【発明の詳細な説明】
ニトロキシ基含有ベンジルアミン誘導体及び循環
器疾患並びに眼内圧増加の治療のためのその使用
本発明は、製薬工業において、薬剤の製造のために使用されるベンジルアミン
誘導体に関する。
従来技術において、例えば、循環器疾患の治療のために好適な、様々な方法で
置換されたニトロキシ化合物が記載されている。
本発明の目的は、式I(後出の式参照):
[式中、A1は、1〜15C−アルキレン、5〜7C−シクロアルキレン又はジ
−1〜4C−アルキレン−5〜7C−シクロアルカンを表し、かつ、式中、
R1は、水素、1〜7C−アルキル又は3〜8C−シクロアルキルを、かつ
R2は、水素、1〜7C−アルキル、3〜8C−シクロアルキル又はA2−Y
を表すか、又は式中、
R1及びR2は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びホモピペラジンからなる
群から選択されている、置換されていない又は置換された5−、6−又は7−環
の複素環であり、
ここで、A2は、1〜15C−アルキレン、5〜7C−シクロアルキレン又は
ジ−1〜4−C−アルキレ
ン−5〜7C−シクロアルカンを表し、
Yは、R3、NH2、NH−R4又はS−R5を表し、
−置換されたピロリジノ基は、1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ及
びヒドロキシからなる群から選択される1個又は2個の同じ又は異なる置換基で
置換されており、
−置換されたピペリジノ基は、1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ及
びヒドロキシからなる群から選択される1個又は2個の同じ又は異なる置換基で
置換されており、
−置換されたピペラジノ基は、2−、3−、5−又は6−位で、1〜4C−ア
ルキル基で置換されていてよく、かつ4−位で、1〜4C−アルキル、1〜4C
−アルコキシカルボニル、1〜4C−アルキルカルボニル、R6、R7及びR8
で置換されたフェニル、R6、R7及びR8でフェニル基中で置換されたフェニ
ル−1〜4C−アルキル、R6、R7及びR8でフェニル基中で置換されたベン
ゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、所望の場合には、ハ
ロゲン又は1〜4C−アルキルで置換されたベンズヒドリル及び基R4からなる
群から選択される置換基で置換されており、
−置換されたモルホリノ基は、1個又は2個の同じ又は異なる1〜4C−アル
キル基で置換されており、かつ
−置換されたホモピペラジノ基は、4−位で、1〜4C−アルキル、1〜4C
−アルコキシカルボニル、1〜4C−アルキルカルボニル、R6、R7及びR8
で置換されたフェニル、R6、R7及びR8でフェニル基中で置換されたフェニ
ル−1〜4C−アルキル及びR6、R7及びR8でフェニル基中で置換されたベ
ンゾイルからなる群から選択される置換基で置換されており、
ここで、更に、
R3は、フリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、−O−A1−ONO2で
置換されたフェニル又はR6、R7及びR8で置換されたフェニルを表し、
R4は、1〜7C−アルキル又は置換基:−CH2−CH(OH)−(CH2
O)p−Arを表し、かつ
R5は、R6、R7及びR8で置換されたフェニル、R6、R7及びR8で置
換されたフェニル−1〜4C−アルキル、所望の場合には、ハロゲン又は1〜4
C−アルキルで置換されたベンズヒドリル、ジベンゾ−5〜7C−シクロアルカ
ニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はベンゾ−ピリド−5〜7C−シクロアルカ
ニルを表し、かつ、
ここで、更に、
R6は、水素、1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アル
キルカルボニル、ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ−(1〜4C−アルキル)ア
ミノ又はニトロを表し、
R7は、水素、1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、ハロゲン又はニ
トロを表し、
R8は、水素又はトリフルオルメチルを表し、
pは、0又は1の数を表し、かつ
Arは、その中で、1、2又は3個の炭素原子が、群、窒素(N)、酸素(O
)又はイオウ(S)からのヘテロ原子に変えられていてよい単環(5〜6個の環
原子を有する)又は二環(9〜10個の環原子を有する)であり、かつ群、1〜
4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルキルチオ、1〜4C−
アルコキシ−1〜4C−アルキル、1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルコキ
シ、3〜4C−アルケニル、3〜4C−アルケニルオキシ、3〜8C−シクロア
ルキル、5〜10C−シクロアルキルアルコキシアルキル、1〜4C−アルキル
カルボニル、1〜4C−アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイ
ル−1〜4C−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアン、1
〜4C−アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−又はジ−(1〜4C−アルキ
ル)アミノ、ウレイド、モノ−又はジ−(1〜4C−アルキル)ウレイド、モノ
−又はジ−(3〜8C−シクロアルキル)ウレイド、トリフルオルメチル、完全
に又は部分的にフッ素で置換された1〜4C−アルコキシ、1〜4C−アルコキ
シカルボニル、テトラヒドロフルフリルオキシ又はモルホリノからの1個又は2
個の同じ又は異なる置換基で置換されていてよい、完全に又は部分的に不飽和の
炭化水素環系を表す]の化合物及びこの化合物の塩である。
1〜15C−アルキレンは、1〜15個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の
アルキレン基である。例として、基、メチレン(−CH2−)、エチレン(−C
H2CH2−)、トリメチレン(−CH2CH2CH2−)、テトラメチレン(−C
H2CH2CH2CH2−)、ペンタメチレン(−CH2CH2CH2CH2CH2−)
、ヘキサメチレン(−CH2−(CH2)4−CH2−)、オクタメチレン(−CH2
−(CH2)6−CH2−)、デカメチレン(−CH2−(CH2)8−CH2−)、
テトラデカメチレン(−CH2−(CH2)12−CH2−)、1,2−ジメチルエ
チレン[−CH(CH3)−CH(CH3)−]、1,1−ジメチルエチレン[−
C(CH3)2−CH2−]、イソプロピリデン[−C(CH3)2−]、2,2−
ジメチルプロピレン[−CH2−C(CH3)2−CH2−]、2−メチルプロピレ
ン[−CH2−CH(CH3)−CH2−]及び2−メチルエチレン[−CH2−C
H(CH3)−]を挙げることができる。
5〜7C−シクロアルキレンは、5〜7個の炭素原子を有するシクロアルキレ
ン基である。シクロヘキシレン基が有利であり、その際、例えば、1,2−及び
1,4−シクロヘキシレン基を挙げることができる。
ジ−1〜4C−アルキレン−5〜7C−シクロアル
カンは、5〜7個の炭素原子を有し、1〜4個の炭素原子を有する2個(同じか
、又は異なる)のアルキレン基で置換されている環式炭化水素である。有利なジ
−1〜4C−アルキレン−5〜7C−シクロアルカン基は、1,4−ジメチレン
シクロヘキサン基である。
1〜7C−アルキルは、1〜7個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルキ
ル基である。例として、ヘプチル−、ヘキシル−、ネオペンチル−、イソペンチ
ル−、ペンチル−、ブチル−、イソブチル−、s−ブチル−、t−ブチル−、プ
ロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基を挙げることができる。
3〜8C−シクロアルキルは、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペ
ンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−及びシクロオクチル基である。
1〜4C−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基である。例としては、ブチル−、イソブチル−、s−ブチル−、t−ブチル
−、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基を挙げることができる
。
1〜4C−アルコキシは、酸素原子と並んで、前記の1〜4C−アルキル基の
いずれか1つを有する基である。例としては、メトキシ−及びエトキシ基を挙げ
ることができる。
本発明の意味でのハロゲンとは、臭素、塩素及びフッ素である。
1〜4C−アルコキシカルボニルは、カルボニル基と並んで、前記の1〜4C
−アルコキシ基のいずれか1つを有する基である。例としては、メトキシカルボ
ニル−及びエトキシカルボニル基を挙げることができる。
1〜4C−アルキルカルボニルは、カルボニル基と並んで、前記の1〜4C−
アルキル基のいずれか1つを有する基である。例としては、アセチル基を挙げる
ことができる。
ジベンゾ−5〜7C−シクロアルカニル基として、ジベンゾシクロペンチル−
、ジベンゾシクロヘキシル−及び殊に、ジベンゾシクロヘプチル基を挙げること
ができる。
ベンゾ−ピリド−5〜7C−シクロアルカニル基として、ベンゾ−ピリドシク
ロペンチル−、ベンゾ−ピリドシクロヘキシル−及び殊に、ベンゾ−ピリドシク
ロヘプチル基を挙げることができる。
モノ−又はジ−(1〜4C−アルキル)アミノは、1個又は2個の同じか、又
は異なる前記の1〜4C−アルキル基で置換されているアミノ基である。例とし
ては、メチルアミノ−、エチルアミノ−、ジメチルアミノ−、ジエチルアミノ−
及びジ−イソプロピルアミノ基を挙げることができる。
1〜4C−アルキルチオは、イオウ原子と並んで、前記の1〜4C−アルキル
基のいずれか1つを有する
基である。メチルチオ基が、有利である。
1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルキルは、前記の1〜4C−アルコキシ
基のいずれか1つで置換されている前記の1〜4C−アルキル基のいずれか1つ
である。例としては、メトキシメチル−、メトキシエチル基及びブトキシエチル
基を挙げることができる。
1〜4C−アルコキシ−1〜4C−アルコキシは、もう1つの1〜4C−アル
コキシ基で置換されている前記の1〜4C−アルコキシ基のいずれか1つである
。例としては、メトキシエトキシ基を挙げることができる。
3〜4C−アルケニルは、例えば、2−ブテニル及び殊に、アリルである。
3〜4C−アルケニルオキシは、酸素原子と並んで、3〜4C−アルケニル基
を有する。3〜4C−アルケニルオキシ基の例として、アリルオキシ基を挙げる
ことができる。
5〜10C−シクロアルキルアルコキシアルキルは、シクロアルキル基で置換
されているアルコキシアルキル基である。例としては、シクロプロピルメトキシ
エチル基を挙げることができる。
1〜4C−アルキルカルボニルアミノ基として、例えば、アセチルアミド基:
(−NH−CO−CH3)を挙げることができる。
カルバモイルは、基:NH2-CO−である。
カルバモイル−1〜4C−アルキルは、カルバモイルで置換されている前記の
1〜4C−アルキル基のいずれか1つである。カルバモイル−1〜4C−アルキ
ル基の例としては、カルバモイルメチル基を挙げることができる。
1〜4C−アルキルスルホンアミドは、前記の1〜4C−アルキル基のいずれ
か1つが結合しているスルホンアミド基である。例としては、メチルスルホンア
ミド基を挙げることができる。
ウレイドは、基:−NH−CO−NH2である。モノ−1〜4C−アルキルウ
レイドとしては、例えば、3−メチルウレイドを、ジ−1〜4C−アルキルウレ
イドとしては、3,3−ジメチルウレイドを挙げることができる。モノ−又はジ
−3〜8C−シクロアルキルウレイド基の例としては、例えば、3−シクロヘキ
シルウレイド−及び3,3−ジ−シクロヘキシルウレイド基を挙げることができ
る。
完全に、又は部分的に、フルオルにより置換された1〜4C−アルコキシとし
ては、例えば、1,2,2−トリフルオルエトキシ、2,2,3,3,3−ペン
タフルオルプロポキシ−、ペルフルオルエトキシ−及び殊に、1,1,2,2−
テトラフルオルエトキシ−、トリフルオルメトキシ−、2,2,2−トリフルオ
ルエトキシ−及びジフルオルメトキシ基を挙げることができる。
置換されたピロリジノ基としては、例えば、2−メチルピロリジノ−、2,5
−ジメチルピロリジノ−及び3−ヒドロキシピロリジノ基を挙げることができる
。
置換されたピペリジノ基としては、例えば、3−ヒドロキシピペリジノ−、2
−n−プロピルピペリジノ−、5−エチル−2−メチルピペリジノ−、4−n−
プロピルピペリジノ−、4,4−ジメチルピペリジノ−、2,6−ジメチルピペ
リジノ−、4−ヒドロキシピペリジノ−、2−エチル−2−メチルピペリジノ−
、2−メチルピペリジノ−、2,6−ジメチルピペリジノ−及び2−エチルピペ
リジノ基を挙げることができる。
置換されたピペラジノ基として、例えば、4−メチルピペラジノ−、4−[2
−(2−トリフルオルメチルフェニル)エチル]ピペラジノ−、4−フェニルピ
ペラジノ−、4−(2−メチルフェニル)ピペラジノ−、4−(2,3−ジメチ
ルフェニル)ピペラジノ−、4−(2−クロルフェニル)ピペラジノ−、4−(
2−メトキシフェニル)ピペラジノ−、4−(2−エトキシフェニル)ピペラジ
ノ−、4−(3−クロルフェニル)ピペラジノ−、4−(4−フルオルフェニル
)ピペラジノ−、4−(4−クロルフェニル)ピペラジノ−、4−(4−メトキ
シフェニル)ピペラジノ−、3−メチル−4−(4−クロルフェニル)ピペラジ
ノ−
、3−メチル−4−(4−メトキシフェニル)ピペラジノ−、3−メチル−4−
(4−メチルフェニル)ピペラジノ−、4−(2,4−ジメチルフェニル)ピペ
ラジノ−、4−アセチルピペラジノ−、4−(3,4−ジクロルフェニル)ピペ
ラジノ−、4−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジノ−、4−(3−ピリジ
ンカルボニル)ピペラジノ−、3−メチル−4−フェニルピペラジノ−、3−メ
チル−4−(3−クロルフェニル)ピペラジノ−、4−ベンジルピペラジノ−、
4−プロピルピペラジノ−、4−(3−メチルフェニル)ピペラジノ−、4−(
3−メトキシフェニル)ピペラジノ−、4−(4−メチルフェニル)ピペラジノ
−、4−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジノ−、4−ベンズヒドリルピペ
ラジノ−、4−n−ブチルピペラジノ−、4−イソ−ブチルピペラジノ−、4−
t−ブチルピペラジノ−、4−(3−トリフルオルメチルフェニル)ピペラジノ
−、4−(1−フェニルエチル)ピペラジノ−、4−(2−フェニルエチル)ピ
ペラジノ−、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジノ−、4−(3,4−ジ
メトキシフェニル)ピペラジノ−、4−イソプロピルピペラジノ−、3−メチル
