【発明の詳細な説明】
バルサルタンを用いる糖尿病性ネフロパシーの治療
たとえば、かなり長期間、真性糖尿病にかかっている患者には、しばしば腎臓
の導管疾患が認められる。認められる症状の一つは、糖尿病の糸球体硬化症とも
呼ばれる糖尿病性ネフロパシーである。糸球体のループ中の小結節状肥大は、導
管の管腔の収縮、毛細管壁中のフィブリノイドの堆積及び微細動脈瘤の原因とな
る。これらの病理学上の症状は臨床的に大量の蛋白尿及び高血圧症の形で現われ
る。糖尿病性ネフロパシーが適切に治療されないと、腎臓の機能は悪化して、透
析を必要とする末期段階となるだろう。
したがって、適切な方法で糖尿病性ネフロパシーの進行を止めるために予防的
に作用するか、症状を軽減することができる活性成分を捜すことが非常に重要で
ある。
PCT 出願WO92／10182(公開日1992年６月25日)は、糖尿病性ネフロパシーの治
療に、アンギオテンシンIIアンタゴニストを用いることを記載している。その出
願においては特にＮ−含有異節環、さらに特にイミダゾール誘導体及びペプチド
アンギオテンシンIIアンタゴニストが糖尿病性ネフロパシーの治療に有益であ
ると記載されている。
広範囲にわたる薬理学の研究により、式
のアンギオテンシンIIアンタゴニスト及びその医薬として許容し得る塩が、驚異
的な程度で、糖尿病性ネフロパシーの治療法に適切であることが明らかになった
。式（Ｉ）の化合物及びその塩は、予防にも用い得る。それらの特性は、特に活
性成分の全身投与により得られる。
化合物（Ｉ）は特に医薬として許容し得る塩の形であり得る。化合物（Ｉ）は
、たとえば少くとも１つの塩基中心を持っているので、酸付加塩を形成し得る。
それらの塩は、たとえば強無機酸、たとえば鉱酸、たとえば硫酸、リン酸もしく
はハロゲン化水素酸と、強有機カルボン酸、たとえば非置換もしくは置換、たと
えばハロ置換、Ｃ1〜Ｃ4アルカンカルボン酸、たとえば酢酸、不飽和もしくは飽
和ジカルボン酸、たとえば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ール酸、フタール酸もしくはテレフタール酸、ヒドロキシカルボン酸、たとえば
アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、ア
ミノ酸、たとえば、アスパルチン酸もしくはグルタミン酸または安息香酸と、ま
たは有機スルホン酸、たとえば非置換または置換、たとえばハロ置換、Ｃ-〜Ｃ4
アルカンもしくはアリールスルホン酸、たとえばメタンもしくはｐ−トルエンス
ルホン酸と、塩を形成する。塩基との適当な塩は
、たとえば金属塩、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土金属塩、たとえば
ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩、またはアンモニウムもしくは有
機アミンとの塩、たとえば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリ
ジン、モノ、ジもしくはトリ−低級アルキルアミン、たとえば、エチル、ｔ−ブ
チル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプ
ロピルアミンまたは、アミノ、ジもしくはトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミ
ン、たとえば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンとの塩である。対応する
内部塩も形成し得る。
第443983号として公開された欧州特許出願（公開日、1991年８月28日）の例16
には、式（Ｉ）の化合物及びその塩（この化合物は、WO92／10182 に示された化
合物と構造的に異なるだけではない）は、特に〔（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ
−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′（1H−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕アミン〕が記載されており、
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして特徴づけられている。その化合物のア
ンギオテンシンII拮抗特性は同様に上記出願に開示されている。
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、すぐれた寛容性及び予想外の著る
しい強さの活性によって際だっている。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩の助力で糖尿病性ネフロ
パシーを治療する能力は、たとえば当業者により知られている次の動物モデルで
証明することができる。
したがって、たとえば、糸球体の損傷の悪化について、アンギオテンシンIIの
