JPH01113377A - Piperazine compound - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
（発明の目的〕
本発明は新規かつ医薬として有用であり、また向精神病
薬の合成中間体としても重要なピペラジン化合物または
その医薬上許容されうる酸付加塩を提供することにある
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Object of the Invention) The present invention provides a piperazine compound or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, which is novel and useful as a medicine, and is also important as an intermediate for the synthesis of antipsychotic drugs. There is a particular thing.
本発明は、−最大
で表わされるピペラジン化合物またはその医薬上許容さ
れうる酸付加塩に関する。The present invention relates to piperazine compounds or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
式中、Ａｒは了り−ルまたはへテロアリールを、Ａはア
ルキレンを、Ｑは ゝＣＨＮＨｔ 、ンＣ＝ＮＯＨ，／
ＣＨ（ＯＨ）、 ／／Ｃ＝Ｏまたは’＞ ＣＨ２を、
ＹはＯＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキルを示す。）
またはＮＲ’ Ｒ” 、（ここで、Ｒ’、Ｒ”は同一ま
たは異なって水素、アルキル、アラルキルまたは式
（ここで、Ｒｆｆ、Ｒ４は同一または異なって水素、ア
ルキルまたはアラルキルを、Ｂはアルキレンを示す。）
で表わされる基を示すか、隣接する窒素原子とともに５
〜７員の複素環を形成する基を示す。〕で表わされる基
を示す。In the formula, Ar is aryl or heteroaryl, A is alkylene, and Q is CHNHt, C=NOH, /
CH(OH), //C=O or '> CH2,
Y is OR (here, R represents hydrogen or alkyl)
or NR'R'', (where R', R'' are the same or different and are hydrogen, alkyl, aralkyl or of the formula (wherein Rff, R4 are the same or different and are hydrogen, alkyl or aralkyl, and B is alkylene) ) or 5 together with the adjacent nitrogen atom.
- Indicates a group forming a 7-membered heterocycle. ] represents a group.
本明細書において、アルキルとは直鎖または分枝鎖状の
アルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ヘプチル
、ヘキシル、オクチルなどがあげられ、アリールとはフ
ェニル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン（塩素、
臭素、ヨウ素、フッ素）、アルキル、アルコキシ（直鎖
または分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ、オクチルオキシなど）、水酸基、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換基
を少なくとも１個有しているフェニル、ナフチルなどで
あり、アラルキルとはベンジル、フェニルエチル、フェ
ニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル、ナフ
チルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチルまたは
芳香族環上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基
、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノか
ら選ばれる置換基を少なくとも１個有しているベンジル
、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル
、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル
、ナフチルブチルなどであり、ヘテロアリールとはピリ
ジル、ピリミジニル、チエニル、フリルまたは環上にハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換
基を少なくとも１個有しているピリジル、ピリミジニル
、チエニル、フリルなどであり、窒素原子とともに形成
される５〜７員の複素環とは、さらに複素原子として酸
素、硫黄または−ＮＲ’−（ここで、Ｒ５は水素、アル
キル、ヒドロキシアルキル、アリールまたはアラルキル
を示す。）を有していてもよく、ピロリジニル、ピペリ
ジノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニ
ル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル
、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１
−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピ
ペリジノなどがあげられ、アルキレンとは直鎖または分
枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチル
トリメチレン、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、オクタメチレンなどがあげられる
。In this specification, alkyl refers to straight-chain or branched alkyl, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, heptyl, hexyl, octyl, etc. is a halogen (chlorine,
bromine, iodine, fluorine), alkyl, alkoxy (straight-chain or branched alkoxy, including methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, octyloxy) etc.), phenyl, naphthyl, etc., which have at least one substituent selected from hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, and amino, and aralkyl means benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl. , naphthyl ethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl, or benzyl having at least one substituent selected from halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, trifluoromethyl, cyano, nitro and amino on the aromatic ring, phenylethyl, Phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl, etc., and heteroaryl includes pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, or a halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, These include pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl, etc., which have at least one substituent selected from nitro and amino, and 5- to 7-membered heterocycles formed with a nitrogen atom further include oxygen and sulfur as heteroatoms. or -NR'- (wherein R5 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, aryl or aralkyl), pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4 -(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl, 4-phenyl-1-piperazinyl, 4-benzyl-1
-Piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperidino, etc., and alkylene refers to linear or branched alkylene, including methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyl Examples include trimethylene, pentamethylene, hexamethylene, and octamethylene.
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されうる酸
付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩およびマレイン酸塩、フマール酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、パモ酸塩
などの有機酸塩があげられる。Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compound of general formula (I) of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, maleate, fumarate,
Examples include organic acid salts such as citrate, methanesulfonate, tartrate, and pamoate.
また、本発明の一般式（１）の化合物中、１〜２個のキ
ラルな炭素原子を有する場合には、そのラセミ体、ジア
ステレオマー混合物および個々の異性体すべてが本発明
に包含される。Furthermore, in the case where the compound of general formula (1) of the present invention has 1 to 2 chiral carbon atoms, the present invention includes all its racemates, diastereomeric mixtures, and individual isomers. .
本発明の一般式（１）の化合物は、以下に示す方法によ
り製造することができる。The compound of general formula (1) of the present invention can be produced by the method shown below.
−立広よ− 一般式（１）の化合物のうち、Ｑが ／Ｃ＝Ｏ。-Tachihiro- In the compound of general formula (1), Q is /C=O.
ＹがＯＲ’ （Ｒ’ はアルキルを示す。）である化
合物、すなわち一般式
（＋−ａ）
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物は一般式
（式中、Ａｒは前記と同義である。）
で表わされる化合物と一般式
〔式中、Ｘはハロゲン（塩素、臭素など）またはアルコ
ールの反応性誘導体（パラトルエンスルホニルオキシ、
メタンスルホニルオキシなど）を示し、Ｒ゛ は前記と
同義である。〕
で表わされる化合物を反応させることにより合成するこ
とができる。A compound where Y is OR'(R' represents alkyl), that is, a compound represented by the general formula (+-a) (wherein each symbol has the same meaning as above), is a compound represented by the general formula (wherein, each symbol has the same meaning as above). Ar has the same meaning as above) and the general formula [wherein, X is a halogen (chlorine, bromine, etc.) or a reactive derivative of alcohol (para-toluenesulfonyloxy,
(methanesulfonyloxy, etc.), and R' has the same meaning as above. ] It can be synthesized by reacting a compound represented by the following.
また、−最大（Ｉ）の化合物のうち、Ｑが＼Ｃ＝Ｏ，Ｙ
がＯＨである化合物、すなわち／
一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物はミ上記一般式（１−ａ）の化合物を加水分解する
ことにより合成することができる。Also, among the compounds with -maximum (I), Q is \C=O,Y
is OH, that is, a compound represented by the general formula (in which each symbol has the same meaning as above) can be synthesized by hydrolyzing the compound of the above general formula (1-a). can.
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、５０〜１５０℃
で５〜２４時間加熱することにより進行する。また、加
水分解反応は適当な溶媒中、酸または塩基を用い、使用
溶媒の還流下に進行する。The reaction is carried out at 50-150°C in an appropriate solvent in the presence of a deoxidizing agent.
The process proceeds by heating for 5 to 24 hours. Further, the hydrolysis reaction proceeds in an appropriate solvent using an acid or a base while the solvent used is refluxed.
