method of the present invention, the dose of contrast medium is generally per adult. At least 500 mL, more usually 600-1100 mL, especially 750-1000 mL . The content of magnetically responsive particles depends on the particular particles used. However, The particles generally have a content of 0.01 to 10 g / liter, preferably 0.1 to 3 g / liter. It is contained at a concentration. Administration can be divided and, for example, for oral administration, Ingest 2/3 20 minutes before imaging and place subject in magnet (or scanner) The rest can be ingested just before putting it inside. The formulations for dispersion enhancing carriers and contrast media are shown in Table 1.   The invention is further described by the following non-limiting examples.                               Example 1                   Preparation of 1 liter OMP carrier Preparation of Dispersion No.1:   Heated to 70 ℃ to 80 ℃ in a jacketed stainless steel or glass lined manufacturing container Microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose sodium were added to 750 g of purified water Lithium was added, mixed vigorously, and stirred with a side scraper to disperse. Mixing While continuing, slowly add the xanthan gum until it is wet and completely dispersed. Was. The temperature was maintained above 70 ° C. Then, keep stirring with the side scraper. The dispersion was cooled from 25 ° C to 35 ° C.Preparation of slurry No.1   FD is added to 25 g of purified water in a jacketed stainless steel or glass-lined manufacturing container. & C Red No.40, FD & C Yellow No.6 and FD & C Blue No.1 were added and dispersed. .Preparation of solution No.1   125 g of purified water in a jacketed stainless steel or glass-lined manufacturing container Add potassium rubate, sodium benzoate and sodium saccharin to dissolve Let it go. Next, the above slurry No. 1 was added and mixed until completely dispersed.Preparation of final product   Next, add the solution No. 1 directly above to the dispersion No. 1 and mix for 15 minutes, and then add 1 with purified water. Make up to 95% of the liter (desired final weight (volume)) and mix again for 10 more minutes. Profit The pH of the resulting dispersion was adjusted to pH 4. with 1N hydrochloric acid and / or 1N sodium hydroxide. It was adjusted to the range of 2 to 4.3 and mixed again for 10 minutes or more to make sure it was homogeneous. Dispersion When the viscosity of was measured, it was confirmed to be 395 cP or more. Increase the viscosity If necessary, mix 10% of the prescribed amount of additional xanthan gum continuously. While gradually adding over 15 minutes. The dispersion is then mixed with 100 mesh stainless steel. Tareless sieve into a tared stainless steel or glass lined mixing container Selected.                               Example 2                         Preparation of contrast agent   Active ingredient (Nycomed MSIO) confirmed that all solids were suspended A uniform dispersion of magnetically responsive particles is prepared by inversion mixing for 1 hour or more. Was. The amount of MSIO calculated to achieve a total iron concentration of 150 mcgFe / mL was calculated using the above examples. The OMP carrier described in 1 was added slowly with stirring. Stir for 15 minutes or more Continued. Measure the weight (volume) of the final dispersion and use purified water if necessary. The final weight (volume) (1 liter) was adjusted. Slow stirring for 10 minutes or more Continued to ensure uniformity. 1N hydrochloric acid and / or 1N hydroxide The pH range was adjusted to 4.2-4.3 with sodium iodide.                   Evaluation of prepared contrast agents   In vitro and in vivo evaluations of the contrast agents of the present invention were performed as follows. I went to.Contrast agent   The active ingredient in the contrast media used in the examples was approximately 50 nm iron MSIO (Nycomed AS) consisting of 3-4 μm monodisperse polymer particles coated with iron particles (Oslo, Norway) (Norwegian Patent Nos. 142022 and 143403). And No. 155316).   