JPH09509338A - Device and method for removing free hemoglobin from blood - Google Patents

Device and method for removing free hemoglobin from blood

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JPH09509338A
JPH09509338A JP7513962A JP51396295A JPH09509338A JP H09509338 A JPH09509338 A JP H09509338A JP 7513962 A JP7513962 A JP 7513962A JP 51396295 A JP51396295 A JP 51396295A JP H09509338 A JPH09509338 A JP H09509338A
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blood
fibers
filter
web
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キャスティノ，フランコ
アザド，アブダル，アール．，エム．
リー，エリック，キン−ラム
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ヒマシュア，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 全血液又は血液分画からヘモグロビンを除去するためのフィルタ及び中空繊維又は平面シート膜が開示される。このフィルタはヘモグロビンに対するリガンドを添加して変性した置かれる織物ウェブを備える。この膜は同様に変性されたポリエーテルスルホン膜を備える。血液からのヘモグロビン、細胞成分及び断片の除去法も又開示される。   (57) [Summary] Disclosed are filters and hollow fiber or flat sheet membranes for removing hemoglobin from whole blood or blood fractions. The filter comprises a woven web which is laid down modified by adding a ligand for hemoglobin. This membrane comprises a similarly modified polyethersulfone membrane. Also disclosed are methods of removing hemoglobin, cell components and fragments from blood.

Description

【発明の詳細な説明】 血液から自由ヘモグロビンを除去する装置と方法 発明の分野 本発明は、全血液又は血液分画から自由ヘモグロビンを除去するためのフィル タ又は中空繊維膜と、上記フィルタ及び膜を作製する方法と、この膜及びフィル タを用いて全血液又は血液分画からヘモグロビンを除去する方法とに関するもの である。 発明の背景 血液製品、特に輸血を目的とした血液製品は、異なった生物学的活性を有する 種々の分子成分のみならず数種のタイプの細胞が含まれる点において不均質であ る。輸血しようとする患者は、しばしば、１成分（例えば、気体輸送のための赤 血球）のみ必要であって、血液製品中に存在する他の成分は不要なばかりでなく 不都合あるいは有害でさえある場合がある。 特に、自己輸血の分野では、手術の前、間又は後に患者自身の血液を取り出し 、同一の患者に戻す前に純化するに当たって、自己血液を取り戻すことに関する 技術的な挑戦課題がある。提供された血液を用いることに伴う多くの疫学的免疫 学的問題を回避できるので、自己輸血は医学的観点から有用である。しかしなが ら、開胸手術の処置においては、重要な量の患者の血液（１ないし３リットル） が、人工心肺と連結した体外回路中に存在することとなる。この血液は、人工心 肺を満たすのに用いる晶質溶液により希釈され、血餅の形成を防止するためのヘ パリンで十分に凝固防止がなされ、外科的処置の間に損傷された赤血球から引き 出された自由ヘモグロビンとカリウムとを含んでいる。この血液を自己輸血に用 いるためには、望ましくない成分（水、ヘパリン、自由ヘモグロビン及びカリウ ム）を取り除かなければならない。胸郭手術及び整形手術などの手術中に血液を 取り戻す場合には、典型的には、患者の血液は開かれた創傷から吸引され洗浄処 理さ れる。この方法で回収された血液は、それが上述した成分に加えて手術により生 成された組織の断片を含むことから、人工心肺から取り戻した血液よりもかなり 多く汚染されている。 汚染物を取り除くのに現在２つの技術が用いられている。すなわち、第１の技 術は、洗浄液やそれに関連する遠心分離器などの機器によるものである。遠心分 離を行うシステムが機械的に複雑であるのに加えて、この技術では、後で取り除 かなければならない緩衝剤溶液をつけ加えることが必要であり、かつ、全ての血 漿蛋白が除去された赤血球分画をもたらす。第２の技術は、一端の閉じた濾過に 基づくものであるが、広く血液ふるいと血液成分フィルタの２つの階層に分割で きる。血液ふるいは、穴の大きさが非常に粗く、穴の大きさが最小のものよりよ り細かい場合には、急速に詰ってしまう強い傾向を持っている。血液ふるいは、 骨片、組織片、凝塊、血液からの同様なものなど大きな粒子を取り除くのに主と して用いられる。血液成分フィルタは、白血球などの選択された自然の血液成分 を取り除くのに主として用いられる。血液成分フィルタではヘモグロビンのよう な小さな分子を取り除くのは不可能である。 手術のための自己血を用いた輸血に付け加えて、蓄えた血液を再構成すること に、小さな分子を取り除くことのできる血液フィルタの第２の大きな効用が見出 される。パックした赤血球を保存するのに通常用いる方法の１つは、−８０℃で 冷凍した赤血球を貯蔵するものである。この処理には、凍結阻止剤（通常グリセ リン）の添加、赤血球の冷凍、解凍、そして最後に凍結防止剤の除去のための赤 血球の洗浄とが含まれる。冷凍と解凍とにより、赤血球のリーシスと自由ヘモグ ロビンの開放とが惹起される。 全血液と血液分画中の自由ヘモグロビンは、その毒性、特に腎臓に対する毒性 による重篤な合併症故に、望ましくはないものである。したがって、全血液及び 血液分画中から自由ヘモグロビンを除去する装置と方法とを得ることには利点が あるであろう。 血液フィルタの第３の効用は、自然の人間のヘモグロビンのみならず、血液分 析に先立って血液の試料から化学的に改変したヘモグロビンをも取り除くことに ある。 アフィニティクロマトグラフィによりヘモグロビンを溶液から得ることができ ることが知られている。例えば、シア（Ｈｓｉａ）に付与されたアメリカ合衆国 特許第４，９２５，５７４号には、種々のヘモグロビンリガンドが付着したアフ ィニティクロマトグラフィのためのアガロースゲルが開示されている。このアガ ロースゲルは、ヘモグロビンを得ることが目的であるときには有用な技術である ように思われる。（ａ）ゲルは機械的に不安定であり、（ｂ）ゲルは細胞様成分 に浸透することができず、（ｃ）多くのゲル基質は、リーシスを誘発しヘモグロ ビンを解放する（下記参照）ので、血液を得ることが目的である場合に全血液又 は血液分画からヘモグロビンを取り除くのに用いることはできない。 それ故、全血液又は血液分画から迅速にかつ効率的に他の破片とともにヘモグ ロビンを除去する方法を得ることは極めて望まれることである。 〔発明の概要〕 本発明の目的は、全血液または血液分画から、速く安全に、かつ溶血を起こさ ずにヘモグロビンを取り除くためのフィルタを提供することにある。 さらなる目的は、血液または血液分画から白血球、ヘモグロビンおよび屑を取 り除くためのフィルタを提供することにある。 さらなる目的は、商品化可能なフィルタにヘモグロビン・リガンドを付着させ るための方法を提供することにある。 さらなる目的は、全血液または血液分画から遊離ヘモグロビンを取り除くため の方法を提供することにある。本発明の優れている点は、前述の目的が速く安全 に、かつ安価に達成されることである。さらなる優れている点は、ＲＢＣ分画か ら血漿蛋白質が約２５%しか失われないことである。 これらの目的、特徴および優れた点は、 全血液または血液分画からヘモグロビンを取り除くためのフィルタが、厚さが １mmから８mmで、かつかさ密度が０．０５ｇ／cm3から０．４ｇ／cm3である形状 を保持して置かれた織物ウェブを含み、そのウェブが、 （ａ）平均０．０５デニールから０．７５デニールで、かつ平均長さが３mmか ら１５mmの複数のかみ合った織物用繊維を含み、その織物用繊維は、かみ合った 繊維の隣接するすき間のスペースに織物用繊維のマトリックスを形成するように 前記ウェブにほぼ均等に分布され、かつ （ｂ）前記マトリックスのスペース内にほぼ処理されてグラム当たり５ｍ2か ら６０ｍ2の表面積を有する表面改修されたポリマー材料の複数の原繊維からな る粒子を含み、その原繊維粒子は、それらが血液のろ過中に前記ウェブからほと んど移動しないように、前記マトリックスのスペースの隣接の織物用繊維とかみ 合わされた複数の微細な原繊維を有し、 原繊維粒子の織物用繊維に対する重量比が１：９９から４０：６０の範囲にあ り、かつ前記表面改修された材料が、ヘモグロビンのリガンドに共有結合的に連 結された溶血性不活性なポリマーであり、さらに前記織物用繊維が溶血性不活性 で、かつアルカリ加水分解に対し安定であることを特徴とするフィルター、に関 する一面を有する本発明により実現される。 好ましい実施例によれば、表面改修されたポリマー材料は、セルロース・エス テルであり、最も好ましいのはセルロース・アセテートである。ヘモグロビンの リガンドは、イノシトール・ヘキサホスフェート、アデノシン・トリホスフェー ト（ＡＴＰ）、ピリドキサール・ホスフェート、２，３−ジホスホグリセレート （ＤＰＧ）、アデノシン・ジホスフェート（ＡＤＰ）またはアデノシン・ホスフ ェートでもよい。好ましくは、リガンドはＡＴＰまたはＤＰＧである。リガンド は、ジヒドラジドまたはジアミン連鎖、好ましくはアジピック・ジヒドラジドを 介してセルロース・エステルに付着されてもよい。フィルタの織物用繊維は、ポ リオレフィン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエステル、ポリビニル・アルコ ールおよびポリ（エチレン−ビニル・アルコール）コーポリマー繊維のうち少な くとも１個でよく、ポリオレフィンまたはポリオレフィンに包まれた繊維が好ま しい。 さらなる一面によれば、本発明は、ヘモグロビンフィルタを製造する方法に関 し、その方法は、 （ａ）（１）アルカリ劣化に強い複数の繊維と、（２）複数のセルロース・ア セテート繊維とを含む形状保持ウェブを準備するステップと、 （ｂ）セルロース・アセテート・エステルの一部を対応する遊離ヒドロキシル に加水分解するために、前記ウェブを水性基により処理するステップと、 （ｃ）前記遊離ヒドロキシルを、アミン反応残留物を生成するために、活性化 するステップと、 （ｄ）前記アミン反応残留物を、ジアミンまたはジヒドラジドと反応させるス テップと、 （ｅ）生成したアミンまたはヒドラジドを、アデノシン・トリホスフェート（ ＡＴＰ）または２，３−ジホスホグリセレート（ＤＧＰ）の活性化された誘導体 と反応させるステップと、 を含む。 一般的な方法の独特な実施例によりヘモグロビンフィルタが製造され、その方 法は、 （ａ）厚さが１mmから８mmで、かつかさ密度が０．０５ｇ／cm3から０．４ｇ／c m3である形状を保持して置かれた織物ウェブを準備し、そのウェブが、 （１）平均０．０５デニールから０．７５デニールで、かつ平均長さが３mmから １５mmである複数のかみ合ったポリオレフィン繊維またはポリオレフィン包み繊 維とポリエチレン・テレフタレート（ＰＥＴ）繊維の混合繊維を含み、その繊維 はかみ合った繊維の隣接するすき間のスペースに繊維のマトリックスを形成する ように前記ウェブにほぼ均等に分布され、かつ （２）前記マトリックスのスペース内にほぼ処理されてグラム当たり５ｍ2から ６０ｍ2の表面積を有する複数の原繊維化されたアセテート繊維粒子を含み、該 原繊維粒子はそれらが血液のろ過中に前記ウェブからほとんど移動しないように 、前記マトリックスのスペースの隣接のポリオレフィンまたはＰＥＴ／ポリオレ フィン繊維とかみ合わされた複数の微細な原繊維を有し、さらに原繊維粒子のポ リオレフィンまたはＰＥＴ／ポリオレフィン繊維に対する重量比が１：９９から ４０：６０の範囲にある、 織物ウェブを準備するステップと、 （ｂ）アセテート・エステル繊維の一部を対応する遊離ヒドロキシルに加水分解 するために、前記ウェブを水性基により処理するステップと、 （ｃ）前記遊離ヒドロキシルを、アミン反応残留物を生成するために活性化する ステップと、 （ｄ）前記アミン反応残留物を、ジアミンまたはジヒドラジドと反応させるステ ップと、 （ｅ）生成したアミンまたはヒドラジドを、アデノシン・トリホスフェート（Ａ ＴＰ）または２，３−ジホスホグリセレート（ＤＧＰ）の活性化された誘導体と 反応させるステップと、 を含むものである。 一実施例によれば、ウェブは、１Ｎ水性のナトリウムまたはカリウムの水酸化 物により、２０℃から４０℃で８時間から３１２時間処理される。変化するパラ メータは、例えば、水酸化ナトリウム溶液の濃度、塩基の性質（例えば水酸化ナ トリウム）、温度および時間で、ポリマー材料の必要な改修を行うために用いる 。 遊離ヒドロキシルを直接または間接的に活性化する方法は、過ヨウ素酸塩、臭 化シアン、カルボニル・ジイミダゾール、ジビニル・スルホン、アズラクトン、 塩化スルホニル、ジエポキシ樹脂、ジハロゲン化物、ハロエポキシ樹脂、２，４ ，６−トリクロル・トリアジン、２−フルオロ−１−メチルピリジウム塩、ジス ルホニル塩化物、二酸化塩化物、三酸化塩化物、２−エトキシ−１−エトキシカ ルボニル−１，２−ジハイドロキノール、ジイソシアン酸塩、Ｎ−ヒドロキシス クシンイミドおよびカルボジイミドによって導かれたハロアセテート酸との反応 や、ほかの同様なプロセスを含む。遊離ヒドロキシルを活性化する好ましい方法 は、臭化シアンとの反応および過ヨウ素酸塩との反応を含むものである。アミン 反応残留物は、過ヨウ素酸塩−酸化ＡＴＰまたはカルボジイミド活性ＤＰＧとの 反応による、複数のＮ−１置換体のヒドラジドまたはジアミンを生成するために 、アジピン酸ジヒドラジドまたはエチレンジアミンと反応させることが好ましい 。 本発明のさらなる一面は、血液を前述のフィルタを通して通過させるステップ を含む、全血液または血液分画からヘモグロビンを取り除く方法に関するもので ある。 さらなる一面によれば、本発明は、 血液分画または全血液からヘモグロビンを取り除くための中空繊維または平らな シート状膜であって、 （ａ）基本疎水性ポリマー成分として、機能しうるフェノール連鎖の末端を有す るポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）と、 （ｂ）エチレン・グリコール・ジグリシディル・エーテル、１，４−ブタンジオ ル・ジグリシディル・エーテルおよびエピクロロヒドリンからなるグループから 選択された１個のオキシレンから誘導された第１の連鎖であって、複数の前記フ ェノール連鎖端に付着された第１連鎖の半分と、 （ｃ）複数のヘモグロビンのリガンドに共有結合型に付着された溶血性不活性の ポリマーからなる表面改修されたポリマー材料であって、複数の前記第１連鎖の 半分に付着された表面改修されたポリマー材料と、 を含む中空繊維または平らなシート状膜に関するものである。 第１の実施例によれば、表面改修されたポリマー材料は、第２連鎖の半分を介 して複数のヘモグロビンのリガンドに供有結合型に付着されたヒドロキシアルキ ルセルロースである。第２の実施例によれば、表面改修されたポリマー材料は、 第２連鎖の半分を介して複数のヘモグロビンのリガンドに共有結合型に付着され たポリエチレンイミンである。リガンドの好例は、前述のとおりである。好まし い実施例によれば、リガンドは、ジヒドラジド第２連鎖の半分を介してポリエチ レンイミンに、または、ジヒドラジドまたは、ジアミン第２連鎖の半分を介して ヒドロキシアルキルセルロースに付着され、第２連鎖の半分がアジピック・ジヒ ドラジドまたはエチレンジアミンが好ましい。 さらなる一面によれば、本発明は、血液と前述の平らなシート状または中空繊 維の膜との間に流動接触を作るステップを含む、全血液または血液分画からヘモ グロビンを取り除くための方法に関するものである。 図面の簡単な説明 図１は、本発明によるフィルターをフィルター担体中で有用な配列に配置した 場合の透視図である。 図２は、図１の切断線Ｉ−Ｉ沿いに切断したフィルター部分の部分断面の線図 である。 好適な実施例を含む詳細な説明 本発明は、１実施例において自由ヘモグロビン、白血球及び断面で約８μｍよ り大きいその他の断片又は構成要素を同時に除去するためのフィルターを、他の １実施例において膜と装置とを適切に設計してあれば同様な粒子サイズを対象と する機械的炉過に使用され得るであろう主として自由ヘモグロビン除去用の中空 繊維又は平面シート状膜を提供する。膜は、又適切な調整を行えれば、ヘモグロ ビン及び自由ヘモグロビンの存在水溶液の構成部分の両者を除去するのに使用可 能であろう。後に明らかになるように、フィルターと膜とは、又、リン酸エステ ル緩衝剤処理サリン（ＰＢＳ）又は他のリン酸エステル含有希釈液でフィルター 又は膜に捕縛されたヘモグロビンを移動させてヘモグロビンを生き返えらせるの にも使用可能であろう。 このフィルターは米国特許第５，１９０，６５７号広報の中に記載のフィルタ ーの調整品であり、この特許の開示をこゝに引用することによって本発明の記述 にむすび付けるものとする。この特許の図面が明確化の目的で以下の記述の中で 使用される。短的に云えば、フィルターは形状を維持するように配された織物の フィルター材料から成る。図１に示すように、織物はフィルターを形成するよう 円形状に切断され、円筒形フィルター担体の中に負荷されるのに適したものとさ れている。 織物の厚みは、少なくとも１mmであり、最も望ましいのは２mmで、約８mmにも 達し得る。置かれた織物の密度は約０．０５から０．４ｇ／cm3の間にある。 図１のフィルターの断面の一部を極端に線図的に図解している図２見られるよ うに、フィルター材料は複数の基質織物繊維５から成り、これらの織物繊維は平 均して約０．０５から０．７５デニールの太さを有する。繊維の少なくとも６０ %、好ましくは少なくとも７０%、もっと望ましいのは少なくとも８０乃至８５% は上記の範囲内の太さと１２，０００乃至１８０，０００ｍ／ｇの長さとを有し て欲しい。 図２に見られるように、織物繊維は、織物繊維の基質を形成するべく織物を通 して実質的に均一に分布される。基質はかみ合わされた繊維の隣接するすき間６ の間にある空間７を有する。これらの空間の中には、非常に大きな表面積を有す る複数の原繊維からなる粒子１０が存在する。この原繊維からなる粒子１０は、 基質織物繊維５の中及びそれ沿いに配置されるのと同様に空間７の中にも配置さ れる。 基質織物繊維５の一部は上記と同じ太さ及び長さのさやと芯とを持ち得る。さ やは低融点温度のポリマーのものであり、芯はより高融点温度のポリマーのもの である。フィルター材料の基質織物繊維の少なくとも一部がさや／芯繊維の場合 には、フィルター材料の織物は、ポリマーのさやを軟化して織物繊維同志が幾分 くっつき合うように、熱を受けることになろう。一般には、基質織物繊維の５乃 至３５%がさや／芯構成である。 基質織物繊維は、普通、ポリオレフィンの又はポリオレフィンのさやの付いた 繊維、ポリアミドやポリスルホンやポリエステルやポリビニール アルコールや ポリ（エチレン ビニール アルコール）共重合体の繊維のような、合成ポリマー 繊維である。ポリオレフィン繊維は、アルカリ性加水分解に対して極めて強い抵 抗力を有し、それ故に極めて好ましいものである。織物繊維と原繊維との両者の 限界特性は血液に適合し得ることであり、特に、重大な溶血反応の原因とならな いことである。臨床状態においては、自由ヘモグロビンに１０%より大きな増加 をもたらす溶血反応は重大であると考えられよう。 使用されるとすると、さや繊維は上記の織物繊維材料の芯を有し、さやはいづ れかの低融点のポリマーである。ポリエチレン又はポリプロピレンのようなポリ オレフィン ポリマーが望ましい。その理由は、ポリオレフィン ポリマーが比較 的低融点を提供し、所望の接着を提供するために容易にさやが軟化されることに ある。加えて、ポリオレフィン ポリマーは、アルカリ性加水分解に対して抵抗 力を有する。さやは、普通、芯直径の５〜３０%とされるであろう。 原繊維からなる粒子は、ポリエステル繊維材料、アクリル繊維材料、ナイロン 繊維材料、ポリオレフィン繊維材料又はセルロース繊維材料である。酢酸セルロ ースが通常使用されるが、その理由は、非常に数多くの原繊維がこの材料で生産 され、この材料は天然の親水性を有するからである。 以下の実施例に使用されるフィルターは、リダル インコーポレイテッド（Ｌ ｙｄａｌｌ Ｉｎｃ．）から市販されているもの（マンチェスター ＣＴ）を利用 でき、プリプロピレン繊維と酢酸セルロース“ファイブレッツ（ｆｉｂｒｅｔｓ ）”とから構成される。一般的に、酢酸セルロース成分と塩基加水分解に抵抗力 を有する形状維持織物とから成るどのフィルターでも本発明の方法の中で機能す る。 リダルのポリプロピレン／酢酸セルロースのフィルター パッド（厚さ１．９m m、型式８２５Ｂ）は時間長を変更するために直径９０mmの円板をアルカリ水溶 液の中に浸すことによって調整される。フィルター パッドは洗浄が中性に近づ く迄フィルター上で広範に洗浄され、それから３０°乃至４０℃で空中乾燥され る。この加水分解が酢酸セルロースを自由ヒドロキシル基包含セルロースに変換 する。加水分解から充分なときには、続く反応で非常に少数のヒドロキシル基を 利用できるに過ぎない結果に終り、それ故に結果としてのヘモグロビン炉過能力 を低下させる。一方、広範な加水分解はセルロース基質の減成をもたらす結果と なる。１実施例においては織物が水酸化ナトリウム水溶液で加水分解される。温 度と水酸化ナトリウム濃度と処理時間との変化が加水分解の範囲及びセルロース 基質の減成に影響を及ぼすことは、当業者なら認識するであろう。一般に、処理 条件には、６０℃より近い温度での０．１Ｎ超５Ｎ未満の水酸化ナトリウム濃度 を含み、約８時間乃至１３日間の処理時間が白血球除去効率及び赤血球（ＲＢＣ ）通過効率で示される過剰なセルロース基質の減成のない適切な加水分解を提供 する。この特殊なパッドに対しては、室温で８時間超３１２時間迄の１Ｎの水酸 化ナトリウム溶液処理が適切な加水分解と受容可能なセルロース基質の減成とを 提供する。水酸化カリウムや水酸化リチウム等のような他の塩基が同様に機能す ることが期待される。 “加水分解されたパッド”、即ち、セルロースの自由ＯＨ機能性の保持は、普 通に知られている方法のいづれかによってでも活性化され得る。グレッグ Ｔ ハ ーマンソン、Ａ．クリスナ マリア及びポール Ｋ．スミスの固定された親和力の リガンド技術 、アカデミック プレス インコーポレイテッド、カルフォルニア州 サン ジェゴ発行、（１９９２年）の第５１〜１３２頁と、Ｐ．Ｄ．Ｇ．ディー ン、Ｗ．Ｓ．ジョンソン及びＦ．Ａ．ミドルにより編集された親和力クロマトグ ラフィ 、実践的アプローチ、第３１〜５９頁、ＩＲＬ出版社、エンシャム、オク スフォード０Ｘ８１ＪＪ，イギリス（１９８７年）と、その開示を引用すること によって本発明に関連付ける米国特許第３，３８９，１４２号広報とを参照され 度い。２つの好適な方法としては、臭化シアン活性化法と過沃素酸塩活性化法と が含まれる。 