JPH09510460A - Novel piperidine derivative - Google Patents

Novel piperidine derivative

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JPH09510460A JP7524306A JP52430695A JPH09510460A JP H09510460 A JPH09510460 A JP H09510460A JP 7524306 A JP7524306 A JP 7524306A JP 52430695 A JP52430695 A JP 52430695A JP H09510460 A JPH09510460 A JP H09510460A
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： で示される化合物、ならびに該化合物の製造および医薬品中での使用が記載されている。 (57) [Summary] Formula I: And the use of the compounds in the manufacture of pharmaceuticals.

Description

【発明の詳細な説明】 新規のピペリジン誘導体 本発明は、新規のピペリジン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医 薬品に関する。 ピペリジン誘導体については、薬理作用を有し、かつ例えば向精神性の障害お よび大脳血管障害の処置に適当であることが公知である。ところで、驚くべきこ とに、本発明によるピペリジン誘導体は機能上グルタメート受容体またはグルタ メート受容体に依存したイオン通路に影響をもたらすことが見出された。 本発明の対象は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、カルボキシルＣ1〜 Ｃ4−アルコキシカルボニル、ホルミル、フェノキシ、ベンジル、−ＮＲ5Ｒ6ま たはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6で置換されたフェニル、置換されたかまたは非置換のピリジ ン、置換されたかまたは非置換のナフタリン、置換されたかまたは非置換のキノ リン、置換されたかまたは非置換のイソキノリ ン、置換されたかまたは非置換のインドール、置換されたかまたは非置換のベン ゾチオフェン、置換されたかまたは非置換のベンゾフラン、置換されたかまたは 非置換のテトラヒドロキノリン、置換されたかまたは非置換のテトラヒドロイソ キノリン、置換されたかまたは非置換のテトラリン、置換されたかまたは非置換 のジヒドロナフタリン、置換されたかまたは非置換のインダン、置換されたかま たは非置換のインダノン、置換されたかまたは非置換のテトラロン、置換された かまたは非置換のクロメン−２−オン、置換されたかまたは非置換のナフトキノ ンを表し、 Ｒ5およびＲ6は同一かまたは異なっており、かつ水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フ ェニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルを表すか、または窒素原子と一緒になって１回 または数回Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはフェニルで置換されていてよくかつもう１ つのＯ−、Ｎ−またはＳ−原子を含有していてよい、５員または６員の飽和また は不飽和複素環を表し、 Ｚは酸素を表し、 Ｘは −（ＣＨ2）m−ＣＲ2Ｒ3−（ＣＨ2）pまたは −（ＣＨ2）m−ＣＨＲ2−（ＣＨ2）g−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）p−を表し、 Ｂは を表し、および ｍ、ｐ、ｇはそれぞれ０、１、２または３を表し、 Ｒ2およびＲ3は同一かまたは異なっており、かつ水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4− アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシを表し、 Ｒ4は直鎖または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル、 を表すか、または場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、 ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＦ3で置換されたフェニル基、ベ ンジル基、ベンゾイル基、α−ヒドロキシ−ベンジル基、ピリジニル基またはナ フトイル基を表し、この場合、置換基は同一かまたは異なっており、モノないし トリであってよく、 Ｙは酸素、硫黄または−ＮＨ−を表す］で示される化合物、ならびに該化合物の 生理的に相容性の塩および異性体である。 置換基Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ2 、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ シカルボニル、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、フェニル、フェノキ シ、ベンジル、 で１回〜３回、同一かまたは異なって置換されていてよく、この場合、 Ｒ5およびＲ6は同一か、または異なっており、かつ水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、 フェニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルを表すか、または窒素原子と一緒になって、 １回または数回Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはフェニルで置換されていてよく、かつ もう１つのＯ−、Ｎ−またはＳ−原子を含有していてよい、５員または６員の飽 和または不飽和複素環を表す。例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、 チオモルホリン、ピペラジン，Ｎ−メチルピペラジン、２，６−ジメチル−モル ホリン、フェニルピペラジンが飽和複素環として挙げられ、イミダゾール、ピラ ゾール、ピロールまたはトリアゾールが不飽和複素環として挙げられる。 ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 アルキルは、それぞれ直鎖または分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、イソ ペンチル、ヘキシルを意味する。 Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイル基は、それぞれ直鎖または分枝鎖状の脂肪族カルボン 酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリメチル酢酸またはカプロン酸 から誘導される。 Ｒ1が置換されている場合、置換基は任意の位置にあってよい。基Ｒ1としては 例えば次のものが挙げられる：ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリ ジン−４−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、イソキノリン−５−イル、イソ キノリン−４−イル、イソキノリン−６−イル、キノリン−４−イル、キノリン −５−イル、キノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチ ル、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル、７，８−ジヒドロ−２−ナ フチル、７，８−ジヒドロ−１−ナフチル、クロメン−２−オン−７−イル、ク ロメン−２−オン−４−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ −ナフチル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル、２− オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル、２−オキソ−１，２， ３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル、インダン−４−イル、インダン−５−イ ル、インダン−１−オン−４−イル、ナフトキノン。 Ｚの好ましい意味としては酸素が考えられ、かつＸの好ましい意味としては、 直鎖または分枝鎖状であっ てよくかつ任意の位置で置換されていてよいＣ1〜Ｃ4−アルキレンが挙げられる 。特に有利なのは、水和されているか、または水和されていないナフチル誘導体 との組合せ物である。 生理的に相容性の塩は無機酸および有機酸から誘導される。適当なものは、無 機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または有機酸、例えば脂肪族モ ノ−または脂肪族ジカルボン酸または芳香族モノ−または芳香族ジカルボン酸、 例えばギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、スクシン酸、乳酸、酒石酸、クエン 酸、シュウ酸、グリオキシル酸またはスルホン酸、例えばＣ1〜Ｃ4−アルカンス ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、または場合によってはハロゲンまたはＣ1 〜Ｃ4−アルキルによって置換されたベンゾールスルホン酸、例えばｐ−トルオ ールスルホン酸である。 酸性の官能基が含有されている場合、塩としては有機塩基または無機塩基の生 理的に相容性の塩、例えば良好に溶解可能なアルカリ金属塩およびアルカリ土類 金属塩ならびにＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グル カミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコースアミ ン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、 アミノプロパンジオール、ソバク塩基（Sovak-Base）、１−アミノ−２，３，４ −ブタントリオールが適当である。 式Ｉの化合物は、全ての可能な光学的異性体およびこれらの混合物を包含する 。 式Ｉの化合物の製造およびその生理的に相容性の塩の製造は、自体公知の方法 により、 ａ）式ＩＩ： Ｒ1−Ｚ−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1およびＺは前記の意味を表す］で示される化合物と、式ＩＩＩ： ［式中、ＸおよびＢは前記の意味を表し、Ａは逃出基を表す］で示される化合物 とを反応させるか、または ｂ）式ＩＶ： Ａ−Ｘ−Ｚ−Ｒ1 （ＩＶ） ［式中、Ｘ、ＺおよびＲ1は前記の意味を表し、Ａは逃出基を表す］で示される 化合物と、式Ｖ： ［式中、Ｂは前記の意味を表す］で示されるアミンとを反応させるか、または ｃ）式ＶＩ： ［式中、Ｒ1、Ｚおよびｍは前記の意味を表す］で示されるエポキシドと、式Ｖ ： のアミンとを反応させるか、または ｄ）式ＶＩＩ： ［式中、ＸおよびＢは前記の意味を表す］で示される化合物を、ミツノブ（Ｍｉ ｔｓｕｎｏｂｕ）により式：Ｒ1−ＯＨ で示される化合物と反応させ、引き続 き所望の場合には、カルボニル基を還元させるか、またはヒドロキシ基をエステ ル化させるか、またはエーテル化させるか、または生理的相容性の塩を形成させ るか、または異性体を分離することによって行われる。 変法ａ）およびｂ）による逃出基Ａの求核的置換は、常法により反応条件下で 不活性の有機溶剤中で塩基性条件下に行われる。 逃出基Ａとしては、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、または 有機スルホン酸基、例えばアルカンスルホン酸、例えばメシラート、トリフラー トの基、または芳香族スルホン酸、例えばトルオール スルホン酸またはブロモベンゾールスルホン酸の基が適当である。 不活性有機溶剤としては極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア セトアミド、ジメチルスルホキシド、またはアルコール、例えばエタノール、メ タノールまたは環状エーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲ ン化炭化水素、芳香族炭化水素、または前記の溶剤からなる混合物が適当である 。 塩基としては、無機塩基および有機塩基が適当である。有機塩基の例は、アル カリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ土類金属炭酸 水素塩、またはアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ土類金属アルコラート である。有機塩基の例は、第三有機アミン、例えばトリプロピルアミン、トリエ チルアミン、Ｎ−アルキルモルホリン、Ｎ−アルキルピペリジン、ヒューニッヒ 塩基（Ｈｕｅｎｉｇ Ｂａｓｅ）、１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オク タン、１，５−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセ−５−エンである。 反応温度は、室温と溶剤の沸騰温度との間にあることができる。 方法ｃ）による反応は、一般にプロトン性溶剤、例えばアルコール中で、沸騰 温度までの高められた温度 で行われる。 ミツノブによる反応（方法ｄ）は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカル ボン酸エチルエステルの存在下に不活性溶剤中で高められた温度で行われるか、 あるいはまた有機酸の存在下に室温で行われる（Synthesis，1981，1）。 カルボニル基の還元は、常用の還元剤を用いて行われてよく、例えばホウ水素 ナトリウムを用いて相応するヒドロキシ化合物に変換させるか、またはトリエチ ルシランおよびトリフルオル酢酸を用いて室温でメチレン化合物に変換させる。 エステル化が望まれる場合、この変換は自体公知の方法により、活性化した酸 誘導体、例えば酸無水物、酸ハロゲン化物または酸イミダゾール化物と反応させ ることによって惹起される。 ヒドロキシ基の任意的エーテル化は、常法により、塩基の存在下に、例えば水 素化ナトリウムの存在下にエチレングリコールジメチルエーテル中でヨウ化メチ レンとの反応によって行われる。 式Ｉの化合物は、自体公知の方法で反応混合物から単離されかつ浄化されてよ い。酸付加塩は常法で、有機塩基へ移行されよく、この塩基は所望の場合には自 体公知の方法で、例えば溶液に所望の酸の濃厚溶液を添加することによって、生 理的に相容性の酸付加塩へ移行されてよい。 式Ｉの化合物が１つまたは複数のキラール原子を有する場合、光学活性化合物 は、光学活性出発化合物から出発してよいか、または自体公知の方法でラセミ体 から得ることができる。エナンチオマー分離は、例えば光学活性担持材料上での クロマトグラフィー処理、光学活性酸との反応、および引き続く分別結晶によっ て行われることができる。 式Ｉの化合物ならびにこの化合物の生理的に相容性の塩は、グルタメート受容 体またはグルタメート受容体に依存したイオン通路に対する官能的作用に基づき 、医薬品として使用可能である。 式Ｉの化合物の薬理効果を、次に記載された試験によって測定した： 体重１８〜２２ｇを有する雄のＮＭＲＩマウスを制御された条件下（６〜１８ 時 明暗周期運動、餌および水への通路は自由）に維持し、マウスのグループ分 けをランダムに行った。グループは動物５〜１６匹から構成された。動物の観察 を８〜１３時の間行った。 ＡＭＰＡを、自由に移動するマウスの左心室中に注射した。アプリケーターは 、注射の深さが３．２ｍｍに制限されている、ステンレススチールからなる装置 を備えたカニューレから成り立っていた。アプリケーターは注射ポンプに接続さ れていた。注射針をモンテムロ（montemurro）とデュケロフ（Dukelow）による 座標に応じて頭蓋骨の表面に対して垂直に差し込んだ。間代 性痙攣もしくは強直性痙攣が発現するまで、１８０秒に至るまで動物を観察した 。５秒を上回って継続する間代性の動きを、痙攣として数えた。間代性痙攣の開 始を、痙攣閾価の測定のための終点として使用した。痙攣閾価を５０％引き下げ るか、もしくは引き上げる（ＴＨＲＤ50）ために必要とされる投与量を、４〜５ 回の実験において測定した。ＴＨＲＤ50限界および信頼限界を退行分析において 測定した。 この試験の結果は、式Ｉの化合物およびこの化合物の酸付加塩がＡＭＰＡ受容 体の機能的障害に影響を及すことを、示している。したがってこれらの化合物は 、疾病を対症療法で処置するかまたは予防処置するための医薬品の製造に適当で あり、この場合この疾病はＡＭＰＡ受容体−複合体の機能の変化によって蝕発さ れる。 本発明による化合物を用いた処置は、疾病によって生じる細胞損傷および機能 的障害を阻止するか、もしくは遅延させ、かつこれによって生じる症候を低減さ せる。 励起性アミノ酸もしくは変化されたグルタメート化された神経伝達の機能障害 から引き起こされうる疾病には、神経退行性障害、例えばパーキンソン病、ハン チングトン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、多梗塞痴呆、エイズ痴呆、エイ ズ脳障害、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳変性、てんかん；低血糖症、低 酸素症、局所貧血およびエネルギー代謝障害による細胞損傷；脳の損傷、例えば 卒中発作、脳外傷および失神、によって引き起こされる神経損傷ならびに精神病 、精神分裂、不安状態、疼痛状態、偏頭痛および嘔吐がある。