The three formulations shown in Table 2 and the two formulations shown in Table 3 are based on Nycomed's MSI It was prepared with an iron concentration of O of 125-150 μg / mL and a viscosity of 156 cP-430 cP. Kitanta Rubber was used to control the viscosity of the product.   The L-formulations (L1, L2, L3) shown in Table 2 are ready for use in the invention as described above. Formulation. The composition of G type prescription (G1, G2) shown in Table 3 is different from that of L type prescription. , Further prepared from a granular concentrate that is reconstituted with water just prior to administration. G-type preparation , Represents the prior art.Veterinary formulation   2% Salital I.V. (Surital titrated titrated to maintain light anesthesiaTM : Perke Davis Thiamiral Sodium) Animal for study in Toro. A delivery tube via the nasal cavity to deliver the OMP. Moves the nasogastric tube The animals were placed in the stomach and placed in the supine position on the MR scanner.MR imaging   In vitro evaluation: Signa operated by 1.5T (GE Medical Systems, Miruo) -Key) In vitro MR imaging using a superconducting magnet system Performed in a phantom containing 20 mL of WIN 39996 sample immediately after shaking at. A head coil and commonly used 2DFT spin-warp technique was used. Maru Cross section axial integration is 24 cm field of view, 256 x 256 imaging matrix Obtained with a section thickness of 7 mm and an inter-section gap of 3 mm. Use The pulse sequence is T1-weighted (TR / TE 300/15 ms, single excitation), T2-weighted (2000 / 70, once) and proton density-weighted (2000/20, once).   In vivo evaluation: In vivo MR image obtained using the same MR unit as above. Two-dimensional Fourier transform (2DFT) spin-warp technique commonly performed It was performed using a surgical technique. Multi-section axial integration of the abdomen, 25-30 cm field of view, 128 x 256 imaging matrix, 7mm section thickness and 3mm section Obtained in the interaction gap. The pulse sequence used is T1-weighted (TR / TE 300/15 Milliseconds, 4 excitations, T2- weighted (2000/70, 1 time), and proton density-weighted (20 It was 00/20, once).Viscosity measurement   All viscosity measurements are run at 10 rpm with a No. 2 spindle Performed at 25 ° C on a Brookfield RVTDV-II viscometer. All viscosity values are in centipo Expressed in Iz (cP).Statistical analysis   The effect of viscosity on the quality of imaging is measured by the ratio of signal intensity to viscosity. Was studied by examining the plot (Fig. 1). The data is Obtained from each of formulations L1 and L3, regardless of temperature. Relationship is 3 pal In each of the three pulse sequences, and in three pulse sequences combining all, It was a biphasic phase. Both segments of each curve are both linear Was a relationship. This plot showed a dephasing relationship, so the data was segmented. It was analyzed by linear regression analysis. The critical point (the intercept of the two regressions) is the respective regression Was determined based on the slope of and the Y-intercept.MR imaging and image analysis   In vitro and in vitro using T1-, T2- and proton density weighted pulse sequences. MR imaging in vivo was described above. MR images obtained from this research It was evaluated both qualitatively and quantitatively. Qualitative research is based on an unenhanced image. Bright magnetic susceptibility im age distortion) as well as the presence of image artifacts Included an assessment of image quality, with or without. Quantitative survey Signal strength (SI) values from phantoms for studies in Toro Of the two areas of interest in the stomach for in vitro studies (including region of interest (ROI) and measurement of SI values in 4 ROIs in the small intestine I was out. The SI value is determined by the SI ratio (SI of the