阻止により誘導された短期的及び長期的な影響を、高血糖症糖尿病ラットへの該
試験化合物の投与後に測定し得る。用いた方法は「J．Am．Nephrol．」４、第40
〜49頁（1993年）に記載さ
れている試験法と類似している。治療効果は、たとえば、上記の糖尿病ラットに
おいて、糸球体のろ過速度（GFR）の増化が防止され、蛋白尿及び糸球体硬化症
が回避された時に存在する。
アンギオテンシンII遮断薬を用いる長期間治療の効果は、ストレプトゾトシン
の注射（たとえば45mg／kg、静脈内点滴法）により誘導された糖尿病の、正常血
圧のラットにおいて決定し得る。
糸球体のろ過速度及び腎臓の血漿の流れは3Ｈ−イヌリンまたは131Ｉ−馬尿酸
塩のクリアランスとして測定し得る。糖尿病の第２症状である、導管肥大につい
ての式（Ｉ）のアンギオテンシンII遮断薬の抗肥大効果は、「糖尿病（Diabetes
）」39、第1575〜1579頁（1990年）に類似して、腸間膜の導管の重量及び糸球体
の容積の両方を測定することにより決定し得る。
同様に高脂血症と関係する糸球体硬化症の治療に有益な効果を得ることができ
る。
予防において、本発明により用いることができる式（Ｉ）の化合物及びその医
薬として許容し得る塩は、糖尿病性ネフロパシーで生ずる病理学上の症状、たと
えば腎臓中の導管系の損傷の生成及び糸球体の毛細管における圧力の上昇を予防
するのに役立つことができ、したがって、腎臓における糸球体の異常性、血行力
学上の異常性及び構造上の異常性に対して保護を提供し、それ故、腎臓の機能の
安定化を保証することができる。さらに、本発明により用いることができる式（
Ｉ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩の助力で、糖尿病に生じる病理学
上の症状、たとえば蛋白尿、糸球体硬化症、糸球体肥大及び高糸球体毛細管圧の
発生を遅らせ、減少させ、または逆戻りさせることができる。したがって、異常
な糸球体の影響及び血行力学上の影響を直し、正常化することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩を
糖尿病性ネフロパシーの治療のための医薬組成物の調製のために用いることに関
する。
本出願は糖尿病性ネフロパシーの治療方法にも関し、それは、その治療を必要
とする患者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得
る塩を投与することを含む。
本出願は、糖尿病性ネフロパシーの治療のための医薬組成物にも関し、該組成
物は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩及び
特に全身投与に適切な、医薬として許容し得る賦形剤を含む。
したがって、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合物またはその医薬として
許容し得る塩を含む、対応する全身投与し得る医薬組成物にも関する。
治療上有効な量は糖尿病性ネフロパシーの疾患の進行を止めるかもしくは減少
させるか、該疾患を完全に治すか、または予防的に作用する量と理解すべきであ
る。このような量は当業者により困難なく決定し得る。
それらの医薬組成物は、温血動物への経腸的、たとえば、経口的もしくは経直
腸的または非経口的投与のためのものであり、該組成物は医薬的に活性な成分自
身またはそれといっしょに慣用の医薬の賦形剤を含んでなる。該医薬組成物は、
たとえば、約0.1％〜100％、好ましくは約１％〜約60％の活性成分を含む。経腸
的及び非経口的並びにまた経眼的投与のための医薬組成物は、たとえば、単位投
与形、たとえば、糖剤、錠剤、カプセル剤、坐剤及びまたアンプル剤である。そ
れらは、それ自体公知の方法、たとえば、慣用の混合、粒状化、糖衣状化、溶解
または凍結乾燥方法の手段によって製造される。したがって、経口用医薬組成物
は、活性成分と固体の担体とを組み合せ、生じた混合物を任意に粒状化し、所望
によりまた
は必要により、該混合物または粒状物に、適当な賦形剤を添加後、加工して錠剤
または糖衣剤とすることによって得られる。
適当な担体は、特に充填剤、たとえば砂糖類、たとえば、ラクトース、ショ糖
、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物及び／またはリン酸カ
ルシウム、たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム並びにま
た結合剤、たとえば澱粉糊、たとえば、とうもろこし、小麦、米もしくは馬鈴し
ょ澱粉を用いる澱粉糊、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース及び／
またはポリビニルピロリドン、並びに所望により崩壊剤、たとえば上述の澱粉、
また、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸
もしくはその塩、たとえばアルギニン酸ナトリウムである。賦形剤は特に流れ調