−4−(3−メトキシフェニル)ピペラジノ−、4−(4−ヒドロキシフェニル
)ピペラジノ−、3−メチル−4−(3−メチルフェニル)ピペラジノ−、4−
(3−ヒドロキシフェニル)ピペラジノ−、4−(2
,6−ジニトロ−4−トリフルオルメチルフェニル)ピペラジノ−、4−(2−
ヒドロキシ−3−フェノキシ−プロピル)ピペラジノ−、4−(4−ニトロフェ
ニル)ピペラジノ−、4−(4−アセチルフェニル)ピペラジノ−、4−エトキ
シカルボニルピペラジノ−及び4−(4−クロルベンズヒドリル)ピペラジノ基
を挙げることができる。
置換されたモルホリノ基としては、例えば、3,5−ジメチルモルホリノ基を
挙げることができる。
置換されたホモピペラジノ基としては、例えば、4−メチル−、4−エトキシ
カルボニル−、4−アセチル−、4−(2−メトキシフェニル)−及び4−ベン
ゾイルホモピペラジノ基を挙げることができる。
所望の場合に、ハロゲン又は1〜4C−アルキルで置換されたベンズヒドリル
基としては、例えば、ベンズヒドリル−、ビス−4,4’−フルオルベンズヒド
リル−、ビス−4,4’−クロルベンズヒドリル−、4−クロルベンズヒドリル
−及び4−メチルベンズヒドリル基を挙げることができる。
R6、R7及びR8で置換されたフェニル基の例としては、基、3,4−ジヒ
ドロキシ−、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−、3,4−ジメトキシ−、2−メ
トキシ−、2−エトキシ−、3−メトキシ−、4−メトキシ−、2−ヒドロキシ
−、3−ヒドロキシ−、4−ヒドロキシ−、3,4−ジヒドロキシ−、4−アセ
チル
−、4−フルオル−、4−クロル−、2−クロル−、3−クロル−、3,4−ジ
クロル−、3−トリフルオルメチル−、2−トリフルオルメチル−、2−メチル
−、3−メチル−、4−メチル−、2,3−ジメチル−、2,4−ジメチル−、
3,4−ジメチル−、2,5−ジメチル−、4−ニトロ−、2,6−ジニトロ−
4−トリフルオルメチル−及び5−クロル−2−メチルアミノフェニルを挙げる
ことができる。
選択される置換基Arとして、例えば、次の基を挙げることができる:
フェニル、4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル、2−アリルフェニル、
2−アセチル−4−ブチルアミド−フェニル、4−カルバモイルメチルフェニル
、4−メチルフェニル、2−テトラヒドロフルフリルオキシフェニル、2−クロ
ル−5−メチルフェニル、2−アセチル−4−(3,3−ジエチルウレイド)−
フェニル、2−シクロヘキシルフェニル、4−ヒドロキシ−3−カルバモイルフ
ェニル、4−(2−メトキシエチル)−フェニル、2−メトキシフェニル、4−
ニトロフェニル、2−アリルオキシフェニル、2−シクロペンチルフェニル、2
−シアンフェニル、4−アセトアミドフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−
シクロプロピルフェニル、4−メタンスルホンアミドフェニル、4−(3−シク
ロヘキシルウレイド)−フェニル、2−メチルチオフェニル、4−カルバモイル
フェニル、4−シクロプロピルメトキシエチルフェニル、2,5−ジクロルフェ
ニル、2−ブチリル−4−フルオルフェニル、2−トリフルオルメチルフェニル
、2−クロルフェニル、2−フルオルフェニル、2−メチルフェニル、2−アセ
チルフェニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、4−カルバゾリ
ル、1−ナフチル、5,8−ジヒドロ−1−ナフチル−5,6−ジヒドロ−1−
ナフチル、1−インデニ−4−イル、1−インデニ−7−イル、2−メチル−4
−インドリル、6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナ
フチル、4−インドリル、3,4−ジヒドロ−2−ヒドロキシキノリン−5−イ
ル(=3,4−ジヒドロカルボスチリル−5−イル)、8−ヒドロキシカルボス
チリル−5−イル、2−ナフチル、2−チアゾリル、4−モルホリノ−1,2,
5−チアジアゾル−3−イル、7−エチル−2−ベンゾフラニル、2−アセチル
−7−ベンゾフラニル、5−メチル−2H−ベンゾピロニ−8−イル、1,4−
ベンゾジオキサン−5−イル、4−インダニル及び5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5−オキソ−1−ナフチル。
塩としては、式Iの化合物に関して、全ての酸添加塩が、これに該当する。特
に、ガレヌス製剤中に通常使用される無機及び有機酸の薬物学的に認容性の塩を
記載することができる。例えば、本発明の化合物の工
業的規模での製造の際に、処理生成物として先ず生じうる薬物学的に非認容性の
塩を、当業者に公知の方法で、薬物学的に認容性の塩に移行させる。このような
ものとして、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエ
ン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香
酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、
コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エムボン酸(Embonsaeure)、ステアリン酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との
水溶性及び水不溶性の酸添加塩が好適であり、その際、酸を塩製造の際に、それ
が、一塩基−又は多塩基酸であるかどうかにより、かつどの塩が所望であるかに
より、等モルの又は等モルではない量比で、使用することができる。
式中の
A1は、2〜10C−アルキレン又はジメチレンシクロヘキサンを表し、かつ
、式中の
R1は、水素を、かつ
R2は、水素又はA2−Yを表すか、又は式中の
R1及びR2は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、
置換されていない又は置換されたピペラジン基であり、
ここで、A2は、1〜10C−アルキレンを表し、
Yは、R3、NH2、NH−R4又はS−R5を表し、
−置換されたピペラジノ基は、4−位で、1〜4C−アルコキシカルボニル、
1〜4C−アルキルカルボニル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイ
ル、ベンズヒドリル及び基R4からなる群から選択される置換基で置換されてお
り、かつ
ここで、更に、
R3は、フェニル又は−O−A1−ONO2で置換されたフェニルを表し、
R4は、置換基:−CH2−CH(OH)−(CH2O)p−Arを表し、かつ
R5は、所望の場合には、ハロゲン又は1〜4C−アルキルで置換されたベン
ズヒドリル、ジベンゾシクロヘプタニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はベンゾ
ーピリド−シクロヘプタニルを表し、かつ、
ここで、更に、
pは、1の数を表し、かつ
Arは、フェニル、4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル、2−アリルフ
ェニル、2−クロル−5−メチルフェニル、2−アリルオキシフェニル、2−シ
クロペンチルフェニル、2−シアンフェニル又は1−ナフチルを表すような式I
の化合物及びこの化合物の塩が、有利である。
式中の
A1は、2〜10C−アルキレン又はジメチレンシクロヘキサンを表し、かつ
、式中の
R1は、水素を、かつ
R2は、水素又はA2−Yを表すか、又は
式中の
R1及びR2は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を含んで、
置換されていない又は置換されたピペラジン基であり、
ここで、A2は、1〜10C−アルキレンを表し、
Yは、R3、NH2、NH−R4又はS−R5を表し、
−置換されたピペラジノ基は、4−位で、1〜4C−アルキルカルボニル、ニ
コチノイル、ベンズヒドリル及び基R4からなる群から選択される置換基で置換
されており、かつ
ここで、更に、
R3は、フェニル又は−O−A1−ONO2で置換されたフェニルを表し、
R4は、置換基:−CH2−CH(OH)−(CH2O)p−Arを表し、かつ
R5は、1〜4C−アルキルで置換されたベンズヒドリル、ベンズヒドリル、
ジベンゾシクロヘプタニル、ジベンゾシクロヘプテニル又はクロルで置換された
ベンゾ−ピリド−シクロヘプタニルを表し、かつ
ここで、更に、
pは、1の数を表し、かつ
Arは、フェニル、2−アリルフェニル又は1−ナフチルを表すような式Iの
化合物及びこの化合物の塩
が、特に有利である。
本発明の更なる目的は、式Iの化合物及びその塩の製法である。この方法は、
式II(後出の式参照)のアルデヒド[式中、A1は、前記の意味を有する]を
、アンモニウム塩の形で存在する式III(後出の式参照)の化合物[式中、R
1及びR2は、前記の意味を有する]と、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下
に反応させ、かつ所望の場合には、引き続き、得られた化合物を塩に、又は得ら
れた塩を遊離の化合物に移行させることを特徴とする。
この方法を、例えば、次の一般的な製造処方に記載されるような当業者に自体
公知の方法で実施する。
本発明の詳述に役立つ次の例で、Fp.は、融点を、RTは、室温を、かつh
は、時間を表す。
実施例
一般的な製造処方
変法A
アルデヒドII10ミリモル及びアミノ化合物III(アンモニウム塩として
)10ミリモルを、適当な溶剤(例えば、メタノール、エタノール又はテトラヒ
ドロフラン)中に溶かし、シアノホウ水素化ナトリウム10ミリモルを添加し、
RTで、1h撹拌する。再び、シアノホウ水素化ナトリウム10ミリモルを添加
した後に、更に20h撹拌する。溶剤を除去し、かつ残留物を、水と酢酸エチル
とからなる混合物中に溶か
す。有機相を分離除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮させる。残
留物を、クロマトグラフィー及び/又は再結晶により精製する。
変法B
アミノ化合物III(アンモニウム塩として)10ミリモルの代わりに、40
ミリモルを使用する。
変法C
アミノ化合物III(アンモニウム塩として)10ミリモルの代わりに、10
0ミリモルを使用する。
1.2−(2−ニトロキシエトキシ)−N−(2−フェニルエチル)ベンジル
アミン
2−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及び2−フェニルエチルア
ンモニウムクロリドから、製造変法Aにより製造。シリカゲルでのクロマトグラ
フィー(酢酸エチル)により精製。表題の化合物を、トシラートとして単離し、
かつジエチルエーテルから再結晶させた。このトシラートのFp.:147〜1
49℃。
2.N−{2−[(4−メチル−α−フェニルベンジル)チオ]−エチル}−
4−(2−ニトロキシエトキシ)−ベンジルアミン
4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及び2−[(4−メチル−
α−フェニルベンジル)チオ]エチルアンモニウムクロリドから、テトラヒドロ
フラン中で、製造変法Aにより製造。シリカゲルでの
クロマトグラフィー(ジクロルメタン)により精製。この塩酸塩のFp.:98
〜103℃。
3.N−[2−(7−クロル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[4,5
]シクロヘプタ[1,2b]ピリジン−5−チオ)−エチル]−4−(2−ニト
ロキシエトキシ)ベンジルアミン
4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及びN−[2−(7−クロ
ル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2b]
ピリジン−5−チオ)エチル]アミン×2HClから、テトラヒドロフラン中で
、製造変法Aにより製造。シリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/メ
タノール7:1)により精製。酢酸エチルから二塩酸塩として再結晶。この二塩
酸塩のFp.:148〜151℃。
4,N−12−[(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル)チ
オ]−エチル}−2−(2,2−ジメチル−3−ニトロキシプロポキシ)ベンジ
ルアミン
2−(2,2−ジメチル−3−ニトロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド及び
N−{2−[(5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イル)チオ}エ
チル}アミンから、テトラヒドロフラン中で、製造変法Aにより製造。シリカゲ
ルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル60〜80/1:2)に
より精製。Fp.:97〜99℃。
5.N−[2−(2,2−ジメチル−3−ニトロキシプロポキシ)ベンジル]
ピペラジン
2−(2,2−ジメチル−3−ニトロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド及び
ピペラジン×2HClから、メタノール中で、製造変法Bにより製造。反応溶液
を濃縮させた後に、残留物を、炭酸ナトリウム水溶液中に入れ、かつ酢酸エチル
で抽出した。有機相を、炭酸カリウム上で乾燥させた。表題化合物が、塩酸塩と
して沈殿し、かつこれを、メタノール/ジエチルエーテルから再結晶させた。こ
の塩酸塩のFp.:200℃(分解)。
6.3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジルアミン
3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及び酢酸アンモニウムから
、エタノール中で、製造変法Cにより製造。表題化合物を、塩酸塩としてジエチ
ルエーテルから沈殿させた。この塩酸塩のFp.:131.8〜132.5℃。
7.N−アセチル−N’−[2−(2,2−ジメチル−3−ニトロキシプロポ
キシ)ベンジル]ピペラジン
N−アセチルピペラジン×HCl及び2−(2,2−ジメチル−3−ニトロキ
シ)ベンズアルデヒドから、メタノール中で、製造変法Aにより製造。トシラー
トとして酢酸エチルから再結晶。このトシラートのFp.:123〜126℃。
8.2−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジルアミン
2−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及び酢酸アンモニウムから
、メタノール中で、製造変法Cにより製造。シリカゲルでのクロマトグラフィー
(メタノール/酢酸エチル1:1)により精製。表題化合物の塩酸塩を、ジエチ
ルエーテルから沈殿させた。この塩酸塩のFp.:124.1〜125.7℃。
9.N−[2−(2,2−ジメチル−3−ニトロキシプロポキシ)ベンジル]
−N’−(3−ピリジンカルボニル)ピペラジン
2−(2,2−ジメチル−3−ニトロキシプロポキシ)ベンズアルデヒド及び