contrast agent of the present invention with respect to SI of air). And normalized. A ratio of less than 2.0 is "black enough", and a ratio of more than 2.0 is "insufficient." It was "black" and the two neighborhoods were "limit". As for this standard, the ratio exceeding 2 is In the preliminary stage, which indicates that with the distortion of the Selected based on results. This criterion is supported by the results of this study (Table 4) Have been.Determining the minimum viscosity limit for superior image quality in vivo   This experiment confirms that the contrast agents of the present invention ensure efficient MR imaging Indicates the minimum viscosity that must be maintained in order to   Six liquid formulations with varying viscosities (1, 25, 50, 75, 100 and 150 cP respectively) Target designated formulations A, B, C, D, E and F) Prepare about 500-600 mL and Within minutes, it was administered to the stomachs of two dogs via a nasal feeding tube.   Images of areas of interest were obtained and evaluated as described above.   The viscosity of all formulations was very stable, which was measured during the course of the study. It is reflected by small fluctuations in standard values (standard deviation or SD ≤ 3.5 cP) (Fig. 2 And Table 4).   For in vitro imaging evaluations, a proton density pulse system using a 100 cP formulation was used. Image at viscosities ≥ ~ 25 cP, except for small intestine imaging at Excellent signal black with no artifacts Was obtained (Table 4). Predictions obtained with 100 cP prescription in imaging of the small intestine The low quality out is due to "ghost artifacts", which are due to movement, Especially caused by respiratory movements. "Ghost artifact" is the whole image Confirmed by an extra signal that overlaps the real signal over the image . For all three pulse sequences, the 25 cP prescription has a lighter image blur and higher image A blackening of the signal. This light image artifact is not significant it was thought. This is because the present invention has a viscosity of at least 25 cP in anesthetized dogs. Contrast medium has excellent signal black without significant image artifacts It has been shown that         Lowest viscosity for excellent image quality in vitro         Limit determination   While in vivo LVL was found to be -25 cP, in vitro LV L was found to be between -25 and -50 cP (Table 4). In vivo and in The exact reason for the LVL discrepancy in vitro is unknown. This is the lumen The effect of peristaltic activity in vivo is obtained by continuous mixing of antitrust agents to prevent gravity settling. It may be the fruit. In addition, a lumen lumen that is above or below the image level It may be the result of enhanced signal darkening by the trust / vehicle. Control The image quality of the lasting agent depends on the dispersity of the magnetically responsive iron ferrite in the formulation, A minimum viscosity seems to be required to ensure such dispersion. Formulations with viscosities below LVL tend to settle by gravity, which results in agglomeration of particles. , Which in turn leads to a non-uniform distribution of particle concentration. The non-uniformity of particle concentration Subsequently, it causes insufficient signal darkening and magnetic susceptibility artifacts.                               Comparative prescription   This example demonstrates imaging of 5 different OMP formulations (see Tables 2 and 3). The qualities are compared after being exposed to different temperatures for different times (Table 5).   Hydroxypropyl-methylcellulose, chitantan gum, sodium sulfate, Microcrystalline Cellulose and Sodium Carboxymethyl Cellulose Concentration (Table 2) 3 liquid formulations with different (L1, L2 and L3) was studied in vitro.   