また機能障害、例 えば記憶障害（健忘症）、学習プロセス障害、不眠症状、および中毒剤、例えば 鎮静薬剤、幻覚剤、アルコール、コカインおよびあへん剤の常習的摂取による禁 断症状は、グルタメート化された神経伝達の機能障害に基づく。 常法による薬理試験によって、適用が示されることができる。 本発明は、また前記の化合物を含有する製薬学的調剤、該化合物の製造、なら びに前記された病気の処置および予防のために使用される薬剤を製造するための 本発明による化合物の使用をも包含する。薬剤は自体公知の方法により、作用物 質を適当な担持物質、助剤および／または添加剤と一緒にして、腸管内または腸 管外投与に適当である製薬学的調剤の形にもたらすことによって製造される。投 与は、経口的または舌下で、カプセル剤または錠剤の形の固体として、または溶 剤、懸濁液、エリキシルまたは乳濁液の形の液体として、または直腸で座剤の形 で、または場合によっては皮下的にも使用可能な注射溶液の形で行なうことがで きる。所望の医薬品処方のための助剤としては、当業者に公知の不活性有機担持 材料および不活性無機担持 材料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシ ウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコール等が適当である。その上、場合 によっては保存剤、安定化剤、架橋剤、乳化剤または塩が、浸透圧または緩衝剤 を変化させるため、含有されていてよい。 製薬学的調剤は、例えば錠剤、施糖衣錠、座剤、カプセル剤として固体の形で 、または例えば溶液、懸濁液または乳濁液として液体の形で存在してよい。 担持剤系としては、界面に隣接した助剤、例えば胆汁酸の塩、または動物性ま たは植物性リン脂質、ひいてはこれらの化合物からなる混合物、ならびにリポソ ームまたはその成分も使用されてよい。 経口的使用には、殊に、滑石および／または炭化水素担持剤または炭化水素結 合剤、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉を有する錠剤 、施糖衣錠またはカプセル剤が適当である。また使用は、例えば、場合によって は甘味剤が添加されるシロップとして、液体の形でも行われる。 腸管外使用には、殊に注射溶液または懸濁液、殊にポリヒドロキシエトキシル 化されたひまし油中に活性化合物の水溶液が適当である。 作用物質の用量決定は、使用の種類、患者の年齢および体重、処置すべき疾病 の種類および重さ、ならびに同様の要因に応じて変化してよい。日用量は１回に 投与すべき一回量として与えることができるか、または配分され２回または数回 の日用量として与えることができる。化合物は、生理的に相容性の担持剤中に作 用物質０．０５〜１００ｍｇの単位用量で導入される。一般に、０．１〜５００ ｍｇ／日、有利に０．１〜５０ｍｇ／日の服用量が使用される。 出発化合物の製造が記載されていない場合、出発物質は公知であるか、または 公知の化合物と類縁のものであるか、または明細書中に記載された方法により製 造可能である。 次の例につき、式Ｉの化合物の製造を詳説する： 例１ ｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル ｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ３−ジメチルアミノフェニル２６５ｍｇを、アセトン２０ｍｌ中に装入し、炭 酸カリウム２６５ｍｇおよび（４−フルオルフェニル）−［１−（３−メチルス ルホニルオキシプロピル）−４−ピペリジル］−ケトン８２４ｍｇを添加し、ア ルゴン下に還流しながら３時間加熱する。有機相の蒸発濃縮後、シリカゲル上で 塩化メチレンおよびアセトン＝１＋１を用いてクロマトグラフィー処理を行う。 ｛１−［３−（−ジメチルアミノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝ −（４−フルオルフェニル）−ケトン、融点４８〜５ ０℃、３７５ｍｇが得られる。 文献に公知の方法により、４−（４−フルオルベンゾイル）−ピペリジンを３ −ブロモプロパノール−１および炭酸カリウムを用いてジメチルホルムアミド中 でアルキル化しかつ引き続き塩化メチレン中でメタンスルホン酸およびトリエチ ルアミンと反応させることによって、（４−フルオルフェニル）−１−［１−（ ３−メチルスルホニルオキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−ケトンが得られ る。 同様の方法で次の化合物が得られる： ｛１−［３−（２−ジメチルアミノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル ｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（４−ジメチルアミノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル ｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（３−モルホリノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝− （４−フルオルフェニル）−ケトン、融点１１０〜１１１℃ ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−（４− フルオルフェニル）−ケトン、融点６１〜６４℃ ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−（４− フルオルフェニル）−ケトン、融点１１４〜１１５℃ ｛１−［３−（３−ジブチルアミノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル ｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（２−ニトロ−１−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（１−ニトロ−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、融点１３７〜１３８℃ ｛１−［３−（２，４−ジニトロ−１−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピ ペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（３−アニリノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−（ ４−フルオルフェニル）−ケトン、融点７５〜７８℃ ｛１−［３−（１−臭素−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル ｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、融点９７〜１００℃ ｛１−［３−（４−塩素−１−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル ｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（３−アセチルアミノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル ｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、融点１０８〜１１１℃ （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（５−イソ キノリルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝ケトン、融点３１〜３３℃ （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（３−ピリジルオキシ）−プロピル］ −４−ピペリジル｝−ケトン、融点５２〜５５℃ （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（３−（Ｎ−メチルアニリノ）−フェ ノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−ケトン、融点７５〜７７℃ ４−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキシ ｝−インダン−１−オン、融点１２６〜１２７℃ ５−｛３−［４−（−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキシ｝ −３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オン（油） ｛１−［３−（７，８−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピ ペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、融点７２〜７４℃ ｛１−［３−（７，８−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピ ペリジル｝−（３，４−ジフルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（７，８−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピ ペリジル｝−（３，４−ジメトキシフェニル）−ケトン （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ ル）−フェノキシ）−プロ ピル］−４−ピペリジル｝−ケトン（油） （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ− ブチル−フェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−ケトン ７−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキシ ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、融点１２８〜１２９℃ ７−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキシ ｝−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン、融点１３９〜１４０℃ ４−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキシ ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、融点１３２〜１３３℃ ｛１−［３−（６−臭素−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル ｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、融点１２６〜１２７℃ ｛１［３−（２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−（３，４ −ジメトキシフェニル）−ケトン、融点１０７〜１０８℃ 例２ １−｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリ ジル｝−１−（４−フルオルフェニル）−メタノール ｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジル ｝（４−フルオルフェニ ル）−ケトン３８４ｍｇを、少量ずつ室温で、エタノール１５ｍｌとホウ水素化 ナトリウム８０ｍｇとからなる溶液に入れる。４時間の攪拌後、反応溶液は中和 され、この溶液に水を添加し、引き続き酢酸エステルで抽出する。有機相の乾燥 後、蒸発濃縮し、残滓をシリカゲル上でアセトン＋塩化メチレン＝１＋１を用い てクロマトグラフィー処理を行う。１−｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェ ノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−１−（４−フルオルフェニル）−メ タノール、融点６３〜６４℃、１５４ｍｇが得られる。 同様の方法で次の化合物が得られる： １−｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−１ −（４−フルオルフェニル）−メタノール １−｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−１ −（４−フルオルフェニル）−メタノール、融点１３６〜１３７℃ 例３ （３−ジメチルアミノフェニル）−｛３［４（４−フルオルベンジル）−１−ピ ペリジル］−プロピル｝−エーテル トリエチルシラン２ｇを、トリフルオル酢酸２５ｍｌ中に｛１−［３−（３− ジメチルアミノフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−（４−フルオル フェニル）−ケトン３８４ｍｇの溶液に滴加する。反応混合液を３日間さらに攪 拌する。その後、蒸発濃縮して乾燥物とし、残滓をエーテル中に取り３回、１ｎ のＨＣｌを用いて振出させる。合わせた抽出液を塩基性に調節し、エーテルで抽 出し、乾燥させ、かつ蒸発濃縮させる。（３−ジメチルアミノフェニル）−｛３ −［４（４−フルオルベンジル）−１−ピペリジル］−プロピル｝−エーテル（ 油）１９７ｍｇが得られる。 同様の方法で次の化合物が得られる： １−ナフチル−｛３−［４−（４−フルオルベンジル）−１−ピペリジル］−プ ロピル｝−エーテル ２−ナフチル−｛３−［４−（４−フルオルベンジル）−１−ピペリジル］−プ ロピル｝−エーテル、融点７９〜８０℃。 例４ ｛１−［１−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−ブチル］−４−ピペリジル｝ −（４−フルオルフェニル）−ケトン （４−クロルブチル）−（３−ジメチルアミノフェニル）−エーテル６３０ｍ ｇを、ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中で４−（４−フルオルベンゾイル）−ピ ペリジン９５０ｍｇおよびトリメチルアミン０．５ｍｌと一緒に、１００℃の浴 温度で８時間、アルゴン下に攪拌する。溶剤の留去後、塩化メチレン中に取り、 それぞれ１度ずつ水および飽和食塩溶液を用いて洗浄する。有機相を乾燥させ、 濾過し、かつ蒸発濃縮する。残滓をシリカゲル上でアセトン＋塩化メチレン＝１ ＋１を用いてクロマトグラフィー処理する。｛１−［１−（３−ジメチルアミノ フェノキシ）−ブチル］−４−ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケト ン４２０ｍｇが得られる。 出発材料として必要とされる（４−クロルブチル）−（３−ジメチルアミノフ ェニル）−エーテルは、３−ジメチルアミノフェノールを１−臭素−４−クロル ブタンおよび炭酸カリウムを用いてジメチルホルムアミド中でエーテル化するこ とによって得られる。 例５ ｛１−［１−（３−ジメチルアミノフェニルオキシ）−エチル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン （２−クロルエチル）−（３−ジメチルアミノフェニル）−エーテル５９０ｍ ｇと４−（フルオルベンゾイル）−ピペリジン９５０ｍｇとから、例４による方 法と同様に、｛１−［１−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−エチル］−４− ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン（油）５９０ｍｇが得られる 。 例６ ｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−２ −ヒドロキシプロピル］−４−ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケト ン （３−ジメチルアミノフェニル）−（２，３−エポキシプロピル）−エーテル ３８０ｍｇを、メタノール５０ｍｌ中に溶解し、４−（４−フルオルベンゾイル ）−ピペリジン４３０ｍｇを添加する。３時間の加熱後、溶剤を留去し、残滓を １Ｎ塩酸５０ｍｌ中に取り、１クロロホルムで数回抽出する。水相を２Ｎ苛性ソ ーダ液を用いてアルカリ性に調整し、引き続き酢酸エステルで抽出する。合わせ た酢酸エステル相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮させる。残滓をシリカ ゲル上でアセトン＋塩化メチレン＝１＋１を用いてクロマトグラフィー処理する 。｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ −４−ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、融点１１７〜１１９ ℃ ４４６ｍｇが得られる。 出発材料として必要とされる（３−ジメチルアミノフェニル）−（２，３−エ ポキシプロピル）−エーテルは、３−ジメチルアミノフェノールをエピクロルヒ ドリンおよび水酸化ナトリウムとジメチルホルムアミド中で反応させることによ って得られる。 