節剤、滑沢剤、たとえばサリチル酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、た
とえばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム及び／またはポリエチレン
グリコールである。糖剤の芯は適切な、任意に経腸的コーティングを施こされ、
中でも、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ル及び／または二酸化チタンを含む濃縮砂糖溶液、または適当な溶媒もしくは溶
媒混合物中のコーティング溶液または経腸的コーティングの調製のための適当な
セルロース調製物、たとえばフタール酸アセチルセルロースもしくはフタール酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液が用いられる。染料または顔料を錠
剤または糖剤コーティングに、たとえば、同定の目的または活性成分の異なった
用量を示すために加え得る。
さらなる経口投与し得る医薬組成物はゼラチン製の乾燥−充填カプセル及びま
たゼラチン及び可塑剤、たとえば、グリセロールまたはソルビトールから作られ
た軟い、密封されたカプセルである。乾燥−充填カプセルは、活性成分を、たと
えば充填剤、たとえばラク
トース、結合剤、たとえば澱粉及び／または滑剤(glidant)、たとえばタルクも
しくはステアリン酸マグネシウム並びに所望により、安定剤と混合した、粒子の
形で含んでいる。軟カプセルでは、活性成分は、好ましくは適当な液体、たとえ
ば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールであって、同様に安
定剤を加えてもよい液体に溶解または懸濁される。
そこで直腸に投与し得る医薬組成物、たとえば、活性成分及び坐剤基剤の組み
合せからなる坐剤の考慮に入る。適当な坐剤基剤は、たとえば天然もしくは合成
トリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級ア
ルカノールである。活性成分及び基剤物質の組み合せを含むゼラチン製直腸のカ
プセルも使用可能である。適当な基剤物質は、たとえば、液体トリグリセリド、
ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素である。
非経口投与に適当なものは、特に水溶性の形の、たとえば水溶性の塩形の活性
成分の水溶液及びまた活性成分の懸濁液、たとえば対応する油性の注射懸濁液で
あって、適当な親脂質性溶媒もしくは媒体、たとえば脂肪油、たとえばごま油、
または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルもしくはトリグリセライ
ド、または増粘物質、たとえばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、ソル
ビトール及び／またはデキストラン並びに安定剤をも含む、水性注射懸濁液であ
る。
活性成分の用量は種々の因子、たとえば投与の様式、温血動物の種類、年令及
び／または個体の状態に依存し得る。通常の場合、約75kgの重量の患者について
のおよその１日の用量は、経口投与の場合、約10mg〜約250mgである。
本出願は、糖尿病性ネフロパシーの治療のための組成物の調製方法にも関し、
その組成物は式（Ｉ）の化合物またはその医薬として
許容し得る塩を含む。
次の例は上記の発明を説明するものであるが、本発明の範囲をいかなる意味に
おいても限定するものではない。
配合例１：活性成分として、たとえば、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−
メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′（1H−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル〕アミンを含んでなる硬ゼラチンカ
プセルを、たとえば次のように配合し得る。
組成物
（１）活性成分 80.0mg
（２）微結晶セルロース 110.0mg
（３）ポリビドン(polyvidone)Ｋ30 45.2mg
（４）ラウリル硫酸ナトリウム 1.2mg
（５）クロスポビドン(crosvovidone) 26.0mg
（６）ステアリン酸マグネシウム 2.6mg
成分（１）及び（２）を成分（３）及び（４）の水溶液で粒状化する。
成分（５）及び（６）を該乾燥粒子に加え、結果として生じた配合物をサイズ
１の硬ゼラチンカプセルに充填する。Detailed Description of the Invention
Treatment of diabetic nephropathy with valsartan
For example, patients with diabetes mellitus for quite some time often have kidney problems.