ピペラジンとの反応に用いる溶媒としてはベンゼン、ト
ルエン、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの反応を阻
害しない溶媒を単独または組合わせて用いることができ
る。脱酸剤としては炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、トリエチルアミン、ピリジンなどから適時選択できる
。また、加水分解反応に用いる溶媒としては水、または
水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミドなどとを混合して用い
ることができ、酸および塩基としては塩酸、酢酸、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどから適時選択できる
。As the solvent used for the reaction with piperazine, solvents that do not inhibit the reaction, such as benzene, toluene, ethanol, isopropyl alcohol, dimethylformamide, and dimethylacetamide, can be used alone or in combination. The deoxidizing agent can be appropriately selected from potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine, and the like. In addition, as a solvent for the hydrolysis reaction, water or a mixture of water and methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc. can be used, and as acids and bases, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, water, etc. can be used. You can choose from potassium oxide etc. at any time.
−Ｕ火ｌ− 一般式（１）の化合物のうち、Ｑが＞ｃＨｔ。-U fire l- Among the compounds of general formula (1), Q is >cHt.
ＹがＯＲである化合物、すなわち−最大（式中、各記号
は前記と同義である。）で表わされる化合物は、方法１
で得られる一般式（Ｉ−ａ）または（１−ｂ）の化合物
を還元することにより合成できる。Compounds in which Y is OR, i.e. compounds represented by -max (in the formula, each symbol has the same meaning as above), can be prepared by method 1.
It can be synthesized by reducing the compound of general formula (I-a) or (1-b) obtained in .
反応は適当な溶媒中、オートクレイプにて触媒の存在下
８０〜１００℃で水素添加することにより進行する。The reaction proceeds by hydrogenation in an appropriate solvent at 80 to 100°C in the presence of a catalyst in an autoclave.
溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール
系溶媒を用い、触媒としてはパラジウム炭素、ラネーニ
ッケルなどを用いることができる。Alcohol solvents such as methanol and ethanol can be used as the solvent, and palladium carbon, Raney nickel, etc. can be used as the catalyst.
−１抜主−
一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｑが〉ＣＨ（ＯＨ）、Ｙ
がＯＲである化合物、すなわち−最大（式中、各記号は
前記と同義である。）で表わされる化合物は、方法１で
得られる一般式（Ｉ−ａ）または（１−ｂ）の化合物を
還元することにより合成できる。-1 Exclusionary- Among the compounds of general formula (I), Q is 〉CH(OH), Y
is OR, that is, a compound represented by -max (in the formula, each symbol has the same meaning as above), a compound of general formula (I-a) or (1-b) obtained by method 1 can be It can be synthesized by reduction.
反応は適当な溶媒中、触媒の存在下、２０〜５０℃で水
素添加するか、または還元剤を用いて０〜１００℃で５
分〜５時間反応することにより進行する。The reaction is carried out by hydrogenation in a suitable solvent in the presence of a catalyst at 20-50°C or by hydrogenation at 0-100°C using a reducing agent.
The reaction proceeds for minutes to 5 hours.
溶媒としてはメタノール、イソプロピルアルコール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどから適時選択して用
い、また触媒としてはパラジウム炭素、ラネーニッケル
などを用い、還元剤としては水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる
。The solvent can be appropriately selected from methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, etc., the catalyst can be palladium carbon, Raney nickel, etc., and the reducing agent can be lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc. .
方法４
一般式（１）の化合物のうち、Ｑが ／Ｃ＝ＮＯＨ，Ｙ
がＯＲである化合物、すなわち−最大（式中、各記号は
前記と同義である。）で表わされる化合物は、方法１で
得られる一般式（１−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物を
塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより合成す
ることができる。Method 4 Among the compounds of general formula (1), Q is /C=NOH,Y
is OR, that is, the compound represented by -max (in the formula, each symbol has the same meaning as above), the compound of general formula (1-a) or (I-b) obtained by method 1 can be It can be synthesized by reacting with hydroxylamine hydrochloride.
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、使用溶媒の還流
温度で１〜２４時間反応することにより進行する。The reaction proceeds in a suitable solvent in the presence of a deoxidizing agent at the reflux temperature of the solvent used for 1 to 24 hours.
？８媒としてはメタノール、イソプロピルアルコ−ル
適時選択して用い、また脱酸剤としては炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどから適時選
択して用いることができる。? Methanol and isopropyl alcohol are appropriately selected and used as the 8 medium, and potassium carbonate and potassium carbonate are used as the deoxidizing agent.
It can be appropriately selected and used from sodium hydrogen carbonate, triethylamine, etc.
−以下余白−
一■’Ｉｎ５−
一般式（１）の化合物のうち、Ｑが／ Ｃ Ｈ Ｎ Ｈ
ｔ ＋ＹがＯＲである化合物、すなわち−最大（式中
、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物は
、方法４で得られる一般式（１−ｅ）の化合物を還元す
ることにより合成することができる。-The following margin- 1■'In5- Among the compounds of general formula (1), Q is / C H N H
A compound in which t + Y is OR, that is, a compound represented by -max (in the formula, each symbol has the same meaning as above) can be obtained by reducing the compound of general formula (1-e) obtained by method 4. Can be synthesized.
反応は適当な溶媒中、オートクレーブにて触媒の存在下
２０〜１００℃で１〜２４時間水素添加することにより
進行する。The reaction proceeds by hydrogenation in an appropriate solvent in an autoclave in the presence of a catalyst at 20 to 100°C for 1 to 24 hours.
溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール
系溶媒を用い、触媒としてはパラジウム炭素、ラネーニ
ッケルなどを用いることができる。Alcohol solvents such as methanol and ethanol can be used as the solvent, and palladium carbon, Raney nickel, etc. can be used as the catalyst.
−亙広エ−
一般式（１）の化合物のうち、Ｑが ；ＣＨ（ＯＨ）、
ＹがＮＲ’ Ｒ”である化合物、すなわち−最大
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物は、方法１で得られる一般式（１−ｂ）の化合物を
還元後、閉環して得られる一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物とを反応させることにより合成することができる。-Kyohiro A- Among the compounds of general formula (1), Q is ;CH(OH),
A compound in which Y is NR'R'', that is, a compound represented by -max (in the formula, each symbol has the same meaning as above) is obtained by reducing the compound of general formula (1-b) obtained in Method 1. , a compound represented by the general formula (in the formula, each symbol has the same meaning as above) obtained by ring closure is reacted with a compound represented by the general formula (in the formula, each symbol has the same meaning as above). It can be synthesized by
反応は適当な溶媒中、還元剤を用い０〜１００℃で５分
〜５時間かけて還元した後、さらに適当な溶媒中、酸の
存在下Ｏ〜１００℃で５分〜５時間反応させ、得られる
ラクトン体（ＩＶ）を適当な溶媒中、大過剰のアミン（
Ｖ）と使用溶媒の還流下、１〜２４時間反応させること
により進行する。The reaction is carried out in an appropriate solvent using a reducing agent at 0 to 100°C for 5 minutes to 5 hours, and then in an appropriate solvent in the presence of an acid at 0 to 100°C for 5 minutes to 5 hours. The obtained lactone (IV) was mixed with a large excess of amine (
The reaction proceeds by reacting V) with the solvent used for 1 to 24 hours under reflux.
還元反応および閉環反応に用いる溶媒としては、たとえ
ばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの反応を阻害しな
い溶媒はいずれも使用できる。Examples of solvents used in the reduction reaction and ring closure reaction include methanol, ethanol, isopropyl alcohol,
Any solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran and dioxane, can be used.
