JP4032465B2

JP4032465B2 - Thrombogenic substance adsorbent and extracorporeal circulation column

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Publication number: JP4032465B2
Application number: JP29005597A
Authority: JP
Inventors: 和雄寺本
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-10-22
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 2008-01-16
Anticipated expiration: 2017-10-22
Also published as: JPH11123329A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステロール、リポ蛋白質およびフィブリノーゲンなどの血液中に過剰に存在すれば血栓の形成が誘導される物質を除去するための血栓形成性物質の吸着剤、およびその吸着剤を充填してなる体外循環カラムに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、血液中の低比重リポ蛋白質、リポプロテインａおよびトリグリセライド等の脂質成分が動脈硬化を引き起こすことが明らかになってきた。また、フィブリノーゲンは、止血作用をもつ重要な血液成分であるが、多すぎる場合には動脈硬化の危険因子となる。動脈硬化が進むと、心筋梗塞や脳梗塞などの循環器系の重篤な症状に陥る可能性が非常に高くなり、死亡率も高い。そこで、血液や血漿などの体液成分から低比重リポ蛋白質、リポプロテインａ、トリグリセライドおよびフィブリノーゲンなどを選択的に吸着除去することができれば、上記のごとき疾患の進行を防止したり、症状を軽くしたり、さらに治癒を早めたりすることが期待される。
【０００３】
従来、上記目的のための脂質成分等の吸着剤としては、デキストラン硫酸をセルロースゲルに固定化したもの（特開平１−２８０４６９号公報）、ヘパリンをアガロースゲルに固定化したもの（Lupien, P-J, et.al. Lancet, 2:1261-1264, 1976）、スルホン酸基をもつビニル重合体（特公平８−８９２８号公報）などが知られているが、これらスルホン酸基をもつ吸着剤は、血液中のカリクレインを活性化し、ブラジキニンの放出を誘導して、血圧を下げるため、使いにくく、また、これらは粒状であるため、表面積が小さく、したがって吸着容量が小さく、さらにこれらは膨潤性の大きな含水ゲルであるため、通液抵抗が大きいという課題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一般的に普及可能であり、体液中から低比重リポ蛋白質、リポプロテインａ、トリグリセライド、フィブリノーゲンなどを高い効率で選択的に吸着し、かつ、安全性が高い血栓形成性物質吸着剤を提供することにある。
【０００５】
本発明の他の目的は、上記の血栓形成性物質吸着剤を充填してなる体外循環カラムを提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
このような目的を達成するため、本発明は、以下の構成を有する。
【０００７】
すなわち、本発明の血栓形成性物質の吸着剤は、Ｎ−アルキル基が炭素数４以上１８以下、Ｎ−アルキル化率が１０％以上６０％以下であり、かつ、炭素数／窒素数比が２．５〜１４であるＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンをグラフト結合した水不溶性重合体からなることを特徴とするものである。
【０００８】
そして、本発明の血栓形成性物質の吸着剤は、さらに次の好ましい態様を包含している。
【００１０】
（１）前記Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンが、重合度１０以上３００以下のエチレンイミン重合体のＮ−アルキル化体であること。
【００１１】
（２）前記水不溶性重合体がアミン結合性基を有するポリスルホンであること。
【００１２】
（３）前記水不溶性重合体がアミン結合性基を有するポリ（ビニル芳香族化合物）であること。
【００１３】
（４）前記水不溶性重合体がポリイミドであること。
【００１４】
（５）前記水不溶性重合体を膜、繊維、中空糸、粒状物またはこれらを用いた組み立て品等に成形してなること。
【００１５】
（６）前記水不溶性重合体を、膜、繊維、中空糸または粒状物等の成形品の表面に塗布してなること。
【００１６】
（７）ヘパリンを吸着させてなること。
【００１７】
また、本発明の体外循環カラムは上記の血栓形成性物質の吸着剤を充填したものである。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【００１９】
本発明でいう血栓形成性物質の吸着剤は、水不溶性重合体にＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンを、好適には、アミノ基量が０．１〜１０ミリモル／ｇになるようにグラフト結合したものなら何でもよく、特に制限はない。
【００２０】
ここでいう水不溶性重合体とは、水に不溶で、かつ、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンを共有結合で固定化できるものであれば何でもよく、特に制限はない。水不溶性重合体の具体例としては、ポリスチレンで代表される芳香族ポリビニル化合物、ポリ（ｐ−フェニレンエーテルスルホン）：−｛（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−ＳＯ₂−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｏ−｝ｎ−やユーデル・ポリスルホン：−｛（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−ＳＯ₂−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｏ−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｃ（ＣＨ₃）₂−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｏ｝ｎ−のほか、−｛（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−ＳＯ₂−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｏ−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｏ｝ｎ−、−｛（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−ＳＯ₂−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｓ−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｏ｝ｎ−、−｛（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−ＳＯ₂−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｏ−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｃ（ＣＦ₃）₂−（ｐ−Ｃ₆Ｈ₄）−Ｏ｝ｎ−などで代表されるポリスルホン、ポリエーテルイミド、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテル、ポリフェニレンサルファイドなどで、かつ、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンを共有結合で固定化できる反応性官能基をもつものがあげられる。
【００２１】
反応性官能基としては、ハロメチル基、ハロアセチル基、ハロアセトアミドメチル基、ハロゲン化アルキル基などの活性ハロゲン基、エポキサイド基、カルボキシル基、イソシアン酸基、チオイソシアン酸基および酸無水物基などをあげることができるが、とりわけ、活性ハロゲン基は、製造が容易な上に、反応性が高く、固定化反応を温和な条件で遂行できると共に、この際生じる共有結合が化学的に安定なので、本発明では好ましく用いられる。
【００２２】
さらに反応性官能基をもつ水不溶性重合体の具体的な例としては、クロルアセトアミドメチルポリスチレン、クロルアセトアミドメチル化したユーデル・ポリスルホン、クロルアセトアミドメチル化したポリエーテルイミドなどがあげられる。さらに、これらの重合体は有機溶媒に対し可溶性であると成形しやすので、特に好ましい。
【００２３】
水不溶性重合体および共重合体の分子量は、成形できるものであればよく、特に制限はないが、通常、５０００以上１００万以下、とりわけ、１万以上２０万以下のものが好ましく用いられる。
【００２４】
本発明でいう、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンは、ポリエチレンイミン、ポリヘキサメチレンイミンおよぴポリ（エチレンイミン・デカメチレンイミン）共重合体などで代表されるポリアルキレンイミンの窒素原子の一部を、ｎ−ヘキシルブロマイド、ｎ−デカニルブロマイド、ｎ−ステアリルブロマイドなどで代表されるハロゲン化炭化水素の単独または混合物でアルキル化したものを意味する。かかるＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンは、主鎖のアルキレン基の長さとＮ−アルキル基のアルキル炭素数、および、Ｎ−アルキル化率に依存して吸着性能や加工し易さが変化する。
【００２５】
そのパラメターとして、本発明では、Ｎ−アルキル基がアルキル炭素数４以上のＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンを使用する。炭素数が少ないと、コレステロール吸着性が低くなる欠点がある。また、アルキル炭素数２０以上の長いアルキル基のもののハロゲン化物は一般的に高価であり、大きすぎると、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンの溶媒に溶けにくくなり、当該イミン固定化ポリマーの精製が難しくなるので、１８以下のものが使用される。
【００２６】