Conduit disease is observed. One of the observed symptoms is diabetic glomerulosclerosis.
It is called diabetic nephropathy. Nodular hypertrophy in the glomerular loop leads to
Cause contraction of the lumen of the duct, deposition of fibrinoids in the capillary wall and microaneurysm
You. These pathological manifestations manifest clinically in the form of massive proteinuria and hypertension.
You. If diabetic nephropathy is not properly treated, renal function will deteriorate and
It will be the final stage that requires analysis.
Therefore, it is prophylactic to stop the progression of diabetic nephropathy in an appropriate manner.
It is very important to look for an active ingredient that can act on or reduce the symptoms
is there.
PCT application WO92 / 10182 (published June 25, 1992) describes the treatment of diabetic nephropathy.
The use of an angiotensin II antagonist for therapy is described. That out
In particular, N-containing heterocyclic rings, more particularly imidazole derivatives and peptides
Angiotensin II antagonists beneficial for treatment of diabetic nephropathy
It is stated that.
Extensive pharmacological research has shown that
Of angiotensin II antagonists and pharmaceutically acceptable salts thereof
To a degree appropriate for the treatment of diabetic nephropathy
. The compounds of formula (I) and their salts may also be used for prophylaxis. Their properties are particularly active.
Obtained by systemic administration of sex components.
Compound (I) may be in the form of a particularly pharmaceutically acceptable salt. Compound (I)
Since it has, for example, at least one base center, it can form acid addition salts.
The salts may be, for example, strong inorganic acids such as mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid or
Is a hydrohalic acid and a strong organic carboxylic acid, such as unsubstituted or substituted,
For example, halo substitution, C1~ CFourAlkanecarboxylic acids such as acetic acid, unsaturated or saturated
Dicarboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid
Acid, phthalic acid or terephthalic acid, hydroxycarboxylic acid, for example
Ascorbic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid or citric acid,
A mino acid, such as aspartic acid or glutamic acid or benzoic acid,
Or an organic sulfonic acid, eg unsubstituted or substituted, eg halo-substituted, C-~ CFour
Alkane or aryl sulfonic acids such as methane or p-toluene
Forms a salt with rufonic acid. A suitable salt with a base is
, For example metal salts, for example alkali metal or alkaline earth metal salts, for example
Sodium, potassium or magnesium salt, or ammonium or
Salts with organic amines, such as morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrroli
Gin, mono-, di- or tri-lower alkyl amines such as ethyl, t-bu
Cyl, diethyl, diisopropyl, triethyl, tributyl or dimethylpropyl
Ropylamine or amino, di- or tri-hydroxy-lower alkylamido
Salts with, for example, mono-, di- or triethanolamine. Corresponding
Internal salts may also be formed.
Example 16 of a European patent application (publication date, August 28, 1991) published as No. 443983
Are compounds of the formula (I) and their salts, which are represented by the compounds shown in WO92 / 10182.
Not only structurally different from the compound), but especially [(S) -N- (1-carboxyl
2-Methylprop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2 '(1H-tetra
Zol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] amine] is described.
It has been characterized as an angiotensin II antagonist. The compound
Ngiotensin II antagonistic properties are also disclosed in the above application.
Moreover, the compounds of formula (I) or salts thereof have good tolerability and unexpected
It is distinguished by the activeness of new strength.
Diabetic nephro with the aid of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The ability to treat pathology has been demonstrated, for example, in the following animal models known to those skilled in the art.
You can prove it.