臭化シアンは、セルロースのビシナル ジオールと反応して炭酸イミド及び／ 又はシアン酸塩中間生成物を提供する。この中間生成物は、求核性試薬攻撃に向 けて大いに活性化され、続いて第１アミンを包含するリンカー或いはリガンドと 反応し得る。この反応の結果、リガンド又はリンカーがカルバミン酸エステルを 介してセルロースに共有結合の形で添加される。活性化反応はアクセン他による 〔自然２１４、第１３０２〜１３０４頁（１９６７年）〕及びカトレカサス他に よる〔米国自然アカデミー協会誌６１，第６３６〜６４３頁（１９６８年）〕に 記載の方法或いは僅かに調整された方法によって実行される。 過沃素酸塩活性化法は過沃素酸塩誘導のシビナル ジオールのアルデヒドへの 酸化的開裂を包含し、アルデヒドはリンカー又はリガンド内の第１アミンに向け て同様に反応的である。硼水素化シアン ナトリウム又は同様な還元剤による還 元ステップが、やや加水分解的に不安定なシフ塩基をアルキシルアミンに変換す るために通常は採用される。これらの反応は当業者にはよく知られている。 リガンドがヘモグロビンとの相互作用に対して必要ではない第１アミン基を包 含する場合には、原則としてリガンドは上記のように活性化セルロースに直接的 に添加され得る。しかしながら、多くの場合、アミン包含リンカーがセルロース とリガンドとの間の架橋を提供するのに採用されるであろう。リンカーを使用す るいくつかの理由が存在する。即ち、（１）リガンドは使用可能な第１アミン基 を有し得ないし、（２）安定した共有結合を提供する化学作用はリンカー上でよ り容易に実行され得るし、（３）標的分子（ヘモグロビン）上の結合部位により 良くアクセスし得るような或る程度の移動性を伴ったリガンドの提供が望まれ得 る。この観点では、リンカーはリガンドと比較的固いポリマー（セルロース）の 中枢との間の一種のつなぎ綱として機能する。以下に記述する多くの実施例にお いては、アジピン酸ジヒドラジド（ａｄｉｐｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｚｉｄｅ）が リンカーとして採用されて来たが、いづれかの２重機能的アミン（例えばヘキサ メチレンジアミン）又はジヒドラジンが使用可能であろう。 ヘモグロビンが小さな多価陰イオン分子、特に２，３−ジホスホグリセリン酸 （ＤＰＧ）分子及びアデノシン三隣酸（ＡＴＰ）分子と特別に結合することは知 られている。これらの分子はフィルターのセルロースに添加するためのリガンド として特に魅力的であるけれども、本発明はＤＰＧやＡＴＰに限定されるもので はない。現在知られている或いは後で発見されるその他のリガンドは同様に機能 するものと期待される。ＡＴＰの場合、リボース残分はセルロースでの場合と同 様に臭化シアン又は過沃素酸塩で活性化され得る。好適な方法は、レイムド他に よる〔生化学と生物物理学、論文ａ ３０４、第２３１〜２３５頁（１９７３年 ）〕に記述されている過沃素酸塩酸化であり、この論文を引用することによって 本発明と結合させることにする。活性化されたリガンドは、それから、活性化セ ルロースのリンカーとの反応に関して上述したのと同様に、リンカーのアミン機 能性と反応させられる。ＤＰＧの場合、カルボキシル酸残分はカルボジイミドで 活性化され得る。 人間のヘモグロビンに対する既知のリガンドの中には、ＡＴＰとＤＰＧとが好 ましく、その理由はその妥当な結合定数と低毒性とにある。その他の可能性のあ るリガンドには、イノシットヘキサリン酸、ピリドキサル隣酸、ＡＤＰ及び隣酸 塩がある。ピリドキサル隣酸とイノシットヘキサリン酸とは、フィルター炉過の 必要がある場合にはその毒性が問題を提起するので魅力が薄れる。ＡＤＰとアデ ノシン単隣酸とは、人間のヘモグロビンに対する親和性の低さがリガンドとして 使用しているフィルターの効率低下に反映されるが故に魅力が乏しい。 ヘモグロビン除去フィルターの生成に適用された前述の化学も又、ヘモグロビ ン除去用の中空繊維又は平面シート状膜の生成に適用可能である。この場合、中 空繊維膜が米国出願の特許第０７／９５６，４３２の方法、特に以下に記述する 第７５〜７７頁の方法に従って準備される。即ち、 ドープ準備手順は混合状態にされた２つのポリマーの計量と前処理とを包含す る。（ＩＣＩアメリカからビクトレックス（Ｖｉｃｔｒｅｘ）グレード５２００ Ｐとして市販に供されている）ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）は、１５０℃の 炉の中で３時間乾燥されてから更に数時間６０℃に迄冷却され得る。炉中の加熱 時間の合計は約２４時間よりは少なくない。 酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）（即ち、ユニオン カーバイド コーポレーション からのポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）３０１，ＭＷ４０００ＫＤ）は真空炉内で 室温約２４時間の前処理を受ける。混合前の経過期間中、開放空気中に前処理剤 のポリマーを残さないよう注意が肝要である。 Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（即ち、ＧＡＦ化学会社からのＮピロール（Ｎ −Ｐｙｒｏｌ）カタログ番号１−３−７２７５５／０００及び５−７２）と（バ ックスター サイエンティフック プロダクト グループ、マリンクロッドのカタ ログ番号＃５０９２−４の分析試薬の）グリセリンとの両者は受け取られた儘使 用されるが、それぞれの包装から取り出したら直ちにミキサーに入れることによ って大気中の濕気の吸収を最小限に抑えるよう予防策が講ぜられる。 ＮＭＰ（２８１２ｇ）とグリセリン（１１２８ｇ）とは、室温でロス（Ｒｏｓ ｓ）ミキサー（モデルＰＶＭ２）の中に入れる前に４リットルの容器内で予備混 合する。ロス ミキサーは窒素清浄化のために窒素源に接続される。ＰＥＯが加 えられる迄全ての液体の上が不活性雰囲気で覆われる。予備混合されたＮＭＰ／ グリセリンをロス ミキサーに供給すると同時に２枚の混合ブレードがスタート する。即ちアンカー ブレードは１３５ｒｐｍで、散乱ブレードは３，５００ｒ ｐｍで回転する。ＰＥＯ（３６０ｇ）が約１分間に亘って室温混合中に加えられ る。ＮＭＰの５００ｇの量がそれから加えられてドープ中のＮＭＰの全体が３３ １２ｇに達する。この時点で散乱ブレードはスイッチ オフされ、モーコン（Ｍ ｏｋｏｎ）熱交換器ユニットが１２０℃にセットされる。３時間混合後ＰＥＳ（ １２００ｇ）を２〜３分間に亘って加え、アンカー ブレードを１３５ｒｐｍに 維持した儘温度を記録する。更に１８時間経ってから、モーコンを６０℃にセッ トしてしっかりした温度降下を開始させる。この温度変更を行って約１時間半以 内にドープは通常約７５±５℃の温度に達し、その時点で混合剤のガス抜きのた め除々に真空が加えられる。最終的な真空が通常１５分以内に達成され、更に５ 分間真空が保たれる。ミキサーはそれからスイッチ オフされるが、ガス抜きは 尚続けられる。混合容器の中に６０℃の雰囲気圧力を再確立するための窒素導入 を行う前に尚１〜２分間長く真空が保持される。 この準備手順は典型的にはドープ粘度が６０℃で約１００，０００（±２０， ０００）ｃｐｓになる結果をもたらす。しかしながら、この標準からたまたま外 れたとしても膜特性には如何なる悪影響も現れない。このようなドープは約７８ ℃（ＬＣＳＴ）と約５７℃（ＵＣＳＴ）とに相境界を有する。 上述の如くに準備され６０℃で１２３，０００ｃｐｓ粘度を有するドープは、 同軸押出し紡績突起を介して押し出される。紡績突起の温度は実験期間を通して ８０℃に維持される。他の固定パラメータには、望ましくは、次のものがある。 即ち、 ・ドープ ポンプ速度----------約７０ｒｐｍ ・クエンチ浴温度-------------約９０℃ ・クエンチ浴組成-------------脱イオン（ＤＩ）水 ・環内流体組成---------------約７０%ＮＭＰ：３０%ＤＩ水（Ｖ／Ｖ） ・環外流体組成---------------約７０%ＮＭＰ：３０%ＤＩ水（Ｖ／Ｖ） ・環内流体流量---------------約３０．２（±１．２）ｍｌ／分 ・第１及び第２ゴデット浴温---約４２．５（±２．５）℃ 他の可変パラメータには、クエンチ浴上の空隙乃至は紡績突起の高さ（これは 直線フィート／分単位の繊維取り出し速度乃至は繊維生産速度の変化をもたらす 。）と環外流体流量とがある。後者は、紡績突起高さ範囲７．５乃至１８cmに対 してゼロから６６ｍｌ／分迄変化し得る。環外流体流がゼロで生産される繊維は 、従来型のチューブ内オリフィス式紡績突起で生産される繊維に相当する。環外 流体量が１０ｍｌ／分では２乃至３×１０-7cm3／ｄｙｎｅ−ｓｅｃの低点を有 する中空繊維が生産される。結果的にヒドラジド鑑定誘導体に変換された中空繊 維は、それからリガンド添加のため上記のように処理される。 以下の実施例は、ヘモグロビンに対するリガンドが、ゲル独特の信頼性、即ち 機械的安定性の欠如を克服する助けとなっている（いわゆるハイパーＤTHベッド と云われる）シリカ基質の中に支持されているアミン調整メタクリルアミドゲル に添加される実験を含んでいる。これらの実験は、先行技術を説明するものでは なく、本発明を定義付ける方向に向けられた実験である。下記のテーブルIVに見 られる如く、自由ヘモグロビンのレベルを減成させるよりもむしろ増大させてし まっていて、アミン調整メタクリルアミドが溶血反応を誘発してしまったよう に見えるので、結果は不満足なものであった。 実施例 調整基質の準備 Ａ．ＡＴＰを共有結合形態に添加したフィルターの準備 ポリプロピレン／酢酸セルロースのフィルター パッド（厚さ１．９mm、型式 ８２５Ｂ，リダル ウエステックス、ＰＯボックス１０９、ハンプトンビル、Ｎ Ｃ２７０２０）は、直径９０mmの円板を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に浸して 室温で４４時間の調整を受ける。フィルター パッドは洗浄が中性に近づく迄フ ィルター上で広範に洗浄され、それから３０℃で空中乾燥された。 １．臭化シアン（ＣＮＢｒ）活性化法 非加水分解パッドと１Ｎの水酸化ナトリウムの中で８時間加水分解されたパッ ドとが開始素材として使用された。１ｇのフィルター パッド当たりの２ｇのＣ ＮＢｒの比率（４ｇのＣＮＢｒ／直径９０mmの円板）を保つようにして標準手順 が使用された。フィルター パッドは５００ｍｌのナルゲン（Ｎａｌｇｅｎｅ） プラスチック フィルター容器の中に置かれ、フィルター容器の底即ち多孔質膜 は流量改善のために取り除かれた。フィルター パッドは炉過を繰返してＣＮＢ ｒ処理がなされた。ＣＮＢｒで活性化されたパッドは、それから０．１Ｍの炭酸 ナトリウム緩衝剤（ｐＨ９．５）の中の（約９０ｇ／ｌの）アジピン酸ジヒドラ ジド（ａｄｉｐｉｃ ｄｉｈｙｄｒａｚｉｄｅ）の飽和溶液と反応させられるが 、この反応は、レイムド他によってアガロース ヘッドに対して記述されている 様に、４℃で一晩中続行することが可能であった。ヒドラジド処理パッドは更に 以下に述べるように鑑定誘導体に変換され得る。 ２．酸化法 １０個の９０mmパッドが底部膜を除去されたナルゲン プラスチック フィルタ ーの上で室温で３時間、１ｌの０．５Ｍのメタ過沃素酸ナトリウムと反応させら れた。パッドは、水で広範に洗浄され、それから（アルドリッチ ケミカル社、 ミルウォーキー、ＷＩの）２%アジピン酸ジヒドラジドとｐＨ７．４の下で４時 間反応させられた。各１ｌのヒドラジド溶液に対して、ほぼ１０個のパッドが処 理された。 ４時間経った時に固体の（０．１モルの）硼水素化シアン ナトリウムが溶液に 加えられて一晩中反応させられ、最後にパッドはナルゲン フィルター上で広範 囲に水洗された。 （０．０１Ｍの）ＡＴＰ５．５ｇが室温で１ｌの脱イオン水に溶解され、１０ Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使ってｐＨを４．５に調整された。３．２ｇの（０ ．０１５Ｍの）メタ過沃素酸ナトリウムが別のビーカーの中の５００ｍｌの水に 溶解され、ｐＨを４．５に調整された。露光を最小限に抑えるため過沃素酸塩溶 液を覆うよう注意が払われた。２つのビーカーの内容物がよく混合され、３時間 暗室内に保持された。結果的に酸化されたＡＴＰ溶液が１２個のアジピン酸ジヒ ドラジド処理フィルター パッドに加えられ、パッドは１晩中室温で立たされた 。それから固体の３．１４ｇの（０．０５Ｍ、シグマ）硼水素化シアン ナトリ ウムが１リットルのＡＴＰ溶液に加えられて更に４時間パッドと反応した。最後 にパッドは、余分のＡＴＰと硼水素化シアン ナトリウムとを除去するために広 範に水洗された。 ３．酸化法−８時間加水分解 実施例Ａ１及びＡ２の中で４４時間の加水分解に対して記述されたように、１ Ｎの水酸化ナトリウムの中で８時間フィルター パッドが加水分解された。それ からパッドはメタ過沃素酸ナトリウムを用いて酸化され、アジピン酸ジヒドラジ ドで調整された。ＡＴＰは上述のように移動を止められた。 Ｂ．共有結合したＡＴＰを備えた中空ファイバーの準備 共出願０７／９５６４３２の第８７頁に記載されたようなポリエーテルスルホ ンの中空ファイバー（外径１５００ミクロン、内径１０００ミクロンの９０中空 ファイバーを含む３６束）を個々の束のスロットを備えた容器内に置き、２０リ ットルのアセトニトリルで１６時間洗浄した。容器は排出口とポンプを備え、液 体を容器の上部に循環させると共に、必要に応じて溶液を加熱するオンラインヒ ーターと、混合用のタンクを備えている。次にアセトニトリルを容器から排出し 、ファバーを脱イオン化した２０リットルの水で１０分間２度洗いする。次にフ ァイバーを２７リットルの脱イオン化水と、３リットルのエチレングリコルジグ リサイドルエーテル（ＥＧＤＧＥ、ウイシコンシン州、ミルウォーキー、アルド リッチ ケミカル カンパニー）と、２４０グラム５０%ソジウム水酸化物溶液の 溶液と反応させた。溶液は容器内を３時間ファイバー中を循環し、容器から排出 し、ファイバーは２０リットルの脱イオン化水で1０分間２度洗いした。ファイ バーは２７リットルの脱イオン化水と、２ｋｇの３０%のポリエチレンイミン溶 液（ＰＥＩ）（エポミンＰ−１０００、ニューヨーク州、レイクサクセス、アセ ト コーポレーション）と、１４４０ｇの５０%ソジウム水酸化物溶液の溶液と反 応した。溶液は５分間容器内のファイバーを通して５分間循環し、オンラインヒ ーターにより溶液循環時、容器内の溶液温度を７５℃の温度に設定する。溶液は ３時間循環し、容器から排出させ、ファイバーは２０リットルの脱イオン化水で １０分間２度洗いした。水を排出し、３０リットルの新しい脱イオン化した水を 容器に加え、１６時間循環するようにした。水を排出し、２７リットルの脱イオ ン化した水に代えた。２４０グラムの予備混合された固体リン酸塩緩衝剤塩（ミ ズーリ州、セントルイス、シグマ ケミカル カンパニー）をタンク内に加え、５ 分間混合してＰＨ７．４を達成した。３リットルのグルタルアルデヒド溶液（２ ５%、アルドリッチ ケミカルカンパニー）をタンクに加え、５分間混合した。溶 液を容器内のファバーを通して４時間循環させ、排出させ、前記したように脱イ オン化した水で４回すすぎ洗いをした。二回目のＰＥＩコーティングを２７リ ットルの脱イオン化した水と２ｋｇのＰＥＩ溶液で作った溶液を用い、５分間混 合してファイバーに施した。内容物を室温で２時間循環し、排出させた。次にフ ァイバーを２０リットルの脱イオン化した水で４回洗浄し、１６時間循環させる 最終洗浄をなした。水を排出し、２７リットルの脱イオン化した水に代えた。２ ４０グラムの予備混合された固体リン酸塩緩衝剤塩（ミズーリ州，セントルイス ，シグマ ケミカル カンパニー）をタンク内に加え、５分間混合してＰＨ７．４ を達成させた。３リットルのグルタルアルデヒド溶液（２５%，アルドリッチケ ミカル カンパニー）をタンクに加え、５分間混合した。溶液を容器内のファイ バーを通して４時間循環させ、排出させ、前記したように脱イオン化した水で４ 回すすぎ洗いをした。 水を排出し、３０リットルの脱イオン化した水をタンクに加えた。アジピンジ ヒドラザイド、６００ｇ（アセト コーポレーション）と、ソジウムシアノ水酸 化ホウ素、１０００ｇ（アルドリッチ ケミカル カンパニー）をタンクに加え、 ５分間混合した。溶液のＰＨは５%ソジウム水酸化物と１：１０希釈塩酸溶液を 用いて７．０に調整される。溶液は室温で５時間ファイバーを通して循環させる 。内容物を排出し、前記したように脱イオン化した水で４回洗浄し、３７℃で１ ６時間乾燥した。ファイバーは使用まで室温で蓄積される。 ９０のヒドラジド処理した中空ファイバー（長さ４０cm、外径１．５mm、内径 １mm、ほぼ１０ｇドライウェート）が１０cm長さに切断され、１リットルのナル ジン（Ｎａｌｇｅｎｅ）プラスチックのフラスコに挿入された。１リットルのＰ Ｈ４．５の酸化ＡＴＰをフラスコに導入し、一晩混合した。酸化ＡＴＰのＰＨは ７．４に調整され、固体ソジウムシアノ水酸化ホウ素、３．１４ｇ（０．０５Ｍ ）をフラスコに加え、更に４時間混合した。溶液をファイバーから排出し、ファ イバーを水で充分洗浄し、空気中で乾燥させた。 Ｃ．共有結合したＡＴＰを備えたアミノ化コロマトグラフィービードの準備 アミノ化したＨｙｐｅｒ ＤTMビード（マサチューセッツ州，マールボロ，セプ レーカー インコーポレイテッド（（Ｓｅｐｒａｃｏｈ，Ｉｎｃ．））から手に 入る）のＭグレード（平均サイズ、８５μｍ，３６μｍｅｇ／ｍＬアミノグルー プ）、１００ｇを１Ｌ Ｎａｌｇｅｎｅのプラスチックのフラスコに配置した。 Ｈｙｐｅｒ ＤTMビードは１９９２年１０月５日出願の米国出願第０７／９５６ ，４０４号に記載されているように架橋連結したアミノ化メタクリルアミド誘導 体からなるゲルを小孔に有する多孔性シリカビードである。１リットルの上記の ように用意された酸化ＡＴＰ５．５ｇ（０．０１Ｍ）をフラスコに加え、回転ミ キサ内で３時間混合する。３時間の終りで、浮遊物のＰＨを１０Ｎソジウム水酸 化物を用いて７．４に調整し、一晩中混合した。固体ソジウムシアノ水酸化ホウ 素、３．１４ｇ（０．０５Ｍ）をフラスコに加え、更に４時間混合した。ビード を１リットルの焼結ガラスのじょうご（２５−５０μｍフリット）に移し、水で 充分洗って、空気中で乾かした。二つの他のグレードのアミノ化したＨｙｐｅｒ ＤビードをＡＴＰで同様に派生させた。三つのグレードは下記の表にＣa、Ｃb ，Ｃcと指定されている。 Ｄ．２−３−ジホスホ−Ｄグリセリン酸（ＤＰＧ）フィルターパッドの準備 ポリプロピレン／セルロース酢酸塩のフィルターパッドを１Ｎ ＮａＯＨで４ ４時間加水分解し、前記のごとく、ソジウムメタ過ヨウ素酸塩で酸化させた。エ チレンジアミンの１Ｍ溶液（アルドリッチ ケミカル）、ＰＨ７．５、１．５リ ットルを濃縮したＨＣＬでＰＨを調整することによって作成し、アジピンジヒド ラザイドのために前記したように１６時間酸化したパッド（１３）と反応させた 。固体ソジウムシアノ水酸化ホウ素（Ｓｉｇｍａ）をエチレンジアミン溶液に加 え、濃度をソジウムシアノ水酸化ホウ素中０．１Ｍにし、更に４時間反応させた 。フィルターを脱イオン化した水で十分洗浄し、余分のシアノ水酸化ホウ素とエ チレンジアミンを取り除き、３０℃で一晩乾燥させた。 ２，３−ジホスホ−Ｄ−グリセリン酸，ペンタソジウム塩，（ＤＰＧ），２０ ０ｇ（Ｓｉｇｍａ）を１．９２ｇの２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸 （シグマ ケミカル）を１００ｍＬの脱イオン化した水に解かすことによって且 つＰＨを１Ｎソジウム水酸化物溶液で４．５に調整することにより準備された５ ０ｍｌの０．１Ｍ ＭＥＳバッファ中で溶解した。１−エチル−３−（３−ジメ チルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、２００ｇ、（Ｓｉｇｍａ） を１０ｍＬの０．１Ｍ ＭＥＳバッファに溶解し、ＰＨを１Ｎリジウム水酸化物 で４．５に調整した。ＥＤＡC溶液２．５ｍＬを５０ｍＬのＤＰＧ溶液と一分間 混合し、エチレンジアミンで変更した二つの乾いた９０mmフィルターパッドに緩 やかに注ぐ。パッドはボトムメンブランのない１Ｌ Ｎａｌｇｅｎｅプラスチッ クフィルタホルダで支持される。１５分後、ＤＰＧ溶液を吸引によりフィルター パッドから除去し、別の２．５ｍＬの溶液をフィルター上のフィルタパッドに緩 やかに加える。ＤＰＧ／ＥＤＡＣ溶液は重力でフィルタパッドを通して排出でき 、３０分毎にパッドは吸引により乾かされる。ろ過液はパッドの上部に緩やかに 注がれ、この処理を７回くり返す。フィルタパッドは２リットルの１Ｍソジウム 塩化物で洗浄され、脱イオン化した水で充分洗浄され、本反応のＤＰＧとＥＤＡ Ｃを除去する。フィルターを３０℃の空気中で乾かし、人のヘモグロビンのテス トに用いるまで３０℃で蓄積される。 ＡＴＰ変更マトリックスのテスト Ｅ．ボビンヘモグロビン溶液を用いるテスト ０．９%ＮａＣｌ中０．５mg／ｍＬのボビンヘモグロビン溶液を０．９%Ｎａｃ ｌ２５０ｍＬ中にボビンヘモグロビン（ＢＨＧ）（シグマ ケミカル，Ｈ−２６ ２５）１２５mgを１時間室温で溶解することにより形成し、０．２２μｍのセル ロースアセテートメンブランのフィルタを通してろ過した。ＡＴＰ誘導パッド、 ビード又はメンブランの測定された制御量を１５ｍＬポリプロピレンの遠心管に 配置し、ヘモグロビン溶液の算定料を加え、一時間混合した。管に遠心力を作用 し、４０５nmの吸収度が各サンプル浮遊物とオリジナルのヘモグロビン溶液に測 定された。ヘモグロビン摂取量が除去により測定され、単位マトリックス量あた りの摂取量として表わされた。表１は制御パッドに対するＢＨＧの非特定吸収値 及び例Ａ２に従って準備されたＡＴＰ不能パッドに対するＢＨＧの特定の結合性 の値である。 表IIに示した別の実験例では、ＢＨＧの特定の結合がＡＴＰ不能フィルタパッ ド、中空ファイバー及び三等級のクロマトグラフィービードについて試験された 。比較のためアガロースゲルに結合した商業的に手に入るＡＴＰ（ミズーリ州， セントルイス，シグマ ケミカル カンパニー）についても試験された。その結果 、ＡＴＰ改変パッドが１．４mg／ｍＬのＢＨＧに最も高い産出量を与え、１．３ ８mg／ｍＬのヒドラジド処理中空ファイバーと１．２８mｇ／ｍＬがそれに続い た。 ＢＨＧの結果は、牛と人間のヘモグロビンの間に組織的且つ構造的差異がある ので、人的ヘモグロビン（ＨＨＧ）の質的指示をなすものである。 Ｆ．人的ヘモグロビン（ＨＨＧ）溶液を用いたテスト １５ｍＬの遠心管中のＡＴＰ、ＤＰＧ又は制御不能マトリツクスに計算された 量の人的ヘモグロビン溶液を加え、一時間混合した。ヘモグロビン摂取量は除去 により計算され、単位マトリツクス量あたりの摂取量として表示された。制御体 として、アルカリ加水分解していないフィルタパッドを買ったまま（１）テスト し、次にソジウムメタ過ヨウ素酸塩で処理した後（２）、Ａに記載したようにア ジピンジヒドラジッドとＡＴＰで処理した。ヘモグロビン溶液は１５０mg%ＨＨ Ｇを含んでいた。結果は表IIIに示す。制御体はどれも有用なヘモグロビン摂取 を示さなかった。 他の実験セットをＡＴＰ（例Ａ−Ｃ）にＨＨＧのない８００ｍｇ%及びＤＰＧ （例Ｄ）に７９３ｍｇ%を用いて行なった。表IVはパッド、中空ファイバー及び ビードに対するＨＨＧの結合を示している。その結果、ＡＴＰを有するパッドは ９．５ＨＨＧ／ｍＬのパッドを定め、ヒドラジドメンブランは３．１ｍｇＨＨＧ ／ｍＬのメンブランを定め、最良のＨｙｐｅｒＤTMビードは２．１ｍｇＨＨＧ／ ｍＬの設定されたビードを定める。アガロース上の制御体ＡＴＰは１１．６ｍｇ ＨＨＧ／ｍＬ周辺を定める。ＤＴＰを有するパッドは１．７ｍｇ／ｍＬのＨＨＧ を定める。 例Ａ（３）からの一つの乾かした９０ｍｍ（１２ｍＬ）パッドをペトリ皿に置 き、１８５ｍｇ%ＨＨＧを含むＨＨＧ溶液２５ｍＬをペトリ皿に加えた。溶液を かきまぜ、パッドと一時間混合させるようにした。浮遊溶液中のＨＨＧ濃度を測 定し、１８５ｍｇ%であることがわかった。