Formula L2 was exposed to 70 ° C for 1 week, followed by T1-weighted and proton density weighted sequence. Cause poor signal blackening in the impedance (reflected by SI ratios above 2) (Table 5), formulation L2 was inferior to formulations L1 and L3. On the contrary, prescription L1 And L3, after being exposed to the same conditions, all three pulse sequences A poor signal blackening (reflected by an SI ratio of less than 2) occurred. With prescription L2, 1 at 30 ℃ High signal blackening (less than 2) on all three pulse sequences after week exposure (Reflected in the SI ratio of), but low in the second T1-weighted sequence Prescription L2 was also confirmed by the fact that signal blackening (reflected in SI ratios above 2) was observed. It was judged to be inferior. This occurred because gravity settled 20 minutes after shaking by hand Suggests that. Prescriptions L1 and L3 were exposed to 30 ° C for 1 week and 1 month, respectively. However, gravity settling did not occur at 20 minutes after manual shaking (Table 5).   For the two granular formulations (G1 and G2) tested in this study (Table 3), whichever Turned out to be unreasonable. Formula G1 was exposed to 50 ° C for 6 weeks And formulation G2 showed poor signal blackening after 1 week of exposure to 50 ° C and 70 ° C. Was generated (Table 5). The G1 uses a glass container instead of a plastic container. And, the effect was slightly improved. This is a glass bot, not a plastic bottle Slightly lower in all three pulse sequences evoked by prescription G1 from It was reflected in the SI ratio.   The results of this study show that all unacceptable formulations (liquid formulation L2 and granular formulation G1 And G2), the imager is generated by hand vibration It was also shown that the drag effect is improved. This is the second (ie Some of the SI ratios in the T1-weighted sequence (after shaking) are It was reflected in the lower than SI ratio in the sequence. However, the SI ratio Since it is mainly around 2 or more, the improvement with additional hand vibration is These formulations were insufficient to provide sufficient blackening.   Finally, the viscosity of liquid formulations decreased in correlation with their exposed temperature. liquid The inverse relationship between body formula viscosity and temperature is that formula L1 is for one month, formulas L2 and L3 are During 1 week of exposure to various temperatures (Table 5). The reverse relationship is It was not observed in one. This result indicates that the granular formulation has a viscosity of 150 cP or more. However, it does not always provide good imaging quality. Shown to confirm that higher viscosities are required for high quality imaging. Was.                       Imaging performance after storage   Formulas L1 and L3 were found to provide high signal darkening (see comparative experiment above). For clarity, these were further evaluated for in vitro performance after storage. So Results (Table 6), after 8 weeks of exposure to room temperature, both formulations had three pulse sequences. Image artifacts and high signal blackening (SI <2 (Reflected in the ratio). After 1 week at 70 ° C and then 7 weeks at room temperature However, both prescriptions have image artifacts in all three pulse sequences. And provided a high signal darkening (reflected in the SI ratio near 2). But But after two weeks of exaggerated exposure to 70 ° C for 5 weeks plus room temperature, these two The quality of imaging obtained by the prescription was poor (SI ratio of 2 or more, Image artifacts are observed in at least two of the three pulse sequences. Measured). These results show that both prescriptions are severe in MR imaging. Shows that it behaves similarly to the environment.               MRI using the formulation of the invention in humans   Prior to magnetic resonance imaging, the contrast agents having the formulations shown in Table 7 were used. Ingested by will. Example A   A 25-year-old male volunteer was orally ingested with 500 mL of the above prescription for 30 minutes. Multiple Axial abdominal and pelvic magnetic resonance (MR) before and at multiple time points after ingestion Obtained.   