また、分子全体としての窒素原子数に対する炭素数の比（以下Ｃ／Ｎ比と略称）と、Ｎ−アルキル化率を用いると、Ｃ／Ｎ比が小さすぎるときは、親水性が高くなりすぎ、加工がしにくく、逆に、大きすぎると、吸着能が下がるので、Ｃ／Ｎ比は２．５〜１４である。また、Ｎ−アルキル化率が小さすぎるときは吸着能が下がるので、Ｎ−アルキル化率は１０％以上６０％以下である。
【００２７】
さらに、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンの重合度（ｎ）は、大きい方が高分子量物質に対する吸着性能が大きくなるが、重合度が大きすぎると、グラフト鎖を延ばした形での固定化が難しくなって、吸着性能が下がってしまうので、ｎ＝１０〜１０，００００が好ましく、とりわけ、２０〜３００が好ましい。さらに、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンの主鎖部分のアルキレン部の一部がシクロヘキサン環やベンゼン環などに置換されていてもよく、また、アミド基、エーテル基およびスルホン基などに置換されていてもよい。
【００２８】
本発明におけるＮ−アルキル化ポリアルキレンイミン基の固定化の密度は、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンのＣ／Ｎ比およびｎの大きさや幹となる水不溶性重合体の化学構造および用途により異なるが、固定化の密度が少なすぎると、その機能が発現されず、一方、多すぎると、固定化後の重合体の成型性が悪くなり、血液処理剤としての機能も下がってしまうので、その密度は、水不溶性重合体の繰り返し単位あたり好ましくは０．０００１〜０．５、より好ましくは０．００１〜０．１モルである。
【００２９】
本発明で用いられるＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンの調製は、ポリアルキレンイミンの溶液に、室温ないし１００℃以下の温度で、臭化アルキルのようなハロゲン化炭化水素を混合することにより容易に行なうことができる。この反応は、エチルアルコール、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドのような極性溶媒中では、室温でも定量的に進む。ポリアルキレンイミンの分子量が大きく、かつ、Ｎ−アルキル化率が高くなると、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンは溶媒に溶けにくくなるので、低アルキル化率のものを水不溶性重合体と反応させた後、さらに、この反応系に前記の臭化アルキルを添加して、目標のアルキル化率のＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンを得る方法が便利である。
【００３０】
本発明の血栓形成性物質の吸着剤を製造するには、水不溶性重合体とＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンを溶液にして反応させる均一系反応の方法と、水不溶性重合体の成形品に、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミン溶液を接触させる不均一系反応の方法とがある。
【００３１】
均一系反応による方法の一例を述べると、クロルアセトアミドメチル化ポリスルホンの溶液中に対応したポリアミンを加えて、０〜１００℃の温度で反応させることにより、容易に合成、製造できる。ポリアミンの量は特に制限はないが、可溶性の重合体を得るためには、ハロアセトアミドメチル基に対し１倍モル以上用いることが望ましい。とりわけ、分岐のあるポリアミンの場合は、可溶性の重合体を得るためにはポリアミンを大過剰量用いることが好ましい。
【００３２】
また、均一系で反応させる場合の反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどが好ましく用いらる。
【００３３】
また、本発明では成形品を表面処理する方法も可能で、そのためには水、メタノール、エタノールなどのポリスルホンを溶かさず、ポリアミンを溶かす溶媒が好ましく用いられる。
【００３４】
不均一系反応の方法の一例としては、クロルアセトアミドメチル化ポリスルホンの繊維または中空糸などの成形品を、Ｎ−アルキル化ポリアルキレンイミンのイソプロパノール溶液中に浸し、０〜１００℃の温度で反応させることにより、容易に製造することができる。
【００３５】
本発明の吸着剤は、これを直接、繊維状や膜状等に成形して用いることができる。また、本発明の吸着剤を、ナイロン繊維などの成形品の表面にコーティング等によって塗布すると、簡単に表面積の大きな高次の成形品が得られるので、本発明においては実用上好ましい実施態様である。
【００３６】
コーティングは、本発明の吸着剤を塩化メチレンやテトラヒドロフランなどの低沸点溶媒に溶かした溶液等に、ナイロン繊維等からなる編み地や織物を浸した後、溶媒を蒸発させることにより容易に行なうことができる。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶かしたものを水などに入れる湿式コーティング法も利用できる。
【００３７】
コーティングされる成形品は、ポリアミド、ポリウレタン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリ塩化ビニル、ポリエステルなどからなる、本発明の吸着剤との接着性のよいものであれば何でもよく、その種類には特に制限はないが、本発明の吸着剤は、特にナイロン、ポリエーテルイミドなどのアミド系の重合体との接着性にすぐれているので、これらの重合体が好ましく用いられる。
【００３８】
本発明の吸着剤は、それを体外循環系に用いることができる。体外循環系に用いる場合、抗凝固剤のヘパリンで処理して用いると、血液適合性が向上すると共に、ＬＤＬに対する吸着能が向上するので、好ましい。特に、Ｃ／Ｎ比が高い場合、吸着剤が疎水性になるが、ヘパリン処理すると、吸着剤が親水化して吸着能が上がるので好ましい。
【００３９】
本発明の吸着剤は、血液中のコレステロール、リン脂質、中性脂肪、ＬＤＬ、リポプロティンＡおよびフィブリノーゲンなどの血栓形成性物質の除去の目的で、体外循環カラム等に充填し、体外循環治療に用いることができる。また、輸血用血液、血清、血漿からの脂肪成分の除去の目的にも用いることができる。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００４１】
なお、本実施例中の血液中の成分の分析は、以下の評価方法に従った。
【００４２】
１．総コレステロール（ＴＣ）とリン脂質（ＰＬ）成分は酵素法で求めた。
【００４３】
２．中性脂肪（ＴＧ）は酵素法（遊離グリセロール消去法）で求めた。
【００４４】
３．β−リポ蛋白（ＬＤＬ）はセルロースアセテート膜電気泳動法で求めた。
【００４５】
４．アルブミンはＢＣＧ法で求めた。
【００４６】
５．ＨＤＬ−ＣはヘパリンＣａ2+、Ｎｉ2+沈殿法で求めた。
【００４７】
［実施例１］
ニトロベンゼン８ｍＬと硫酸１６ｍＬの混合溶液を０℃に冷却後、２．１ｇのＮ−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて溶解し、これを、１０℃のユーデルポリスルホンＰ３５００の３Ｌのニトロベンゼン溶液（３００ｇ／３Ｌ）に、よく撹拌しながら加えた。さらに、これを室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、ポリマーを沈殿させた。沈殿物をメタノールでよく洗った後、乾燥して、３００ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン（置換率：０．０２４；重合体−Ａ）を得た。
【００４８】
また上記とは別に、Ｎ−メチロール−α−クロルアセトアミドの仕込み比を増やし、同様に処理して、置換率１０％のα−クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン（置換率：０．１；重合体−Ｂ）を得た。
【００４９】
次に、ポリエチレンイミン（平均分子量１００００：和光純薬）４３ｇを２００ｍＬのイソプロパノールに溶かした溶液に、臭化ラウリル１４９ｇ（０．６モル）を加え、室温で１時間撹拌した後、２時間灌流加熱した。これに、２４ｇの水酸化ナトリウムを含むイソプロパノール溶液を加えた。ここで生じた臭化ナトリウムの結晶を濾過し、濾液を減圧濃縮して、ラウリル化率６０％のＮ−ラウリル化ポリエチレンイミン（Ｃ／Ｎ比９．２）を調製した。またこれとは別に、アルキル基の種類およびアルキル化率の異なる、その他のＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンも同様に調製した。
【００５０】
次いで、２０ｇの重合体−ＡまたはＢを含む２００ｍＬのテトラヒドロフラン溶液のそれぞれに、２０ｇのＮ−アルキル化ポリアルキレンイミン含む２００ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を加え、２時間灌流加熱した。反応混合物を大過剰のイソプロパノールに加え、沈殿したポリマーを濾取した。得られたポリマーを真空乾燥して、本発明の吸着剤であるＮ−アルキル化ポリアルキレンイミン固定化ポリスルホンを調製した。
【００５１】
次に、これらのポリマーの２０％ジメチルアセトアミド溶液をガラス板上に塗布し、これを水の中に入れて１００μｍの厚みに成膜した。これを直径４．２ｃｍの円盤状にくりぬいて使用した。ヘパリン化サンプルは、この膜を０．５mg/mLヘパリン・ＰＢＳ溶液４０mL中、６０℃で２０時間処理した後、生理食塩水で洗浄して調製した。
【００５２】
円盤状の膜２枚（表面積５５．４ｃｍ²）をヒト血清４ｍＬ中に入れ、３７℃で４時間振盪した。吸着結果を表１に示す。
【００５３】
ただし、本発明試料１は、重合体−Ａにラウリル化率１０％のラウリル化ポリエチレンイミン（ポリエチレンイミンの分子量１万）を固定化したポリスルホン（Ｃ／Ｎ比３．２）の膜であり、本発明試料２は、重合体−Ｂにラウリル化率６０％のラウリル化ポリエチレンイミン（ポリエチレンイミンの分子量１万）を固定化したポリスルホン（Ｃ／Ｎ比９．２）の膜であり、比較試料１は、分子量１万のポリエチレンイミンを重合体−Ａに固定化したポリスルホンの膜であり、比較試料２は、ポリスルホン膜（２０％ポリスルホンと２％Ｋ３０−ポリビニルピロリドンを含むジメチルアセトアミド溶液をガラス板上に塗り、水中に入れて成膜したもの）であり、比較試料３は、重合体−Ｂにラウリル化率１００％のラウリル化テトラエチレンペンタミンを固定化したポリスルホン（Ｃ／Ｎ比１３．６）の膜であり、比較試料４は、重合体−Ａにエチル化率１００％のエチル化ポリエチレンイミン（ポリエチレンイミンの分子量７万）を固定化したポリスルホン（Ｃ／Ｎ比４．０）の膜である。
【００５４】
【表１】