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物、もしくはパラジ
ウム炭素、ラネーニッケルなどを触媒とした接触還元な
どを用いることができる。また、閉環反応に用いる酸と
しては塩酸、硫酸などの鉱酸、もしくは酢酸、パラトル
エンスルホン酸などの有機酸から適時選択できる。さら
にアミンとの反応に用いる溶媒としてはベンゼン、トル
エン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミドなどから適時選択して使用できる。As the reducing agent, a metal hydride such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride, or catalytic reduction using a catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel can be used. Furthermore, the acid used in the ring-closing reaction can be appropriately selected from mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and para-toluenesulfonic acid. Furthermore, the solvent used for the reaction with the amine can be appropriately selected from benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, and the like.
一功’ｍ？−
一般式（Ｉ）の化合物のうち、ＱがゝＣ＝／
ＮＯＨ，ＹがＮＲ’ Ｒ”である化合物、すなわち゛−
一般
式１）
（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物は方法４で得られる式（Ｉ−ｅ）の化合物（ただし
、式中Ｒは水素を示し、他の各記号は前記と同義である
。）を分子内で閉環させた後、−ａ式（Ｖ）の化合物と
反応させることにより合成することができる。Ikkō'm? - Among the compounds of general formula (I), compounds in which Q is "C=/NOH, Y is NR'R", i.e. "-
The compound represented by general formula 1) (in which each symbol has the same meaning as above) is the compound of formula (I-e) obtained by method 4 (wherein R represents hydrogen, and each of the other The symbols have the same meanings as above.) can be synthesized by ring-closing within the molecule and then reacting with a compound of formula -a (V).
反応は、まず適当な溶媒中、適当な縮合剤を用いて０〜
１００℃で３０分〜５時間反応し、ついで閉環体を単離
することなしに適当な溶媒中、アミン（Ｖ）を加え、室
温から使用溶媒の還流温度で１０分〜３時間反応するこ
とにより進行する。The reaction is first carried out in an appropriate solvent using an appropriate condensing agent to
By reacting at 100°C for 30 minutes to 5 hours, then adding amine (V) in a suitable solvent without isolating the closed ring product, and reacting from room temperature to the reflux temperature of the solvent used for 10 minutes to 3 hours. proceed.
使用溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン
、キシレンなどの反応を阻害しない溶媒はいずれも使用
でき、また縮合剤としてはジシクロへキシルカルボジイ
ミド、カルボジイミダゾールなどを用いることができる
。As the solvent used, any solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene, and xylene, can be used, and as the condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimidazole, etc. can be used.
一方迭エ−
一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｑが＞Ｃ＝０または＞ｃ
Ｈ！で、ＹがＮＲ’ Ｒ”である化合物、すなわち−最
大
（式中、Ｑ′ は〉Ｃ＝０または 〉ｃＨ２を示し、他
の各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物は
、方法ｌで得られる一般式（１−ｂ）の化合物または方
法２で得られる一般式（１−ｃ）の化合物（ただし、式
中Ｒは水素を示し、他の各記号は前記と同義である。）
と−最大（Ｖ）の化合物とを反応させることにより合成
することができる。On the other hand, among the compounds of general formula (I), Q is >C=0 or >c
H! A compound in which Y is NR'R'', that is, a compound represented by -max (in the formula, Q' represents 〉C=0 or 〉cH2, and the other symbols have the same meanings as above), A compound of general formula (1-b) obtained by method 1 or a compound of general formula (1-c) obtained by method 2 (in the formula, R represents hydrogen, and each other symbol has the same meaning as above) .)
It can be synthesized by reacting with -maximum (V) compound.
反応は、まず適当な溶媒中、適当な縮合剤を用いて０〜
１００℃で３０分〜３時間反応することにより進行する
。The reaction is first carried out in an appropriate solvent using an appropriate condensing agent to
The reaction proceeds at 100°C for 30 minutes to 3 hours.
使用溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン
、キシレンなどの反応を阻害しない溶媒はいずれも使用
でき、また縮合剤としてはジシクロへキシルカルボジイ
ミド、カルボジイミダゾールなどを用いることができる
。As the solvent used, any solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene, and xylene, can be used, and as the condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimidazole, etc. can be used.
−立法エ−
一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｑが〉Ｃ１１ＮＨ２゜Ｙ
がＮＲ’ Ｒ”である化合物、すなわち一般式（Ｉ −
ｊ）
（式中、各記号は前記と同義である。）の化合物は方法
７で得られる一般式（１−ｈ）の化合物を還元すること
により合成することができる。-Legal A- Among the compounds of general formula (I), Q is>C11NH2゜Y
is NR'R'', i.e., a compound of the general formula (I -
j) The compound (in the formula, each symbol has the same meaning as above) can be synthesized by reducing the compound of general formula (1-h) obtained in Method 7.
反応は適当な溶媒中、オートクレーブにて触媒の存在下
、室温〜１００℃で水素添加を行なうことにより進行す
る。The reaction proceeds by hydrogenation in an appropriate solvent in the presence of a catalyst in an autoclave at room temperature to 100°C.
使用溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコ
ール系溶媒を用い、触媒としてはパラジウム炭素、ラネ
ーニッケルなどを用いることができる。As the solvent used, alcoholic solvents such as methanol and ethanol can be used, and as the catalyst, palladium on carbon, Raney nickel, etc. can be used.
このようにして得られた一般式（１）の化合物は所望に
より塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、また
はマレイン酸、フマール酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、酒石酸、バモ酸などの存機酸と処理することにより
、医薬的に許容されうる酸付加塩にすることができる。The compound of general formula (1) thus obtained can be optionally treated with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or maleic acid, fumaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, tartaric acid, bamoic acid, etc. It can be made into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by treatment with existing acids such as.
本発明の化合物（Ｔ）のうち、１個または２個のキラル
炭素を有する化合物はラセミ混合物あるいはジアステレ
オマー混合物として得られるが、これらは常法によりそ
れぞれの光学異性体とすることができるし、また、光学
活性な原料化合物を用いることによっても得られる。Among the compounds (T) of the present invention, compounds having one or two chiral carbon atoms can be obtained as racemic mixtures or diastereomer mixtures, but these can be converted into their respective optical isomers by conventional methods. , it can also be obtained by using an optically active raw material compound.
本発明化合物は、冠血流増加作用および抗ヒスタミン作
用を有し、心疾患治療薬および抗アレルギー薬として有
用である。The compound of the present invention has coronary blood flow increasing action and antihistamine action, and is useful as a therapeutic agent for heart disease and an antiallergic agent.
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常担体、賦形
剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剖などの形態で患者
に安全に投与されうる。投与量は患者の症状、体重、年
齢などにより変わりうるが、通常成人１日当たり１〜５
００■の範囲で、かつ１日１回または数回に分けて投与
される。When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually mixed with carriers, excipients, diluents, solubilizing agents, etc., and then prepared in the form of tablets, powders, granules, capsules, injections, infusions, etc. to be safe for patients. can be administered to The dosage may vary depending on the patient's symptoms, weight, age, etc., but it is usually 1 to 5 doses per day for adults.
It is administered once a day or in several divided doses.
また、本発明の化合物は抗精神病薬、うつ病薬、抗不安
薬などの向精神薬として有用な一般大（式中、各記号は
前記と同義である。）で表わされる化合物などの合成中
間体としても有用である。In addition, the compounds of the present invention are intermediates for the synthesis of compounds represented by the general formula (in the formula, each symbol has the same meaning as above) useful as psychotropic drugs such as antipsychotics, depressants, and anxiolytics. It is also useful for the body.