これは１Ｎ ＮａＯＨ中８時間又は２ ３度以下の室温では効果的技能を得るのに十分な加水分解が備えられないことを 示すものである。 Ｇ．パックした人の赤血細胞を使用したテスト ヘモグロビン溶液で説明したものと同様に少量（＜５ｍＬ）の試料を、パック した人の赤血細胞（ヘモグロビンを含む）を加え、一時間混合し、浮遊物に残れ たヘモグロビンを測定することによりテストした。ヘモグロビン産出量を除去に より測定し、産出量／単位マトリックス容積で表わした。実験はＨＨＧのない６ ２２ｍｇ%と３６%のヘマトクリットを含むパックされた赤血細胞を使用して行わ れた。表Ｖはパックされた赤血細胞の存在するマトリックスの容量測定の結果を 示している。その結果、テストされた状況下で、１時間テストチューブ中で回転 させることにより、強度の溶解が生じ、制御テスト用パックされた赤血細胞溶液 中にはじめに存在した以上に、ＨＨＧが浮遊物中により生成されることが示され た。例外はフィルターパッドの場合で、これは細胞が若干破壊するにもかかわら ず、２．２ｍｇＨＨＧ/ｍＬの産出量を示した。 Ｈ．装置中にパッドを用いることの試験 ＡＴＰにより改変されたフィルタパッド保持装置中で試験した。実験は、フィ ルタパッド、ビード及び赤血球を充填した膜を用いて実施された。ビード２９ｍ Ｌ）又は中空膜（２０ｍＬ）は、単独では試験せず、２個の９０ｍｍＡＴＰ改変 パッド（１２ｍＬ）中に挟んで試験した。２００ｍＬの充填された赤血球（ビー ドの場合には２０%ヘマトクリット、中空繊維膜の場合には３６%ヘマトクリット ）が１０分間に装置中を通過した。ヘモグロビンの取り込み量を、瀉出から測定 し、単位基質体積当たりの取り込みとして表示した。 パッド間にハイパーＤビードを有するフィルタパッド装置の結果を表VIに示す 。この結果は、上澄ＨＨＧ濃度が開始時の６２２ｍｇ%から濾過後に８２９ｍｇ% に増加したことを示している。明らかに、試験管の測定の場合と同様に、ビード が赤血球を溶解しＨＨＧを遊離させたように思われる。これらの結果は、ビード を用いることが実行可能ではないことを示している。パッド間にヒドラジド膜Ａ ＴＰを有するフィルタパッド装置の結果も表VIに示す。この結果は、上澄ＨＨＧ 濃度が開始時の６２２ｍｇ%から濾過後に３９３ｍｇ%に減少したことを示してい る。存在した全体の自由ＨＨＧは７９６ｍｇであり、濾過の後５０３ｍｇが濾過 液中に存在し、このことは２９３ｍｇが取り除かれたことに対応する。このこと は、自由ＨＨＧの３７%が取り除かれたことに対応する。 ＡＴＰ固定パッド及び膜を有する装置に対するＨＨＧ除去容量は、ＨＨＧ溶液 の実験で得たデータから計算することができる。ＡＴＰパッドとＡＴＰ膜に対す る最大のＨＨＧ容量は、それぞれ９．４６ｍｇ ＨＨＧ／ｍＬと３．０６ｍｇ Ｈ ＨＧ／ｍＬであった。これらのデータに基づき、パッドと膜に対して期待する容 量を以下のごとく計算できる。 ＡＴＰパッド及び膜装置 この結果は、溶液中にＨＨＧを用いたＨＨＧ容量の評価を装置中の期待される 容量の評価に用いることができることを示している。 本発明は、全血液、血漿、又は静脈、動脈若しくは毛細血管の血液源からの血 清を必要とする診断上の試験にも適用できる。診断上の試験において最も一般的 な障害は溶血である。溶血は試料の雑な取扱又は静脈穿刺部位での過度の探索に より惹き起される。溶血は、それがどんな量であっても、診断結果を変えてしま う試料中の自由ヘモグロビンの発生を帰結する。第２の一般的な障害要素は、患 者の循環システム中に合成又は代替ヘモグロビンが存在することである。（ヘモ グロビン又は改変ヘモグロビンは、手術又は障害の結果として失われたヘモグロ ビンに取って代わる酸素担体としてしばしば与えられる。） 型にはまった分光光度計による血液解析に先立って血液試料からヘモグロビン と改変ヘモグロビンとを除去する本発明のフィルタの有用性を証明するために、 ディアスピリン（ｄｉａｓｐｒｉｎ）を用いた交差連結によって改変された人体 のヘモグロビンが上述のごとくＡＴＰ改変基質と接触している一連の実験が企図 された。改変ヘモグロビンの捕捉は、自然の人体のヘモグロビンの捕捉に相当す る。したがって、本発明により製造されたヘモグロビンフィルタを血液試料から 改変（すなわち交差連結）ヘモグロビンを除去するのみならず、人体と非人体の 両者の自然のヘモグロビンを除去するのに用いることができることが明らかであ る。Detailed Description of the Invention             Device and method for removing free hemoglobin from blood                                Field of the invention   The present invention provides a filter for removing free hemoglobin from whole blood or blood fractions. Or hollow fiber membranes, methods of making the above filters and membranes, and the membranes and filters And method for removing hemoglobin from whole blood or blood fractions It is.                                Background of the Invention   Blood products, especially blood products intended for transfusion, have different biological activities Heterogeneous in that it contains several types of cells as well as various molecular components You. Patients trying to transfuse often have one component (for example, red for gas transport). Not only the blood cells) but not the other components present in the blood product. May be inconvenient or even harmful.   Especially in the field of autotransfusion, the patient's own blood is drawn before, during or after surgery. , Regarding regaining autologous blood in purifying before returning to the same patient There are technical challenges. Many epidemiological immunity associated with using donated blood Autotransfusion is useful from a medical point of view because it avoids the medical problems. However Et al., A significant amount of patient's blood (1 to 3 liters) in the procedure of open surgery Are present in the extracorporeal circuit connected to the heart-lung machine. This blood is an artificial heart It is diluted with the crystalline solution used to fill the lungs and is used to prevent the formation of blood clots. Parine is well anticoagulated and pulls from red blood cells damaged during the surgical procedure. Contains released free hemoglobin and potassium. Use this blood for autotransfusion In order to be present, undesirable components (water, heparin, free hemoglobin and cariu Must be removed. Blood during surgery such as thoracotomy and plastic surgery When regained, the patient's blood is typically aspirated from the open wound and cleaned. Reason It is. The blood collected by this method is used in addition to the above-mentioned components to produce blood by surgery. It contains much smaller pieces of tissue, so it is significantly more than blood recovered from a heart-lung machine. It is heavily polluted.   Two techniques are currently used to remove contaminants. That is, the first technique Surgery is by equipment such as lavage fluid and its associated centrifuge. Centrifuge In addition to the mechanical complexity of the disengagement system, this technique also eliminates later It is necessary to add a buffer solution which must be added and all blood It results in a red blood cell fraction depleted of serum proteins. The second technique is for closed filtration at one end. It is based on, but widely divided into two layers of blood sieve and blood component filter Wear. Blood sieves have very coarse holes and are better than the smallest holes. When it's fine, it has a strong tendency to clog rapidly. Blood sieve Mainly used to remove large particles such as bone fragments, tissue fragments, clots, and the like from blood. Used as Blood component filters are selected natural blood components such as white blood cells. It is mainly used to remove. Like hemoglobin in blood component filters It is impossible to remove such small molecules.   Reconstruction of stored blood in addition to transfusion using autologous blood for surgery Finds a second major benefit of blood filters that can remove small molecules Is done. One method commonly used to store packed red blood cells is at -80 ° C. It stores frozen red blood cells. This treatment includes antifreeze agents (usually glycerin). Red) for the addition of phosphorus, freezing of the red blood cells, thawing, and finally removal of the cryoprotectant. Includes blood cell washing. By freezing and thawing, erythrocyte lysis and free hemoglobin The opening of Robin is triggered.   Free hemoglobin in whole blood and blood fractions is associated with its toxicity, especially to the kidneys. It is not desirable due to serious complications from Therefore, whole blood and It would be advantageous to have an apparatus and method for removing free hemoglobin from a blood fraction. There will be.   The third effect of the blood filter is not only for natural human hemoglobin but also for blood components. To remove chemically modified hemoglobin from blood samples prior to analysis is there.   Hemoglobin can be obtained from solution by affinity chromatography It is known that For example, United States granted to Hsia Japanese Patent No. 4,925,574 discloses an AFF to which various hemoglobin ligands are attached. An agarose gel for intiity chromatography is disclosed. This aga Roth gel is a useful technique when the goal is to obtain hemoglobin Seems to be. (A) gel is mechanically unstable, (b) gel is a cell-like component (C) many gel substrates induce lysis and hemoglobin The bottle is released (see below) so that whole blood or Cannot be used to remove hemoglobin from blood fractions.   Therefore, whole blood or a blood fraction can be quickly and efficiently combined with other debris to hemoglobin. It would be highly desirable to have a way to remove robin.     [Summary of the Invention]   The object of the present invention is to generate hemolysis from whole blood or blood fractions quickly, safely and The purpose is to provide a filter for removing hemoglobin.   A further purpose is to remove white blood cells, hemoglobin and debris from blood or blood fractions. The purpose is to provide a filter for removal.   A further objective is to attach hemoglobin ligands to commercially available filters. It is to provide a method for.   A further purpose is to remove free hemoglobin from whole blood or blood fractions. Is to provide a method. The advantage of the present invention is that the above-mentioned purpose is fast and safe. And inexpensively. Is the RBC fraction even better? Plasma proteins are lost only about 25%.   These goals, features and advantages are:   Filters to remove hemoglobin from whole blood or blood fractions have 1mm to 8mm with a bulk density of 0.05g / cmThreeTo 0.4 g / cmThreeIs a shape Including a woven web placed to hold,   (A) Is an average of 0.05 to 0.75 denier and has an average length of 3 mm? From 15 mm including a plurality of intermeshing textile fibers, the textile fibers being intermeshed To form a matrix of textile fibers in the spaces between adjacent fibres. Distributed substantially evenly on the web, and   (B) Almost processed within the space of the matrix, 5m per gram2Or From 60m2Consisting of multiple fibrils of surface-modified polymer material with a surface area of Fibril particles, which fibril particles are removed from the web during the filtration of blood. The fabric fibers and bites adjacent to the matrix space to prevent movement. Having a plurality of fine fibrils combined,   The weight ratio of fibril particles to textile fibers is in the range of 1:99 to 40:60. And the surface-modified material is covalently linked to the hemoglobin ligand. It is a hemolytically inactive polymer bonded, and the textile fibers are further hemolytically inactive. And a filter characterized by being stable against alkaline hydrolysis. The present invention has one aspect.   According to a preferred embodiment, the surface modified polymeric material is a cellulose Tellurium, and most preferred is cellulose acetate. Hemoglobin Ligands are inositol hexaphosphate, adenosine triphosphate (ATP), pyridoxal phosphate, 2,3-diphosphoglycerate (DPG), adenosine diphosphate (ADP) or adenosine phosphate You can also Preferably the ligand is ATP or DPG. Ligand Is a dihydrazide or diamine chain, preferably an adipic dihydrazide It may be attached to the cellulose ester via. The textile fibers of the filter are Reolefin, polyamide, polysulfone, polyester, polyvinyl alcohol And poly (ethylene-vinyl alcohol) copolymer fiber At least one, preferably polyolefin or fiber wrapped in polyolefin New   According to a further aspect, the invention relates to a method of manufacturing a hemoglobin filter. And the way is   (A) (1) a plurality of fibers that are resistant to alkali deterioration, and (2) a plurality of cellulose fibers. Providing a shape-retaining web comprising settate fibers,   (B) Free hydroxyl corresponding to a part of cellulose acetate ester Treating the web with an aqueous group for hydrolysis to   (C) activation of the free hydroxyl to produce an amine reaction residue. Steps to   (D) The amine reaction residue is reacted with a diamine or dihydrazide. Tep,   (E) The generated amine or hydrazide is treated with adenosine triphosphate ( ATP) or an activated derivative of 2,3-diphosphoglycerate (DGP) The step of reacting with including.   