同様の方法で次の化合物が得られる： ３−［４−（４−フルオルベンジル）−ピペリジノ）−２−ヒドロキシプロポキ シ］−ジメチルアミノアニ リン、融点８５〜８７℃ ｛１−［３−（３−モルホリノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４− ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ２−［４−（４−フルオルベンジル）−ピペリジノ）−２−ヒドロキシプロポキ シ］−ナフタリン、融点８９〜９０℃ １−［４−（４−フルオルベンジル）−ピペリジノ）−２−ヒドロキシプロポキ シ］−ナフタリン、融点１０４〜１０５℃ ｛１−（３−（１−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−４−フルオルフェニル｝−ケトン ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペリ ジル１−（４−フルオルフェニル｝−ケトン、融点１３６〜１３７℃ （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（１−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−５−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペリジル ｝−ケトン、融点１２８〜１３１℃ ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（３，４−ジメトキシフェニル）−ケトン ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（３，４−フルオ ルフェニル｝−ケトン ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（３，４−フルオルフェニル｝−ケトン 例７ ｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−２−アセトキシプロピル］− ４−ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ −４−ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン２５０ｍｇを無水ピリ ジン１０ｍｌ中に溶解する。無水酢酸０．１５ｍｌの添加後、還流下に３時間加 熱する。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発濃縮する。残滓をシリカゲル上で塩 化メチレン＋エタノール＝１８００＋７５を用いてクロマトグラフィー処理する 。｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−２−アセトキシ−プロピル ］−４−ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン（油）１２５ｍｇが 得られる。 同様の方法で次の化合物が得られる： ２−［４−（４−フルオルベンジル）−ピペリジノ）−２−アセトキシプロピル ］−ナフタリン ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−アセトキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−２−アセトキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−アセトキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（３，４−ジフルオルフェニル）−ケトン 例８ ｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−２−メトキシプロピル］−４ −ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン ｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ −４−ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン２５０ｍｇをエチレン グリコールジメチルエーテル１０ｍｌ中に溶解し、（９０％の）水酸化ナトリウ ム２０ｍｇを添加し、氷浴中で冷却する。ヨウ化メチル１０６ｍｇの添加後、反 応混合物を冷時に４時間撹拌し、かつ室温で１時間攪拌する。有機相の蒸発濃縮 後、シリカゲル上で塩化メチレン＋エタノール＝１８００＋７５を用いてクロマ トグラフィー処理する。｛１−［３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）−２− メトキシプロピル］−４−ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン（ 油）１５０ｍｇが得られる。 同様の方法で次の化合物が得られる： ２−［４−（４−フルオルベンジル）−ピペリジノ） −２−メトキシプロピル］−ナフタリン、 ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−メトキシプロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−２−メトキシプロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−メトキシプロピル］−４−ピペリジ ル｝−（３，４−ジメトキシフェニル）−ケトン 例９ （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５ −ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−ケトン 分析的純粋のテトラヒドロフラン２５ｍｌ中の１，２，３，４−テトラヒドロ −５−ナフトール２００ｍｇからなる溶液に、（４−フルオルフェニル）−１− ［１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジル］−ケトン７００ｍｇ、ト リフェニルホスフィン７００ｍｇおよびアゾジカルボン酸ジエチルエステル０． ４５ｍｌを添加し、攪拌下に２０分で浴温度８０℃にまで加熱する。反応溶液に 水５０ｍｌを添加し、引き続き酢酸エステルで抽出する。有機相の乾燥後、蒸発 濃縮し、残滓をシリカゲル上で塩化メチレン＋エタノール＝９＋１を用いてクロ マトグラフィー処理する。 （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ フチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−ケトン２６４ｍｇが得られる 。 （４−フルオルフェニル）−１−［１−（３−ヒドロキシプロピル］−４−ピ ペリジル｝−ケトンは、文献に公知の方法により、４−（４−フルオルベンゾイ ル）−ピペリジンを３−ブロモプロパノール−１および炭酸カリウムを用いてジ メチルホルムアミド中でアルキル化することによって得られる。 同様の方法で次の化合物が得られる： （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（インダン−４−イルオキシ）−プロ ピル］−４−ピペリジル｝−ケトン、融点７０〜７２℃ （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（インダン−５−イルオキシ）−プロ ピル］−４−ピペリジル｝−ケトン、融点４９〜５２℃ （３，４−ジフルオルフェニル）−｛１−［３−（インダン−４−イルオキシ） −プロピル］−４−ピペリジル｝−ケトン、 ｛１−［３−（４−ベンジルフェノキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−（ ４−フルオルフェニル）−ケトン、融点１０５〜１０７℃ （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６ −ナフチルオキシ）−プロ ピル］−４−ピペリジル｝−ケトンDetailed Description of the Invention                          Novel piperidine derivative   The present invention provides a novel piperidine derivative, a process for producing the same, and a medicine containing the compound. Regarding medicine.   Piperidine derivatives have a pharmacological effect and, for example, have psychoactive disorders. And are suitable for the treatment of cerebrovascular disorders. By the way In addition, the piperidine derivative according to the present invention is functionally a glutamate receptor or glutamate. It has been found to affect ion pathways dependent on mate receptors.   The subject of the present invention is the formula I: [Where, R1Is C1~ CFour-Alkyl, CFThree, -OCFThree, Hydroxy, carboxyl C1~ CFour-Alkoxycarbonyl, formyl, phenoxy, benzyl, -NRFiveR6Ma Or SO2NRFiveR6Phenyl substituted with, substituted or unsubstituted pyridi A substituted or unsubstituted naphthalene, a substituted or unsubstituted quinoline Phosphorus, substituted or unsubstituted isoquinoli A substituted or unsubstituted indole, a substituted or unsubstituted benzene. Zothiophene, substituted or unsubstituted benzofuran, substituted or Unsubstituted tetrahydroquinoline, substituted or unsubstituted tetrahydroisoline Quinoline, substituted or unsubstituted tetralin, substituted or unsubstituted Dihydronaphthalene, substituted or unsubstituted indane, substituted kettle Or unsubstituted indanone, substituted or unsubstituted tetralone, substituted Or unsubstituted chromen-2-one, substituted or unsubstituted naphthoquino Represents RFiveAnd R6Are the same or different, and hydrogen, C1~ CFour-Alkyl, Enil, C1~ C6-Represents alkanoyl or once together with a nitrogen atom Or several times C1~ CFour-May be substituted with alkyl or phenyl and one more 5- or 6-membered saturated or optionally containing one O-, N- or S-atom Represents an unsaturated heterocycle, Z represents oxygen, X is-(CH2)m-CR2RThree-(CH2)pOr       -(CH2)m-CHR2-(CH2)g-CHRThree-(CH2)pRepresents- B is , And m, p and g represent 0, 1, 2 or 3 respectively, R2And RThreeAre the same or different and are hydrogen, hydroxy, C1~ CFour− Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy or C1~ C6Represents alkanoyloxy, RFourIs a linear or branched C1~ C6-Alkyl, Or in some cases C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, Halogen, hydroxy, -CFThreeOr -O-CFThreeA phenyl group substituted with Group, benzoyl group, α-hydroxy-benzyl group, pyridinyl group or naphthyl group. Represents a futoyl group, in which the substituents are the same or different, and Can be a bird, Y represents oxygen, sulfur or -NH-], as well as a compound represented by It is a physiologically compatible salt and isomer.   Substituent R1Is C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy, halogen, NO2 , CFThree, -OCFThree, Hydroxy, carboxyl, C1~ CFour-Alkoki Sicarbonyl, formyl, C1~ CFour-Alkylcarbonyl, phenyl, phenoxy Ci, benzyl, May be substituted once to three times with the same or different, and in this case, RFiveAnd R6Are the same or different, and hydrogen, C1~ CFour-Alkyl, Phenyl, C1~ C6-Representing alkanoyl or together with a nitrogen atom, Once or several times C1~ CFour-Substituted by alkyl or phenyl, and 5- or 6-membered satiety which may contain another O-, N- or S-atom Represents a sum or unsaturated heterocycle. For example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, Thiomorpholine, piperazine, N-methylpiperazine, 2,6-dimethyl-mol Folin and phenylpiperazine are listed as saturated heterocycles, imidazole and pyra. Zole, pyrrole or triazole are mentioned as unsaturated heterocycles.   Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.   Alkyl is a linear or branched alkyl group, for example methyl, ethyl, respectively. , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, iso Means pentyl and hexyl.   C1~ C6An alkanoyl group is a linear or branched aliphatic carboxylic acid Acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, trimethylacetic acid or caproic acid Derived from   R1When is substituted, the substituent can be in any position. Group R1as Examples include the following: pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyri Zin-4-yl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, isoquinolin-5-yl, iso Quinolin-4-yl, isoquinolin-6-yl, quinolin-4-yl, quinoline -5-yl, quinolin-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl 1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl, 7,8-dihydro-2-na Futyl, 7,8-dihydro-1-naphthyl, chromen-2-one-7-yl, cu Lomen-2-one-4-yl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5 -Naphthyl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl, 2- Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl, 2-oxo-1,2, 3,4-tetrahydro-6-naphthyl, indan-4-yl, indan-5-i Le, indan-1-on-4-yl, naphthoquinone.   