N−(3−ピリジンカルボニル)ピペラジン×2HClから、メタノール中で、
製造変法Aにより製造。シリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタ
ノール5:1)により精製。表題化合物の二塩酸塩を、メタノール/ジエチルエ
ーテルから再結晶させた。この二塩酸塩のFp.:127〜129℃。
10.N−[3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジル]ピペラジン
3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及びピペラジン−ジアセテ
ートから、メタノール中で
、製造変法Bにより製造。表題化合物の二塩酸塩を、メタノール/ジエチルエー
テルから再結晶させた。この二塩酸塩のFp.:165〜167℃。
11.1−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)−4−[3−(2−
ニトロキシエチル)ベンジル]ピペラジン
3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及びN−(2−ヒドロキシ
−3−フェノキシプロピル)−ピペラジン×2HClから、製造変法Aにより製
造。表題化合物の二塩酸塩を、イソプロパノールから再結晶させた。二塩酸塩の
Fp.:167〜169℃。
12.ジ−12−[(4−ニトロキシメチル[トランス]シクロヘキシル)メ
トキシ]ベンジル}アミン
2−[(4−ニトロキシメチル[トランス]シクロヘキシル)メトキシ]ベン
ズアルデヒド及び酢酸アンモニウムから、製造変法Cにより製造。シリカゲルで
のクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル60〜80/1:1)により
精製。Fp.92〜97℃。
13.N−ジフェニルメチル−N’−[4−(2−ニトロキシエトキシ)ベン
ジル]ピペラジン
N−ジフェニルメチルピペラジン×2HCl及び4−(2−ニトロキシエトキ
シ)−ベンズアルデヒドから、メタノール中で、製造変法Aにより製造。シリカ
ゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル60〜80℃/1:2
)により精製。Fp.127〜129℃。
14.N−[4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジル]ホモピペラジン
4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及びホモピペラジン−ジア
セテートから、メタノール中で、製造変法Bにより製造。表題化合物のシュウ酸
塩を、メタノールから再結晶させた。このシュウ酸塩のFp.:179℃(分解
)。
15.N−[4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジル]−N’−(2−ヒド
ロキシ−3−フェノキシプロピル)−1,6−ヘキシレンジアミン
N−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル)−1,6−ヘキシレンジア
ミン×2HCl及び4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒドから、メ
タノール中で、製造変法Aにより製造。表題化合物の二塩酸塩を、メタノールか
ら再結晶させた。この二塩酸塩のFp.:193〜196℃。
16.N−[3−(2−アリルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−N
’−[4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジル−1,8−オクチレンジアミン
N−[3−(2−アリルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−1,8−
オクチレンジアミン及び4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒドから
、メタノール中で、製造変法Aにより製造。表題化合物の塩酸塩を、メタノール
/エタノール/ジエチルエーテルから、再結晶させた。この塩酸塩のFp.:1
51.1〜151.7℃。
17.N−[3−(2−アリルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−N
’−[2−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジル]−1,8−オクチレンジアミ
ン
N−[3−(2−アリルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−1,8−
オクチレンジアミン×2HCl及び2−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアル
デヒドから、メタノール中で、製造変法Aにより製造。シリカゲルでのクロマト
グラフィー(酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン16:4:1)により
精製。表題化合物のシュウ酸塩を、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶さ
せた。このシュウ酸塩のFp.:157〜158℃。
18.N−[3−(2−アリルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−N
’−[3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジル]−1,8−オクチレンジアミ
ン
3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒド及びN−[3−(2−アリ
ルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−1,8−オクチレンジアミン×2
HClから、メタノール中で、製造変法Aにより製造
。表題化合物のシュウ酸塩を、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶させた
。このシュウ酸塩のFp.:148〜149℃。
19.N−(2−ヒドロキシ−3−ナフチルオキシプロピル)−N’−[4−
(2−ニトロキシエトキシ)ベンジル]−1,4−ブチレンジアミン
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ナフチルオキシ)プロピル]−1,4−ブ
チレンジアミン及び4−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒドから、メ
タノール中で、製造変法Aにより製造。表題化合物の二塩酸塩を、イソプロパノ
ールから再結晶させた。この二塩酸塩のFp.:150〜152℃。
20.N−[3−(1−ナフチルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル]−N’
−[3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンジル]−1,4−ブチレンジアミン
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ナフチルオキシ)プロピル]−1,4−ブ
チレンジアミン及び3−(2−ニトロキシエトキシ)ベンズアルデヒドから、メ
タノール中で、製造変法Aにより製造。表題化合物の二塩酸塩を、イソプロパノ
ールから再結晶させた。この二塩酸塩のFp.:145〜147℃。
21.N−[2−(10−ニトロキシデシルオキシ)ベンジル]−1,6−ヘ
キシレンジアミン
2−(10−ニトロキシデシルオキシ)ベンズアルデヒド及び1,6−ヘキシ
レンジアミン−ジアセテー
トから、メタノール中で、製造変法Bにより製造。表題化合物の二シュウ酸塩を
、エタノールから再結晶させた。この二シュウ酸塩のFp.:122〜127℃
。
工業的使用性
式Iの化合物は、工業的に使用できるという重要な特性を有する。これは、殊
に、循環器疾患及び眼内圧増加に基づく眼の疾患の治療のために高い有効性の作
用である。
僅かな毒性及び本質的な副作用の欠如と組合わさったその顕著な作用性におい
て、式Iの化合物は、従来技術を所望に充実させたものである。分子中のニトレ
ート基に基づき、式Iの化合物は原則的に、有機ニトレート(例えば、三硝酸グ
リセリン、イソソルビット−5−モノニトレート又はイソソルビットジニトレー
ト)もしくは一酸化窒素を分離し得る化合物(例えば、モルシドミン)により治
療可能であることが公知なヒトの病状の予防及び治療に好適である。
殊に、式Iの化合物は、虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞)、心臓代償障害、
(肺)緊張過度、(大脳)血栓症及びアテローム硬化症、(末梢)血管収縮、不
整脈、消化管の特定の障害(例えば、アカラシア、過敏性結腸)及び眼内圧増加
の予防及び疾患の治療のために使用することができる。更に、式Iの化合物は、
トロンボキサン拮抗性及び抗ウイルス性の作用並びに
気管支鎮痙特性により優れている。
従って、本発明のもう1つの目的は、前記の疾患を患う哺乳類、殊にヒトの治
療法である。この方法は、疾患を有する個体に、治療に有効で、かつ薬物学的に
認容性の量の1種以上の式Iの化合物を適用することを特徴とする。
更に、本発明の目的は、式Iの化合物を、前記の疾患の治療の際に使用するこ
とである。
同様に、本発明は、式Iの化合物を、前記の疾患の抑制のために使用される薬
剤の製造の際に使用することを含む。
本発明のもう1つの目的は、1種以上の式Iの化合物を含有する薬剤である。
これらの薬剤を、当業者に慣用の公知の方法により製造する。薬剤としては、
薬物学的に有効な式Iの化合物(=作用物質)を、そのものとして又は有利に、
好適な薬物学的な助剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、膏薬(
例えば、TTSとして)、エマルジョン、懸濁剤、エーロゾル、スプレイ、軟膏
、クリーム、ゲル又は溶液の形で使用し、その際、作用物質含有率は、0.1〜
95%である。
所望の薬剤処方にどの助剤が好適であるかは、当業者には、その専門知識によ
り周知である。溶剤、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤助剤及びその他の作用物質担
体と並んで、例えば、酸化防止剤、分散助剤、乳化剤
、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解仲介剤、染色剤又は殊に、浸透促進剤及びコン
プレックス形成剤(例えば、シクロデキストリン)を使用することができる。
作用物質を、経口、直腸又は腸管外(殊に、経舌、バッカル、静脈内又は経皮
)により投与することができる。
一般的に、ヒト用薬剤においては、1種又は数種の作用物質を、経口投与で、
約0.01〜約10、有利に、0.05〜5mg/体重kgの一日量で、所望の
場合には、数回、有利に、1〜4回の一回量の形で、所望の結果を達成するため
に適用することが有利であることが判明している。腸管外での治療の際には、同
様のもの等(殊に、作用物質の静脈内適用の際)を、一般に、より低い配量で使
用することができる。徐々に増量する配量の際には、治療の始めに、より低い投
与量を適用し、次いで、徐々に、より高い投与量に移行させる。所望の治療結果
が達成されたら、再び、より低い投与量に移行させる。
それぞれ必要な最適な配量の決定及び作用物質の投与法を、当業者は、その専
門知識に基づき容易に行うことができる。
式Iの化合物を、前記の疾患の治療のために使用すべき場合には、この薬物学
的調合物は、その他の薬剤群、例えば、その他の降圧剤、血管拡張剤、α−1−
受容体遮断薬、α−2−受容体刺激薬、β−1−受容
体遮断薬、β−2−受容体刺激薬、ACE−阻害剤、利尿薬、食塩排泄薬、アル
カロイド、鎮痛薬、脂質低下剤(Lipidsenker)、抗凝固剤、抗コリン作用薬、メ
チルキサンチン、抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬、ドーパミン刺激薬、セロトニン
受容体遮断薬等、例えば、ニフェジピン、ジヒドララジン、プラゾシン、クロニ
ジン、アテノール、ラベタロール、フェノテロール、カプトプリル、ジゴキシン
、ミルリノン(Milrinon)、メフルシド、クロパミド、スピロノラクトン、クロル
タリドン、フロセミド、ポリチアジド、ヒドロクロロチアジド、レスペルピン(R
esperpin)、ジヒドロエルゴクリスチン(Dihydroergocristin)、レシンナミン、
ラウオルフィア−全アルカロイド、アセチルサリチル酸、ベザフィブレート(Bez
afibrat)、ワルファリン、アトロピン、テオフィリン、リドカイン、アステミゾ
ール(Astemizol)、プロモクリプチン(Bromocryptin)、ケタンセリン(Ketanserin
)等の1種又は数種のその他の薬物学的に活性な成分も含有することができる。
薬物学
式Iの化合物の薬物学的作用を、生体内では、麻酔をかけられたウサギで、か
つ試験管内では、いわゆるラット大動脈試験で測定した。
麻酔をかけられたウサギで、動脈血圧のパーセンテージでの低下及び心拍数へ
の影響(パーセンテージ変化)を、実験される化合物の注入の後に測定した。
ラット大動脈試験で、実験される化合物の弛緩作用を、ラットの肺動脈のらせ
ん線条で測定した。累積投与により、濃度作用曲線から、約50%の平均値で収
縮を抑制する投与量を調べた(=EC50)。
次の表で、実験された化合物を、例の数に相応する数で記載する。
麻酔をかけられたウサギでの血圧及び心拍数の測定
実験の実施を、国際公開WO92/04337号明細書中に記載の方法と同様
に行った。実験結果を、第1表中に記載した。
ラット大動脈試験
実験の実施を、国際公開WO92/04337号明細書中に記載の方法と同様
に行った。実験結果を、第2表中に記載した。
式:
Detailed description of the invention Benzylamine derivatives containing nitroxy groups and their use for the treatment of cardiovascular diseases and increased intraocular pressure The present invention relates to benzylamine derivatives used for the manufacture of a medicament in the pharmaceutical industry. The prior art describes variously substituted nitroxy compounds suitable, eg for the treatment of cardiovascular diseases. An object of the present invention is formula I (see formula below): wherein A1 is 1-15C-alkylene, 5-7C-cycloalkylene or di-1-4C-alkylene-5-7C-cycloalkane. And R1 represents hydrogen, 1-7C-alkyl or 3-8C-cycloalkyl, and R2 represents hydrogen, 1-7C-alkyl, 3-8C-cycloalkyl or A2-Y. Represents, or in the formula, R1 and R2, together and containing the nitrogen atoms to which they are both bound, are selected from the group consisting of pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and homopiperazine, Is an unsubstituted or substituted 5-, 6- or 7-ring heterocycle, wherein A2 is 1-15C-alkylene, 5-7C-cycloalkylene or di-1-4-C-alkylene. -5 to 7C-cycloalkane, Y is R3, NH 2 , NH-R4 or S-R5, the substituted pyrrolidino group is one or two same or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy and hydroxy. And the -substituted piperidino group is substituted with one or two same or different substituents selected from the group consisting of 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy and hydroxy. A substituted piperazino group may be substituted at the 2-, 3-, 5- or 6-position with a 1-4C-alkyl group and at the 4-position 1-4C-alkyl, 1- 4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, phenyl substituted with R6, R7 and R8, phenyl-1-4C-alkyl substituted with R6, R7 and R8 in a phenyl group, R6 A substituent selected from the group consisting of benzoyl, picolinoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl substituted in the phenyl group at R7 and R8, benzhydryl substituted with halogen or 1-4C-alkyl, if desired, and the group R4. Substituted, -the substituted morpholino group is substituted by 1 or 2 of the same or different 1-4C-alkyl groups, and-the substituted homopiperazino group is in the 4-position by 1- 4C-alkyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, phenyl substituted with R6, R7 and R8, phenyl-1-4C-alkyl substituted in the phenyl group with R6, R7 and R8 and Substituted with a substituent selected from the group consisting of benzoyl substituted in the phenyl group at R6, R7 and R8 Wherein further, R3 is furyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, -O-A1-ONO 2 Represents phenyl substituted with or phenyl substituted with R6, R7 and R8, R4 is 1-7C-alkyl or a substituent: -CH 2 -CH (OH)-(CH2O) p-Ar and R5 is phenyl substituted with R6, R7 and R8, phenyl-1-4C-alkyl substituted with R6, R7 and R8, the desired Optionally represents benzhydryl, dibenzo-5-7C-cycloalkanyl, dibenzocycloheptenyl or benzo-pyrido-5-7C-cycloalkanyl substituted with halogen or 1-4C-alkyl, and And further R6 represents hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylcarbonyl, halogen, amino, mono- or di- (1-4C-alkyl) amino or nitro, R7 represents hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or nitro, R8 represents hydrogen or trifluoromethyl, p is Or represents a number of 1 and Ar has 1, 2 or 3 carbon atoms converted to heteroatoms from the group, nitrogen (N), oxygen (O 2) or sulfur (S). A monocyclic ring (having 5 to 6 ring atoms) or a bicyclic ring (having 9 to 10 ring atoms), and a group, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C -Alkylthio, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 3-4C-alkenyl, 3-4C-alkenyloxy, 3-8C-cycloalkyl, 5-10C -Cycloalkylalkoxyalkyl, 1-4C-alkylcarbonyl, 1-4C-alkylcarbonylamino, carbamoyl, carbamoyl-1-4C-alkyl, halogen, hydroxy, oxo, nitro, sia 1-4C-Alkylsulfonamide, amino, mono- or di- (1-4C-alkyl) amino, ureido, mono- or di- (1-4C-alkyl) ureido, mono- or di- (3-8C) -Cycloalkyl) ureido, trifluoromethyl, 1 or 4 same or 2 or 4 C-alkoxy completely or partially substituted with fluorine, 1-4 C-alkoxycarbonyl, tetrahydrofurfuryloxy or morpholino Represents a fully or partially unsaturated hydrocarbon ring system which may be substituted with different substituents] and salts of this compound. 1-15C-Alkylene is a straight-chain or branched alkylene group having 1-15 carbon atoms. As an example, the group methylene (-CH 2 -), Ethylene (-C H 2 CH 2 -), Trimethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), Tetramethylene (-C H 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), Pentamethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), Hexamethylene (-CH 2 − (CH 2 ) Four -CH 2 -), Octamethylene (-CH 2 − (CH 2 ) 6 -CH 2 -), Decamethylene (-CH 2 − (CH 2 ) 8 -CH 2 -), Tetradecamethylene (-CH 2 − (CH 2 ) 12 -CH 2 -), 1,2-dimethylethylene [-CH (CH Three ) -CH (CH Three )-], 1,1-dimethylethylene [-C (CH Three ) 2 -CH 2 -], Isopropylidene [-C (CH Three ) 2 -], 2,2-dimethyl propylene [-CH 2 -C (CH Three ) 2 -CH 2 -], 2-methylpropylene [-CH 2 -CH (CH Three ) -CH 2 -] And 2-methylethylene [-CH 2 -CH (CH Three )-]. 5-7C-Cycloalkylene is a cycloalkylene group having 5-7 carbon atoms. Cyclohexylene radicals are preferred, preference being given to 1,2- and 1,4-cyclohexylene radicals, for example. Di-1-4C-alkylene-5-7C-cycloalkane has 5-7 carbon atoms and is substituted with 2 (same or different) alkylene groups having 1-4 carbon atoms. It is a cyclic hydrocarbon. A preferred di-1-4C-alkylene-5-7C-cycloalkane group is the 1,4-dimethylenecyclohexane group. 1-7C-Alkyl is a straight-chain and branched-chain alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms. As examples, mention may be made of the heptyl-, hexyl-, neopentyl-, isopentyl-, pentyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, propyl-, isopropyl-, ethyl- and methyl groups. . 3-8C-Cycloalkyl are cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl- and cyclooctyl groups. 1-4C-Alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example, mention may be made of butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, propyl-, isopropyl-, ethyl- and methyl groups. 1-4C-Alkoxy is a group having any one of the above-mentioned 1-4C-alkyl groups, along with an oxygen atom. Examples may include methoxy- and ethoxy groups. Halogen in the sense of the present invention is bromine, chlorine and fluorine. 1-4C-Alkoxycarbonyl is a group having any one of the above 1-4C-alkoxy groups, along with a carbonyl group. By way of example, mention may be made of methoxycarbonyl- and ethoxycarbonyl groups. 1-4C-Alkylcarbonyl is a group having, along with a carbonyl group, any one of the above 1-4C-alkyl groups. An example is an acetyl group. As dibenzo-5-7C-cycloalkanyl groups, mention may be made of dibenzocyclopentyl-, dibenzocyclohexyl- and especially dibenzocycloheptyl groups. Benzo-pyrido-5-7C-cycloalkanyl groups may include benzo-pyridocyclopentyl-, benzo-pyridocyclohexyl- and especially benzo-pyridocycloheptyl groups. Mono- or di- (1-4C-alkyl) amino is an amino group which is substituted by one or two identical or different 1-4C-alkyl groups as defined above. As examples, mention may be made of methylamino-, ethylamino-, dimethylamino-, diethylamino- and di-isopropylamino groups. 1-4C-Alkylthio is a radical which, in addition to the sulfur atom, has any one of the abovementioned 1-4C-alkyl radicals. The methylthio group is preferred. 