一般式（Ｖｌ）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物中、Ｑ
が／Ｃ＝ Ｎ ＯＨで、ＹがＯＨである化合物をパラジ
ウム炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、オート
クレーブ中１００〜１５０℃で水素添加し、さらに同温
度で１〜１０時間加熱することにより製造することがで
きる。Among the compounds of general formula (I), the compound of general formula (Vl) is Q
Produced by hydrogenating a compound where /C=NOH and Y is OH in an autoclave at 100 to 150°C in the presence of a catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel, and then heating at the same temperature for 1 to 10 hours. can do.
−以下余白−
〔実 施 例〕
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。-Margin below- [Examples] The present invention will be specifically described below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
４−オキソ−４−（４−（４−クロロブチル）フェニル
）酪酸エチルエステル２０ｇおよび１−（３−メチルフ
ェニル）ピペラジン１２ｇをジメチルホルムアミド８０
ｍ１とトルエン８０ｍ１の混合溶媒に溶解し、炭酸カリ
ウム１４ｇを加え、攪拌下１８時間加熱還流する。反応
終了後、反応液を減圧にて濃縮し、水を加え酢酸エチル
で抽出する。Example 1 20 g of 4-oxo-4-(4-(4-chlorobutyl)phenyl)butyric acid ethyl ester and 12 g of 1-(3-methylphenyl)piperazine were dissolved in 80 g of dimethylformamide.
ml and 80 ml of toluene, 14 g of potassium carbonate was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 18 hours with stirring. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate.
水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧
上留去する。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製後、イソプロピルエーテルか
ら結晶化すると、融点６２〜６３℃の４−オキソ−４−
（４−（４−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸エチルエステル１
７ｇが得られる。After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting oily substance was purified by silica gel column chromatography and then crystallized from isopropyl ether to give 4-oxo-4- with a melting point of 62-63°C.
(4-(4-(4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester 1
7g is obtained.
実施例２
４−オキソ−４−（４−（４−クロロブチル）フェニル
）酪酸エチルエステル３４ｇおよび１−（２−メチルフ
ェニル）ピペラジン２０ｇをジメチルホルムアミド１０
０ｍ１とトルエン１００ｍ１の混合溶媒に溶解し、炭酸
カリウム２４ｇを加え、攪拌下７時間加熱還流する。反
応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え酢酸エ
チルで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し、溶媒を減圧上留去する。得られた油状物質を２５
％塩酸−イソプロピルアルコール溶液にて塩酸塩とし、
融点１６８〜１７０℃の４−オキソ−４−（４−４−（
４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル）酪酸エチルエステル・塩酸塩３０ｇが
得られる。Example 2 34 g of 4-oxo-4-(4-(4-chlorobutyl)phenyl)butyric acid ethyl ester and 20 g of 1-(2-methylphenyl)piperazine were dissolved in 10 g of dimethylformamide.
0 ml of toluene and 100 ml of toluene, 24 g of potassium carbonate was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 7 hours with stirring. After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. 25% of the obtained oily substance
% hydrochloric acid-isopropyl alcohol solution,
4-oxo-4-(4-4-(
30 g of 4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester hydrochloride are obtained.
実施例３
実施例１の１−（３−メチルフェニル）ピペラジンの代
わりに、フェニルピペラジンを用いて同様の方法により
反応を実施すると、融点８１〜８４℃の４−オキソ−４
−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル）酪酸エチルエステルが得られる。Example 3 When the reaction was carried out in the same manner using phenylpiperazine instead of 1-(3-methylphenyl)piperazine in Example 1, 4-oxo-4 with a melting point of 81-84°C was obtained.
-(4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)
Butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester is obtained.
実施例４
実施例１の１−（３−メチルフェニル）ピペラジンの代
わりに、１− （３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペラジンを用いて同様の方法により反応を実施すると、
融点８２〜８４℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル）酪酸エチルエステルが得ら
れる。Example 4 When the reaction was carried out in the same manner using 1-(3-trifluoromethylphenyl)piperazine instead of 1-(3-methylphenyl)piperazine in Example 1,
4-oxo-4-(4-(4-(4
-(3-trifluoromethylphenyl)piperazine-1
-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester is obtained.
実施例５
１ｉ例１の１−（３−メチルフェニル）ピペラジンの代
わりに、１−（４−メチルフェニル）ピペラジンを用い
て同様の方法により反応を実施すると、融点９３〜９５
℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（４−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）
酪酸エチルエステルが得られる。Example 5 1i When the reaction was carried out in a similar manner using 1-(4-methylphenyl)piperazine instead of 1-(3-methylphenyl)piperazine in Example 1, the melting point was 93-95.
4-oxo-4-(4-(4-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl) at °C
Butyric acid ethyl ester is obtained.
実施例６
実施例１の１−（３−メチルフェニル）ピペラジンの代
わりに、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用
いて同様の方法により反応を実施すると、融点９４℃の
４−オキソ−４−（４−（４−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪
酸エチルエステルが得られる。Example 6 When the reaction was carried out in the same manner using 1-(4-fluorophenyl)piperazine instead of 1-(3-methylphenyl)piperazine in Example 1, 4-oxo-4 having a melting point of 94°C was obtained. -(4-(4-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester is obtained.
実施例７
実施例１の４−オキソ−４−（４−クロロブチル）フェ
ニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−４
−（２−ブロモエチル）フェニル）酪酸エチルエステル
を用い、また１−（３−メチルフェニル）ピペラジンの
代わりに、１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用い
て同様の方法により反応を実施すると、融点１１９〜１
２０℃の４−オキソ−４−（４−（２−（４−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル
）酪酸エチルエステルが得られる。Example 7 Instead of 4-oxo-4-(4-chlorobutyl)phenyl)butyric acid ethyl ester in Example 1, 4-oxo-4
-(2-Bromoethyl)phenyl)butyric acid ethyl ester and 1-(2-pyrimidinyl)piperazine instead of 1-(3-methylphenyl)piperazine, the reaction was carried out in a similar manner, with a melting point of 119 ~1
4-oxo-4-(4-(2-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)butyric acid ethyl ester is obtained at 20°C.
実施例８
実施例２の１−（２−メチルフェニル）ピペラジンの代
わりに、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用
いて同様の方法により反応を実施すると、融点１９０〜
１９２℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）醋酸エチルエステル・塩酸塩が得られる。Example 8 When the reaction was carried out in the same manner using 1-(2-methoxyphenyl)piperazine instead of 1-(2-methylphenyl)piperazine in Example 2, the melting point was 190-190.
4-oxo-4-(4-(4-(4-(2-
Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)acetic acid ethyl ester hydrochloride is obtained.
実施例９
実施例２の１−（２−メチルフェニル）ピペラジンの代
わりに、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用
いて同様の方法により反応を実施すると、融点２０５〜
２０６℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（４−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステル・塩酸塩が得られる。Example 9 When the reaction was carried out in the same manner using 1-(4-methoxyphenyl)piperazine instead of 1-(2-methylphenyl)piperazine in Example 2, the melting point was 205 to
4-oxo-4-(4-(4-(4-(4-
Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester hydrochloride is obtained.