Oxygen is considered as a preferred meaning of Z, and a preferred meaning of X is: Linear or branched C optionally substituted at any position1~ CFour-Alkylene is mentioned . Particularly advantageous is the naphthyl derivative, hydrated or unhydrated. It is a combination with.   Physiologically compatible salts are derived from inorganic and organic acids. There is nothing suitable Organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or organic acids such as aliphatic molybdenum. No- or aliphatic dicarboxylic acid or aromatic mono- or aromatic dicarboxylic acid, For example, formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid Acids, oxalic acid, glyoxylic acid or sulfonic acids, such as C1~ CFour-Arcans Rufonic acid, such as methanesulfonic acid, or optionally halogen or C1 ~ CFourBenzyl sulfonic acids substituted by alkyl, such as p-toluo Sulfonic acid.   When an acidic functional group is contained, the salt forms an organic or inorganic base. Reasonably compatible salts, such as well soluble alkali metal salts and alkaline earths Metal salts and N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, ethyl-gluc Cumin, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucose , Sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, Aminopropanediol, Sovak-Base, 1-amino-2,3,4 Butanetriol is suitable.   The compounds of formula I include all possible optical isomers and mixtures thereof. .   The preparation of compounds of formula I and their physiologically compatible salts is carried out in a manner known per se. Due to a) Formula II:       R1-Z-H (II) [Wherein, R1And Z represent the above meanings] and a compound of formula III: [Wherein, X and B have the above-mentioned meanings, and A represents an escape group] React with or b) Formula IV:       A-X-Z-R1      (IV) [Wherein X, Z and R1Represents the above-mentioned meaning, and A represents an escape group] The compound and formula V: Reacting with an amine represented by the formula: wherein B represents the above meaning, or c) Formula VI: [Wherein, R1, Z and m have the above-mentioned meanings] and the formula V : React with amines, or d) Formula VII: [Wherein, X and B have the above-mentioned meanings], a compound represented by Mitsunobu (Mi by tsunobu) the formula: R1By reacting with a compound represented by --OH If desired, reduce the carbonyl group or remove the hydroxy group by esterification. Or etherified or formed into a physiologically compatible salt. Or by separating the isomers.   The nucleophilic substitution of the escape group A by process variants a) and b) can be carried out by conventional methods under reaction conditions. It is carried out under basic conditions in an inert organic solvent.   Examples of escape groups A are halogen, such as chlorine, bromine or iodine, or Organic sulfonic acid groups, such as alkane sulfonic acids, such as mesylates, triflers Groups, or aromatic sulfonic acids, such as toluene Groups of sulphonic acid or bromobenzol sulphonic acid are suitable.   Examples of the inert organic solvent include polar solvents such as dimethylformamide and dimethylacetate. Cetamide, dimethyl sulfoxide, or alcohol, such as ethanol, Tanols or cyclic ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, halogen Fluorinated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, or mixtures of the solvents mentioned are suitable. .   Suitable bases are inorganic bases and organic bases. Examples of organic bases are al Potassium metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, alkali metal carbonate or Alkaline earth metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate or alkaline earth metal carbonate Hydrogen salt, or alkali metal alcoholate or alkaline earth metal alcoholate It is. Examples of organic bases are tertiary organic amines such as tripropylamine, triethylamine. Tylamine, N-alkylmorpholine, N-alkylpiperidine, Hunig Base (Huenig Base), 1,4-diazabicyclo (2,2,2) oct Tan, 1,5-diazabicyclo (5,4,0) undec-5-ene.   The reaction temperature can be between room temperature and the boiling temperature of the solvent.   The reaction according to method c) is generally carried out by boiling in a protic solvent, eg alcohol. Elevated temperature up to temperature Done in   The Mitsunobu reaction (method d) is carried out using triphenylphosphine and azodicar Carried out at elevated temperature in an inert solvent in the presence of ethyl boric acid, Alternatively, it is carried out at room temperature in the presence of organic acids (Synthesis, 1981, 1).   Reduction of the carbonyl group may be carried out using conventional reducing agents, for example borohydride. Conversion to the corresponding hydroxy compound using sodium or triethene Conversion to the methylene compound at room temperature with rusilane and trifluoroacetic acid.   If esterification is desired, this conversion can be carried out by a method known per se by the activated acid. By reacting with a derivative such as an acid anhydride, an acid halide or an acid imidazole It is caused by.   The optional etherification of the hydroxy group can be carried out by conventional methods in the presence of a base, eg water. Methyl iodide in ethylene glycol dimethyl ether in the presence of sodium iodide. Done by reaction with ren.   The compound of formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se. Yes. Acid addition salts may be conveniently converted to organic bases which, if desired, are self-contained. The method is known in the art, for example by adding a concentrated solution of the desired acid to the solution. It may be converted to a reasonably compatible acid addition salt.   When the compound of formula I has one or more chiral atoms, it is an optically active compound. May start from an optically active starting compound, or may be racemic in a manner known per se. Can be obtained from Enantiomeric separation can be performed, for example, on an optically active support material. By chromatographic treatment, reaction with optically active acids, and subsequent fractional crystallization. Can be done.   The compound of formula I as well as the physiologically compatible salts of this compound are Based on sensory effects on body or glutamate receptor-dependent ionic pathways It can be used as a medicine.   The pharmacological effect of the compounds of formula I was determined by the test described below:   Male NMRI mice weighing 18-22 g were placed under controlled conditions (6-18 Light and dark cycle movements, free access to food and water) The injury was done randomly. The group consisted of 5-16 animals. Animal observation Was conducted between 8 and 13 o'clock.   AMPA was injected into the left ventricle of freely moving mice. Applicator , Stainless steel device with injection depth limited to 3.2 mm It consisted of a cannula with. Applicator connected to injection pump It was Needle by Montemurro and Dukelow It was inserted perpendicular to the surface of the skull according to the coordinates. Clans Animals were observed for up to 180 seconds until sexual or tonic convulsions developed . Clonic movements lasting more than 5 seconds were counted as convulsions. Opening of clonic convulsions The beginning was used as the end point for the measurement of the seizure threshold. 50% lower convulsion threshold Or raise (THRD50) The dose required for 4-5 It was measured in one experiment. THRD50Limits and confidence limits in regression analysis It was measured.   