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkyl is any one of the abovementioned 1-4C-alkyl groups which is substituted by any one of the abovementioned 1-4C-alkoxy groups. Examples include methoxymethyl-, methoxyethyl and butoxyethyl groups. 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy is any one of the abovementioned 1-4C-alkoxy groups which is substituted by another 1-4C-alkoxy group. A methoxyethoxy group may be mentioned as an example. 3-4C-Alkenyl is, for example, 2-butenyl and especially allyl. 3-4C-alkenyloxy has a 3-4C-alkenyl group along with an oxygen atom. An allyloxy group can be mentioned as an example of a 3-4C-alkenyloxy group. 5-10C-Cycloalkylalkoxyalkyl is an alkoxyalkyl group substituted with a cycloalkyl group. An example is the cyclopropylmethoxyethyl group. As the 1-4C-alkylcarbonylamino group, for example, an acetylamide group: (-NH-CO-CH Three ). Carbamoyl has the group: NH 2 -CO-. Carbamoyl-1-4C-alkyl is any one of the above 1-4C-alkyl groups substituted with carbamoyl. Examples of the carbamoyl-1 to 4C-alkyl group may include a carbamoylmethyl group. 1-4C-Alkylsulfonamide is a sulfonamide group to which any one of the above 1-4C-alkyl groups is bonded. An example is the methylsulfonamide group. Ureido has the group: -NH-CO-NH 2 It is. Examples of the mono-1-4C-alkylureido include 3-methylureido, and examples of the di-1-4C-alkylureido include 3,3-dimethylureido. Examples of mono- or di-3-8C-cycloalkylureido groups include, for example, 3-cyclohexylureido- and 3,3-di-cyclohexylureido groups. 1-4C-Alkoxy, which is wholly or partially substituted by fluoro, is, for example, 1,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy-, per Mention may be made of fluoroethoxy and especially the 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy-, trifluoromethoxy-, 2,2,2-trifluoroethoxy- and difluoromethoxy radicals. Examples of the substituted pyrrolidino group include 2-methylpyrrolidino-, 2,5-dimethylpyrrolidino- and 3-hydroxypyrrolidino groups. Examples of the substituted piperidino group include 3-hydroxypiperidino-, 2-n-propylpiperidino-, 5-ethyl-2-methylpiperidino-, 4-n-propylpiperidino-, 4,4. -Dimethylpiperidino-, 2,6-dimethylpiperidino-, 4-hydroxypiperidino-, 2-ethyl-2-methylpiperidino-, 2-methylpiperidino-, 2,6-dimethylpiperidino- and 2 -Ethyl piperidino group may be mentioned. Examples of the substituted piperazino group include 4-methylpiperazino-, 4- [2- (2-trifluoromethylphenyl) ethyl] piperazino-, 4-phenylpiperazino-, and 4- (2-methylphenyl) piperazino- , 4- (2,3-Dimethylphenyl) piperazino-, 4- (2-chlorophenyl) piperazino-, 4- (2-methoxyphenyl) piperazino-, 4- (2-ethoxyphenyl) piperazino-, 4- ( 3-chlorophenyl) piperazino-, 4- (4-fluorophenyl) piperazino-, 4- (4-chlorophenyl) piperazino-, 4- (4-methoxyphenyl) piperazino-, 3-methyl-4- (4 -Chlorophenyl) piperazino-, 3-methyl-4- (4-methoxyphenyl) piperazino-, 3-methyl-4- (4-methylphenyl) Phenyl) piperazino-, 4- (2,4-dimethylphenyl) piperazino-, 4-acetylpiperazino-, 4- (3,4-dichlorophenyl) piperazino-, 4- (3,4-dimethylphenyl) Piperazino-, 4- (3-pyridinecarbonyl) piperazino-, 3-methyl-4-phenylpiperazino-, 3-methyl-4- (3-chlorophenyl) piperazino-, 4-benzylpiperazino-, 4 -Propylpiperazino-, 4- (3-methylphenyl) piperazino-, 4- (3-methoxyphenyl) piperazino-, 4- (4-methylphenyl) piperazino-, 4- (2,5-dimethylphenyl) Piperazino-, 4-benzhydrylpiperazino-, 4-n-butylpiperazino-, 4-iso-butylpiperazino-, 4-t-butylpiperazino-, 4- ( -Trifluoromethylphenyl) piperazino-, 4- (1-phenylethyl) piperazino-, 4- (2-phenylethyl) piperazino-, 4- (2-hydroxyphenyl) piperazino-, 4- (3,4-dimethoxy Phenyl) piperazino-, 4-isopropylpiperazino-, 3-methyl-4- (3-methoxyphenyl) piperazino-, 4- (4-hydroxyphenyl) piperazino-, 3-methyl-4- (3-methylphenyl) ) Piperazino-, 4- (3-hydroxyphenyl) piperazino-, 4- (2,6-dinitro-4-trifluoromethylphenyl) piperazino-, 4- (2-hydroxy-3-phenoxy-propyl) piperazino-, 4- (4-nitrophenyl) piperazino-, 4- (4-acetylphenyl) piperazino-, 4-eth Aryloxycarbonyl piperazino - and 4 can be exemplified (4-chloro benzhydryl) piperazino group. Examples of the substituted morpholino group may include a 3,5-dimethylmorpholino group. Examples of the substituted homopiperazino group include 4-methyl-, 4-ethoxycarbonyl-, 4-acetyl-, 4- (2-methoxyphenyl)-and 4-benzoylhomopiperazino groups. If desired, benzhydryl groups substituted with halogen or 1-4C-alkyl include, for example, benzhydryl-, bis-4,4'-fluorbenzhydryl-, bis-4,4'-chlorobenzhydryl. Mention may be made of drill-, 4-chlorobenzhydryl- and 4-methylbenzhydryl groups. Examples of R6, R7 and R8 substituted phenyl groups are the groups, 3,4-dihydroxy-, 3-hydroxy-4-methoxy-, 3,4-dimethoxy-, 2-methoxy-, 2-ethoxy-. , 3-methoxy-, 4-methoxy-, 2-hydroxy-, 3-hydroxy-, 4-hydroxy-, 3,4-dihydroxy-, 4-acetyl-, 4-fluoro-, 4-chloro-, 2- Chlor-, 3-chloro-, 3,4-dichloro-, 3-trifluoromethyl-, 2-trifluoromethyl-, 2-methyl-, 3-methyl-, 4-methyl-, 2,3-dimethyl- , 2,4-dimethyl-, 3,4-dimethyl-, 2,5-dimethyl-, 4-nitro-, 2,6-dinitro-4-trifluoromethyl- and 5-chloro-2-methylaminophenyl Can be mentioned. Examples of the selected substituent Ar include the following groups: phenyl, 4- (2-methoxyethoxy) -phenyl, 2-allylphenyl, 2-acetyl-4-butylamido-phenyl, 4-carbamoyl. Methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-tetrahydrofurfuryloxyphenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2-acetyl-4- (3,3-diethylureido) -phenyl, 2-cyclohexylphenyl, 4-hydroxy. -3-carbamoylphenyl, 4- (2-methoxyethyl) -phenyl, 2-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2-allyloxyphenyl, 2-cyclopentylphenyl, 2-cyanphenyl, 4-acetamidophenyl, 4- Hydroxyphenyl, 2-cyclopropylphenyl, -Methanesulfonamidophenyl, 4- (3-cyclohexylureido) -phenyl, 2-methylthiophenyl, 4-carbamoylphenyl, 4-cyclopropylmethoxyethylphenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2-butyryl-4-fur Orphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 2-acetylphenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 4-carbazolyl, 1 -Naphthyl, 5,8-dihydro-1-naphthyl-5,6-dihydro-1-naphthyl, 1-inden-4-yl, 1-inden-7-yl, 2-methyl-4-indolyl, 6,7 -Dihydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 4-indolyl, 3,4-dihydro- 2-hydroxyquinolin-5-yl (= 3,4-dihydrocarbostyryl-5-yl), 8-hydroxycarbostyryl-5-yl, 2-naphthyl, 2-thiazolyl, 4-morpholino-1,2,5 -Thiadiazol-3-yl, 7-ethyl-2-benzofuranyl, 2-acetyl-7-benzofuranyl, 5-methyl-2H-benzopyrroni-8-yl, 1,4-benzodioxan-5-yl, 4-indanyl and 5,6,7,8-Tetrahydro-5-oxo-1-naphthyl. Suitable salts are all acid addition salts with respect to the compounds of the formula I. In particular, the pharmacologically tolerable salts of the inorganic and organic acids customarily used in galenical preparations can be mentioned. For example, during the production of a compound of the present invention on an industrial scale, a pharmacologically tolerable salt