表１から明らかなように、本発明試料１、２が脂質をよく吸着すること、Ｃ／Ｎ比が高いときはヘパリン化すると、脂質吸着性が向上することが分かる。また、Ｎ−アルキル基が低級のエチル基では吸着能が低いこと、Ｃ／Ｎ比が低いと、吸着能が低いこと、ポリアルキレンイミンの重合度の低いテトラエチレンペンタミンでは吸着能が低いこと分かる。
【００５５】
［実施例２］
ニトロベンゼン１６ｍＬと硫酸３２ｍＬの混合溶液を０℃に冷却後、４．２ｇのＮ−メチロール−α−クロルアセトアミドを加えて溶解し、これを、１０℃のユーデルポリスルホンＰ３５００の３Ｌのニトロベンゼン溶液（３００ｇ／３Ｌ）に、よく撹拌しながら加えた。さらに、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を大過剰の冷メタノール中に入れ、ポリマーを沈殿させた。沈殿物をメタノールでよく洗った後、乾燥し、さらに、ジメチルホルムアミド／メタノールから再沈殿して、３０３ｇのα−クロルアセトアミドメチル化ポリスルホン（置換率：０．０５；重合体−Ｃ）を得た。
【００５６】
次に、ポリエチレンイミン（平均分子量１００００：和光純薬）６０ｇを３００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、臭化ラウリル３３ｍＬ（０．１倍モル）を加え、６０℃で６時間加熱した後、３０ｇの上記重合体−Ｃを含む３００ｍＬのジメチルホルムアミド溶液と混合し、室温で２４時間撹拌した。これに１６０ｍＬ（０．５倍モル）の臭化ラウリルを加え、さらに室温で４８時間撹拌した。反応混合物を大過剰のメタノールに加え、沈殿したポリマーを濾取した。得られたポリマーを乾燥し、さらに、ジメチルホルムアミド／メタノールから再沈殿して、２７ｇのＮ−アルキル化ポリアルキレンイミン固定化ポリスルホン（本発明吸着剤）を調製した。
【００５７】
上記の本発明吸着剤５ｇを含む塩化メチレン２５０ｍｌの溶液に、単糸繊度１デニールのナイロン６６繊維の綿２０ｇを浸漬し、２０時間後にその綿を取り出し、絞液後に風乾し、２３ｇのコーティング綿を得た。
【００５８】
次に、このコーティング綿０．１８ｇをヘパリンで処理した後、４ｍｌのヒト血清で吸着能の評価（３７℃４時間）をしたところ、表２の結果が得られた。
【００５９】
【表２】