実施例１０
実施例２の４−オキソ−４−（４−クロロブチル）フェ
ニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−４
−（４−（３−クロロプロピル）フェニル）酪酸エチル
エステルを用い、また１−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジンの代わりに、１−フェニルピペラジンを用いて同
様の方法により反応を実施すると、融点１５９〜１６０
℃（分解）の４−オキソ−４−（４−（４−（３−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル
）酪酸エチルエステル・塩酸塩が得られる。Example 10 Instead of 4-oxo-4-(4-chlorobutyl)phenyl)butyric acid ethyl ester in Example 2, 4-oxo-4
-(4-(3-chloropropyl)phenyl)butyric acid ethyl ester and 1-phenylpiperazine instead of 1-(2-methylphenyl)piperazine were used to carry out the reaction in a similar manner, with a melting point of 159 ~160
4-oxo-4-(4-(4-(3-(4)
-Phenylpiperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid ethyl ester hydrochloride is obtained.
実施例１１
実施例２の４−オキソ−４−（４−クロロブチル）フェ
ニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−４
−（４−（３−クロロプロピル）フェニル）酪酸エチル
エステルを用い、また１−（２−メチルフェニル）ピペ
ラジンの代わりに、１−（４−メチルフェニル）ピペラ
ジンを用いて同様の方法により反応を実施すると、融点
１６７〜１７０℃（分解）の４−オキソ−４−（４−（
３−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル）酪酸エチルエステル・塩酸塩
が得られる。Example 11 Instead of 4-oxo-4-(4-chlorobutyl)phenyl)butyric acid ethyl ester in Example 2, 4-oxo-4
-(4-(3-chloropropyl)phenyl)butyric acid ethyl ester and 1-(4-methylphenyl)piperazine instead of 1-(2-methylphenyl)piperazine. When carried out, 4-oxo-4-(4-(
3-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid ethyl ester hydrochloride is obtained.
実施例１２
実施例１で合成した４−オキソ−４−（４−（４−（４
−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル）酪酸エチルエステル１７ｇをエタノール
２００ｍ１に溶解し、水酸化ナトリウム４．７ｇを水２
０ｍ１に溶解した溶液を加え、３０分間加熱還流する。Example 12 4-oxo-4-(4-(4-(4
-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester (17 g) was dissolved in 200 ml of ethanol, and 4.7 g of sodium hydroxide was dissolved in 2 ml of water.
Add the solution dissolved in 0ml and heat under reflux for 30 minutes.
反応終了後、溶媒を留去し、水を加え、塩酸水にて中和
する。析出した結晶を濾取した後、さらにメタノール−
イソプロピルエーテルから再結晶すると、融点１９９〜
２０１℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）酪酸１４ｇが得られる。After the reaction is complete, the solvent is distilled off, water is added, and the mixture is neutralized with hydrochloric acid. After filtering the precipitated crystals, methanol
When recrystallized from isopropyl ether, the melting point is 199~
4-oxo-4-(4-(4-(4-(3-
14 g of methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid are obtained.
実施例１３
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−
４−（４−（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸
エチルエステルを用いて同様の方法により反応を実施す
ると、融点１２０〜１２２℃の４−オキソ−４−（４−
（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸が得られる
。Example 13 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-
The reaction was carried out in a similar manner using 4-(4-(4-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester with a melting point of 120-122°C. 4-oxo-4-(4-
(4-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例１４
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）醋酸エステルの代わりに、４−オキソ−４−（
４−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル）酪酸エチルエステルを用
いて同様の方法により反応を実施すると、融点２０４〜
ｊＯ７℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（４−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）酪酸が得られる。Example 14 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)acetic acid ester instead of 4-oxo-4-(
4-(4-(4-(4-methylphenyl)piperazine-
When the reaction is carried out in a similar manner using 1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester, the melting point is 204~
4-oxo-4-(4-(4-(4-(4-
Methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例１５
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−
４−（４−（４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸エチルエス
テルを用いて同様の方法により反応を実施すると、融点
１６２〜１６５℃（分解）の４−オキソ−４−（４−（
４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチル）フェニル）酪酸が得られる。Example 15 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-
When the reaction was carried out in a similar manner using 4-(4-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester, the melting point was 162-165°C (decomposition). 4-oxo-4-(4-(
4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-
yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例１６
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−
４−（４−（４−（４−（２−メチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸エチルエステ
ルを用いて同様の方法により反応を実施例すると、融点
１４５〜１４７℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４
−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル）酪酸が得られる。Example 16 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-
The reaction was carried out in a similar manner using 4-(4-(4-(4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester. -oxo-4-(4-(4-(4
-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例１７
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−４−（４
−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル）酪酸エチルエステルを用
いて同様の方法により反応を実施すると、融点１８５〜
１８７℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（４〜
メトキシフエニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸が得られる。Example 17 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)phenyl)
Instead of butyric acid ethyl ester, 4-oxo-4-(4
-(4-(4-(4-methoxyphenyl)piperazine-
When the reaction is carried out in a similar manner using 1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester, the melting point is 185~
4-oxo-4-(4-(4-(4-(4~
Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例１８
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（−（３−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−４
−（４−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸エチルエステル
を用いて同様の方法により反応を実施すると、融点１６
８〜１６９℃の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（
３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）
フェニル）酪酸が得られる。Example 18 4-oxo-4-(4-(4-(-(3-
4-oxo-4 instead of methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester
-(4-(4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester, carried out in a similar manner, has a melting point of 16
4-oxo-4-(4-(4-(4-(
3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)
phenyl)butyric acid is obtained.
実施例１９
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−
４−（４−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル
）プロピル）フェニル）酪酸エチルエステルを用いて同
様の方法により反応を実施すると、融点１７５〜１７８
℃の４＝オキソ−４−（４−（３−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）プロピル）フェニル）酪酸が得られ
る。Example 19 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-
When the reaction was carried out in a similar manner using 4-(4-(3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid ethyl ester, the melting point was 175-178.
C. 4=oxo-4-(4-(3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例２０
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−
４−（４−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）酪
酸エチルエステルを用いて同様の方法により反応を実施
すると、融点１６４〜１６７℃の４−オキソ−４−（４
−（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）酪酸が得ら
れた。Example 20 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-
The reaction was carried out in a similar manner using 4-(4-(3-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid ethyl ester with a melting point of 164-167°C. 4-oxo-4-(4
-(3-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid was obtained.
実施例２１
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−
４−（４−（３−（４−（４−メチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）プロピル）フェニル）酪酸エチルエス
テルを用いて同様の方法により反応を実施すると、融点
１７０の４−オキソ−４−（４−（３−（４−（４−メ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェ
ニル）酪酸が得られる。Example 21 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-
When the reaction is carried out in a similar manner using 4-(4-(3-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid ethyl ester, 4-oxo-4 with a melting point of 170 -(4-(3-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例２２
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−
４−（４−（２−（４−（３−メチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）フェニル）酪酸エチルエステ
ルを用いて同様の方法により反応を実施すると、融点２
２０〜２２３℃（分解）の４−オキソ−４−（４−（２
−（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル
）エチル）フェニル）酪酸が得られる。Example 22 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-
When the reaction is carried out in a similar manner using 4-(4-(2-(4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)butyric acid ethyl ester, the melting point is 2.