Gradient echo MR images before ingestion show intermediate signals inside the stomach. The strength was indicated. In the gradient echo MR image 60 minutes after ingestion, Signal intensity is reduced (negative contrast effect) due to the presence of the prescription and gastric distension Was observed.   Gradient echo MR images before ingestion show moderate to high scans in the lumen of the small intestine. It shows the gnal intensity, which is the image of the prescription in the lumen of the small intestine 60 minutes after ingestion. It darkened.   These results show that in this patient 500 mL of this product was Using the co-pulse sequence, 60 minutes after ingestion, both the stomach and small intestine signal black It is shown that the increase in denaturation. Therefore, this product is When compared, it improves the negative contrast and increases the visibility of these two organs. Added.Example B   A 43-year-old female volunteer was orally ingested with 750 mL of the above formulation for 60 minutes. intake Multiple axes, from the mid-stomach to the pelvic region both before and after ingestion A direction MR image was obtained. After ingestion, images were obtained at multiple time points.   T1-weighted pre-ingestion MR images show intermediate sig Showed null. Immediately after ingestion, the T1-weighted image shows that the presence of the prescription causes gastric darkening and bloating. Showed Zhang. In addition, this formulation is distributed throughout the segment of the small intestine, It turned out to darken. T1-weighted MR image 60 minutes after ingestion continues to darken the stomach However, it was confirmed that the gastric swelling was small. Furthermore, 60 minutes after ingestion In the MR image of the intestine, distribution and darkening of the small intestine segment were observed.   In addition, in the image 60 minutes after ingestion, the colon with an intermediate to dark signal intensity is Segments were sometimes shown.   These results show that 750 mL of this product was -We used a weighted sequence to result in immediate signal darkening of the stomach. Show. In addition, 60 minutes after ingestion, the same pulse sequence was used to intestate the small intestine and sometimes large Excellent negative contrast was observed in the intestine. Therefore, before taking The visibility of these areas was greatly improved when compared to the image.Example C   A 45-year-old female volunteer was orally ingested 1000 mL of the above prescription for 60 minutes. Prescription Multiaxial directions T1 and T2-in the abdomen and pelvis before and at various times after ingestion A weighted MR image was obtained.   Pre-ingestion T1-weighted MR images of lower abdomen and pelvis show lumen of large intestine and sigmoid colon Within, an intermediate signal was shown. T1-weighted image 3 hours after ingestion is colon It showed darkening of the sigmoid and rectal contents.   T2-weighted pre-ingestion image shows intermediate signals in stomach, small intestine and large intestine did. This intermediate signal was mixed with the dark signal in the intestinal lumen. Direct intake Later T2-weighted images showed gastric darkening and swelling. In addition, the segment of the small intestine Shows the darkened areas compared to the pre-ingestion image, indicating the presence of contrast agents. did.   The T2-weighted MR image 3 hours after ingestion was compared to the T2-weighted MR image before ingestion. , Showed darkening of the segment of the colon lumen contents.   These results show that, in total, 1000 mL of this product is T1-weighted pulse seed. Using cans to increase signal darkening of luminal contents of large intestine, sigmoid and rectum Indicates that the result is that T2-weighted pulse sequence 3 after ingestion Compare with pre-ingestion image by time And showed excellent contrast of the colon lumen contents.   In summary, three pulse sequences and the contrast medium formulation of the present invention Improved negative contrast of various components of the gastrointestinal tract with three doses ( MR imaging effect) was obtained.   The present invention has been described in particular detail above with reference to some preferred embodiments thereof. However, it is understood that modifications and improvements are possible within the spirit and scope of the invention. Will be.