また、比較資料として、デキストランサルフェートビーズ（リポソーバ）０．７ｍＬ使用したものを表２に示した。表２から本発明試料が脂質成分をよく吸着することが分かる。
［実施例３］
実施例２で得られたＮ−アルキル化ポリアルキレンイミン固定化ポリスルホン（本発明吸着剤）５ｇを、塩化メチレン２５０ｍｌに溶かした溶液に、１．３５デニールのナイロン６繊維からなる筒編み地４４ｇを浸漬し、２０時間後に筒編み地を取り出し、絞液した後に風乾し、２５ｇのコーティング編み地を得た。
【００６０】
上記コーティング編み地７ｇを２５ｍＬのカラムに詰め、ＫＨＣウサギ（体重３．１ｋｇ）をネンブタール麻酔下、ヘパリンを使用して、１６ｍｌ／分の流量で２時間、全血体外循環（ＤＨＰ）した。結果を表３に示す。
【００６１】
【表３】

高脂血症ウサギのコレステロールを低下せしめた。カラムの前後でコレステロールの濃度差があることから吸着していることが分かる。
【００６２】
［実施例４］
ポリプロピレン（三井“ノーブレン”Ｊ３ＨＧ）５０部を島成分とし、ポリスチレン（“スタンロン”６６６）４６部とポリプロピレン（住友“ノーブレン”ＷＦ−７２７−Ｆ）４部の混合物を海成分とする多芯海島型複合繊維（島数１６、単糸繊度２．６デニール、引張り強度２．９g/d、伸度５０％、フィラメント数４２）１００ｇを、Ｎ−メチロール−α−クロルアセトアミド１００ｇ、ニトロベンゼン８００ｇ、硫酸８００ｇおよびパラホルムアルデヒド１．７０ｇからなる混合溶液中に入れ、２０℃で１時間反応させた。繊維を反応液から取り出し、０℃の氷水中に投じて、反応停止させた後、水で洗浄し、次に、繊維に付着しているニトロベンゼンをメタノールで抽出除去した。この繊維を、５０℃で真空乾燥して、クロルアセトアミドメチル化繊維（繊維Ａとする）１４０ｇを得た。
【００６３】
ラウリル化率１０％のラウリル化ポリエチレンイミン（ポリエチレンイミンの分子量１万：Ｃ／Ｎ比３．２）４０ｇを２５０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、予めＤＭＦで十分に膨潤させた繊維Ａ１６ｇと２５０ｍＬのＤＭＦの混合物と混ぜ、８０℃で４時間反応させた。繊維をテトラヒドロフランおよびイソプロパノールでよく洗浄したのち、乾燥して、２０ｇの本発明の繊維状吸着剤を得た。
【００６４】
この繊維状吸着剤０．２ｇを、ヒト血清４ｍＬ中に入れ、３７℃で４時間振盪したところ、総コレステロールが１２２から７３ｍｇ／ｄｌに、中性脂肪が５８から３４ｍｇ／ｄｌに、ＬＤＬが２４５から１４０ｍｇ／ｄｌに低下した。脂肪成分をよく吸着することが確かめられた。
【００６５】
【発明の効果】
本発明の吸着剤は、水不溶性重合体に、Ｎ−アルキル基が炭素数４以上１８以下、Ｎ−アルキル化率が１０％以上６０％以下であり、かつ、炭素数／窒素数比が２．５〜１４であるＮ−アルキル化ポリアルキレンイミンをグラフト結合させたものであることを最大の特徴とするものであり、中空糸等の繊維や膜状に加工して、あるいは、繊維等成形品の表面に塗布したものとして用いることができる。これらは血栓形成性物質の吸着剤として、優れた特性を示し、高脂血症ウサギの治療実験でその効果が確認された。本発明の吸着剤を充填した体外循環用カラムは、冠動脈に閉塞性疾患を有する患者の治療に有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention comprises an adsorbent of a thrombus-forming substance for removing a substance that induces thrombus formation if it is excessively present in blood, such as cholesterol, lipoprotein, and fibrinogen, and is filled with the adsorbent. It relates to an extracorporeal circulation column.
[0002]
[Prior art]
In recent years, it has become clear that lipid components such as low-density lipoprotein, lipoprotein a, and triglyceride in blood cause arteriosclerosis. Fibrinogen is an important blood component having a hemostatic action, but if it is too much, it becomes a risk factor for arteriosclerosis. As arteriosclerosis progresses, there is a very high possibility of falling into serious circulatory system symptoms such as myocardial infarction and cerebral infarction, and mortality is also high. Thus, if low-density lipoprotein, lipoprotein a, triglyceride, fibrinogen, etc. can be selectively adsorbed and removed from body fluid components such as blood and plasma, the progression of the disease as described above can be prevented and symptoms can be reduced. It is expected to further accelerate healing.
[0003]
Conventionally, as an adsorbent such as a lipid component for the above purpose, dextran sulfate immobilized on cellulose gel (JP-A-1-280469), heparin immobilized on agarose gel (Lupien, PJ, et.al. Lancet, 2: 1261-1264, 1976), vinyl polymers having sulfonic acid groups (Japanese Patent Publication No. 8-8928) are known, and adsorbents having these sulfonic acid groups are: It activates kallikrein in the blood and induces the release of bradykinin, lowering blood pressure, making it difficult to use, and because they are granular, they have a small surface area and therefore a small adsorption capacity, and they are highly swellable Since it is a hydrous gel, there existed a subject that liquid flow resistance was large.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is generally ubiquitous, and selectively adsorbs low-density lipoprotein, lipoprotein a, triglyceride, fibrinogen, etc. from a body fluid with high efficiency, and has a high safety and is a thrombogenic substance. It is to provide an adsorbent.
[0005]
Another object of the present invention is to provide an extracorporeal circulation column filled with the above-mentioned thrombus-forming substance adsorbent.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In order to achieve such an object, the present invention has the following configuration.
[0007]
That is, the adsorbent of the thrombus-forming substance of the present invention has an N-alkyl group of 4 to 18 carbon atoms , an N-alkylation rate of 10 to 60%, and a carbon number / nitrogen number ratio. It consists of a water-insoluble polymer grafted with an N-alkylated polyalkyleneimine of 2.5-14 .
[0008]
The thrombus-forming substance adsorbent of the present invention further includes the following preferred embodiments.
[0010]
( 1 ) The N-alkylated polyalkyleneimine is an N-alkylated product of an ethyleneimine polymer having a polymerization degree of 10 or more and 300 or less.
[0011]
( 2 ) The water-insoluble polymer is a polysulfone having an amine bond group.
[0012]
( 3 ) The water-insoluble polymer is a poly (vinyl aromatic compound) having an amine bond group.
[0013]
( 4 ) The water-insoluble polymer is polyimide.
[0014]
( 5 ) The water-insoluble polymer is formed into a membrane, fiber, hollow fiber, granular material or an assembly using these.
[0015]
( 6 ) The water-insoluble polymer is applied to the surface of a molded article such as a membrane, fiber, hollow fiber or granular material.
[0016]
( 7 ) Adsorb heparin.
[0017]
The extracorporeal circulation column of the present invention is filled with the adsorbent of the above thrombus-forming substance.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
[0019]
The adsorbent for a thrombus-forming substance referred to in the present invention is obtained by grafting an N-alkylated polyalkyleneimine to a water-insoluble polymer, preferably so that the amino group amount is 0.1 to 10 mmol / g. Anything can be used, and there is no particular limitation.
[0020]
The water-insoluble polymer here is not particularly limited as long as it is insoluble in water and can fix an N-alkylated polyalkyleneimine by a covalent bond. Specific examples of the water-insoluble polymer include an aromatic polyvinyl compound represented by polystyrene, poly (p-phenylene ether sulfone):-{(p-C ₆ H ₄ ) -SO _2- (p-C ₆ H ₄ ) -O-} n-and _{Udel-polysulfone: - {(p-C 6} H 4) -SO 2 - (p-C 6 H 4) -O- (p-C 6 H 4) -C (CH 3 ) _2- (p-C ₆ H ₄ ) -O} n-, as well as-{(p-C ₆ H ₄ ) -SO _2- (p-C ₆ H ₄ ) -O- (p-C ₆ H _{4) -O} n -, -} {(p-C 6 H 4) -SO 2 - (p-C 6 H 4) -S- (p-C 6 H 4) -O} n -, - {( _{_{p-C 6 H 4) -SO}} 2 - (p-C 6 H 4) -O- (p-C 6 H 4) -C (CF 3) 2 - (p-C 6 H 4) -O} n -Polysulfone, polyetherimide, polyamide, polyimid represented by , Polyethers, and the like polyphenylene sulfide, and includes those having a reactive functional group capable of immobilizing a covalent bond with N- polyalkyleneimine and the like.
[0021]