4-oxo-4-(4-(2
-(4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例２３
実施例１２の４−オキソ−４−（４−（１−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−
４−（４−（２−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニル）酪酸エチルエステル
を用いて同様の方法により反応を実施すると、融点２１
０℃（分解）の４−オキソ−４−（４−（２−（４−（
２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル）酪酸が得られる。Example 23 4-oxo-4-(4-(1-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-
When the reaction is carried out in a similar manner using 4-(4-(2-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)butyric acid ethyl ester, the melting point is 21
4-oxo-4-(4-(2-(4-()
2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例２４
４−オキソ−４−（４−’（４−（４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸
エチルエステル１７ｇｔ−エタノール３００ｍ１に溶解
し、水酸化ナトリウム４．８ｇを水２０１１に溶解した
溶液を加え、４０分間加熱還流する。反応終了後、溶媒
を留去し、水を加え、塩酸水にて弱酸性とする。析出し
た結晶を濾取した後さらにメタノールから再結晶すると
、融点２０７〜２１０℃（分解）の４−オキソ−４−（
４−（４−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル）酪酸・塩酸塩１４ｇが得ら
れる。Example 24 4-Oxo-4-(4-'(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester 17 gt-Dissolved in 300 ml of ethanol and dissolved in sodium hydroxide 4. A solution of 8 g dissolved in water 2011 is added and heated under reflux for 40 minutes. After the reaction is completed, the solvent is distilled off, water is added, and the mixture is made weakly acidic with hydrochloric acid. After the precipitated crystals were collected by filtration and further recrystallized from methanol, 4-oxo-4-(
4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazine-1
14 g of -yl)butyl)phenyl)butyric acid hydrochloride are obtained.
実施例２５
実施例２４の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−４
−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル）酪酸エチルエステルを用いて同様の
方法により反応を実施すると、融点２０５℃（分解）の
４−オキソ−４−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸・塩酸塩が得ら
れる。Example 25 4-oxo-4-(4-(4-(4-(2
-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-4
-(4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)
The reaction is carried out in a similar manner using ethyl (butyl)phenyl)butyric acid to give 4-oxo-4-(4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl) with a melting point of 205°C (decomposition). Phenyl)butyric acid hydrochloride is obtained.
実施例２６
実施例２４の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）酪酸エチルエステルの代わりに、４−オキソ−４
−（４−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）フェニル）ｅ１１酸エチルエ
ステルを用いて同様の方法により反応を実施すると、融
点２４５〜２４８℃の４−オキソ−４−（４−（２−（
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）フェニル）酪酸・塩酸塩が得られる。Example 26 4-oxo-4-(4-(4-(4-(2
-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid ethyl ester instead of 4-oxo-4
-(4-(2-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)e11 acid ethyl ester carried out in a similar manner yields 4- Oxo-4-(4-(2-(
4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)
Ethyl)phenyl)butyric acid hydrochloride is obtained.
実施例２７
４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）醋酸
１４ｇにエタノール２００ｍ１を加え、さらに塩酸ヒド
ロキシルアミン３．１ｇおよび炭酸水素ナトリウム４．
０ｇを加え、攪拌下６時間加熱還流する。反応終了後、
溶媒を減圧にて濃縮し、水を加えて析出している結晶を
濾取する。さらに水洗を繰り返して、融点１７５〜１７
７℃の４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４−
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル
）フェニル）酪酸９．７ｇが得られる。Example 27 200 ml of ethanol was added to 14 g of 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)acetic acid, and further 3.1 g of hydroxylamine hydrochloride and Sodium bicarbonate4.
Add 0 g of the mixture and heat to reflux for 6 hours while stirring. After the reaction is complete,
The solvent is concentrated under reduced pressure, water is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. Further washing with water is repeated to obtain a melting point of 175-17.
4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-
9.7 g of (3-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid are obtained.
実施例２８
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（４
−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸を用いて同様の
方法により反応を実施すると、融点１７８〜１８０℃（
分解）の４〜ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４
−（３−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル）酪酸が得られる。Example 28 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(4
-(4-(3-)lifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner has a melting point of 178-180°C (
4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4
-(3-)lifluoromethylphenyl)piperazine-1
-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例２９
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（４
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）酪酸を用いて同様の方法により反応を実施すると
、融点１９６〜１９７℃の４−ヒドロキシイミノ−４−
（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル）酪酸が得られる。Example 29 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(4
-(4-Phenylpiperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner yields 4-hydroxyimino-4-
(4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例３０
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（４
−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル）酪酸を用いて同様の方法に
より反応を実施すると、融点１６１〜１６３℃（分解）
の４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４−（２
，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル）酪酸が得られる。Example 30 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(4
-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazine-1
-yl)butyl)phenyl)butyric acid, melting point 161-163°C (decomposition)
4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(2
,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例３１
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（４
−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル
）ブチル）フェニル）酪酸を用いて同様の方法により反
応を実施すると、融点２０２〜２０５℃（分解）の４−
ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４−（４−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル
）酪酸が得られる。Example 31 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(4
-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner reveals 4-
Hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例３２
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（４
−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル）酪酸を用いて同様の方法により
反応を実施すると、融点１８５〜１８８℃の４−ヒドロ
キシイミノ−４−（４−（４−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪
酸が得られる。Example 32 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(4
-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner with 4-hydroxyimino-4-(4-( 4-(4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例３３
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（４
−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル
）ブチル）フェニル）酪酸を用いて同様の方法により反
応を実施すると、融点１７４〜１７６℃（分解）の４−
ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４−（２−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル
）酪酸が得られる。Example 33 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(4
-(4-(2-Methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner yields 4-
Hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例３４
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（４
−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル）酪酸を用いて同様の方法により
反応を実施すると、融点２０５〜２０７℃の４−ヒドロ
キシイミノ−４−（４−（４−（４−（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪
酸が得られる。Example 34 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(4
-(4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner with 4-hydroxyimino-4-(4-( 4-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例３５
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（４
−（４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル）酪酸を用いて同様の方法により反応
を実施すると、融点１６３〜１６５℃の４−ヒドロキシ
イミノ＝４− （４−（４−（４−（２−ピリミジニル
）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸が得
られる
実施例３６
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（３
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）フ
ェニル）酪酸ヲ用いて同様の方法により反応を実施する
と、融点１９５〜１９８℃（分解）の４−ヒドロキシイ
ミノ−４−（４−（３−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）７．口ビル）フェニル）酪酸が得られる。Example 35 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(4
-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)
The reaction is carried out in a similar manner using butyl)phenyl)butyric acid to produce 4-hydroxyimino=4-(4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl) with a melting point of 163-165°C. Example 36 in which 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(3
-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner, 4-hydroxyimino-4-(4-(3- (4-phenylpiperazine-1
-il) 7. phenyl)butyric acid is obtained.
−以下余白一
実施例３７
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（３
−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル）酪酸を用いて同様
の方法により反応を実施すると、融点１２９〜１３１℃
の４−ヒドロキシ−４−（４−（３−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）フェニル）酪酸が得られる。- Below blank space Example 37 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(3
-(4-(3-Trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner has a melting point of 129-131°C.
4-hydroxy-4-(4-(3-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例３８
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（３
−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル
）プロピル）フェニル）酪酸を用いて同様の方法により
反応を実施すると、融点１７７〜１７９℃の４−ヒドロ
キシイミノ−４−（４−（３−（４−（４−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）酪
酸が得られる。Example 38 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(3
-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner with 4-hydroxyimino-4-(4-( 3-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)propyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例３９
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）醋酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（２
−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）・フェニル）酪酸を用いて同様
の方法により反応を実施すると、融点１８９℃（分解）
の４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（２−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル
）エチル）フェニル）酪酸が得られる。Example 39 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)acetic acid instead of 4-oxo-4-(4-(2
-(4-(3-Trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl).phenyl)butyric acid was carried out in a similar manner, with a melting point of 189°C (decomposition).