A hemoglobin filter is manufactured according to a unique embodiment of the general method. The law is (A) Thickness is from 1 mm to 8 mm, and bulk density is 0.05 g / cmThreeTo 0.4 g / c mThreePrepare a woven web that is laid while holding a shape that is (1) Average denier of 0.05 to 0.75 denier and average length of 3 mm 15 mm multiple interlocking polyolefin fibers or polyolefin-wrapped fibers Fiber containing mixed fiber of fiber and polyethylene terephthalate (PET) fiber Form a matrix of fibers in the spaces between adjacent interlocking fibers Is distributed almost evenly on the web, and (2) Almost processed within the space of the matrix, 5m per gram2From 60 m2A plurality of fibrillated acetate fiber particles having a surface area of The fibril particles ensure that they hardly move out of the web during blood filtration. , A polyolefin or PET / polyole adjacent to the matrix space It has a plurality of fine fibrils meshed with fin fibers, and the From a weight ratio of 1:99 to reolefin or PET / polyolefin fibers In the range of 40:60, Preparing a woven web, (B) Hydrolyzing a part of acetate ester fiber to corresponding free hydroxyl To treat the web with an aqueous group, (C) Activate the free hydroxyl to produce an amine reaction residue. Steps and (D) A step of reacting the amine reaction residue with a diamine or dihydrazide. And (E) The generated amine or hydrazide is treated with adenosine triphosphate (A TP) or an activated derivative of 2,3-diphosphoglycerate (DGP) A step of reacting, Is included.   According to one embodiment, the web is 1N aqueous sodium or potassium hydroxide. The product is treated at 20 ° C. to 40 ° C. for 8 hours to 312 hours. Para changing Meters can, for example, measure the concentration of sodium hydroxide solution, the nature of the base (for example sodium hydroxide). Thorium), temperature and time, used to make the necessary modifications to the polymeric material .   Direct or indirect activation of free hydroxyls includes periodate, odor Cyanide, carbonyl diimidazole, divinyl sulfone, azlactone, Sulfonyl chloride, diepoxy resin, dihalide, haloepoxy resin, 2,4 , 6-Trichlorotriazine, 2-fluoro-1-methylpyridinium salt, dis Ruphonyl chloride, dioxide chloride, trioxide chloride, 2-ethoxy-1-ethoxycarboxyl Rubonyl-1,2-dihydroquinol, diisocyanate, N-hydroxys Reactions with haloacetates induced by succinimide and carbodiimide And other similar processes. Preferred method of activating free hydroxyl Includes the reaction with cyanogen bromide and the reaction with periodate. Amine The reaction residue is reacted with periodate-oxidized ATP or carbodiimide activated DPG. To produce multiple N-1 substituted hydrazides or diamines by reaction , Preferably with adipic acid dihydrazide or ethylenediamine .   A further aspect of the invention is the step of passing blood through the aforementioned filter. For removing hemoglobin from whole blood or blood fractions, including is there.   According to a further aspect, the invention comprises Hollow fiber or flat to remove hemoglobin from blood fractions or whole blood A sheet-like membrane, (A) It has a terminal of a phenol chain which can function as a basic hydrophobic polymer component. Polyether sulfone (PES) (B) Ethylene glycol diglycidyl ether, 1,4-butanedio From the group consisting of le diglycidyl ether and epichlorohydrin A first chain derived from a selected one oxylene, the plurality of said chains being Half of the first chain attached to the end of the chain (C) of hemolytic inactive covalently attached to multiple hemoglobin ligands A surface-modified polymer material comprising a polymer, comprising a plurality of said first chain Surface-modified polymer material attached to half, It relates to a hollow fiber or a flat sheet-like membrane containing   According to the first embodiment, the surface-modified polymer material is intercalated in the second chain half. Hydroxyalkyl attached to multiple hemoglobin ligands in a conjugated manner It is rucellulose. According to a second embodiment, the surface modified polymeric material comprises Covalently attached to multiple hemoglobin ligands through the second half of the chain Polyethyleneimine. Suitable examples of the ligand are as described above. Preferred According to another embodiment, the ligand is a polyethylene chain via half of the dihydrazide second chain. To the renimine, or via the dihydrazide or diamine second chain half Attached to hydroxyalkyl cellulose, half of the second chain is adipic jihi Dolazide or ethylenediamine are preferred.   According to a further aspect, the invention relates to blood and the flat sheet or hollow fibers described above. Hemoglobin from whole blood or a blood fraction, including the step of making fluid contact with the membrane of the fibre. It concerns a method for removing globin.                             Brief description of the drawings   Figure 1 shows a filter according to the invention arranged in a useful arrangement in a filter carrier. It is a perspective view of a case.   FIG. 2 is a partial cross-sectional diagram of the filter portion taken along the line I-I in FIG. 1. It is.                       Detailed description including preferred embodiments   In one embodiment, the present invention provides free hemoglobin, white blood cells and a cross-section of about 8 μm. Filter to remove other larger fragments or components simultaneously. In one embodiment, if the membrane and device are properly designed, similar particle sizes will be targeted. Hollow primarily for free hemoglobin removal that could be used for mechanical filtration Provide a fiber or flat sheet membrane. The membrane can also be hemoglobin if properly adjusted. Can be used to remove both bottles and free hemoglobin present aqueous solution components It will be Noh. As will become clear later, the filter and the membrane also Filter with saline buffered saline (PBS) or other phosphate ester-containing diluent Or move the hemoglobin trapped in the membrane to bring it back to life Could also be used for   This filter is described in US Pat. No. 5,190,657. Of the present invention by reference to the disclosure of this patent. It should be attached. The drawings of this patent are included in the following description for purposes of clarity. used. In short, the filter is made of woven fabric arranged to maintain its shape. Composed of filter material. As shown in FIG. 1, the woven fabric forms a filter. Suitable for being cut into a circular shape and loaded into a cylindrical filter carrier. Have been.   The fabric should have a thickness of at least 1 mm, most preferably 2 mm and even about 8 mm. Can be reached. The density of the laid fabric is about 0.05 to 0.4 g / cmThreeBetween   You can see Figure 2 which is an extremely diagrammatic illustration of part of the cross section of the filter of Figure 1. Thus, the filter material is composed of a plurality of matrix textile fibers 5, which textile fibers are flat. It has an average thickness of about 0.05 to 0.75 denier. At least 60 of fiber %, Preferably at least 70%, more preferably at least 80-85% Has a thickness within the above range and a length of 12,000 to 180,000 m / g. I want you to   As seen in FIG. 2, the textile fibers pass through the textile to form a matrix of textile fibers. And are distributed substantially uniformly. Substrate is an interstice of interlocked fibers 6 Has a space 7 between them. There is a very large surface area in these spaces There are particles 10 composed of a plurality of fibrils. Particles 10 made of this fibril are It is arranged in the space 7 as well as in and along the matrix textile fiber 5. It is.   Some of the matrix textile fibers 5 may have pods and cores of the same thickness and length as above. Sa Or is a polymer with a low melting point temperature, and the core is a polymer with a higher melting point temperature It is. When at least a part of the base fabric fiber of the filter material is sheath / core fiber The woven fabric of the filter material is a softening of the polymer pods and some of the woven fibers are comrades. You will receive heat as if sticking together. In general, the base textile fiber 5 Up to 35% are sheath / core configurations.   Substrate textile fibers are usually polyolefinic or polyolefin sheathed Fiber, polyamide, polysulfone, polyester, polyvinyl alcohol, Synthetic polymers, such as poly (ethylene vinyl alcohol) copolymer fibers It is a fiber. Polyolefin fibers are extremely resistant to alkaline hydrolysis. It has drag and is therefore highly preferred. Both woven and fibril The limiting property is that it be compatible with the blood, especially if it does not cause a significant hemolytic reaction. That is. > 10% increase in free hemoglobin in clinical situations The hemolytic reaction that leads to will be considered significant.   If used, the pod fiber has a core of the woven fiber material described above and is It is a polymer with a low melting point. Poly such as polyethylene or polypropylene Olefin polymers are preferred. The reason is that polyolefin polymers are compared Provides a low melting point and is easily softened to provide the desired bond. is there. In addition, polyolefin polymers are resistant to alkaline hydrolysis. Have power. The pod will normally be 5-30% of the core diameter.   Particles consisting of fibrils are polyester fiber material, acrylic fiber material, nylon It is a fiber material, a polyolefin fiber material or a cellulose fiber material. Cellulose acetate Is usually used because a large number of fibrils are produced from this material. This is because this material has natural hydrophilicity.   The filters used in the following examples are Rydall Incorporated (L ydall Inc. ) Commercially available (Manchester CT) Made of propylene fiber and cellulose acetate "fibrets" ) ”. Generally resistant to cellulose acetate components and base hydrolysis. Any filter comprising a shape-retaining fabric having You.   