Examples of reactive functional groups include active halogen groups such as halomethyl, haloacetyl, haloacetamidomethyl, and alkyl halide groups, epoxide groups, carboxyl groups, isocyanate groups, thioisocyanate groups, and acid anhydride groups. In particular, the active halogen group is easy to produce, has high reactivity, can perform the immobilization reaction under mild conditions, and the covalent bond formed at this time is chemically stable. Is preferably used.
[0022]
Specific examples of the water-insoluble polymer having a reactive functional group include chloroacetamidomethyl polystyrene, chloracetamidomethylated Udel polysulfone, chloroacetamidomethylated polyetherimide, and the like. Further, these polymers are particularly preferable because they are soluble in an organic solvent because they are easy to mold.
[0023]
The molecular weights of the water-insoluble polymer and the copolymer are not particularly limited as long as they can be molded. Usually, those having a molecular weight of 5,000 to 1,000,000, particularly 10,000 to 200,000 are preferably used.
[0024]
The N-alkylated polyalkyleneimine referred to in the present invention is a part of the nitrogen atom of polyalkyleneimine represented by polyethyleneimine, polyhexamethyleneimine, poly (ethyleneimine / decamethyleneimine) copolymer and the like. Is alkylated with one or a mixture of halogenated hydrocarbons represented by n-hexyl bromide, n-decanyl bromide, n-stearyl bromide and the like. Such N-alkylated polyalkyleneimines vary in adsorption performance and ease of processing depending on the length of the main chain alkylene group, the number of alkyl carbons in the N-alkyl group, and the N-alkylation rate.
[0025]
As the parameter, in the present invention, an N-alkylated polyalkyleneimine having an N-alkyl group having 4 or more alkyl carbon atoms is used. When the number of carbon atoms is small, there is a disadvantage that cholesterol adsorptivity is lowered. In addition, a halide having a long alkyl group having 20 or more alkyl carbon atoms is generally expensive, and if it is too large, it is difficult to dissolve in the solvent of the N-alkylated polyalkyleneimine, and it is difficult to purify the imine-immobilized polymer. It becomes the one 8 the following are used.
[0026]
Further, when the ratio of the number of carbon atoms to the number of nitrogen atoms as a whole molecule (hereinafter abbreviated as C / N ratio) and the N-alkylation rate are used, when the C / N ratio is too small, the hydrophilicity becomes too high. , working hardly, conversely, too large, the adsorption capacity decreases, C / N ratio is 2.5 to 14. Moreover, since it decreases the adsorption capacity when N- alkylation ratio is too small, N- alkylated rate Ru der less than 60% 1 0%.
[0027]
Furthermore, the higher the degree of polymerization (n) of the N-alkylated polyalkyleneimine, the higher the adsorption performance for high molecular weight substances. However, if the degree of polymerization is too high, it is difficult to fix the graft chain in an extended form. Then, the adsorption performance is lowered, so n = 10 to 10,000 is preferable, and 20 to 300 is particularly preferable. Further, a part of the alkylene portion of the main chain portion of the N-alkylated polyalkyleneimine may be substituted with a cyclohexane ring or a benzene ring, or may be substituted with an amide group, an ether group, a sulfone group, or the like. Also good.
[0028]
The density of immobilization of the N-alkylated polyalkyleneimine group in the present invention varies depending on the C / N ratio of n-alkylated polyalkyleneimine, the size of n, the chemical structure of the main water-insoluble polymer, and the application. If the density of the immobilization is too low, its function will not be expressed. On the other hand, if the density is too high, the moldability of the polymer after the immobilization will deteriorate, and the function as a blood treatment agent will also decline. Is preferably 0.0001 to 0.5, more preferably 0.001 to 0.1 mol per repeating unit of the water-insoluble polymer.
[0029]
The N-alkylated polyalkyleneimine used in the present invention is easily prepared by mixing a halogenated hydrocarbon such as alkyl bromide with a polyalkyleneimine solution at room temperature to 100 ° C. be able to. This reaction proceeds quantitatively even at room temperature in polar solvents such as ethyl alcohol, tetrahydrofuran and dimethylformamide. If the molecular weight of the polyalkyleneimine is large and the N-alkylation rate becomes high, the N-alkylated polyalkyleneimine becomes difficult to dissolve in the solvent. Therefore, after reacting the low alkylation rate with the water-insoluble polymer Furthermore, it is convenient to add the alkyl bromide to the reaction system to obtain an N-alkylated polyalkyleneimine having a target alkylation rate.
[0030]
In order to produce an adsorbent for a thrombus-forming substance of the present invention, a homogeneous reaction method in which a water-insoluble polymer and an N-alkylated polyalkyleneimine are reacted in a solution, and a molded product of the water-insoluble polymer, There is a method of heterogeneous reaction in which an N-alkylated polyalkyleneimine solution is contacted.
[0031]
An example of a method based on a homogeneous reaction will be described. It can be easily synthesized and produced by adding a corresponding polyamine to a solution of chloroacetamidomethylated polysulfone and reacting at a temperature of 0 to 100 ° C. The amount of polyamine is not particularly limited, but in order to obtain a soluble polymer, it is desirable to use at least 1 mole per mole of haloacetamidomethyl group. In particular, in the case of a branched polyamine, it is preferable to use a large excess of polyamine in order to obtain a soluble polymer.
[0032]
Further, as a reaction solvent in the case of carrying out the reaction in a homogeneous system, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like are preferably used.
[0033]
Further, in the present invention, a method of surface-treating a molded product is also possible. For this purpose, a solvent that dissolves polyamine without dissolving polysulfone such as water, methanol, and ethanol is preferably used.
[0034]
As an example of the heterogeneous reaction method, a molded article such as a fiber or hollow fiber of chloroacetamidomethylated polysulfone is immersed in an isopropanol solution of N-alkylated polyalkylenimine and reacted at a temperature of 0 to 100 ° C. Therefore, it can be manufactured easily.
[0035]