The results of this test indicate that the compound of formula I and the acid addition salt of this compound are AMPA-accepting. It has been shown to affect functional impairment of the body. Therefore these compounds , Suitable for the manufacture of a medicament for the symptomatic or preventive treatment of a disease Yes, in this case the disease is exacerbated by alterations in AMPA receptor-complex function. It is.   Treatment with compounds according to the invention results in cell damage and function caused by disease. To prevent or delay mental disorders and reduce the symptoms that result. Let   Dysfunction of excitatory amino acids or altered glutamate neurotransmission Diseases that can be caused by neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, Han Chington disease, Alzheimer's disease, senile dementia, multi-infarction dementia, AIDS dementia, A Brain disorders, amyotrophic lateral sclerosis, cerebellar degeneration of olive pons, epilepsy; hypoglycemia, low Cell damage due to oxygen, local anemia and energy metabolism disorders; brain damage, eg Nerve damage and psychosis caused by stroke attacks, brain trauma and syncope , Schizophrenia, anxiety, pain, migraine and vomiting. Also functional disorders, eg For example, memory disorders (amnesia), learning process disorders, insomnia, and addictive agents such as Prohibition by chronic intake of sedatives, hallucinogens, alcohol, cocaine and opiates Symptoms are based on dysfunction of glutamate neurotransmission.   Application can be demonstrated by routine pharmacological tests.   The present invention also relates to pharmaceutical preparations containing said compounds, the preparation of said compounds, And for the manufacture of a medicament used for the treatment and prevention of the diseases mentioned above. It also includes the use of the compounds according to the invention. The drug is an active substance according to a method known per se. Quality in the intestinal tract or in the intestine with suitable carrier substances, auxiliaries and / or additives Manufactured by bringing into a pharmaceutical dosage form suitable for intravenous administration. Throw Oral or sublingual administration, as a solid in the form of capsules or tablets, or as a solution. As a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs or emulsions, or rectally in the form of suppositories Or in some cases subcutaneously, in the form of an injectable solution. Wear. As an auxiliary agent for the desired pharmaceutical formulation, an inert organic carrier known to those skilled in the art can be used. Material and inert inorganic support Ingredients such as water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesia stearate Um, talc, vegetable oil, polyalkylene glycol and the like are suitable. Besides, if Preservatives, stabilisers, crosslinkers, emulsifiers or salts, depending on the osmotic or buffering agents May be contained in order to change   Pharmaceutical preparations are in solid form, for example tablets, dragees, suppositories, capsules. Or may be present in liquid form, for example as a solution, suspension or emulsion.   The carrier system may be an auxiliary agent adjacent to the interface, such as a salt of bile acid, or an animal or animal. Or plant phospholipids, and thus mixtures of these compounds, and liposomes Membranes or components thereof may also be used.   For oral use, in particular talc and / or a hydrocarbon carrier or a hydrocarbon binder. Tablets with a combination, such as lactose, corn starch or potato starch , Sugar coated tablets or capsules are suitable. Also used, for example, in some cases Is also done in liquid form as a syrup to which sweeteners are added.   For parenteral use, especially injection solutions or suspensions, especially polyhydroxyethoxyl Aqueous solutions of the active compound in liquefied castor oil are suitable.   The dose determination of the agent depends on the type of use, the age and weight of the patient, the disease to be treated. May vary depending on the type and weight of, and similar factors. Daily dose once Can be given as a single dose to be administered, or divided into two or several doses Can be given as a daily dose of The compound is formulated in a physiologically compatible carrier. The substance is introduced in a unit dose of 0.05 to 100 mg. Generally, 0.1-500 A dose of mg / day, preferably 0.1-50 mg / day is used.   If the preparation of the starting compounds is not mentioned, the starting materials are known or It is related to known compounds or is prepared by the method described in the specification. It can be manufactured.   The following examples detail the preparation of compounds of formula I: Example 1 {1- [3- (3-Dimethylaminophenoxy) -propyl] -4-piperidyl }-(4-Fluorophenyl) -ketone   Charge 265 mg of 3-dimethylaminophenyl in 20 ml of acetone and add charcoal. 265 mg of potassium acidate and (4-fluorophenyl)-[1- (3-methylsu 824 mg of phosphonyloxypropyl) -4-piperidyl] -ketone was added, and Heat under reflux under Lgon for 3 hours. After evaporating and concentrating the organic phase, on silica gel Chromatography is carried out with methylene chloride and acetone = 1 + 1. {1- [3-(-Dimethylaminophenoxy) -propyl] -4-piperidyl} -(4-Fluorophenyl) -ketone, melting point 48-5 0 ° C., 375 mg are obtained.   4- (4-Fluorobenzoyl) -piperidine was converted to 3 by the method known in the literature. In dimethylformamide using -bromopropanol-1 and potassium carbonate Alkylated with methanesulfonic acid and triethyl ether in methylene chloride. By reacting with ruamine, (4-fluorophenyl) -1- [1- ( 3-Methylsulfonyloxy-propyl) -4-piperidyl] -ketone is obtained You.   The following compounds are obtained in a similar manner: {1- [3- (2-Dimethylaminophenoxy) -propyl] -4-piperidyl }-(4-Fluorophenyl) -ketone {1- [3- (4-Dimethylaminophenoxy) -propyl] -4-piperidyl }-(4-Fluorophenyl) -ketone {1- [3- (3-morpholinophenoxy) -propyl] -4-piperidyl}- (4-Fluorophenyl) -ketone, melting point 110-111 ° C {1- [3- (1-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl}-(4- Fluorphenyl) -ketone, melting point 61-64 ° C {1- [3- (2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl}-(4- Fluorophenyl) -ketone, melting point 114-115 ° C {1- [3- (3-Dibutylaminophenoxy) -propyl] -4-piperidyl }-(4-Fluorophenyl) -ketone {1- [3- (2-Nitro-1-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidi Ru}-(4-Fluorophenyl) -ketone {1- [3- (1-Nitro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidi Ru}-(4-Fluorophenyl) -ketone, melting point 137-138 ° C {1- [3- (2,4-dinitro-1-naphthyloxy) -propyl] -4-pi Peridyl}-(4-fluorophenyl) -ketone {1- [3- (3-anilinophenoxy) -propyl] -4-piperidyl}-( 4-fluorophenyl) -ketone, melting point 75-78 ° C {1- [3- (1-Bromo-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl }-(4-Fluorophenyl) -ketone, melting point 97-100 ° C {1- [3- (4-Chlorine-1-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl }-(4-Fluorophenyl) -ketone {1- [3- (3-acetylaminophenoxy) -propyl] -4-piperidyl }-(4-Fluorophenyl) -ketone, melting point 108-111 ° C (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (5-iso Quinolyloxy) -propyl] -4-piperidyl} ketone, melting point 31-33 ° C (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (3-pyridyloxy) -propyl] -4-piperidyl} -ketone, melting point 52-55 ° C (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (3- (N-methylanilino) -phen] Noxy) -propyl] -4-piperidyl} -ketone, melting point 75-77 ° C 4- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy } -Indan-1-one, melting point 126-127 ° C 5- {3- [4-(-fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy} -3,4-Dihydronaphthalin-1 (2H) -one (oil) {1- [3- (7,8-dihydro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-pi Peridyl}-(4-fluorophenyl) -ketone, melting point 72-74 ° C {1- [3- (7,8-dihydro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-pi Peridyl}-(3,4-difluorophenyl) -ketone {1- [3- (7,8-dihydro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-pi Peridyl}-(3,4-dimethoxyphenyl) -ketone (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (2- (1H-imidazol-1-i Le) -phenoxy) -pro Pill] -4-piperidyl} -ketone (oil) (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (4-hydroxy-3,5-di-t- Butyl-phenoxy) -propyl] -4-piperidyl} -ketone 7- {3- [4- (4-Fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy } -2H-chromen-2-one, melting point 128-129 ° C 7- {3- [4- (4-Fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy } -4-Methyl-2H-chromen-2-one, melting point 139-140 ° C 4- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy } -2H-chromen-2-one, melting point 132-133 ° C {1- [3- (6-Bromo-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl }-(4-Fluorophenyl) -ketone, melting point 126-127 ° C {1 [3- (2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl}-(3,4 -Dimethoxyphenyl) -ketone, melting point 107-108 ° C Example 2 1- {1- [3- (3-dimethylaminophenoxy) -propyl] -4-piperi Zil} -1- (4-fluorophenyl) -methanol   {1- [3- (3-Dimethylaminophenoxy) propyl] -4-piperidyl } (4-Fluorpheny ) -Ketone 384 mg in small portions at room temperature with 15 ml of ethanol and borohydride Place in a solution consisting of 80 mg of sodium. After stirring for 4 hours, the reaction solution is neutralized Water is added to this solution, followed by extraction with acetic ester. Drying the organic phase Then, evaporate and concentrate, and use the residue on silica gel with acetone + methylene chloride = 1 + 1. Chromatography treatment is performed. 1- {1- [3- (3-dimethylaminophen Noxy) -propyl] -4-piperidyl} -1- (4-fluorophenyl) -me This gives 154 mg of tanol, melting point 63-64 ° C.   The following compounds are obtained in a similar manner: 1- {1- [3- (1-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl} -1 -(4-Fluorophenyl) -methanol 1- {1- [3- (2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl} -1 -(4-Fluorophenyl) -methanol, melting point 136-137 ° C Example 3 (3-Dimethylaminophenyl)-{3 [4 (4-fluorobenzyl) -1-pi Peridyl] -propyl} -ether   2 g of triethylsilane was added to 25 ml of trifluoroacetic acid as {1- [3- (3- Dimethylaminophenoxy) -propyl] -4-piperidyl}-(4-fluor Phenyl) -ketone is added dropwise to a solution of 384 mg. The reaction mixture is further stirred for 3 days. Mix. Then, it is concentrated by evaporation to a dried product, and the residue is taken up in ether 3 times and 1n. Shake with HCl. Adjust the combined extracts to basic and extract with ether. Take out, dry and concentrate by evaporation. (3-Dimethylaminophenyl)-{3 -[4 (4-Fluorobenzyl) -1-piperidyl] -propyl} -ether ( 197 mg of oil are obtained.   The following compounds are obtained in a similar manner: 1-naphthyl- {3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -p Ropil} -ether 2-naphthyl- {3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -p Ropil} -ether, melting point 79-80 ° C. Example 4 {1- [1- (3-Dimethylaminophenoxy) -butyl] -4-piperidyl} -(4-Fluorophenyl) -ketone   (4-chlorobutyl)-(3-dimethylaminophenyl) -ether 630m g in 25 ml of dimethylformamide, 4- (4-fluorobenzoyl) -pi 100 ° C bath with 950 mg of peridine and 0.5 ml of trimethylamine Stir at temperature for 8 hours under argon. After distilling off the solvent, take it up in methylene chloride, Wash once each with water and saturated saline solution. Drying the organic phase, Filter and concentrate by evaporation. Acetone + methylene chloride = 1 on silica gel Chromatography with +1. {1- [1- (3-dimethylamino Phenoxy) -butyl] -4-piperidyl}-(4-fluorophenyl) -keto This yields 420 mg.   The (4-chlorobutyl)-(3-dimethylaminophenyl) required as a starting material -Ethyl) -ether is 3-dimethylaminophenol and 1-bromine-4-chloro Etherification in dimethylformamide with butane and potassium carbonate. And obtained by Example 5 {1- [1- (3-Dimethylaminophenyloxy) -ethyl] -4-piperidi Ru}-(4-Fluorophenyl) -ketone   (2-Chloroethyl)-(3-dimethylaminophenyl) -ether 590m from g and 4- (fluorobenzoyl) -piperidine (950 mg) Similarly to the method, {1- [1- (3-dimethylaminophenoxy) -ethyl] -4- 590 mg of piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone (oil) are obtained. . Example 6 {1- [3- (3-dimethylaminophenoxy) -2 -Hydroxypropyl] -4-piperidyl}-(4-fluorophenyl) -keto N   (3-Dimethylaminophenyl)-(2,3-epoxypropyl) -ether 380 mg was dissolved in 50 ml of methanol to give 4- (4-fluorobenzoyl). ) -Piperidine 430 mg is added. After heating for 3 hours, distill off the solvent and remove the residue. It is taken up in 50 ml of 1N hydrochloric acid and extracted several times with 1 chloroform. The aqueous phase is 2N caustic The solution is adjusted to alkaline with a soda solution and then extracted with acetic ester. Matching The acetate phase is washed, dried, filtered and concentrated by evaporation. Silica residue Chromatography on gel with acetone + methylene chloride = 1 + 1 . {1- [3- (3-dimethylaminophenoxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone, melting point 117-119 C. 446 mg are obtained.   The (3-dimethylaminophenyl)-(2,3-ethyl) required as a starting material (Poxypropyl) -ether is the epichlorophyllate of 3-dimethylaminophenol. By reacting with drine and sodium hydroxide in dimethylformamide. Can be obtained.   The following compounds are obtained in a similar manner: 3- [4- (4-Fluorobenzyl) -piperidino) -2-hydroxypropoxy [] -Dimethylaminoani Phosphorus, melting point 85-87 ° C {1- [3- (3-morpholinophenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- Piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone 2- [4- (4-Fluorobenzyl) -piperidino) -2-hydroxypropoxy ]]-Naphthalene, melting point 89-90 ° C 1- [4- (4-fluorobenzyl) -piperidino) -2-hydroxypropoxy ]]-Naphthalene, melting point 104-105 ° C {1- (3- (1-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperi Zil} -4-fluorophenyl} -ketone {1- [3- (2-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperi Zirl 1- (4-fluorophenyl} -ketone, melting point 136-137 ° C (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (1-oxo-1,2,3,4-teto Lahydro-5-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperidyl } -Ketone, melting point 128-131 ° C {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperi Zil}-(3,4-dimethoxyphenyl) -ketone {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperi Jill}-(3,4-fluor Ruphenyl} -ketone {1- [3- (2-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperi Zil}-(3,4-fluorophenyl} -ketone Example 7 {1- [3- (3-Dimethylaminophenoxy) -2-acetoxypropyl]- 4-piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone   {1- [3- (3-dimethylaminophenoxy) -2-hydroxypropyl] 250 mg of -4-piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone was added Dissolve in 10 ml of gin. After adding 0.15 ml of acetic anhydride, add under reflux for 3 hours. heat. After cooling, the reaction mixture is concentrated by evaporation in a vacuum. The residue is salted on silica gel. Chromatography with methylene chloride + ethanol = 1800 + 75 . {1- [3- (3-dimethylaminophenoxy) -2-acetoxy-propyl ] -4-piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone (oil) 125 mg can get.   The following compounds are obtained in a similar manner: 2- [4- (4-Fluorobenzyl) -piperidino) -2-acetoxypropyl ] -Naphthalene {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-acetoxypropyl] -4-piperi Zil}-(4-fluorophenyl) -ketone {1- [3- (2-naphthyloxy) -2-acetoxypropyl] -4-piperi Zil}-(4-fluorophenyl) -ketone {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-acetoxypropyl] -4-piperi Zil}-(3,4-difluorophenyl) -ketone Example 8 {1- [3- (3-Dimethylaminophenoxy) -2-methoxypropyl] -4 -Piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone   {1- [3- (3-dimethylaminophenoxy) -2-hydroxypropyl] 250 mg of -4-piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone to ethylene Dissolve in 10 ml of glycol dimethyl ether and (90%) sodium hydroxide 20 mg of ice cream are added and cooled in an ice bath. After adding 106 mg of methyl iodide, The reaction mixture is stirred for 4 hours when cold and for 1 hour at room temperature. Evaporative concentration of the organic phase After that, chromatograph on silica gel with methylene chloride + ethanol = 1800 + 75. Perform topography. {1- [3- (3-dimethylaminophenoxy) -2- Methoxypropyl] -4-piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone ( 150 mg of oil are obtained.   