Rydar polypropylene / cellulose acetate filter pad (thickness 1.9m m, model 825B) uses a 90 mm diameter disk with alkaline water to change the time length. It is prepared by immersion in liquid. The filter pad should be washed near neutral. Washed extensively on the filter and then air dried at 30 ° -40 ° C. You. This hydrolysis converts cellulose acetate to free hydroxyl group-containing cellulose I do. When hydrolysis is sufficient, subsequent reactions will remove very few hydroxyl groups. Hemoglobin reactor overcapacity as a result, resulting in only available results Lower. On the other hand, extensive hydrolysis results in degradation of the cellulosic matrix. Become. In one embodiment, the fabric is hydrolyzed with an aqueous sodium hydroxide solution. Warm The degree of hydrolysis, the concentration of sodium hydroxide, and the treatment time vary depending on the extent of hydrolysis and cellulose. One of ordinary skill in the art will recognize that this will affect the degradation of the substrate. In general, processing Conditions include sodium hydroxide concentration of more than 0.1N and less than 5N at a temperature close to 60 ° C. The treatment time of about 8 hours to 13 days including leukocyte removal efficiency and erythrocyte (RBC ) Providing proper hydrolysis without degradation of excess cellulosic substrate as indicated by passage efficiency I do. For this special pad, 1N hydroxy acid for more than 8 hours and up to 312 hours at room temperature Sodium phosphide solution treatment provides for proper hydrolysis and degradation of the acceptable cellulosic substrate. provide. Other bases, such as potassium hydroxide and lithium hydroxide, will work as well. Is expected.   The retention of the free OH functionality of the "hydrolyzed pad," or cellulose, is usually It can be activated by any of the commonly known methods. Greg T Ha -Manson, A. Chris Maria and Paul K. Smith'sOf fixed affinity Ligand technology Academic Press, Inc., California P. 51-132, San Diego, (1992); D. G. FIG. Dee W. S. Johnson and F.M. A. Edited by middleAffinity chromatography Luffy ,Practical approach, Pages 31-59, IRL Publisher, Ensham, Ok Citing Sford 0X81JJ, UK (1987) and its disclosure. See US Pat. No. 3,389,142, which is hereby incorporated by reference. Take time. Two suitable methods are cyanogen bromide activation and periodate activation. Is included.   Cyanogen bromide reacts with vicinal diol of cellulose to react with carbonic acid imide and / or Alternatively, a cyanate intermediate product is provided. This intermediate product is suitable for nucleophilic reagent attack. With a linker or ligand that includes a primary amine and is subsequently highly activated. Can react. As a result of this reaction, the ligand or linker binds the carbamate. Via a covalent bond to the cellulose. Activation reaction by Accen et al. [Nature 214, 1302-1304 (1967)] and Cattlecass et al. According toJournal of the American Academy of Nature 61, Pp. 636-643 (1968)]. It is carried out by the method described or by a slightly adjusted method.   The periodate activation method is used to convert periodate-derived civinal diol to aldehyde. Oxidative cleavage, including directing the aldehyde to the primary amine in the linker or ligand Are similarly reactive. Reduction with sodium cyanoborohydride or similar reducing agents The original step converts the slightly hydrolytically labile Schiff base to an axylamine Is usually adopted for These reactions are well known to those skilled in the art.   The ligand contains a primary amine group that is not required for interaction with hemoglobin. When included, as a rule, the ligand is directly attached to activated cellulose as described above. Can be added to. However, in many cases, the amine-containing linker is cellulose. Will be employed to provide a bridge between the ligand and the ligand. Use linker There are several reasons for this. That is, (1) the ligand is a usable primary amine group And (2) the chemistry that provides a stable covalent bond must be on the linker. And (3) the binding site on the target molecule (hemoglobin) It may be desirable to provide the ligand with a degree of mobility that is well accessible. You. In this respect, the linker is composed of a relatively rigid polymer (cellulose) with the ligand. It functions as a kind of tether to the center. In many of the examples described below Then, adipic acid dihydrazide (adipic dihydrazide) It has been adopted as a linker, but any dual-functional amine (eg hexa Methylenediamine) or dihydrazine could be used.   Polyvalent anion molecules with small hemoglobin, especially 2,3-diphosphoglycerate It is known that it specifically binds to (DPG) molecules and adenosine triphosphate (ATP) molecules. Have been. These molecules are ligands for addition to filter cellulose However, the present invention is limited to DPG and ATP. There is no. Other ligands now known or later discovered function similarly Expected to do. In the case of ATP, the ribose residue is the same as in cellulose. Similarly, it can be activated with cyanogen bromide or periodate. The preferred method is Raimed et al. [Biochemistry and Biophysics, Paper a 304, pp. 231-235 (1973) )] Is the periodate oxidation described in this paper. It will be combined with the present invention. The activated ligand is then activated The amine mechanism of the linker was similar to that described above for the reaction of lulose with the linker. Reacted with ability. In the case of DPG, the carboxylic acid residue is carbodiimide It can be activated.   Among known ligands for human hemoglobin, ATP and DPG are preferred. The reason for this is that it has a reasonable binding constant and low toxicity. Other possibilities Ligands include inositol hexaphosphate, pyridoxal phosphate, ADP and phosphate There is salt. Pyridoxal phosphoric acid and inosit hexaphosphate are Its toxicity makes it less attractive when it is needed. ADP and Ade Nonosine monophosphate has a low affinity for human hemoglobin as a ligand. It is unattractive because it is reflected in the reduced efficiency of the filter used.   The chemistry described above applied to the generation of hemoglobin removal filters was also used. It is applicable to the production of hollow fibers or flat sheet-like membranes for removing silane. In this case, medium An empty fiber membrane is described in US patent application Ser. No. 07 / 956,432, specifically described below. Prepared according to the method of pages 75-77. That is,   The dope preparation procedure involves metering and pretreatment of two polymers that have been mixed. You. (Victrex Grade 5200 from ICI America Polyethersulfone (PES) commercially available as P) It can be dried in the oven for 3 hours and then cooled to 60 ° C. for a few more hours. Heating in the furnace The total time is no less than about 24 hours.   Polyethylene oxide (PEO) (ie Union Carbide Corporation From Polyox 301, MW4000KD in a vacuum furnace Pretreatment at room temperature for about 24 hours. Pretreatment agent in open air during the pre-mix period It is important to be careful not to leave the polymer. N-methylpyrrolidone (NMP) (ie, N-pyrrole (NMP from GAF chemical company -Pyrol) Catalog numbers 1-3-72755 / 000 and 5-72) and Kuckster Scientific Hook Product Group, Malin Rod Cat Both the glycerin (of the analytical reagent with log number # 5092-4) and the received However, it is recommended to put it in a mixer immediately after removing it from each package. Therefore precautions are taken to minimize the absorption of atmospheric moisture.   NMP (2812 g) and glycerin (1128 g) lost at room temperature (Ros s) Premix in a 4 liter container before placing in a mixer (model PVM2). Combine. The Ross mixer is connected to a nitrogen source for nitrogen cleaning. PEO added All liquids are covered with an inert atmosphere until obtained. Premixed NMP / Feeding glycerin to the Ross mixer and simultaneously starting two mixing blades I do. That is, the anchor blade is 135 rpm and the scattering blade is 3,500 r. Rotate at pm. PEO (360 g) was added during room temperature mixing over about 1 minute. You. An amount of 500 g of NMP was then added to give a total of 33 NMP in the dope. Reach 12g. At this point the scatter blade is switched off and the mocon (M The heat exchanger unit is set to 120 ° C. After mixing for 3 hours PES ( 1200 g) over 2-3 minutes and the anchor blades at 135 rpm. Record the temperature maintained. After a further 18 hours, set the mocon to 60 ° C. To start a firm temperature drop. About 1 and a half hours after changing this temperature The dope usually reaches a temperature of about 75 ± 5 ° C., at which point the mixture is degassed. Therefore, a vacuum is gradually applied. Final vacuum is usually achieved within 15 minutes and 5 more The vacuum is maintained for a minute. The mixer is then switched off, but the degassing is You can continue. Introducing nitrogen into the mixing vessel to reestablish the atmospheric pressure of 60 ° C. The vacuum is held for an additional 1-2 minutes before performing.   This preparative procedure is typically performed at a dope viscosity of 60 ° C of about 100,000 (± 20, 000) cps. However, this standard happens to be outside Even if it does, no adverse effect will appear on the film characteristics. Such a dope is about 78 It has a phase boundary at ° C (LCST) and about 57 ° C (UCST).   The dope prepared as described above and having a viscosity of 123,000 cps at 60 ° C. It is extruded through a coaxial extrusion spinning protrusion. The temperature of the spinning protrusions varies throughout the experiment Maintained at 80 ° C. Other fixed parameters preferably include: That is,     ・ Dope pump speed ----- about 70 rpm     ・ Quench bath temperature ------------- about 90 ℃     ・ Quench bath composition ------------- Deionized (DI) water     ・ Ring fluid composition --------------- About 70% NMP: 30% DI water (V / V)     ・ Fluid composition --------------- About 70% NMP: 30% DI water (V / V)     ・ Fluid flow rate in ring --------------- About 30.2 (± 1.2) ml / min     ・ First and second godet bath temperature --- approx. 42.5 (± 2.5) ℃   Other variable parameters include the height of the voids or spinning protrusions on the quench bath (which is Results in changes in fiber removal rate or fiber production rate in linear feet / minute . ) And the circulatory fluid flow rate. The latter is suitable for spinning protrusion height range 7.5 to 18 cm. And can vary from zero to 66 ml / min. Fibers produced with zero external fluid flow Equivalent to the fiber produced by the conventional in-tube orifice type spinning protrusion. Outside 2 to 3 x 10 when the fluid volume is 10 ml / min-7cmThreeHas a low point of / dyne-sec Hollow fibers are produced. Hollow fibers eventually converted to hydrazide-identified derivatives The fibers are then treated as above for ligand addition.   