which may first be formed as a treated product is converted into a pharmacologically tolerable salt by a method known to those skilled in the art. Transfer to salt. As such, acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) -benzoic acid, butyric acid. With sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonesaeure, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid Water-soluble and water-insoluble acid addition salts of are preferred, in which case the acid is in the salt preparation depending on whether it is a mono- or polybasic acid and which salt is desired. Can be used in equimolar or non-equimolar quantitative ratio. A1 in the formula represents 2 to 10 C-alkylene or dimethylenecyclohexane, and R1 in the formula represents hydrogen, and R2 represents hydrogen or A2-Y, or R1 and R2 in the formula represent , Together with and including a nitrogen atom to which both are bound, is an unsubstituted or substituted piperazine group, wherein A2 represents 1-10C-alkylene and Y is R3 , NH 2 , NH-R4 or S-R5, the -substituted piperazino group at the 4-position consisting of 1-4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, picolinoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, benzhydryl and the group R4. Substituted with a substituent selected from the group, and further wherein R3 is phenyl or -O-A1-ONO 2 Represents a phenyl substituted with, R4 is a substituent: -CH 2 -CH (OH)-(CH 2 O) p-Ar, and R5 represents benzhydryl, dibenzocycloheptanyl, dibenzocycloheptenyl or benzo-pyrido-cycloheptanyl, optionally substituted with halogen or 1-4C-alkyl, and And further, p represents the number of 1 and Ar represents phenyl, 4- (2-methoxyethoxy) -phenyl, 2-allylphenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 2-allyloxyphenyl, Preference is given to compounds of the formula I and salts of these compounds which represent 2-cyclopentylphenyl, 2-cyanphenyl or 1-naphthyl. A1 in the formula represents 2 to 10 C-alkylene or dimethylenecyclohexane, and R1 in the formula represents hydrogen, and R2 represents hydrogen or A2-Y, or R1 and R2 in the formula represent , Together with and including a nitrogen atom to which both are bound, is an unsubstituted or substituted piperazine group, wherein A2 represents 1-10C-alkylene and Y is R3 , NH 2 , NH-R4 or S-R5, wherein the substituted piperazino group is substituted at the 4-position with a substituent selected from the group consisting of 1-4C-alkylcarbonyl, nicotinoyl, benzhydryl and the group R4. And, further, R3 is phenyl or -O-A1-ONO. 2 Represents a phenyl substituted with, R4 is a substituent: -CH 2 -CH (OH)-(CH 2 O) p-Ar, and R5 represents benzhydryl substituted with 1-4C-alkyl, benzhydryl, dibenzocycloheptanyl, dibenzocycloheptenyl or benzo-pyrido-cycloheptanyl substituted with chloro, and Particularly preferred are compounds of formula I and salts of these compounds, in which p represents the number 1 and Ar represents phenyl, 2-allylphenyl or 1-naphthyl. A further object of the present invention is the preparation of compounds of formula I and salts thereof. This process involves the addition of an aldehyde of formula II (see formula below), in which A1 has the meaning given above, to a compound of formula III (see formula below) present in the form of an ammonium salt. Wherein R 1 and R 2 have the meanings given above] in the presence of sodium cyanoborohydride, and, if desired, subsequently the compound obtained is converted into a salt or the salt obtained. It is characterized in that it is transferred to a free compound. This method is carried out in a manner known per se to a person skilled in the art, for example as described in the following general manufacturing recipe. In the following example, which serves to elaborate on the invention, Fp. Represents melting point, RT represents room temperature, and h represents time. EXAMPLES General Preparation Formula Variant A 10 mmol of aldehyde II and 10 mmol of amino compound III (as ammonium salt) are dissolved in a suitable solvent (eg methanol, ethanol or tetrahydrofuran) and 10 mmol of sodium cyanoborohydride are added. And stir at RT for 1 h. After again adding 10 mmol of sodium cyanoborohydride, stirring is continued for another 20 h. The solvent is removed and the residue is dissolved in a mixture of water and ethyl acetate. The organic phase is separated off, dried over magnesium sulphate and concentrated. The residue is purified by chromatography and / or recrystallization. Variant B Instead of 10 mmol of amino compound III (as ammonium salt), 40 mmol is used. Variant C Instead of 10 mmol of amino compound III (as ammonium salt), 100 mmol is used. 1.2- (2-Nitroxyethoxy) -N- (2-phenylethyl) benzylamine Prepared from Preparation Variant A from 2- (2-nitrooxyethoxy) benzaldehyde and 2-phenylethylammonium chloride. Purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate). The title compound was isolated as tosylate and recrystallized from diethyl ether. This tosylate Fp. 147-149 ° C. 2. N- {2-[(4-Methyl-α-phenylbenzyl) thio] -ethyl} -4- (2-nitrooxyethoxy) -benzylamine 4- (2-nitroxyethoxy) benzaldehyde and 2-[(4 Prepared according to process variant A in tetrahydrofuran from -methyl- [alpha] -phenylbenzyl) thio] ethylammonium chloride. Purified by chromatography on silica gel (dichloromethane). The Fp. : 98-103 degreeC. 3. N- [2- (7-chloro-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2b] pyridine-5-thio) -ethyl] -4- (2-nitrooxyethoxy) benzyl Amine 4- (2-nitrooxyethoxy) benzaldehyde and N- [2- (7-chloro-10,11-dihydro-5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2b] pyridine-5-thio) ethyl] Prepared according to process variant A from amine x 2 HCl in tetrahydrofuran. Purify by chromatography on silica gel (ethyl acetate / methanol 7: 1). Recrystallized as dihydrochloride from ethyl acetate. This dihydrochloride Fp. 148-151 ° C. 4, N-12-[(5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) thio] -ethyl} -2- (2,2-dimethyl-3-nitrooxypropoxy) benzylamine 2- (2,2 Prepared from 2-dimethyl-3-nitrooxypropoxy) benzaldehyde and N- {2-[(5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) thio} ethyl} amine in tetrahydrofuran by process variant A. . Purification by chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether 60-80 / 1: 2). Fp. : 97-99 ° C. 5. N- [2- (2,2-Dimethyl-3-nitroxypropoxy) benzyl] piperazine 2- (2,2-dimethyl-3-nitrooxypropoxy) benzaldehyde and piperazine x 2 HCl in methanol Manufactured by B. After concentrating the reaction solution, the residue was taken up in aqueous sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over potassium carbonate. The title compound precipitated as the hydrochloride salt and was recrystallized from methanol / diethyl ether. The Fp. : 200 ° C (decomposition). 6. 