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年２月１５日 【補正内容】 図２は、研究の進行中に測定された本発明の様々な処方物に関する粘度値を示 すプロットである。 ここで用いられるように、以下の用語は以下の意味を有する。 ”実質的に水和された”は、患者に投与する前に望ましい粘度が得られるよう に、処方中の１種以上の分散向上剤か水と接触していることを意味する。望まし い粘度とは、口に合い、それでも磁性粒子を均一に分散させることができる粘度 である。関心のある部位を通過する間に粘度が増加することは可能であるが、こ のような増加は高い性能に対して決定的ではない。 ”磁気応答粒子（magnetically responsive particles）”は、強磁性、フェ リ磁性または超常磁性の特性を有する粒子に関する。このような粒子は、磁場の 局所的歪みを引き起こすことで黒化を生じさせ、結果としてＴ２緩和時間を短く する。磁気感受性鉄酸化物(MSIO) はその例である。 ”すぐに使用できる（ready-to-use）”は、軽く振ること以外は調製すること なく生成物を包装から直接に患者に投与できることを意味する。希釈または復元 の必要はない。 ”OMP”は、経口用磁性粒子（oral magnetic particles）を意味し、経口消費 用の懸濁液を提供するために、磁気応答粒子が液状キャリアに加えられているこ とを示す。 ”キャリア”は、活性成分を補助するか、またはこれを解剖学的な部位に輸送 するのに用いられる化学的ビヒクルを意味する。 ”ファントム”は、二本の同軸管装置を指し、その外側の管が水を含み、内側 の管が MRIコントラスト媒体を含んでいる。これは、 磁気応答粒子を含む。 上述したように、磁気応答粒子の多くの形態が、MRI コントラスト剤として使 用するために提案されており、一般的に言えば、このような全ての粒子は、本発 明のキャリア組成物中に用いることができる。したがって、これらの粒子は、遊 離していてもよく、または非磁性キャリア物質、例えば天然または合成重合体、 例えばセルロースまたはスルホン酸化スチレン−ジビニルベンゼン共重合体によ り被覆されているか、あるいはこれら重合体粒子中またはその上に埋め込まれて いてもよい（例えば Ugelstad の WO83/03920 参照）。磁気応答粒子は、強磁性 またはフェリ磁性であってよく、あるいは超常磁性であるように充分に小さくて もよく、実際に超常磁性粒子が一般的に好ましい。 したがって、本発明により使用される磁気応答粒子は、（その放射能減衰放射 により検出することも意図しないならば、非放射性であることが好ましいが）強 磁性、フェリ磁性または超常磁性を示す物質の粒子であってもよい。粒子は、好 都合には、磁性金属または合金、例えば鉄単体の粒子であってよいが、特に好ま しくは磁性化合物、例えばフェライト、例えば磁鉄鉱、ガンマ酸化第二鉄、およ びコバルト、ニッケルまたはマンガンフェライトの粒子であろう。 イメージ歪みを回避するため、磁気応答粒子の平均粒子サイズは、好ましくは 約５マイクロメーターよりも小さく、より好ましくは１マイクロメーターよりも 小さく、非磁性キャリア粒子の全体的サイズは、0.1〜５ 請求の範囲 １． 800 cP 以下の粘度を有し、かつ１種以上の実質的に水和された分散向上 剤を含有する水性キャリア中に分散された 0.1〜５マイクロメーターの全体的粒 子サイズを有する複合粒子の懸濁液を含むコントラスト媒体であって、該分散向 上剤が、キサンタンゴム、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロース から選択されたものであり、該複合粒子が、非磁性物質および磁気応答粒子を含 み、該磁気応答粒子が、該コントラスト媒体中に 0.01 〜 10 グラム／リットル の濃度で存在するコントラスト媒体。 ２． 少なくとも 25 cP の粘度を有する請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３． 50〜 800 cP の粘度を有する請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４． 上記磁性応答粒子が、磁鉄鉱、ガンマ酸化第二鉄、コバルト、ニッケルま たはマンガンフェライトの粒子である請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載 の組成物。 ５． 上記磁性応答粒子が、0.1 〜３グラム／リットルの濃度で存在する請求の 範囲第１項〜第４項の何れかに記載の組成物。 ６． すぐに使用できる形態にある請求の範囲第１項〜第５項の何れかに記載の 組成物。 ７． ガラス製またはポリエチレンテレフタレート製容器中に保存される請求の 範囲第６項に記載の組成物。 ８． ヒトまたはヒト以外の動物の身体の外部排泄体腔に、請求の範囲第１項〜 第７項の何れかに記載の組成物を投与し、上記身体の少なくとも一部の磁気共鳴 イメージを生成することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁気共鳴イ メージを生成する方法。[Procedure Amendment] Patent Law Article 184-8 [Submission Date] February 15, 1996 [Amendment Content] FIG. 2 shows viscosity values of various formulations of the present invention measured during the progress of the study. It is a plot. As used herein, the following terms have the following meanings. “Substantially hydrated” means in contact with one or more dispersion enhancers or water in the formulation so that the desired viscosity is obtained prior to administration to a patient. A desirable viscosity is one that fits the mouth and is still capable of uniformly dispersing the magnetic particles. Although it is possible for the viscosity to increase during passage through the site of interest, such an increase is not critical to high performance. "Magnetically responsive particles" relate to particles having ferromagnetic, ferrimagnetic or superparamagnetic properties. Such particles cause blackening by causing local distortion of the magnetic field, resulting in a short T2 relaxation time. Magnetically susceptible iron oxide (MSIO) is an example. "Ready-to-use" means that the product can be