The following example shows that the ligand for hemoglobin has a unique gel reliability, namely Helps to overcome lack of mechanical stability (so-called Hyper DTHbed Amine-modified methacrylamide gel supported in a silica substrate Experiments added to. These experiments do not explain the prior art Instead, it is an experiment aimed at defining the invention. See Table IV below As described, increase the level of free hemoglobin rather than degrade it. It seems that amine-modified methacrylamide has triggered a hemolytic reaction. The result was unsatisfactory as it looked like.                                Example                              Preparation of preparation substrate            A.Preparation of filters with ATP added in covalent form   Polypropylene / cellulose acetate filter pad (thickness 1.9 mm, model 825B, Ridal Westex, PO Box 109, Hampton Building, N C27020) is a disk with a diameter of 90 mm immersed in a 1N sodium hydroxide solution. Get adjusted for 44 hours at room temperature. Keep the filter pad clean until cleaning is near neutral. It was washed extensively on a filter and then air dried at 30 ° C.   1. Cyan bromide (CNBr) activation method   Non-hydrolyzed pad and pad hydrolyzed in 1N sodium hydroxide for 8 hours. And were used as starting materials. 1 g filter 2 g C per pad Standard procedure to maintain NBr ratio (4g CNBr / disc with 90mm diameter) Was used. The filter pad is 500 ml Nalgene Placed inside a plastic filter container, the bottom or porous membrane of the filter container Was removed to improve flow. The filter pad is CNB after repeated heating. r processing was performed. The CNBr activated pad was then treated with 0.1 M carbonic acid. Adipic acid dihydra (about 90 g / l) in sodium buffer (pH 9.5) Can be reacted with a saturated solution of adipic dihydrazine , This reaction has been described for agarose heads by Reimed et al. So it was possible to continue overnight at 4 ° C. The hydrazide treatment pad is It can be converted into an appraisal derivative as described below. 2. Oxidation method   Nalgene plastic filter with 10 90mm pads with bottom membrane removed Reaction at room temperature for 3 hours with 1 liter of 0.5 M sodium metaperiodate. Was. The pad is washed extensively with water and then (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) 2% adipic acid dihydrazide and pH 7.4 at 4 o'clock Was reacted for a while. Approximately 10 pads were treated for each 1 liter of hydrazide solution. I was treated. After 4 hours, solid (0.1 mol) sodium cyanogen borohydride went into solution. It was added and allowed to react overnight, and finally the pad was spread extensively on a Nalgene filter. Fenced with water.   5.5 g (0.01 M) ATP was dissolved in 1 l deionized water at room temperature to give 10 The pH was adjusted to 4.5 with N sodium hydroxide solution. 3.2 g of (0 . Sodium metaperiodate (015M) is added to 500 ml of water in another beaker. It was dissolved and the pH adjusted to 4.5. Dissolve periodate to minimize exposure Care was taken to cover the liquor. The contents of the two beakers are mixed well and 3 hours It was kept in a dark room. The resulting oxidized ATP solution contained 12 Drazide treated filter was added to the pad and the pad was allowed to stand overnight at room temperature . Then 3.14 g (0.05 M, sigma) borocyano cyanide solid Um was added to 1 liter of ATP solution and reacted with the pad for an additional 4 hours. last The pad should be wide to remove excess ATP and sodium cyanogen borohydride. It was washed with water. 3. Oxidation method-8 hours hydrolysis   1 as described for the 44 hour hydrolysis in Examples A1 and A2 The filter pad was hydrolyzed in N sodium hydroxide for 8 hours. That The pad was oxidized with sodium metaperiodate to give adipic dihydrazide. It was adjusted by the code. ATP was arrested as described above.   B.Preparation of hollow fibers with covalently bound ATP   Polyether sulfo as described on page 87 of co-application 07/956432. Hollow fiber (outer diameter 1500 micron, inner diameter 90 micron 90 hollow 36 bundles containing fibers) in a container with slots for each bundle and It was washed with acetonitrile for 16 hours. The container is equipped with an outlet and a pump, An online heater that circulates the body over the top of the container and heats the solution as needed. Equipped with a water tank and a mixing tank. Then drain the acetonitrile from the container Wash the Faber twice with 20 liters of deionized water for 10 minutes. Next 27 liters of fiber and 3 liters of ethylene glycol dig Residelether (EGDGE, Milwaukee, WI, Aldo Rich Chemical Company) and 240 grams of 50% sodium hydroxide solution Reacted with the solution. The solution circulates in the fiber for 3 hours in the container and is discharged from the container. The fiber was then washed twice with 20 liters of deionized water for 10 minutes. Phi The bar contains 27 liters of deionized water and 2 kg of 30% polyethyleneimine solution. Liquid (PEI) (Epomin P-1000, ACE, Lake Success, NY) And 1440 g of 50% sodium hydroxide solution. I responded. The solution is circulated for 5 minutes through the fiber in the container for 5 minutes, and the online The temperature of the solution in the container is set to 75 ° C. when circulating the solution with a heater. The solution is Circulate for 3 hours, drain from the container, and use 20 liters of deionized water for the fiber. Washed twice for 10 minutes. Drain the water and add 30 liters of fresh deionized water It was added to the container and allowed to circulate for 16 hours. Drain water and deionize 27 liters It was replaced with liquefied water. 240 grams of premixed solid phosphate buffer salt (m Add Sigma Chemical Company (St. Louis, Zuri) to tank and add 5 Mixing for minutes achieved a pH of 7.4. 3 liters of glutaraldehyde solution (2 5%, Aldrich Chemical Company) was added to the tank and mixed for 5 minutes. Dissolution Allow liquid to circulate through the Faber in the container for 4 hours, drain and remove as described above. Rinse 4 times with ON water. 27th PEI coating Using a solution made up of a bottle of deionized water and 2 kg of PEI solution, mix for 5 minutes. Combined and applied to the fiber. The contents were circulated at room temperature for 2 hours and discharged. Next Wash the fiber 4 times with 20 liters of deionized water and circulate for 16 hours A final wash was made. The water was drained and replaced with 27 liters of deionized water. 2 40 grams of premixed solid phosphate buffer salt (St. Louis, MO) , Sigma Chemical Company) is added to the tank and mixed for 5 minutes to obtain PH 7.4. Was achieved. 3 liters of glutaraldehyde solution (25%, Aldrich ke Mical Company) was added to the tank and mixed for 5 minutes. Pour the solution into the container Circulate through the bar for 4 hours, drain, and 4 with deionized water as described above. I rinsed it twice.   The water was drained and 30 liters of deionized water was added to the tank. Adipinji Hydrazide, 600 g (aceto corporation) and sodium cyanohydroxide Boron Bromide, 1000g (Aldrich Chemical Company) was added to the tank, Mix for 5 minutes. The pH of the solution is 5% sodium hydroxide and 1:10 diluted hydrochloric acid solution. Used to adjust to 7.0. Allow the solution to circulate through the fiber for 5 hours at room temperature . Drain the contents, wash 4 times with deionized water as above, and incubate at 37 ° C for 1 It was dried for 6 hours. The fiber accumulates at room temperature until use.   90 hydrazide treated hollow fibers (length 40 cm, outer diameter 1.5 mm, inner diameter 1mm, approximately 10g dry weight) is cut into 10cm length and 1 liter of null It was inserted into a Nalgene plastic flask. 1 liter of P H4.5 oxidized ATP was introduced into the flask and mixed overnight. PH of oxidized ATP is Adjusted to 7.4, solid sodium cyanoborohydride, 3.14 g (0.05M ) Was added to the flask and mixed for an additional 4 hours. Drain the solution from the fiber and The iver was thoroughly washed with water and dried in air.   C.Preparation of aminated coromatographic beads with covalently bound ATP Aminating Hyper DTMBead (Sep, Marlborough, Massachusetts) From Laker Inc. ((Sepracoh, Inc.)) Entry) M grade (average size, 85 μm, 36 μmeg / mL amino glue 100 g) was placed in a 1 L Nalgene plastic flask. Hyper DTMBead is US Application No. 07/956 filed October 5, 1992 , 404, Cross-linked aminated methacrylamide derivatives as described in US Pat. It is a porous silica bead having a gel composed of a body in small holes. 1 liter of the above 5.5 g (0.01 M) of oxidized ATP prepared as described above was added to the flask, and the mixture was rotated. Mix in mixer for 3 hours. At the end of 3 hours, the pH of the suspension was adjusted to 10N sodium hydroxide. Compound was adjusted to 7.4 and mixed overnight. Solid sodium cyanohydroxide 3.14 g (0.05 M) of the enzyme was added to the flask and mixed for an additional 4 hours. bead Transfer to a 1 liter sintered glass funnel (25-50 μm frit) and add water. Thoroughly washed and dried in air. Two other grades of aminated Hyper  D beads were similarly derived with ATP. The three grades are C in the table belowa, Cb , CcIs specified.   D.Preparation of 2-3-diphospho-D glyceric acid (DPG) filter pad   Filter polypropylene / cellulose acetate filter pad with 1N NaOH 4 Hydrolyze for 4 hours and oxidize with sodium metaperiodate as described above. D 1M solution of Tolylenediamine (Aldrich Chemical), PH 7.5, 1.5 l Made by adjusting PH with concentrated HCL Reacted with pad (13) that was oxidized for 16 hours as described above for the Lazide . Solid sodium cyanoboron hydroxide (Sigma) was added to the ethylenediamine solution. , The concentration was adjusted to 0.1M in sodium cyanoboron hydroxide, and the reaction was continued for 4 hours. . Thoroughly wash the filter with deionized water and wash with excess cyanoboron hydroxide. The dilendiamine was removed and dried at 30 ° C. overnight.   2,3-diphospho-D-glyceric acid, pentasodium salt, (DPG), 20 0 g (Sigma) to 1.92 g of 2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid By dissolving (Sigma Chemical) in 100 mL of deionized water and 5 was prepared by adjusting the pH to 4.5 with 1N sodium hydroxide solution. Dissolved in 0 ml 0.1 M MES buffer. 1-Ethyl-3- (3-dimme Cylaminopropyl) carbodiimide (EDAC), 200 g, (Sigma) Was dissolved in 10 mL of 0.1 M MES buffer and PH was added to 1N rhidium hydroxide. Was adjusted to 4.5. 