The following compounds are obtained in a similar manner: 2- [4- (4-fluorobenzyl) -piperidino) 2-methoxypropyl] -naphthalene, {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-methoxypropyl] -4-piperidi Ru}-(4-fluorophenyl) -ketone, {1- [3- (2-naphthyloxy) -2-methoxypropyl] -4-piperidi Ru}-(4-fluorophenyl) -ketone, {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-methoxypropyl] -4-piperidi Ru}-(3,4-dimethoxyphenyl) -ketone Example 9 (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (1,2,3,4-tetrahydro-5 -Naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl} -ketone   1,2,3,4-tetrahydro in 25 ml of analytically pure tetrahydrofuran A solution consisting of 200 mg of -5-naphthol was added to (4-fluorophenyl) -1- [1- (3-Hydroxypropyl) -4-piperidyl] -ketone 700 mg, 700 mg of Riphenylphosphine and diethyl azodicarboxylic acid ester. 45 ml are added and heated with stirring to a bath temperature of 80 ° C. for 20 minutes. In the reaction solution 50 ml of water are added, followed by extraction with acetic ester. After drying the organic phase, evaporate Concentrate and wash the residue on silica gel with methylene chloride + ethanol = 9 + 1. Treat with matography. (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (1,2,3,4-tetrahydro-na 264 mg of futyloxy) -propyl] -4-piperidyl} -ketone are obtained. .   (4-Fluorophenyl) -1- [1- (3-hydroxypropyl] -4-pi Peridyl} -ketones can be prepared by methods known in the literature from 4- (4-fluorobenzoyl). Di) -piperidine with 3-bromopropanol-1 and potassium carbonate. Obtained by alkylation in methylformamide.   The following compounds are obtained in a similar manner: (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (indan-4-yloxy) -pro Pill] -4-piperidyl} -ketone, melting point 70-72 ° C (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (indan-5-yloxy) -pro Pill] -4-piperidyl} -ketone, melting point 49-52 ° C (3,4-Difluorophenyl)-{1- [3- (indan-4-yloxy) -Propyl] -4-piperidyl} -ketone, {1- [3- (4-benzylphenoxy) -propyl] -4-piperidyl}-( 4-fluorophenyl) -ketone, melting point 105-107 ° C (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (1,2,3,4-tetrahydro-6 -Naphthyloxy) -pro Pill] -4-piperidyl} -ketone

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＣ ＡＣＣ ＡＣＰ ＡＣＰ ＡＤＦ ＡＤＦ ＡＤＱ ＡＤＱ 31/47 31/47 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 211/22 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/22 401/12 ２１１ 9159−4Ｃ 401/12 ２１１ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ 405/12 ２１１ 9159−4Ｃ 405/12 ２１１ 413/12 ２１１ 9159−4Ｃ 413/12 ２１１ (72)発明者 エックハルト オットフ ドイツ連邦共和国 Ｄ−12203 ベルリン モルトケシュトラーセ 48 (72)発明者 グラハム ジョーンズ ジョーンズ ドイツ連邦共和国 Ｄ−13349 ベルリン ロンドナー シュトラーセ 62 (72)発明者 ローラント ノイハウス ドイツ連邦共和国 Ｄ−10629 ベルリン ニーブールシュトラーセ 78 (72)発明者 レコスラフ トゥルスキー ドイツ連邦共和国 Ｄ−13505 ベルリン イェルスシュトラーセ 16─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI A61K 31/445 AAM A61K 31/445 AAM AAN AAN ABN ABN ACC ACC ACP ACP ADF ADF ADQ ADQ 31/47 31/47 31/535 31/535 C07D 211/22 9284-4C C07D 211/22 401/12 211 9159-4C 401/12 211 233 9159-4C 233 405/12 211 9159-4C 405/12 211 413/12 211 9159- 4C 413/12 211 (72) Inventor Eckhart Ottoff D-12203 Berlin Moltkestrasse 48 (72) Inventor Graham Jones Jones Germany D-13349 Berlin Rondoner Strasse 62 (72) Inventor Laurent Neuhaus Doi Republic of Germany D-10629 Berlin Nieborgstrasse 78 (72) Inventor Rekoslav Tursky Germany D-13505 Berlin Jelsstrasse 16

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．ピペリジン誘導体において、式Ｉ： ［式中、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ4−アルキル、ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、カルボキシルＣ1 〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ホルミル、フェノキシ、ベンジル、−ＮＲ5Ｒ6 またはＳＯ2ＮＲ5Ｒ6で置換されたフェニル、置換されたかまたは非置換のピリ ジン、置換されたかまたは非置換のナフタリン、置換されたかまたは非置換のキ ノリン、置換されたかまたは非置換のイソキノリン、置換されたかまたは非置換 のインドール、置換されたかまたは非置換のベンゾチオフェン、置換されたかま たは非置換のベンゾフラン、置換されたかまたは非置換のテトラヒドロキノリン 、置換されたかまたは非置換のテトラヒドロイソキノリン、置換されたかまたは 非置換のテトラリン、置換されたかまたは非置換のジヒドロナフタリン、置換さ れたかまたは非置換のインダン、置換されたかまたは非置換のインダノン、置換 されたかまたは非置換のテトラロン、置換されたかまたは非置換のクロメン−２ −オン、置換されたかまたは非置換のナフトキノンを表し、 Ｒ5およびＲ6は同一かまたは異なっており、かつ水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、 フェニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルカノイルを表すか、または窒素原子と一緒になって、 １回または数回Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはフェニルで置換されていてよくかつも う１つのＯ−、Ｎ−またはＳ−原子を含有していてよい、５員または６員の飽和 または不飽和複素環を表し、Ｚは酸素を表し、 Ｘは −（ＣＨ2）m−ＣＲ2Ｒ3−（ＣＨ2）p または −（ＣＨ2）m−ＣＨＲ2−（ＣＨ2）g−ＣＨＲ3−（ＣＨ2）p−を表し、 Ｂは を表し、および ｍ、ｐ、ｇはそれぞれ０、１、２または３を表し、Ｒ2およびＲ3は同一か、ま たは異なっており、かつ水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア ルコキシまたはＣ1〜Ｃ6−アルカノイルオキシを表し、 Ｒ4は直鎖または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル、 を表すか、または場合によってはＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ 、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3または−Ｏ−ＣＦ3で置換されたフェニル基、 ベンジル基、ベンゾイル基、α−ヒドロキシ−ベンジル基、ピリジニル基または ナフトイル基を表し、この場合、置換基は同一かまたは異なっており、モノない しトリであってよく、 Ｙは酸素、硫黄または−ＮＨ−を表す］で示される化合物、ならびに該化合物 の生理的に相容性の塩および異性体。 ２． 請求の範囲１に記載された、 ｛１−［３−（ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−（４−フ ルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−（４ −フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（２−ニトロ−１−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリ ジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（１−ニトロ−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリ ジル｝−（４−フルオル フェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（２，４−ジニトロ−１−ナフチルオキシ）−プロピル］−４− ピペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（５−イソキノリルオキシ）−プロ ピル］−４−ピペリジル｝−ケトン、 ｛１−［３−（１−臭素−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（４−塩素−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペ リジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペ リジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 １−｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝− １−（４−フルオルフェニル）−メタノール、 １−｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝− １−（４−フルオルフェニル）−メタノール、 １−ナフチル−｛３−［４−（４−フルオルベンジル）−１−ピペリジル］− プロピル｝−エーテル ２−ナフチル−｛３−［４−（４−フルオルベンジル）−１−ピペリジル］− プロピル｝−エーテル ｛１−［３−（１−臭素−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（４−塩素−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ４−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキ シ｝−インダン−１−オン、 ５−｛３−［４−（フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキシ｝ −３，４−ジヒドロナフタリン−１（２Ｈ）−オン、 ｛１−［３−７，８−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピ ペリジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（７，８−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４− ピペリジル｝−（３，４−ジフルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−７，８−ジヒドロ−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピ ペリジル｝−（３，４−ジメトキシフェニル）−ケトン、 ７−１３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキ シ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、 ７−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキ シ｝−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン、 ４−｛３−［４−（４−フルオルベンゾイル）−１−ピペリジル］−プロポキ シ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン、 ｛１−［３−（６−臭素−２−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジ ル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペ リジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（１−オキソ−１，２，３，４テト ラヒドロ−５−ナフチルオキシ）−２ヒドロキシプロピル］−４−ピペリジル｝ −ケトン、 ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペ リジル｝−（３，４−ジメトキシフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペ リジル｝−（３，４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−ピペ リジル｝−（３，４−フルオルフェニル）−ケトン、 ２−［４−（４−フルオルベンジル）−ピペリジノ）−２−メトキシプロポキ シ］−ナフタリン、 ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−メトキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（２−ナフチルオキシ）−２−メトキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（４−フルオルフェニル）−ケトン、 ｛１−［３−（１−ナフチルオキシ）−２−メトキシプロピル］−４−ピペリ ジル｝−（３，４−ジメトキシフェニル）−ケトン、 （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ− ５−ナフチルオキシ）−プロピル］−４−ピペリジル｝−ケトン、 （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（インダン−４−イルオキシ）−プ ロピル］−４−ピペリジル｝−ケトン、 （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（インダン−５−イルオキシ）−プ ロピル］−４−ピペリジル｝−ケトン、 （３，４−ジフルオルフェニル）−｛１−［３−（インダン−４−イルオキシ ）−プロピル］−４−ピ ペリジル｝−ケトン、 （４−フルオルフェニル）−｛１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ− ６ ３． 