3- (2-Nitrooxyethoxy) benzylamine Prepared from 3- (2-nitrooxyethoxy) benzaldehyde and ammonium acetate in ethanol according to Process Variant C. The title compound was precipitated from diethyl ether as the hydrochloride salt. The Fp. : 131.8-132.5 ° C. 7. N-acetyl-N '-[2- (2,2-dimethyl-3-nitroxypropoxy) benzyl] piperazine N-acetylpiperazine x HCl and 2- (2,2-dimethyl-3-nitrooxy) benzaldehyde to methanol Manufactured by Manufacturing Variant A. Recrystallized from ethyl acetate as tosylate. This tosylate Fp. : 123-126 ° C. 8.2- (2-Nitroxyethoxy) benzylamine Prepared from 2- (2-nitrooxyethoxy) benzaldehyde and ammonium acetate by Preparation Variant C in methanol. Purify by chromatography on silica gel (methanol / ethyl acetate 1: 1). The hydrochloride salt of the title compound was precipitated from diethyl ether. The Fp. : 124.1-125.7 ° C. 9. N- [2- (2,2-Dimethyl-3-nitrooxypropoxy) benzyl] -N '-(3-pyridinecarbonyl) piperazine 2- (2,2-dimethyl-3-nitrooxypropoxy) benzaldehyde and N- (3-Pyridinecarbonyl) piperazine x 2 Prepared in methanol in Production Variant A from methanol. Purify by chromatography on silica gel (ethyl acetate / methanol 5: 1). The dihydrochloride salt of the title compound was recrystallized from methanol / diethyl ether. This dihydrochloride Fp. : 127-129 ° C. 10. N- [3- (2-Nitroxyethoxy) benzyl] piperazine Prepared from 3- (2-nitroxyethoxy) benzaldehyde and piperazine-diacetate in methanol according to Process Variant B. The dihydrochloride salt of the title compound was recrystallized from methanol / diethyl ether. This dihydrochloride Fp. : 165-167 ° C. 11.1- (2-Hydroxy-3-phenoxypropyl) -4- [3- (2-nitroxyethyl) benzyl] piperazine 3- (2-nitroxyethoxy) benzaldehyde and N- (2-hydroxy-3-) Prepared according to Process Variant A from phenoxypropyl) -piperazine x 2 HCl. The dihydrochloride salt of the title compound was recrystallized from isopropanol. The dihydrochloride Fp. 167-169 ° C. 12. Di-12-[(4-nitroxymethyl [trans] cyclohexyl) methoxy] benzyl} amine Prepared from 2-[(4-nitroxymethyl [trans] cyclohexyl) methoxy] benzaldehyde and ammonium acetate by Process Variant C. Purify by chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether 60-80 / 1: 1). Fp. 92-97 ° C. 13. N-diphenylmethyl-N ′-[4- (2-nitrooxyethoxy) benzyl] piperazine N-diphenylmethylpiperazine × 2HCl and 4- (2-nitrooxyethoxy) -benzaldehyde in methanol, process variant A Manufactured by. Purification by chromatography on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether 60-80 ° C / 1: 2). Fp. 127-129 ° C. 14. N- [4- (2-Nitroxyethoxy) benzyl] homopiperazine Prepared from 4- (2-nitrooxyethoxy) benzaldehyde and homopiperazine-diacetate in methanol according to process variant B. The oxalate salt of the title compound was recrystallized from methanol. This oxalate Fp. 179 ° C (decomposition). 15. N- [4- (2-nitrooxyethoxy) benzyl] -N '-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl) -1,6-hexylenediamine N- (2-hydroxy-3-phenoxypropyl) -1 Prepared from Process Variant A in methanol from 6-hexylenediamine × 2HCl and 4- (2-nitrooxyethoxy) benzaldehyde. The dihydrochloride salt of the title compound was recrystallized from methanol. This dihydrochloride Fp. : 193-196 ° C. 16. N- [3- (2-allylphenoxy) -2-hydroxypropyl] -N '-[4- (2-nitrooxyethoxy) benzyl-1,8-octylenediamine N- [3- (2-allylphenoxy) ) -2-Hydroxypropyl] -1,8-octylenediamine and 4- (2-nitroxyethoxy) benzaldehyde in methanol according to process variant A. The hydrochloride salt of the title compound was recrystallized from methanol / ethanol / diethyl ether. The Fp. : 151.1-151.7 ° C. 17. N- [3- (2-allylphenoxy) -2-hydroxypropyl] -N '-[2- (2-nitrooxyethoxy) benzyl] -1,8-octylenediamine N- [3- (2-allyl Phenoxy) -2-hydroxypropyl] -1,8-octylenediamine x 2 HCl and 2- (2-nitrooxyethoxy) benzaldehyde in methanol, according to process variant A. Purify by chromatography on silica gel (ethyl acetate / methanol / triethylamine 16: 4: 1). The oxalate salt of the title compound was recrystallized from ethanol / diethyl ether. This oxalate Fp. : 157-158 ° C. 18. N- [3- (2-allylphenoxy) -2-hydroxypropyl] -N '-[3- (2-nitrooxyethoxy) benzyl] -1,8-octylenediamine 3- (2-nitrooxyethoxy) Prepared according to Process Variant A in methanol from benzaldehyde and N- [3- (2-allylphenoxy) -2-hydroxypropyl] -1,8-octylenediamine × 2 HCl. The oxalate salt of the title compound was recrystallized from ethanol / diethyl ether. This oxalate Fp. 148-149 ° C. 19. N- (2-hydroxy-3-naphthyloxypropyl) -N '-[4- (2-nitrooxyethoxy) benzyl] -1,4-butylenediamine N- [2-hydroxy-3- (1-naphthyloxy) ) Propyl] -1,4-butylenediamine and 4- (2-nitrooxyethoxy) benzaldehyde in methanol according to process variant A. The dihydrochloride salt of the title compound was recrystallized from isopropanol. This dihydrochloride Fp. : 150 to 152 ° C. 20. N- [3- (1-naphthyloxy) -2-hydroxypropyl] -N '-[3- (2-nitrooxyethoxy) benzyl] -1,4-butylenediamine N- [2-hydroxy-3- ( 1-naphthyloxy) propyl] -1,4-butylenediamine and 3- (2-nitroxyethoxy) benzaldehyde in methanol according to process variant A. The dihydrochloride salt of the title compound was recrystallized from isopropanol. This dihydrochloride Fp. : 145-147 ° C. 21. N- [2- (10-nitroxydecyloxy) benzyl] -1,6-hexylenediamine 2- (10-nitroxydecyloxy) benzaldehyde and 1,6-hexylenediamine-diacetate in methanol Manufactured by the manufacturing method B. The dioxalate salt of the title compound was recrystallized from ethanol. This dioxalate Fp. : 122-127 ° C. Industrial Usability The compounds of formula I have the important property that they can be used industrially. This is a highly effective action, especially for the treatment of cardiovascular diseases and diseases of the eye due to increased intraocular pressure. The compound of formula I is a desirable enrichment of the prior art in its remarkable action combined with slight toxicity and lack of essential side effects. On the basis of the nitrate group in the molecule, the compounds of formula I can in principle be organic nitrates (for example glyceryl trinitrate, isosorbit-5-mononitrate or isosorbit dinitrate) or compounds capable of separating nitric oxide (for example: Molsidomine) is suitable for the prevention and treatment of human medical conditions known to be treatable. In particular, the compounds of formula I are suitable for ischemic heart disease (angina, myocardial infarction), decompensation of the heart, (pulmonary) hypertonia, (cerebral) thrombosis and atherosclerosis, (peripheral) vasoconstriction, arrhythmia, It can be used for the prevention of certain disorders of the digestive tract (eg achalasia, irritable colon) and increased intraocular pressure and for the treatment of diseases. Furthermore, the compounds of formula I are distinguished by their thromboxane antagonistic and antiviral effects and their bronchospasmolytic properties. Therefore, another object of the invention is a method of treating mammals, especially humans, suffering