2.5 mL of EDAC solution with 50 mL of DPG solution for 1 minute Mix and loosen into two dry 90mm filter pads modified with ethylenediamine. Pour gently. Pad is 1L Nalgene plastic without bottom membrane Supported by the filter holder. After 15 minutes, filter the DPG solution by suction Remove from pad and another 2.5 mL of solution to filter pad on filter. Add gently. DPG / EDAC solution can be drained by gravity through the filter pad , Every 30 minutes the pad is dried by suction. Filtrate gently on top of the pad Pour and repeat this process 7 times. The filter pad is 2 liters of 1M sodium DPG and EDA of this reaction were washed with chloride and thoroughly washed with deionized water. Remove C. The filter is dried in air at 30 ° C and tested for human hemoglobin. It is stored at 30 ° C. until it is used for storage. Testing the ATP change matrix   E. FIG.Testing with bobbin hemoglobin solution   A 0.5 mg / mL bobbin hemoglobin solution in 0.9% NaCl was added to 0.9% NaCl. bovine hemoglobin (BHG) (Sigma Chemical, H-26 25) 0.22 μm cell formed by dissolving 125 mg for 1 hour at room temperature It was filtered through a filter of sucrose acetate membrane. ATP induction pad, Transfer the measured controlled amount of beads or membrane to a 15 mL polypropylene centrifuge tube. After placing, the calculation charge of the hemoglobin solution was added and mixed for 1 hour. Apply centrifugal force to the tube The absorbance at 405 nm was measured for each sample suspension and the original hemoglobin solution. Was determined. Hemoglobin uptake was measured by removal, It was expressed as the amount of food intake. Table 1 shows non-specific absorption values of BHG for control pads. And specific binding properties of BHG to non-ATP pads prepared according to Example A2 Is the value of.   In another experimental example, shown in Table II, the specific binding of BHG was determined by the ATP-disabled filter pack. Tested on hollow beads, hollow fibers and three grades of chromatography beads . Commercially available ATP bound to agarose gel for comparison (Missouri, St. Louis, Sigma Chemical Company) was also tested. as a result , ATP modified pad gave the highest yield of 1.4 mg / mL BHG, 1.3 8 mg / mL hydrazide treated hollow fiber followed by 1.28 mg / mL Was.   BHG results show systemic and structural differences between bovine and human hemoglobin Therefore, it is a qualitative indicator of human hemoglobin (HHG).   F.Test with human hemoglobin (HHG) solution   Calculated for ATP, DPG or uncontrolled matrix in 15 mL centrifuge tubes An amount of human hemoglobin solution was added and mixed for 1 hour. Removed hemoglobin intake Was calculated and expressed as the intake amount per unit amount of matrix. Control body As a test (1) with an unhydrolyzed filter pad bought And then treated with sodium metaperiodate (2) and then treated as described in A. Treated with dipindihydrazide and ATP. Hemoglobin solution is 150 mg% HH G was included. The results are shown in Table III. All control bodies have useful hemoglobin intake Did not show.   The other experimental set was 800 mg% without HHG and DPG in ATP (eg AC). (Example D) was performed using 793 mg%. Table IV shows pads, hollow fibers and The binding of HHG to the beads is shown. As a result, the pad with ATP A pad of 9.5 HHG / mL is defined, and hydrazide membrane is 3.1 mg HHG. / Membrane is defined and the best HyperDTMBead is 2.1mgHHG / Determine the set bead for mL. Controlled ATP on agarose is 11.6 mg Define around HHG / mL. The pad with DTP is 1.7 mg / mL HHG Is determined.   Place one dried 90 mm (12 mL) pad from Example A (3) in a Petri dish. Then, 25 mL of an HHG solution containing 185 mg% HHG was added to the Petri dish. Solution Stir to mix with pad for 1 hour. Measure HHG concentration in suspension solution It was found to be 185 mg%. This is 8 hours or 2 in 1N NaOH At room temperature below 3 degrees it is not equipped with enough hydrolysis to gain effective skill. It is shown.   G. FIG.Test with packed red blood cells   Pack a small amount (<5 mL) of the sample as described for the hemoglobin solution. Red blood cells (including hemoglobin) from the slaughtered person were added, mixed for 1 hour and left in suspension It was tested by measuring hemoglobin. To remove hemoglobin output It was measured and expressed as output / unit matrix volume. Experiment without HHG 6 Performed using packed red blood cells containing 22 mg% and 36% hematocrit Was. Table V shows the results of volumetric measurements of the matrix in the presence of packed red blood cells. Is shown. As a result, under test conditions, spin in test tube for 1 hour Causes a strong lysis, and the packed red blood cell solution for control testing It has been shown that HHG is produced in suspension more than initially present in it. Was. The one exception is the filter pad, which has the potential for some cell destruction. No, it showed an output of 2.2 mg HHG / mL.   H.Testing the use of pads in equipment   It was tested in a filter pad retainer modified by ATP. The experiment It was carried out with a membrane filled with lutapad, beads and red blood cells. Bead 29m L) or hollow membrane (20 mL) was not tested alone and was modified with two 90 mm ATP It was tested by sandwiching it in a pad (12 mL). 200 mL of packed red blood cells (B 20% hematocrit for cords and 36% hematocrit for hollow fiber membranes ) Passed through the device in 10 minutes. Measurement of hemoglobin uptake from exudation And expressed as uptake per unit substrate volume.   The results of the filter pad device with Hyper D beads between the pads are shown in Table VI. . This result shows that the supernatant HHG concentration was 622 mg% at the start and 829 mg% after filtration. It shows that it has increased. Obviously, as with the test tube measurements, the bead Appear to have lysed red blood cells and released HHG. These results are beads Indicates that using is not feasible. Hydrazide film A between pads The results for the filter pad device with TP are also shown in Table VI. This result shows that the supernatant HHG It shows that the concentration decreased from 622 mg% at the start to 393 mg% after filtration. You. The total free HHG present was 796 mg, and after filtration 503 mg was filtered. Present in the liquor, which corresponds to the removal of 293 mg. this thing Corresponds to the removal of 37% of the free HHG.   The HHG removal capacity for a device with ATP fixed pad and membrane is HHG solution. Can be calculated from the data obtained in the experiment. For ATP pad and ATP film The maximum HHG capacity is 9.46 mg HHG / mL and 3.06 mg HHG, respectively. It was HG / mL. Based on these data, the expected The quantity can be calculated as follows.                            ATP pad and membrane device   This result is expected to be used in the evaluation of HHG capacity using HHG in the solution. It shows that it can be used for capacity evaluation.   The present invention relates to whole blood, plasma or blood from a venous, arterial or capillary blood source. It can also be applied to diagnostic tests that require cleaning. Most common in diagnostic tests Another disorder is hemolysis. Hemolysis is used for rough handling of samples or excessive search at venipuncture sites. More inspired. Hemolysis, no matter how much it, alters the diagnosis. This results in the generation of free hemoglobin in the sample. The second common obstacle is The presence of synthetic or alternative hemoglobin in the person's circulatory system. (Hemo Globin or modified hemoglobin is hemoglobin lost as a result of surgery or injury. Often provided as an oxygen carrier to replace bottles. )   Hemoglobin from blood samples prior to blood analysis by a routine spectrophotometer. In order to prove the usefulness of the filter of the present invention for removing the modified hemoglobin and Human body modified by cross-linking with diasprin A series of experiments in which the hemoglobin of E. coli is in contact with the ATP-modified substrate as described above Was done. The capture of modified hemoglobin corresponds to the capture of hemoglobin in the natural human body. You. Therefore, hemoglobin filters made according to the present invention can be used from blood samples. Not only to remove modified (ie cross-linked) hemoglobin, but also to remove human and non-human Clearly, it can be used to remove both natural hemoglobins. You.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リー，エリック，キン−ラム アメリカ合衆国，01720 マサチューセッ ツ州，アクトン，ウィル ドライブ ８────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), AM, AT, AU, BB, B G, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK , EE, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KE, KG, KR, KZ, LK, LT, LU, LV, MD, M G, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO , RU, SD, SE, SI, SK, TJ, TT, UA, UZ, VN (72) Inventor Lee, Eric, Kin-Rum             United States, 01720 Massachusetts             Will Drive, Acton, Tumon 8