administered directly to the patient from the package without preparation except by gentle shaking. No need for dilution or reconstitution. "OMP" means oral magnetic particles (o ral m agnetic p articles) , to provide a suspension for oral consumption, indicating that the magnetically responsive particles are added to the liquid carrier. "Carrier" means a chemical vehicle used to supplement or transport the active ingredient to its anatomical site. "Phantom" refers to two coaxial tube devices, the outer tube of which contains water and the inner tube of which contains the MRI contrast medium. It contains magnetically responsive particles. As mentioned above, many forms of magnetically responsive particles have been proposed for use as MRI contrast agents, and generally speaking, all such particles are used in the carrier compositions of the present invention. be able to. Thus, these particles may be free or coated with a non-magnetic carrier material such as a natural or synthetic polymer such as cellulose or a sulfonated styrene-divinylbenzene copolymer, or these polymer particles. It may be embedded in or on it (see, eg, Ugelstad WO83 / 03920). The magnetically responsive particles may be ferromagnetic or ferrimagnetic, or may be small enough to be superparamagnetic, in fact superparamagnetic particles are generally preferred. Therefore, the magnetically responsive particles used in accordance with the present invention (although preferably non-radioactive if not also intended to be detected by their radioactive decay) are ferromagnetic, ferrimagnetic or superparamagnetic materials. It may be a particle. The particles may conveniently be particles of magnetic metals or alloys such as iron alone, but particularly preferably particles of magnetic compounds such as ferrites such as magnetite, gamma ferric oxide, and cobalt, nickel or manganese ferrites. Will. The average particle size of the magnetically responsive particles is preferably less than about 5 micrometers, more preferably less than 1 micrometer, and the overall size of the non-magnetic carrier particles is from 0.1 to 5 to avoid image distortion. Range of 1. A suspension of composite particles having a viscosity of 800 cP or less and having an overall particle size of 0.1 to 5 micrometers dispersed in an aqueous carrier containing one or more substantially hydrated dispersion enhancers. A contrast medium comprising a suspension, wherein the dispersion enhancer is selected from xanthan gum, microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose, the composite particles comprising a non-magnetic material and magnetically responsive particles, A contrast medium in which magnetically responsive particles are present in the contrast medium at a concentration of 0.01 to 10 grams / liter. 2. The composition of claim 1 having a viscosity of at least 25 cP. 3. The composition of claim 2 having a viscosity of 50 to 800 cP. 4. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the magnetically responsive particles are particles of magnetite, gamma ferric oxide, cobalt, nickel, or manganese ferrite. 5. The composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the magnetically responsive particles are present in a concentration of 0.1 to 3 g / liter. 6. The composition according to any one of claims 1 to 5, which is in a form ready for use. 7. The composition according to claim 6, which is stored in a glass or polyethylene terephthalate container. 8. Administering the composition according to any one of claims 1 to 7 to an external excretory body cavity of a human or non-human animal body, and generating a magnetic resonance image of at least a part of the body. Producing a magnetic resonance image of the body of a human or non-human animal.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 オストランダー，ケビン，ダリル アメリカ合衆国 ペンシルベニア州 19606，リーディング，サンライズ ロー ド 227 (72)発明者 ハンク，ウィリアム アメリカ合衆国 ペンシルベニア州 19438，ハーレイズビル，ディア ラン コート 102────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, C N, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE , HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, M X, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD , SE, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Ostrander, Kevin, Darryl             United States Pennsylvania             19606, Reading, Sunrise low             Do 227 (72) Inventor Hank, William             United States Pennsylvania             19438, Harleysville, Deer Run             Coat 102