The adsorbent of the present invention can be used by directly forming it into a fiber or film. Further, when the adsorbent of the present invention is applied to the surface of a molded article such as nylon fiber by coating or the like, a high-order molded article having a large surface area can be easily obtained. Therefore, it is a practically preferable embodiment in the present invention. .
[0036]
Coating can be easily performed by immersing a knitted fabric or fabric made of nylon fibers in a solution obtained by dissolving the adsorbent of the present invention in a low boiling point solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran, and then evaporating the solvent. it can. Also, a wet coating method in which a solution dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide is put in water or the like can be used.
[0037]
The molded article to be coated may be anything as long as it has good adhesion to the adsorbent of the present invention, such as polyamide, polyurethane, polyimide, polysulfone, polyvinyl chloride, polyester, etc., and there is no particular limitation on the type. However, since the adsorbent of the present invention is particularly excellent in adhesiveness with amide polymers such as nylon and polyetherimide, these polymers are preferably used.
[0038]
The adsorbent of the present invention can be used for an extracorporeal circulation system. When used in an extracorporeal circulatory system, treatment with heparin, an anticoagulant, is preferable because it improves blood compatibility and adsorbability to LDL. In particular, when the C / N ratio is high, the adsorbent becomes hydrophobic, but heparin treatment is preferable because the adsorbent becomes hydrophilic and adsorbability increases.
[0039]
The adsorbent of the present invention is filled in an extracorporeal circulation column or the like for the purpose of removing thrombogenic substances such as cholesterol, phospholipid, neutral fat, LDL, lipoprotein A and fibrinogen in blood, and is used for extracorporeal circulation treatment. Can be used. It can also be used for the purpose of removing fat components from blood for transfusion, serum, and plasma.
[0040]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
[0041]
In addition, the analysis of the component in the blood in a present Example followed the following evaluation methods.
[0042]
1. Total cholesterol (TC) and phospholipid (PL) components were determined by enzymatic methods.
[0043]
2. Neutral fat (TG) was determined by an enzymatic method (free glycerol elimination method).
[0044]
3. β-lipoprotein (LDL) was determined by cellulose acetate membrane electrophoresis.
[0045]
4). Albumin was determined by the BCG method.
[0046]
5. HDL-C was determined by the heparin Ca2 +, Ni2 + precipitation method.
[0047]
[Example 1]
After cooling a mixed solution of 8 mL of nitrobenzene and 16 mL of sulfuric acid to 0 ° C., 2.1 g of N-methylol-α-chloroacetamide was added and dissolved, and this was dissolved in 3 L of nitrobenzene solution (300 g of Udelpolysulfone P3500 at 10 ° C. / 3L) with good stirring. Furthermore, this was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was then placed in a large excess of cold methanol to precipitate the polymer. The precipitate was washed well with methanol and dried to obtain 300 g of α-chloroacetamidomethylated polysulfone (substitution rate: 0.024; polymer-A).
[0048]
In addition to the above, the N-methylol-α-chloroacetamide feed ratio was increased and treated in the same manner to obtain an α-chloroacetamidomethylated polysulfone having a substitution rate of 10% (substitution rate: 0.1; polymer-B )
[0049]
Next, 149 g (0.6 mol) of lauryl bromide was added to a solution in which 43 g of polyethyleneimine (average molecular weight 10,000: Wako Pure Chemical Industries) was dissolved in 200 mL of isopropanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated for 2 hours. did. To this was added an isopropanol solution containing 24 g of sodium hydroxide. The crystals of sodium bromide generated here were filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to prepare N-laurylated polyethyleneimine (C / N ratio 9.2) having a laurylation rate of 60%. Separately, other N-alkylated polyalkyleneimines having different types of alkyl groups and different alkylation rates were prepared in the same manner.
[0050]
Next, 200 mL of a tetrahydrofuran solution containing 20 g of N-alkylated polyalkyleneimine was added to each of 200 mL of the tetrahydrofuran solution containing 20 g of the polymer-A or B, and heated by perfusion for 2 hours. The reaction mixture was added to a large excess of isopropanol and the precipitated polymer was collected by filtration. The obtained polymer was vacuum-dried to prepare an N-alkylated polyalkyleneimine-immobilized polysulfone as an adsorbent of the present invention.
[0051]
Next, a 20% dimethylacetamide solution of these polymers was applied onto a glass plate, and this was placed in water to form a film having a thickness of 100 μm. This was cut into a disk shape having a diameter of 4.2 cm and used. The heparinized sample was prepared by treating the membrane in 40 mL of 0.5 mg / mL heparin / PBS for 20 hours at 60 ° C. and then washing with physiological saline.
[0052]
Two disc-shaped membranes (surface area 55.4 cm ² ) were placed in 4 mL of human serum and shaken at 37 ° C. for 4 hours. The adsorption results are shown in Table 1.
[0053]
However, Sample 1 of the present invention is a membrane of polysulfone (C / N ratio 3.2) obtained by immobilizing laurylated polyethyleneimine (molecular weight of polyethyleneimine of 10,000) having a laurylation rate of 10% on polymer-A. Sample 2 of the present invention is a membrane of polysulfone (C / N ratio 9.2) obtained by immobilizing laurylated polyethyleneimine (molecular weight of polyethyleneimine of 10,000) having a laurylation ratio of 60% on polymer-B. 1 is a polysulfone membrane in which polyethyleneimine having a molecular weight of 10,000 is immobilized on polymer-A, and comparative sample 2 is a polysulfone membrane (a dimethylacetamide solution containing 20% polysulfone and 2% K30-polyvinylpyrrolidone is used as a glass plate). Comparative sample 3 is a laurylated tetraethylene having a laurylation rate of 100% on polymer-B. This is a membrane of polysulfone (C / N ratio 13.6) to which imtamine is immobilized. Comparative sample 4 is a polymer-A having 100% ethylated polyethyleneimine (polyethyleneimine molecular weight 70,000) immobilized. It is a membrane of a modified polysulfone (C / N ratio 4.0).
[0054]
[Table 1]