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．全血液または血液分画からヘモグロビンを取り除くためのフィルタが、厚さ が１ｍｍから８ｍｍで、かつかさ密度が０．０５ｇ／cm3から０．４ｇ／cm3であ る形状を保持して置かれた織物ウェブを含み、該ウェブが、 （ａ）平均０．０５デニールから０．７５デニールで、かつ平均長さが３ｍｍか ら１５ｍｍの複数のかみ合った織物用繊維を含み、該織物用繊維は、かみ合った 繊維の隣接するすき間のスペースに織物用繊維のマトリックスを形成するように 前記ウェブにほぼ均等に分布され、かつ （ｂ）前記マトリックスのスペース内にほぼ処理されてグラム当たり５ｍ2から ６０ｍ2の表面積を有する表面改修されたポリマー材料の複数の原繊維からなる 粉子を含み、該原繊維粉子は、それらが血液のろ過中に前記ウェブからほとんど 移動しないように、前記マトリックスのスペースの隣接の織物用繊維とかみ合わ された複数の微細な原繊維を有し、 原繊維粒子の織物用繊維に対する重量比が１：９９から４０：６０の範囲にあ り、かつ前記表面改修された材料が、ヘモグロビンのリガンドに共有結合的に連 結された溶血性不活性なポリマーであり、さらに前記織物用繊維が溶血性不活性 で、かつアルカリ加水分解に対し安定であることを特徴とするフィルタ。 ２．前記表面改修されたポリマー材料がセルロース・エステルである請求項１記 載のフィルタ。 ３．前記表面改修されたポリマー材料がセルロース・アセテートである請求項１ 記載のフィルタ。 ４．前記ヘモグロビンのリガンドが、イノシトール・ヘキサホスフェート、アデ ノシン・トリホスフェート（ＡＴＰ）、ピリドキサール・ホスフェート、２，３ −ジホスホグリセレート（ＤＰＧ）、アデノシン・ジホスフェート（ＡＤＰ）お よびアデノシン・ホスフェートよりなるグループから選択されたいずれかである 請求項１記載のフ ィルタ。 ５．前記リガンドが、ＡＴＰまたはＤＰＧである請求項４記載のフィルタ。 ６．前記リガンドが、ジヒドラジドまたはジアミン連鎖を介して前記セルロース ・アセテートに付着されている請求項３記載のフィルタ。 ７．前記連鎖が、アジピック・ジヒドラジドである請求項６記載のフィルタ。 ８．前記織物用繊維が、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエス テル、ポリビニル・アルコールおよびポリ（エチレン−ビニル・アルコール）コ ーポリマー繊維のうち少なくとも１個である請求項１記載のフィルタ。 ９．前記織物用繊維が、ポリオレフィン繊維である請求項８記載のフィルタ。 １０．ヘモグロビンフィルタを製造する方法が、 （ａ） （１）アルカリ劣化に強い複数の繊維と、（２）複数のセルロース・ア セテート繊維とを含む形状保持ウェブを準備するステップと、 （ｂ）セルロース・アセテート・エステルの一部を対応する遊離ヒドロキシルに 加水分解するために、前記ウェブを水性基により処理するステップと、 （ｃ）前記遊離ヒドロキシルを、アミン反応残留物を生成するために、活性化す るステップと、 （ｄ）前記アミン反応残留物を、ジアミンまたはジヒドラジドと反応させるステ ップと、（ｅ）生成したアミンまたはヒドラジドを、アデノシン・トリホスフェ ート（ＡＴＰ）または２，３−ジホスホグリセレート（ＤＧＰ）の活性化された 誘導体と反応させるステップと、 を含む製造方法。 １１．（ａ）厚さが１ｍｍから８ｍｍで、かつかさ密度が０．０５ｇ／cm3から ０．４ｇ／cm3である形状を保持して置かれた織物ウェブを準備し、該ウェブが 、 （１）平均０．０５デニールから０．７５デニールで、かつ平均長さが３ｍｍか ら１５ｍｍである複数のかみ合った織物用繊維を含み、該織物用繊維はかみ合っ た繊維の 隣接するすき間のスペースに織物用繊維のマトリックスを形成するように前記ウ ェブにほぼ均等に分布され、かつ （２）前記マトリックスのスペース内にほぼ処理されてグラム当たり５ｍ2ら６ ０ｍ2の表面積を有する複数の原繊維化されたアセテート繊維粒子を含み、該原 繊維粒子はそれらが血液のろ過中に前記ウェブからほとんど移動しないように、 前記マトリックスのスペースの隣接の織物用繊維とかみ合わされた複数の微細な 原繊維を有し、さらに原繊維粒子の織物用繊維に対する重量比が１：９９から４ ０：６０の範囲にある、織物ウェブを準備するステップと、 （ｂ）アセテート・エステル繊維の一部を対応する遊離ヒドロキシルに加水分解 するために、前記ウェブを水性基により処理するステップと、 （ｃ）前記遊離ヒドロキシルを、アミン反応残留物を生成するために活性化する ステップと、 （ｄ）前記アミン反応残留物を、ジアミンまたはジヒドラジドと反応させるステ ップと、 （ｅ）生成したアミンまたはヒドラジドを、アデノシン・トリホスフェート（Ａ ＴＰ）または２，３−ジホスホグリセレート（ＤＧＰ）の活性化された誘導体と 反応させるステップと、 を含む請求項１０記載のヘモグロビンフィルタの製造方法。 １２．前記ウェブが、水性のナトリウムまたはカリウムまたはリチウムの水酸化 物により処理される請求項１０記載の方法。 １３．前記ウェブが、１Ｎ水性のナトリウムまたはカリウムの水酸化物により、 ２０℃から４０℃で８時間から３１２時間処理される請求項１１記載の方法。 １４．前記遊離ヒドロキシルが、臭化シアン、カルボニル・ジイミダゾール、ジ ビニル・スルホン、アズラクトン、塩化スルホニル、ジエポキシ樹脂、ジハロゲ ン化物、ハロエポキシ樹脂、２，４，６−トリクロル・トリアジン、２−フルオ ロ−１−メチ ルピリジウム塩、ジスルホニル塩化物、過ヨウ素酸塩、二酸化塩化物、ジイソシ アン酸塩およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドとカルボジイミドによって導かれ たハロアセテート酸よりなるグループから選択された１個の活性化剤との反応に より活性化される請求項１０記載の方法。 １５．前記遊離ヒドロキシルが、臭化シアンとの反応により活性化される請求項 １４記載の方法。 １６．前記遊離ヒドロキシルが、過ヨウ素酸塩との反応により活性化される請求 項１４記載の方法。 １７．前記アミン反応残留物が、複数のＮ−１置換体のヒドラジドを生成するた めにアジピン酸ジヒドラジドと反応させられる請求項１０記載の方法。 １８．前記複数のＮ−１置換体のヒドラジドが、過ヨウ素酸塩−酸化ＡＴＰまた はカルボジイミド活性ＤＰＧと反応させられる請求項１７記載の方法。 １９．前記アミン反応残留物が、複数のＮ−１置換体エチレンジアミンを生成す るためにエチレンジアミンと反応させられる請求項１０記載の方法。 ２０．前記複数のＮ−１置換体エチレンジアミンが、過ヨウ素酸塩−酸化ＡＴＰ またはカルボジイミド活性ＤＰＧと反応させられる請求項１９記載の方法。 ２１．請求項１記載のフィルタを介して血液を通過させるステップを含む全血液 または血液分画からヘモグロビンを取り除くための方法。 ２２．血液分画または全血液からヘモグロビンを取り除くための中空繊維または 平らなシート状膜であって、 （ａ）基本疎水性ポリマー成分として、機能しうるフェノール連鎖の末端を有す るポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）と、 （ｂ）エチレン・グリコール・ジグリシディル・エーテル、１，４−ブタンジオ ル・ジグリシディル・エーテルおよびエピクロロヒドリンからなるグループから 選択された１個のオキシレンから誘導された第１の連鎖であって、複数の前記フ ェノール連鎖 端に付着された第１連鎖の半分と、 （ｃ）複数のヘモグロビンのリガンドに共有結合型に付着された溶血性不活性の ポリマーからなる表面改修されたポリマー材料であって、複数の前記第１連鎖の 半分に付着された表面改修されたポリマー材料と、 を含む中空繊維または平らなシート状膜。 ２３．前記表面改修されたポリマー材料が、第２の連鎖の半分を介して複数のヘ モグロビンのリガンドに共有結合型に付着されたヒドロキシアルキルセルロース またはポリエチレンイミンである請求項２２記載の中空繊維または平らなシート 状膜。 ２４．前記ヘモグロビンのリガンドが、イノシトール・ヘキサホスフェート、ア デノシン・トリホスフェート（ＡＴＰ），ピリドキサール・ホスフェート、２， ３−ジホスホグリセレート（ＤＰＧ），アデノシン・ジホスフェート（ＡＤＰ） およびアデノシン・ホスフェートよりなるグループから選択されたいずれかであ る請求項２２記載の中空繊維または平らなシート状膜。 ２５．前記リガンドがＡＴＰまたはＤＰＧである請求項２４記載の中空繊維また は平らなシート状膜。 ２６．前記リガンドが、ジヒドラジドまたはジアミン第２連鎖の半分を介して前 記ポリエチレンイミンまたはヒドロキシアルキルセルロースに付着されている請 求項２３記載の中空繊維または平らなシート状膜。 ２７．前記第２連鎖の半分がアジピック・ジヒドラジドである請求項２６記載の 中空繊維または平らなシート状膜。 ２８．前記血液と請求項２７記載の中空繊維膜との間に流動接触を作るステップ を含む、全血液または血液分画からヘモグロビンを取り除くための方法。[Claims] 1. Filter for removing hemoglobin from whole blood or blood fractions, in 8mm thickness from 1 mm, and the bulk density is placed to hold the shape is 0.4 g / cm 3 from 0.05 g / cm 3 A woven web, the web comprising: (a) a plurality of interwoven fabric fibers having an average of 0.05 to 0.75 denier and an average length of 3 mm to 15 mm, wherein the fabric fibers are intermeshed. All adjacent textile fabrics in the space gap between the fibers are substantially uniformly distributed in said web so as to form a matrix, and (b) said to be substantially processed in the space of matrix per gram 5 m 2 of 60 m 2 A powder comprising a plurality of fibrils of a surface-modified polymer material having a surface area, said fibril dust having most of the fibrils that have migrated from the web during blood filtration. So that there is a plurality of fine fibrils interdigitated with the adjacent textile fibers of the matrix space, the weight ratio of fibril particles to textile fibers is in the range of 1:99 to 40:60. The surface-modified material is a hemolytically inactive polymer covalently linked to a hemoglobin ligand, and the textile fiber is hemolytically inactive and stable to alkaline hydrolysis. A filter characterized by being. 2. The filter of claim 1, wherein the surface modified polymeric material is a cellulose ester. 3. The filter of claim 1, wherein the surface modified polymeric material is cellulose acetate. 4. The ligand of hemoglobin is selected from the group consisting of inositol hexaphosphate, adenosine triphosphate (ATP), pyridoxal phosphate, 2,3-diphosphoglycerate (DPG), adenosine diphosphate (ADP) and adenosine phosphate. The filter according to claim 1, which is one of the selected filters. 5. The filter according to claim 4, wherein the ligand is ATP or DPG. 6. The filter of claim 3, wherein the ligand is attached to the cellulose acetate via a dihydrazide or diamine chain. 7. 7. The filter according to claim 6, wherein the chain is adipic dihydrazide. 8. The filter of claim 1, wherein the textile fiber is at least one of polyolefin, polyamide, polysulfone, polyester, polyvinyl alcohol and poly (ethylene-vinyl alcohol) copolymer fibers. 9. The filter according to claim 8, wherein the textile fiber is a polyolefin fiber. 10. A method for producing a hemoglobin filter comprises: (a) (1) preparing a shape-retaining web containing a plurality of fibers resistant to alkali deterioration, and (2) a plurality of cellulose acetate fibers, and (b) cellulose acetate. Treating the web with an aqueous group to hydrolyze a portion of the ester to the corresponding free hydroxyl, and (c) activating the free hydroxyl to produce an amine reaction residue. (D) reacting the amine reaction residue with a diamine or a dihydrazide; and (e) generating the amine or hydrazide with adenosine triphosphate (ATP) or 2,3-diphosphoglycerate (DGP). And a step of reacting with an activated derivative of. 11. (A) thickness with 8mm from 1 mm, and bulk density prepared a fabric web which is placed to hold the shape is 0.4 g / cm 3 from 0.05 g / cm 3, said web, (1 ) Comprising a plurality of interwoven textile fibers having an average of 0.05 denier to 0.75 denier and an average length of 3 mm to 15 mm, the textile fibers being for textiles in spaces between adjacent interwoven fibers. A plurality of fibrils having a surface area of from 5 m 2 to 60 m 2 per gram, which are approximately evenly distributed in the web to form a matrix of fibers and (2) approximately treated within the space of the matrix. Acetate fiber particles are included which are interdigitated with the textile fibers adjacent to the matrix space such that they seldom migrate from the web during blood filtration. Providing a woven web having a plurality of fine fibrils, wherein the weight ratio of fibril particles to textile fibers is in the range of 1:99 to 40:60; (b) acetate ester fibers Treating the web with an aqueous group to hydrolyze a portion of the free hydroxyls to the corresponding free hydroxyls; (c) activating the free hydroxyls to produce an amine reaction residue. d) reacting the amine reaction residue with a diamine or dihydrazide; and (e) reacting the produced amine or hydrazide with adenosine triphosphate (ATP) or 2,3-diphosphoglycerate (DGP) activity. The method for producing a hemoglobin filter according to claim 10, further comprising the step of reacting with the modified derivative. 12. 11. The method of claim 10, wherein the web is treated with an aqueous sodium, potassium or lithium hydroxide. 13. The method of claim 11, wherein the web is treated with 1N aqueous sodium or potassium hydroxide at 20 ° C to 40 ° C for 8 hours to 312 hours. 14． The free hydroxyl groups are cyanogen bromide, carbonyl diimidazole, divinyl sulfone, azlactone, sulfonyl chloride, diepoxy resin, dihalide, haloepoxy resin, 2,4,6-trichlorotriazine, 2-fluoro-1-methylpyrrole. Reaction of an activating agent selected from the group consisting of sulphates, disulfonyl chlorides, periodates, dichlorides, diisocyanates and N-hydroxysuccinimides with carbodiimide-derived haloacetates. 11. The method of claim 10, which is activated by 15. 15. The method of claim 14, wherein the free hydroxyl is activated by reaction with cyanogen bromide. 16. 15. The method of claim 14, wherein the free hydroxyl is activated by reaction with periodate. 17． 11. The method of claim 10, wherein the amine reaction residue is reacted with adipic acid dihydrazide to produce a plurality of N-1 substituted hydrazides. 18. 18. The method of claim 17, wherein the plurality of N-1 substituted hydrazides are reacted with periodate-oxidized ATP or carbodiimide activated DPG. 19. The method of claim 10, wherein the amine reaction residue is reacted with ethylenediamine to produce a plurality of N-1 substituted ethylenediamines. 20. 20. The method of claim 19, wherein the plurality of N-1 substituted ethylenediamines are reacted with periodate-oxidized ATP or carbodiimide activated DPG. 21. A method for removing hemoglobin from whole blood or a blood fraction comprising passing blood through the filter of claim 1. 22. A hollow fiber or flat sheet membrane for removing hemoglobin from a blood fraction or whole blood, comprising: (a) a polyether sulfone (PES) having a phenol chain end capable of functioning as a basic hydrophobic polymer component. (B) a first chain derived from an oxylene selected from the group consisting of ethylene glycol diglycidyl ether, 1,4-butanediol diglycidyl ether and epichlorohydrin, wherein A surface modified polymeric material comprising a first chain half attached to said phenolic chain end of (c) a hemolytically inactive polymer covalently attached to a plurality of hemoglobin ligands, Hollow fibers comprising a plurality of surface modified polymeric materials attached to a plurality of said first chain halves Or a flat sheet membrane. 23. 23. The hollow fiber or flat sheet of claim 22, wherein the surface modified polymeric material is a hydroxyalkyl cellulose or polyethyleneimine covalently attached to a plurality of hemoglobin ligands via a second chain half. Membrane. 24. The ligand of hemoglobin is selected from the group consisting of inositol hexaphosphate, adenosine triphosphate (ATP), pyridoxal phosphate, 2,3-diphosphoglycerate (DPG), adenosine diphosphate (ADP) and adenosine phosphate. The hollow fiber or flat sheet-like membrane according to claim 22, which is any one selected. 25. The hollow fiber or flat sheet membrane according to claim 24, wherein the ligand is ATP or DPG. 26. 24. The hollow fiber or flat sheet membrane of claim 23, wherein the ligand is attached to the polyethyleneimine or hydroxyalkylcellulose via a dihydrazide or diamine second chain half. 27. 27. The hollow fiber or flat sheet membrane of claim 26, wherein half of the second chain is adipic dihydrazide. 28. 28. A method for removing hemoglobin from whole blood or a blood fraction, comprising making a fluid contact between the blood and the hollow fiber membrane of claim 27.
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