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．１種以上の実質的に水和された分散向上剤を含む水性キャリア中に分散され た磁気応答粒子の懸濁液を含むコントラスト媒体。 ２．上記分散向上剤が、キサンタンゴム、微晶質セルロースまたはカルボキシメ チルセルロースナトリウムである請求の範囲第１項に記載のコントラスト媒体。 ３．磁気応答粒子および１種以上の実質的に水和された分散向上剤を含む水性組 成物。 ４．上記分散向上剤が、キサンタンゴム、微晶質セルロースまたはカルボキシメ チルセルロースである請求の範囲第４項に記載の組成物。 ５． 25 〜1000cP の粘度を有する請求の範囲第３項または第４項に記載の組成 物。 ６． 50 〜800cP の粘度を有する請求の範囲第５項に記載の組成物。 ７．上記磁気応答粒子が、磁鉄鉱、ガンマ酸化第二鉄、コバルト、ニッケルまた はマンガンフェライトの粒子である請求の範囲第３項〜第６項の何れかに記載の 組成物。 ８．上記磁気応答粒子が、 0.01 〜 10 グラム／リットルの濃度で存在する請求 の範囲第３項〜第７項の何れかに記載の組成物。 ９．上記磁気応答粒子が、0.1 〜３グラム／リットルの濃度で存在する請求の範 囲第８項に記載の組成物。 10．磁気応答粒子および１種以上の実質的に水和された分散向上剤を含むすぐに 使用できる組成物。 11．ガラスまたはポリエチレンテレフタレートの容器中に保存される請求の範囲 第１０項に記載のすぐに使用できる組成物。 12．１種以上の実質的に水和された分散向上剤とともに磁気応答粒子を含むすぐ に使用できる安定な低粘度の充分に分散可能な組成物。 13．上記磁気応答粒子が酸化鉄の粒子である請求の範囲第１２項に記載の組成物 。 14．ヒトまたはヒト以外の動物の身体の外部排泄体腔に、請求の範囲第３項〜第 １３項の何れかに記載の組成物を投与し、上記身体の少なくとも一部の磁気共鳴 イメージを生成することを含むヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁気共鳴イメ ージを生成する方法。 15．イメージ強化コントラスト媒体の製造のための請求の範囲第３項〜第１３項 の何れかに記載の組成物の用途。[Claims] 1. Dispersed in an aqueous carrier containing one or more substantially hydrated dispersion enhancers. A contrast medium comprising a suspension of magnetically responsive particles. 2. The dispersion improver is xanthan gum, microcrystalline cellulose or carboxyme The contrast medium according to claim 1, which is sodium tylcellulose. 3. Aqueous set comprising magnetically responsive particles and one or more substantially hydrated dispersion enhancers Adult. 4. The dispersion improver is xanthan gum, microcrystalline cellulose or carboxyme The composition according to claim 4, which is chill cellulose. 5. The composition according to claim 3 or 4, which has a viscosity of 25 to 1000 cP. Stuff. 6. A composition according to claim 5 having a viscosity of 50 to 800 cP. 7. The magnetically responsive particles are magnetite, gamma ferric oxide, cobalt, nickel or Is a manganese ferrite particle, according to any one of claims 3 to 6. Composition. 8. The magnetically responsive particles are present in a concentration of 0.01 to 10 grams / liter. The composition according to any one of items 3 to 7 in the range. 9. Claims wherein the magnetically responsive particles are present in a concentration of 0.1-3 grams / liter. A composition according to item 8. Ten. Immediately containing magnetically responsive particles and one or more substantially hydrated dispersion enhancers A composition that can be used. 11. Claims stored in glass or polyethylene terephthalate containers A ready-to-use composition according to paragraph 10. 12. Immediately containing magnetically responsive particles with one or more substantially hydrated dispersion enhancers A stable, low-viscosity, fully dispersible composition for use in. 13. The composition according to claim 12, wherein the magnetically responsive particles are iron oxide particles. . 14. The external excretory body cavity of the body of a human or a non-human animal is defined in Claims 3 to 3. 14. The composition according to any one of 13 above is administered, and magnetic resonance of at least a part of the body is performed. Magnetic resonance imaging of the human or non-human animal body including producing an image How to generate a page. 15． Claims 3 to 13 for the manufacture of image-enhanced contrast media. Use of the composition according to any one of 1.
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