請求の範囲１および２記載の化合物を基礎とすることを特徴とする医薬品 。 ４． 請求の範囲１記載の化合物を製造する方法において、 ａ）式ＩＩ： Ｒ1−Ｚ−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1およびＺは前記の意味を表す］で示される化合物と、式ＩＩＩ： ［式中、ＸおよびＢは前記の意味を表し、Ａは逃出基を表す］で示される化合 物とを反応させるか、または ｂ）式ＩＶ： Ａ−Ｘ−Ｚ−Ｒ1 （ＩＶ） ［式中、Ｘ、ＺおよびＲ1は前記の意味を表し、Ａは逃出基を表す］で示され る化合物と、式Ｖ： ［式中、Ｂは前記の意味を表す］で示されるアミンとを反応させるか、または ｃ）式ＶＩ ［式中、Ｒ1、Ｚおよびｍは前記の意味を表す］で示されるエポキシドと、式 Ｖ： のアミンとを反応させるか、または ｄ）式ＶＩＩ： ［式中、ＸおよびＢは前記の意味を表す］で示される化合物を、ミツノブによ り式：Ｒ1−ＯＨ で示される化合物と反応させ、かつ引き続き所望の場合には 、カルボニル基を還元させるか、またはヒドロキシ基をエステル化させるか、ま たはエーテル化させるか、または生理的相容性の塩を形成させるか、または異性 体を分離することを特徴とする、請求の範囲１記載の化合物の製造方法。[Claims] 1. In the piperidine derivatives, the formula I:   [Where,   R1Is C1~ CFour-Alkyl, CFThree, -OCFThree, Hydroxy, carboxyl C1 ~ CFour-Alkoxycarbonyl, formyl, phenoxy, benzyl, -NRFiveR6 Or SO2NRFiveR6Phenyl substituted with, substituted or unsubstituted pyri Gin, substituted or unsubstituted naphthalene, substituted or unsubstituted key Norrin, substituted or unsubstituted isoquinoline, substituted or unsubstituted Indole, substituted or unsubstituted benzothiophene, substituted kettle Or unsubstituted benzofuran, substituted or unsubstituted tetrahydroquinoline , Substituted or unsubstituted tetrahydroisoquinoline, substituted or Unsubstituted tetralin, substituted or unsubstituted dihydronaphthalene, substituted Substituted or unsubstituted indane, substituted or unsubstituted indanone, substituted Substituted or unsubstituted tetralone, substituted or unsubstituted chromene-2 -On, representing a substituted or unsubstituted naphthoquinone,   RFiveAnd R6Are the same or different, and hydrogen, C1~ CFour-Alkyl, Phenyl, C1~ C6-Representing alkanoyl or together with a nitrogen atom, Once or several times C1~ CFour-May be substituted with alkyl or phenyl and also 5- or 6-membered saturation which may contain one O-, N- or S-atom Or represents an unsaturated heterocycle, Z represents oxygen,   X is-(CH2)m-CR2RThree-(CH2)p   Or         -(CH2)m-CHR2-(CH2)g-CHRThree-(CH2)pRepresents-   B is   , And   m, p and g each represent 0, 1, 2 or 3, and R2And RThreeAre the same or Different, and hydrogen, hydroxy, C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-A Lucoxy or C1~ C6Represents alkanoyloxy,   RFourIs a linear or branched C1~ C6-Alkyl,   Or in some cases C1~ CFour-Alkyl, C1~ CFour-Alkoxy , Halogen, hydroxy, -CFThreeOr -O-CFThreeA phenyl group substituted with Benzyl group, benzoyl group, α-hydroxy-benzyl group, pyridinyl group or Represents a naphthoyl group in which the substituents are the same or different and are mono You can be a bird,   Y represents oxygen, sulfur or -NH-], and the compound Physiologically compatible salts and isomers of. 2. Claimed in claim 1,   {1- [3- (naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl}-(4-phenyl Luolphenyl) -ketone,   {1- [3- (2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl}-(4 -Fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (2-Nitro-1-naphthyloxy) -propyl] -4-piperi Dil}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (1-Nitro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperi Jill}-(4-Fluor Phenyl) -ketone,   {1- [3- (2,4-Dinitro-1-naphthyloxy) -propyl] -4- Piperidyl}-(4-fluorophenyl) -ketone,   (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (5-isoquinolyloxy) -pro Pill] -4-piperidyl} -ketone,   {1- [3- (1-Bromo-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidi Ru}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (4-Chloro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidi Ru}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-pipet Lysyl}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (2-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-pipet Lysyl}-(4-fluorophenyl) -ketone,   1- {1- [3- (1-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl}- 1- (4-fluorophenyl) -methanol,   1- {1- [3- (2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl}- 1- (4-fluorophenyl) -methanol,   1-naphthyl- {3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl]- Propyl} -ether   2-naphthyl- {3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl]- Propyl} -ether   {1- [3- (1-Bromo-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidi Ru}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (4-Chloro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidi Ru}-(4-fluorophenyl) -ketone,   4- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy Si} -Indan-1-on,   5- {3- [4- (fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy} -3,4-dihydronaphthalin-1 (2H) -one,   {1- [3-7,8-dihydro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-pi Peridyl}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (7,8-dihydro-2-naphthyloxy) -propyl] -4- Piperidyl}-(3,4-difluorophenyl) -ketone,   {1- [3-7,8-dihydro-2-naphthyloxy) -propyl] -4-pi Peridyl}-(3,4-dimethoxyphenyl) -ketone,   7-13- [4- (4-Fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy Si} -2H-chromen-2-one,   7- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy Ci} -4-methyl-2H-chromen-2-one,   4- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) -1-piperidyl] -propoxy Si} -2H-chromen-2-one,   {1- [3- (6-Bromo-2-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidi Ru}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (2-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-pipet Lysyl}-(4-fluorophenyl) -ketone,   (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (1-oxo-1,2,3,4tet Lahydro-5-naphthyloxy) -2hydroxypropyl] -4-piperidyl} -Ketones,   {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-pipet Lysyl}-(3,4-dimethoxyphenyl) -ketone,   {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-pipet Lysyl}-(3,4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (2-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-pipet Lysyl}-(3,4-fluorophenyl) -ketone,   2- [4- (4-Fluorobenzyl) -piperidino) -2-methoxypropoxy ] -Naphthalene,   {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-methoxypropyl] -4-piperi Dil}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (2-naphthyloxy) -2-methoxypropyl] -4-piperi Dil}-(4-fluorophenyl) -ketone,   {1- [3- (1-naphthyloxy) -2-methoxypropyl] -4-piperi Dil}-(3,4-dimethoxyphenyl) -ketone,   (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (1,2,3,4-tetrahydro- 5-naphthyloxy) -propyl] -4-piperidyl} -ketone,   (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (indan-4-yloxy) -p- Ropil] -4-piperidyl} -ketone,   (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (indan-5-yloxy) -p- Ropil] -4-piperidyl} -ketone,   (3,4-difluorophenyl)-{1- [3- (indan-4-yloxy ) -Propyl] -4-pi Peridyl} -ketone,   (4-Fluorophenyl)-{1- [3- (1,2,3,4-tetrahydro- 6 3. Pharmaceuticals based on the compounds according to claims 1 and 2 . 4. A method for producing the compound according to claim 1, wherein   a) Formula II:         R1-Z-H (II)   [Wherein, R1And Z represent the above meanings] and a compound of formula III:   [Wherein X and B represent the above-mentioned meanings and A represents a escaping group] React with things, or   b) Formula IV:         A-X-Z-R1    (IV)   [Wherein X, Z and R1Represents the above-mentioned meaning, A represents an escape group] And a compound of formula V:   Reacting with an amine represented by the formula: wherein B represents the above meaning, or   c) Formula VI   [Wherein, R1, Z and m represent the above meanings] and a formula V:   React with amines, or   d) Formula VII:   A compound represented by the formula [wherein X and B have the above-mentioned meanings] is prepared by Mitsunobu. Formula: R1Reacted with a compound of formula --OH and, if desired, subsequently , Reduce the carbonyl group or esterify the hydroxy group, or Or etherification, or formation of physiologically compatible salts, or isomerization The method for producing the compound according to claim 1, wherein the body is separated.
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