As is apparent from Table 1, it can be seen that Samples 1 and 2 of the present invention adsorb lipids well, and that when the C / N ratio is high, heparinization improves lipid adsorption. In addition, when the N-alkyl group is a lower ethyl group, the adsorption ability is low, when the C / N ratio is low, the adsorption ability is low, and when the polyalkyleneimine has a low degree of polymerization, the adsorption ability is low. I understand.
[0055]
[Example 2]
After cooling a mixed solution of 16 mL of nitrobenzene and 32 mL of sulfuric acid to 0 ° C., 4.2 g of N-methylol-α-chloroacetamide was added and dissolved, and this was dissolved in 3 L of nitrobenzene solution (300 g of Udelpolysulfone P3500 at 10 ° C. / 3L) with good stirring. Furthermore, it stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was then placed in a large excess of cold methanol to precipitate the polymer. The precipitate was washed well with methanol, dried, and reprecipitated from dimethylformamide / methanol to obtain 303 g of α-chloroacetamidomethylated polysulfone (substitution rate: 0.05; polymer-C). .
[0056]
Next, 33 mL (0.1 mol) of lauryl bromide was added to a solution of 60 g of polyethyleneimine (average molecular weight 10,000: Wako Pure Chemical Industries) dissolved in 300 mL of dimethylformamide, heated at 60 ° C. for 6 hours, and then 30 g Was mixed with 300 mL of a dimethylformamide solution containing the above polymer-C and stirred at room temperature for 24 hours. To this, 160 mL (0.5 times mol) of lauryl bromide was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was added to a large excess of methanol and the precipitated polymer was collected by filtration. The obtained polymer was dried and further reprecipitated from dimethylformamide / methanol to prepare 27 g of N-alkylated polyalkyleneimine-immobilized polysulfone (adsorbent of the present invention).
[0057]
20 g of nylon 66 fiber having a single yarn fineness of 1 denier is dipped in a solution of 250 ml of methylene chloride containing 5 g of the above adsorbent of the present invention. After 20 hours, the cotton is taken out, air-dried after squeezing, and 23 g of coated cotton. Got.
[0058]
Next, 0.18 g of this coated cotton was treated with heparin, and then the adsorptive capacity was evaluated with 4 ml of human serum (37 ° C. for 4 hours). The results shown in Table 2 were obtained.
[0059]
[Table 2]