from the diseases mentioned above. This method is characterized in that a therapeutically effective and pharmacologically tolerable amount of one or more compounds of formula I is applied to an individual with a disease. Furthermore, it is an object of the invention to use the compounds of formula I in the treatment of the abovementioned diseases. The invention likewise comprises the use of the compounds of the formula I in the manufacture of a medicament used for the control of the abovementioned diseases. Another object of the invention is a medicament containing one or more compounds of formula I. These agents are manufactured by the methods known to those skilled in the art. As medicaments, tablets, dragees, capsules, suppositories, salves (eg, pharmaceutically active compounds of the formula I (= active substances) as such or in combination with suitable pharmacological auxiliaries are suitable. , TTS), emulsions, suspensions, aerosols, sprays, ointments, creams, gels or solutions, the active ingredient content being 0.1 to 95%. Which auxiliaries are suitable for the desired drug formulation is well known to the person skilled in the art from his expert knowledge. Along with solvents, gel formers, suppository bases, tablet aids and other active substance carriers, for example, antioxidants, dispersion aids, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, dissolution mediators, dyes. Agents or especially penetration enhancers and complexing agents (eg cyclodextrins) can be used. The agent can be administered orally, rectally or parenterally (especially translingual, buccal, intravenous or transdermal). Generally, in human medicine, one or several agents may be administered orally at a desired daily dose of about 0.01 to about 10, preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight. In the case of, it has proved advantageous to apply several times, preferably in the form of one to four single doses, in order to achieve the desired results. In the case of parenteral treatment, the same can be used, especially in the case of intravenous application of the active substances, generally in lower doses. In the case of gradual titration, a lower dose is applied at the beginning of the treatment and then a gradual transition to a higher dose. Once the desired therapeutic result is achieved, the lower dose is re-applied. The determination of the optimum dosage required and the method of administering the active substance, respectively, can be easily carried out by the person skilled in the art on the basis of his expert knowledge. If a compound of formula I is to be used for the treatment of the abovementioned diseases, this pharmaceutical formulation may contain other drug classes, such as other antihypertensive agents, vasodilators, α-1-receptors. Body blocker, α-2-receptor stimulant, β-1-receptor blocker, β-2-receptor stimulant, ACE-inhibitor, diuretic, salt excretion drug, alkaloid, analgesic, hypolipidemic Agent (Lipidsenker), anticoagulant, anticholinergic, methylxanthine, antiarrhythmic drug, antihistamine, dopamine stimulant, serotonin receptor blocker, etc., for example, nifedipine, dihydralazine, prazosin, clonidine, athenol, labetalol , Fenoterol, captopril, digoxin, milrinon, mefluside, clopamide, spironolactone, chlorthalidone, furosemide, polythiazide, hydrochlorothiadi , Resperpin, Dihydroergocristin, Recinnamin, Rauolphia-all alkaloids, acetylsalicylic acid, bezafibrat (Bez afibrat), warfarin, atropine, theophylline, lidocaine, astemizin (Broc), astemizin, promocriputin It may also contain one or several other pharmacologically active ingredients such as Ketanserin. The pharmacological action of the compounds of formula I was determined in vivo in anesthetized rabbits and in vitro in the so-called rat aortic test. In anesthetized rabbits, the decrease in arterial blood pressure in percentage and the effect on heart rate (percentage change) were measured after the injection of the compounds to be studied. In the rat aortic test, the relaxing effect of the compounds tested was measured on the spiral streak of the rat pulmonary artery. With cumulative administration, the dose that suppresses contraction was investigated at an average value of about 50% from the concentration action curve (= EC 50 ). In the following table, the compounds tested are listed in numbers corresponding to the number of examples. Measurement of blood pressure and heart rate in anesthetized rabbits The experiment was performed in the same manner as the method described in WO92 / 04337. The experimental results are shown in Table 1. Rat aorta test Experiments were performed in the same manner as described in WO92 / 04337. The experimental results are shown in Table 2. formula:
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 31/535 ABQ 9454−4C A61K 31/535 ABQ
31/55 ACJ 9454−4C 31/55 ACJ
C07C 213/02 7457−4H C07C 213/02
C07D 295/08 9283−4C C07D 295/08 A
9283−4C Z
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),AU,BG,BR,BY,C
A,CN,CZ,EE,FI,HU,JP,KR,LT
,LV,MD,MX,NO,NZ,PL,RO,RU,
SI,SK,UA,US
(72)発明者 ヘンドリク ティマーマン
オランダ国 NL−2253 フェーエム フ
ォールスホーテン デ サフォルニン ロ
ーマンプラントスン 3
(72)発明者 メタ エー イェー フェールマン
オランダ国 NL−1073 イェーエー ア
ムステルダム ポッヘンベークストラート
7 イー
(72)発明者 ヤン フェッツェ ファン デア ウェル
フ
オランダ国 NL−1333 ゼットエス ア
ルメレ−バイテン ウォルトベルフストラ
ート 14
【要約の続き】
される置換基で置換されている。置換されたモルホリン
基は、1個又は2個の同じ又は異なる1〜4C−アルキ
ル基で置換されており、かつ置換されたホモピペラジン
基は、4−位で、1〜4C−アルキル、1〜4C−アル
コキシカルボニル、1〜4C−アルキルカルボニル、R
6、R7及びR8で置換されたフェニル、R6、R7及
びR8で、フェニル基中で置換されたフェニル−1〜4
C−アルキル及びR6、R7及びR8で、フェニル基中
で置換されたベンゾイルからなる群から選択される置換
基で置換されている。これらの化合物は、循環器疾患及
び眼内圧増加の治療のために使用することができる。─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI A61K 31/535 ABQ 9454-4C A61K 31/535 ABQ 31/55 ACJ 9454-4C 31/55 ACJ C07C 213/02 7457-4H C07C 213/02 C07D 295/08 9283-4C C07D 295/08 A 9283-4C Z (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AU, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, EE, FI, HU, JP, KR, LT, LV, MD, MX, NO, NZ , PL, RO, RU, SI, SK, UA, US (72) Inventor Hendrik Timmermann, Netherlands NL-2225 Feem Voorshorten Desafornin Roman Plantson 3 (72) Inventor Meta Aye Fehrman Netherlands NL-1073 Ye Amsteldam Pochenbeekstraat 7 E (72) Inventor Jan Feetze van der Werf Netherlands NL-1333 Z ET S Almere-Biten Waltbergstraat 14 [Continued continued] Substituted with a substituent. The substituted morpholine group is substituted with 1 or 2 of the same or different 1-4C-alkyl group, and the substituted homopiperazine group is in the 4-position, 1-4C-alkyl, 1- 4C-alkoxycarbonyl, 1-4C-alkylcarbonyl, phenyl substituted with R6, R7 and R8, phenyl-1-4C-alkyl and R6, R7 substituted with a phenyl group at R6, R7 and R8 And R8 are substituted with a substituent selected from the group consisting of benzoyl substituted in a phenyl group. These compounds can be used for the treatment of cardiovascular disease and increased intraocular pressure.