4-hydroxyimino-4-(4-(2-(4-(3
-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例４０
実施例２７の４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３
−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸の代わりに、４−オキソ−４−（４−（２
−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）フェニル）酪酸を用いて同様の方法により
反応を実施すると、融点２２７〜２２９℃（分解）の４
−ヒドロキシイミノ−４−（４−（２−（４−（４−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェ
ニル）酪酸が得られる。Example 40 4-oxo-4-(4-(4-(4-(3
-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-oxo-4-(4-(2
-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)butyric acid carried out in a similar manner yields 4
-Hydroxyimino-4-(4-(2-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)butyric acid is obtained.
実施例４１
実施例３１で合成した４−ヒドロキシイミノ−４−（４
−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル）酪酸４ｇをテトラヒドロフ
ラン５００ｍ１に懸？蜀し、ジシクロへキシルカルボジ
イミド２．４ｇを加える。Example 41 4-hydroxyimino-4-(4
-(4-(4-(4-methylphenyl)piperazine-1
-yl)butyl)phenyl)butyric acid (4g) suspended in 500ml of tetrahydrofuran? and add 2.4 g of dicyclohexylcarbodiimide.
室温にて５時間攪拌後、不溶物を濾去し、減圧にて溶媒
を留去する。残香をテトラヒドロフラン１００ｍ１に溶
解し、イソブチルアミン７ｍｌを加え、３０分間加熱還
流する。冷却後、不溶物を濾去し、減圧にて溶媒を留去
する。イソプロピルエーテルにて結晶化させ濾取した後
、イソプロピルアルコールから再結晶すると、融点１９
７〜１９９°ＣのＮ−イソブチル−４−ヒドロキシイミ
ノ−４−（４−（４−（４−（４−トルイル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸アミド０．８ｇ
が得られる。After stirring at room temperature for 5 hours, insoluble matter was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residual aroma in 100 ml of tetrahydrofuran, add 7 ml of isobutylamine, and heat under reflux for 30 minutes. After cooling, insoluble matter is filtered off, and the solvent is distilled off under reduced pressure. After crystallization from isopropyl ether and filtration, recrystallization from isopropyl alcohol gives a melting point of 19.
0.8 g of N-isobutyl-4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(4-tolyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid amide at 7-199°C
is obtained.
実施例４２
実施例４１のイソブチルアミンの代わりに、２− （Ｎ
、Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミンを用いて同様の方
法により反応を実施すると、融点１５３〜１５５℃のＮ
−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）−４−ヒ
ドロキシイミノ−４−（４−（４−（４−（４−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）
酪酸アミドが得られる。Example 42 In place of isobutylamine in Example 41, 2-(N
, N-diethylamino)ethylamine in a similar manner, N-diethylamine with a melting point of 153-155°C
-(2-(N,N-diethylamino)ethyl)-4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)
Butyric acid amide is obtained.
実施例４３
実施例４１のイソブチルアミンの代わりに、３− （Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミンを用いて同様の
方法により反応を実施すると、融点１６０〜１６２℃の
Ｎ−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−４
−ヒドロキシイミノー４− （４−（４−（４−（４−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）酪酸アミドが得られる。Example 43 Instead of isobutylamine in Example 41, 3-(N
, N-dimethylamino)propylamine in a similar manner gives N-(3-(N,N-dimethylamino)propyl)-4 with a melting point of 160-162°C.
-Hydroxyimino 4- (4-(4-(4-(4-
Methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid amide is obtained.
実施例４４
実施例４１のイソブチルアミンの代わりに、Ｎ−メチル
ピペラジンを用いて同様の方法により反応を実施すると
、融点１６５〜１６７℃のＮ−（４−ヒ）゛ワキシイミ
ノ−４−（４−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ブチリル）−
Ｎ” −メチルビペラジンが得られる。Example 44 When the reaction was carried out in the same manner using N-methylpiperazine instead of isobutylamine in Example 41, N-(4-hy)waximino-4-(4- (4-(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyryl)-
N''-methylbiperazine is obtained.
実施例４５
実施例４１の４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−
（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル）酪酸の代わりに４−ヒドロキシイミ
ノ−４−（４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸を、ま
たイソブチルアミンの代わりにモルホリンを用いて同様
の方法により反応を実施すると、融点１６７〜１６９℃
のＮ−（４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル）ブチリル）モルホリンが得られる。Example 45 4-hydroxyimino-4-(4-(4-
(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)
4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(4-fluorophenyl)) instead of butyl)phenyl)butyric acid
When the reaction is carried out in a similar manner using piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid and morpholine instead of isobutylamine, the melting point is 167-169°C.
N-(4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4
-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyryl)morpholine is obtained.
実施例４６
実施例４１の４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−
（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル）酪酸の代わりに４−ヒドロキシイミ
ノ−４−（４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸を、ま
たイソブチルアミンの代わりにアンモニアを用いて同様
の方法により反応を実施すると、融点１８２〜１８４°
Ｃの４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４−（
４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル
）フェニル）酪酸アミドが得られる。Example 46 4-hydroxyimino-4-(4-(4-
(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)
4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(4-fluorophenyl)) instead of butyl)phenyl)butyric acid
When the reaction is carried out in a similar manner using piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid and ammonia instead of isobutylamine, the melting point is 182-184°.
4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(
4-fluorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid amide is obtained.
実施例４７
実施例４１の４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−
（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル）酪酸の代わりに４−ヒドロキシイミ
ノ−４−（４−（４−（４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）
酪酸を、またイソブチルアミンの代わりにプロピルアミ
ンを用いて同様の方法により反応を実施すると、融点１
９１〜１９２℃のＮ−プロピル−４−ヒドロキシイミノ
−４−（４−（４−（４−（３−）リフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪
酸アミドが得られる。Example 47 4-hydroxyimino-4-(4-(4-
(4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl)
4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl) instead of butyl)phenyl)butyric acid
When the reaction is carried out in a similar manner using butyric acid and propylamine instead of isobutylamine, the melting point is 1.
N-propyl-4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(3-)lifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid amide is obtained at 91-192°C.
実施例４８
実施例１８で合成した４−オキソ−４−（４−（４−（
４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル）酪酸９ｇをメタノール１５０ｍ１に溶
解し、水冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム４．５ｇを
加える。さらに室温にて３時間攪拌後、減圧にて溶媒を
濃縮し、希塩酸にて弱酸性とする。クロロホルムにて抽
出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧にて溶媒
を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製後、２５％塩酸−イソプロビルアルコール
溶液にて塩酸塩として濾取し、ラクトン体４ｇを得る。Example 48 4-oxo-4-(4-(4-(
9 g of 4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid is dissolved in 150 ml of methanol, and 4.5 g of sodium borohydride is added while stirring while cooling with water. After further stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was concentrated under reduced pressure and made weakly acidic with dilute hydrochloric acid. After extraction with chloroform and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. After the residual aroma was purified by silica gel column chromatography, the hydrochloride salt was collected by filtration with 25% hydrochloric acid-isopropyl alcohol solution to obtain 4 g of lactone.