Thus, for example, with respect to worsening glomerular damage, angiotensin II
The short-term and long-term effects induced by inhibition are shown in hyperglycemic diabetic rats.
It can be measured after administration of the test compound. The method used was “J. Am. Nephrol.”4, 40th
~ P. 49 (1993)
It is similar to the test method used. The therapeutic effect is, for example, on the diabetic rats described above.
In addition, the increase in glomerular filtration rate (GFR) is prevented, and proteinuria and glomerulosclerosis
Exists when is avoided.
The effect of long-term treatment with angiotensin II blockers is streptozotocin.
Normal blood of diabetes induced by injection of (eg, 45 mg / kg, intravenous drip)
It can be determined in pressure rats.
The glomerular filtration rate and renal plasma flow areThreeH-inulin or131I-hippuric acid
It can be measured as salt clearance. About the second symptom of diabetes, hypertrophy of the conduit
The antihypertrophic effect of all angiotensin II blockers of formula (I) is
) "39, 1575-1579 (1990), similar to mesenteric conduit weight and glomerulus.
Can be determined by measuring both the volume of
Similarly it can have beneficial effects in the treatment of glomerulosclerosis associated with hyperlipidemia.
You.
The compounds of formula (I) and their medicines which can be used according to the invention in prophylaxis
The pharmaceutically acceptable salts are associated with pathological symptoms that occur in diabetic nephropathy.
Prevents the generation of ductal lesions and increased pressure in glomerular capillaries, for example in the kidney
Glomerular abnormalities, hemodynamics in the kidney
Provides protection against academic and structural abnormalities, and therefore of renal function.
Stabilization can be guaranteed. Furthermore, the formula (that can be used according to the invention
Pathology resulting in diabetes with the help of the compounds of I) and their pharmaceutically acceptable salts
Of the above symptoms such as proteinuria, glomerulosclerosis, glomerular hypertrophy and high glomerular capillary pressure
Occurrence can be delayed, reduced, or reversed. Therefore, abnormal
The effects of different glomeruli and hemodynamic effects can be corrected and normalized.
The present invention provides compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof
It relates to its use for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of diabetic nephropathy.
I do.
The present application also relates to a method of treating diabetic nephropathy, which requires the treatment.
In a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable thereof
Administration of a salt.
The present application also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of diabetic nephropathy, said composition
A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and
It includes pharmaceutically acceptable excipients that are particularly suitable for systemic administration.
Therefore, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutical agent thereof as an active ingredient.
It also relates to the corresponding systemically administrable pharmaceutical composition comprising an acceptable salt.
A therapeutically effective amount halts or reduces the progression of diabetic nephropathy
Should be understood to be an amount that causes, cures the disease completely, or acts prophylactically.
You. Such an amount can be determined by one skilled in the art without difficulty.
These pharmaceutical compositions may be administered enterally to a warm-blooded animal, for example orally or rectally.
For enteral or parenteral administration, the composition comprises a pharmaceutically active ingredient.
It comprises the customary pharmaceutical excipients with or together with the body. The pharmaceutical composition is
For example, it contains from about 0.1% to 100%, preferably from about 1% to about 60% active ingredient. Enteral
Pharmaceutical compositions for topical and parenteral and also ocular administration are, for example, in unit doses.
Dosage forms, such as dragées, tablets, capsules, suppositories and also ampoules. So
They are known per se, for example by conventional mixing, granulating, sugar-coating, dissolving.
Alternatively, it is produced by means of a freeze-drying method. Therefore, an oral pharmaceutical composition
Combines the active ingredient with a solid carrier and optionally granulates the resulting mixture,
By
If necessary, add a suitable excipient to the mixture or granules, and then process the mixture to give tablets.
Alternatively, it can be obtained by using a sugar coating agent.
Suitable carriers are especially fillers such as sugars, eg lactose, sucrose.
, Mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or phosphates
Lucium, such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate and
Binders, such as starch paste, such as corn, wheat, rice or potatoes
Starch paste using starch, gelatin, tragacanth gum, methyl cellulose and / or
Or polyvinylpyrrolidone, and optionally a disintegrant, such as the starches mentioned above,
Also, carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid
Alternatively, it is a salt thereof, such as sodium alginate. Excipients especially flow
Lubricants, lubricants such as salicylic acid, talc, stearic acid or its salts,
For example magnesium or calcium stearate and / or polyethylene
Glycol. Dragee cores are provided with suitable, optionally enteral coatings,
Among them, gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol
Concentrated sugar solution containing titanium and / or titanium dioxide, or a suitable solvent or solution
Suitable for the preparation of coating solutions in enteric mixtures or enteral coatings
Cellulose preparations such as acetyl cellulose phthalate or phthalic acid
A solution of hydroxypropyl methylcellulose is used. Lock dyes or pigments
Agents or dragee coatings, for example for identification purposes or with different active ingredients.
It may be added to indicate a dose.
Further orally administrable pharmaceutical compositions are dry-filled capsules made of gelatin and
Made from gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol
It is a soft, sealed capsule. Dry-filled capsules contain the active ingredient
For example, a filler, for example
Tose, binders such as starch and / or glidants such as talc
Or magnesium stearate and, optionally, a stabilizer,
Included in shape. In soft capsules, the active ingredient is preferably a suitable liquid, even if
For example, fatty oil, paraffin oil or liquid polyethylene glycol, which is also
It is dissolved or suspended in a liquid to which a fixed agent may be added.
There, a pharmaceutical composition which can be administered rectally, for example a combination of the active ingredient and a suppository base
Consider the combination of suppositories. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic.
Triglyceride, paraffin hydrocarbon, polyethylene glycol or higher alcohol
It is Lucanol. Gelatin rectal mosquito containing a combination of active ingredient and base material
Psel can also be used. Suitable base materials are, for example, liquid triglycerides,
Polyethylene glycol or paraffin hydrocarbon.
Suitable for parenteral administration are especially those active in water-soluble form, eg water-soluble salt form.
Aqueous solutions of the ingredients and also suspensions of the active ingredients, for example the corresponding oily injection suspensions
And a suitable lipophilic solvent or medium, such as fatty oils, such as sesame oil,
Or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglyceride
Or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, sol
Aqueous injection suspension, which also comprises vititol and / or dextran and a stabilizer.
You.
The dose of the active ingredient depends on various factors such as mode of administration, warm-blooded animal species, age and age.
And / or the condition of the individual. Usually for a patient weighing about 75 kg
The approximate daily dose of is about 10 mg to about 250 mg when administered orally.
The present application also relates to a method of preparing a composition for the treatment of diabetic nephropathy,
The composition is a compound of formula (I) or a pharmaceutical agent thereof.
Contains acceptable salts.
The following examples illustrate the invention described above, but do not impose any meaning on the scope of the invention.
It is not limited to this.
Formulation example 1: As an active ingredient, for example, (S) -N- (1-carboxy-2-
Methylprop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2 '(1H-tetrazole
-5-yl) biphenyl-4-yl-methyl] amine
Pucsel may be formulated, for example, as follows.
Composition
(1) Active ingredient 80.0mg
(2) Microcrystalline cellulose 110.0mg
(3) Polyvidone K30 45.2mg
(4) Sodium lauryl sulfate 1.2mg
(5) Crosvovidone 26.0mg
(6) Magnesium stearate 2.6mg
The components (1) and (2) are granulated with an aqueous solution of the components (3) and (4).
Ingredients (5) and (6) are added to the dry particles and the resulting formulation is sized.
Fill 1 hard gelatin capsule.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，
ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ
Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M
C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG
, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN,
TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ, UG),
AM, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, C
Z, EE, FI, GE, HU, JP, KG, KP, KR
, KZ, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MN,
MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, S
K, TJ, TT, UA, US, UZ, VN