Table 2 shows comparative materials using 0.7 mL of dextran sulfate beads (liposorber). Table 2 shows that the sample of the present invention adsorbs lipid components well.
[Example 3]
44 g of tubular knitted fabric made of 1.35 denier nylon 6 fiber was added to a solution prepared by dissolving 5 g of the N-alkylated polyalkyleneimine-immobilized polysulfone obtained in Example 2 (adsorbent of the present invention) in 250 ml of methylene chloride. After immersing, the tubular knitted fabric was taken out after 20 hours, squeezed and air-dried to obtain 25 g of coated knitted fabric.
[0060]
The coated knitted fabric (7 g) was packed in a 25 mL column, and KHC rabbits (body weight: 3.1 kg) were subjected to whole-body extracorporeal circulation (DHP) at a flow rate of 16 ml / min for 2 hours using Heparin under Nembutal anesthesia. The results are shown in Table 3.
[0061]
[Table 3]

Reduced cholesterol in hyperlipidemic rabbits. It can be seen that the cholesterol is adsorbed due to the difference in cholesterol concentration before and after the column.
[0062]
[Example 4]
Multi-core sea island type with 50 parts of polypropylene (Mitsui “Noblen” J3HG) as an island component and a mixture of 46 parts of polystyrene (“Stanlon” 666) and 4 parts of polypropylene (Sumitomo “Noblen” WF-727-F) as sea components 100 g of composite fiber (16 islands, single yarn fineness 2.6 denier, tensile strength 2.9 g / d, elongation 50%, filament number 42), 100 g of N-methylol-α-chloroacetamide, 800 g of nitrobenzene, 800 g of sulfuric acid And placed in a mixed solution consisting of 1.70 g of paraformaldehyde and allowed to react at 20 ° C. for 1 hour. The fiber was taken out from the reaction solution, poured into ice water at 0 ° C. to stop the reaction, washed with water, and then nitrobenzene adhering to the fiber was extracted and removed with methanol. This fiber was vacuum dried at 50 ° C. to obtain 140 g of chloracetamidomethylated fiber (referred to as fiber A).
[0063]
A solution of 40 g of laurylated polyethyleneimine having a laurylation rate of 10% (molecular weight of polyethyleneimine 10,000: C / N ratio 3.2) dissolved in 250 mL of DMF was mixed with 16 g of fiber A sufficiently swollen in advance with DMF and 250 mL of The mixture was mixed with a mixture of DMF and reacted at 80 ° C. for 4 hours. The fiber was thoroughly washed with tetrahydrofuran and isopropanol and then dried to obtain 20 g of the fibrous adsorbent of the present invention.
[0064]
When 0.2 g of this fibrous adsorbent was placed in 4 mL of human serum and shaken at 37 ° C. for 4 hours, total cholesterol was 122 to 73 mg / dl, neutral fat was 58 to 34 mg / dl, and LDL was 245. To 140 mg / dl. It was confirmed that the fat component was adsorbed well.
[0065]
【The invention's effect】
The adsorbent of the present invention is a water-insoluble polymer having an N-alkyl group of 4 to 18 carbon atoms , an N-alkylation rate of 10% to 60%, and a carbon number / nitrogen number ratio of 2. 5 to 14 N-alkylated polyalkyleneimine is graft-bonded, and is characterized by being processed into fibers or membranes such as hollow fibers, or molding of fibers, etc. It can be used as applied to the surface of the product. These showed excellent properties as adsorbents of thrombus-forming substances, and their effects were confirmed in treatment experiments for hyperlipidemic rabbits. The extracorporeal circulation column filled with the adsorbent of the present invention is useful for the treatment of a patient having an occlusive disease in the coronary artery.

Claims

N-alkylated polyalkyleneimine having an N-alkyl group of 4 to 18 carbon atoms , an N-alkylation rate of 10% to 60%, and a carbon number / nitrogen number ratio of 2.5 to 14 An adsorbent for a thrombus-forming substance comprising a water-insoluble polymer grafted with

The N- alkylated polyalkyleneimine, adsorbent thrombogenic material according to claim 1 Symbol mounting, characterized in that an N- alkylation of polymerization degree 10 to 300. ethyleneimine polymer.

The adsorbent for a thrombus-forming substance according to claim 1 or 2, wherein the water-insoluble polymer is polysulfone having an amine bond group.

The adsorbent for a thrombus-forming substance according to claim 1 or 2, wherein the water-insoluble polymer is poly (vinyl aromatic compound) having an amine bond group.

The adsorbent for a thrombus-forming substance according to claim 1 or 2, wherein the water-insoluble polymer is polyimide.

The adsorbent for a thrombus-forming substance according to any one of claims 1 to 5 , wherein the adsorbent is formed by molding the water-insoluble polymer.

The adsorbent for a thrombus-forming substance according to any one of claims 1 to 5 , wherein the water-insoluble polymer is applied to the surface of a molded product.

The thrombus-forming substance adsorbent according to any one of claims 1 to 7 , wherein heparin is adsorbed.

An extracorporeal circulation column packed with the adsorbent for a thrombus-forming substance according to any one of claims 1 to 8 .