次に、このうちの２ｇをキシレン１００ｍ１に懸濁し、
さらに３− （Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミ
ン０．８ｍｌを加え、１時間加熱還流する。反応終了後
、溶媒を減圧に留去し、水を加える。クロロホルムにて
抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧にて溶
媒を留去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製後、イソプロピルアルコールから再結晶す
ると、融点１０９〜１１０℃のＮ−（３−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピル）−４−ヒドロキシ−４−（４
−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル）酪酸アミド０．９ｇが得ら
れる。Next, 2g of this was suspended in 100ml of xylene,
Furthermore, 0.8 ml of 3-(N,N-dimethylamino)propylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure and water is added. After extraction with chloroform and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. After the residual aroma was purified by silica gel column chromatography and recrystallized from isopropyl alcohol, N-(3-(N,N-dimethylamino)propyl)-4-hydroxy-4-(4
-(4-(4-(3-chlorophenyl)piperazine-1
0.9 g of -yl)butyl)phenyl)butyric acid amide is obtained.
実施例４９
実施例４８のＮ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンの
代わりに、シクロヘキシルアミンを用いて同様の方法に
より反応を実施すると、融点１４０〜１４１℃のＮ−シ
クロへキシル−４−ヒドロキシ−４−（４−（４−（４
−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル）酪酸アミドが得られる。Example 49 When the reaction was carried out in the same manner using cyclohexylamine instead of N,N-dimethylaminopropylamine in Example 48, N-cyclohexyl-4-hydroxy-4 having a melting point of 140-141°C was obtained. -(4-(4-(4
-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid amide is obtained.
実施例５０
実施例２８で合成した４−ヒドロキシイミノ−１（４−
（４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸７．５ｇに
メタノール１００ｍ１およびラネーニッケル１ｇを加え
、オートクレーブにて室温下５０気圧の水素ガス中で３
時間攪拌する。Example 50 4-hydroxyimino-1 (4-
100 ml of methanol and 1 g of Raney nickel were added to 7.5 g of (4-(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid, and the mixture was heated in an autoclave at room temperature in hydrogen gas at 50 atm.
Stir for an hour.
反応終了後、触媒を濾去し、減圧にて溶媒を留去する。After the reaction is completed, the catalyst is filtered off, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
得られた粗結晶をメタノールから再結晶すると、融点１
８１〜１８２℃（分解）の４−アミノ−４−（４−（４
−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸５ｇが得られる
。When the obtained crude crystals are recrystallized from methanol, the melting point is 1.
4-Amino-4-(4-(4
5 g of -(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid are obtained.
実施例５１
実施例５０の４−ヒドロキシイミ／−４−（４−（４−
（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸の代わりに、４−
ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４−（２，３−
ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）酪酸を用いて同様の方法により反応を実施する
と、融点２４３〜２４４℃（分解）の４−アミノ−４−
（４−（４−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）酪酸・塩酸塩・
１／２水和物が得られる。Example 51 4-hydroxyimi/-4-(4-(4-
(4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid instead of 4-
Hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(2,3-
When the reaction is carried out in a similar manner using dimethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid, 4-amino-4-
(4-(4-(4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid hydrochloride
A hemihydrate is obtained.
実施例５２
実施例２５で合成した４−オキソ−４−（４−（４−（
４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル
）酪酸６ｇおよび５％パラジウム炭素０．５ｇをエタノ
ール６０ｍ１に加え、オートクレーブにて１００℃、５
０気圧の水素ガス中で３時間攪拌する。触媒を濾去しし
た後、減圧にて溶にて溶媒を留去する。イソプロピルエ
ーテルで結晶化後、濾取した結晶をイソプロピルアルコ
ールから再結晶すると、融点１４９〜１５０℃の４−（
４−（４−（４−（フェニルピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル）酪酸４ｇが得られる。Example 52 4-oxo-4-(4-(4-(
6 g of 4-phenylpiperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid and 0.5 g of 5% palladium on carbon were added to 60 ml of ethanol, and the mixture was heated in an autoclave at 100°C for 50 minutes.
Stir in hydrogen gas at 0 atmospheres for 3 hours. After filtering off the catalyst, the solvent is distilled off under reduced pressure. After crystallization from isopropyl ether, the filtered crystals are recrystallized from isopropyl alcohol to give 4-(
4 g of 4-(4-(4-(phenylpiperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid are obtained.
参考例１
４−ヒドロキシイミノ−４−（４−（４−（４−（３−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）酪酸９．７ｇおよびラネーニッケル５ｇにメタノ
ール３００ｍ１を加え、オートクレーブにて１２０℃、
７０気圧の水素ガス中、９時間攪拌する。反応終了後、
触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
、さらに、酢酸エチルから再結晶すると、融点１１４〜
１１６℃の５− （４−（４−（４−（３−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロ
リジン−２−オン６．４ｇが得られる。Reference example 1 4-hydroxyimino-4-(4-(4-(4-(3-
300 ml of methanol was added to 9.7 g of methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)butyric acid and 5 g of Raney nickel, and the mixture was heated at 120°C in an autoclave.
Stir in hydrogen gas at 70 atm for 9 hours. After the reaction is complete,
The catalyst is filtered off and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography and further recrystallized from ethyl acetate, resulting in a melting point of 114-
6.4 g of 5-(4-(4-(4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)phenyl)pyrrolidin-2-one are obtained at 116°C.
Claims (1)
れうる酸付加塩。 式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールを、Ａはア
ルキレンを、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
または ▲数式、化学式、表等があります▼を、ＹはＯＲ（ここ
で、Ｒは水素またはアルキルを示す。）またはＮＲ＾１
Ｒ＾２〔ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって
水素、アルキル、アラルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一または異なって水素、
アルキルまたはアラルキルを、Ｂはアルキレンを示す。 ） で表わされる基を示すか、隣接する窒素原子とともに５
〜７員の複素環を形成する基を示す。〕で表わされる基
を示す。[Claims] A piperazine compound represented by the general formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. In the formula, Ar is aryl or heteroaryl, A is alkylene, and Q is ▲a mathematical formula, a chemical formula, a table, etc.▼,
▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, ▲Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables, etc. ▼, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼
Or ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, where Y is OR (here, R represents hydrogen or alkyl) or NR^1
R^2 [Here, R^1 and R^2 are the same or different and are hydrogen, alkyl, aralkyl, or formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (Here, R^3 and R^4 are the same or Different hydrogen,
B represents alkyl or aralkyl, and B represents alkylene. ), or together with the adjacent nitrogen atom, 5
- Indicates a group forming a 7-membered heterocycle. ] represents a group.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62268748A JPH01113377A (en) | 1987-10-23 | 1987-10-23 | Piperazine compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62268748A JPH01113377A (en) | 1987-10-23 | 1987-10-23 | Piperazine compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01113377A true JPH01113377A (en) | 1989-05-02 |
Family
ID=17462788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62268748A Pending JPH01113377A (en) | 1987-10-23 | 1987-10-23 | Piperazine compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01113377A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06179670A (en) * | 1992-06-12 | 1994-06-28 | Adir | New 1,4-disubstituted piperazines, their production and medicinal compositions |
| US9428464B2 (en) | 2011-08-30 | 2016-08-30 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US9981918B2 (en) | 2011-08-30 | 2018-05-29 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US10258621B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-04-16 | Chdi Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating HIV-related disorders |
-
1987
- 1987-10-23 JP JP62268748A patent/JPH01113377A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06179670A (en) * | 1992-06-12 | 1994-06-28 | Adir | New 1,4-disubstituted piperazines, their production and medicinal compositions |
| US9428464B2 (en) | 2011-08-30 | 2016-08-30 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US9981918B2 (en) | 2011-08-30 | 2018-05-29 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US10258621B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-04-16 | Chdi Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating HIV-related disorders |
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