【発明の詳細な説明】
キレート化剤としてのＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジア
ミン−Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸誘導体
本発明は、下記に示す如き式（Ｉ）の〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベン
ジル）エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸〕の誘導体を包含する新規かつ合成
的に有効なキレート化剤、このような化合物を含有する医薬組成物およびこれら
の誘導体の使用に関する。本発明はまた価値ある出発物質を表わしそして価値あ
る治療特性を示す〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミ
ン Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸〕誘導体のアルカリおよびアルカリ土類金属塩に関する。
本発明は特に次式（Ｉ）：
｛式中、Ｒは−(CO)−Ｒ1，−Ｏ−(CO)−Ｒ2，−Ｏ−(CO)−Ｏ−
であり；ここでＲ4およびＲ5は互いに独立にＣ1−Ｃ3アルキル又はＣ3−Ｃ7シク
ロアルキルであるか又は一緒になって基−(CH2)n−（ｎは３〜６の整数である）
を形成し；Ｒ2はＣ1−Ｃ6ア
ルキル、未置換フェニル又はハロゲンおよびヒドロキシから成る群から選ばれる
１〜４個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル又
はＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；Ｒ4はＣ1−Ｃ3アルキルである｝
で表わされる〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン
Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸〕誘導体、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含
有する医薬組成物およびこれらの化合物の使用に関する。
式Ｉの化合物は、HBEDの誘導体でありこのHBEDは〔Ｎ，Ｎ′−ビス−（２−ヒ
ドロキシベンジル）エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸〕であり、次式II：
の生成物である。
HBEDは、米国特許 4258196において鉄オーバーロード（overload）の治療に対
するキレート化剤として記載されている。猿およびヒトにおける試験において示
されるように、HBED以上の式Ｉの化合物の主な利点は、遊離分子が重金属を全く
結合しないことである。従って、式Ｉの化合物は損失なしで腸管を通過する。遊
離分子としてそれらは重金属イオンを取り上げないけれども、それらが血流中で
循環するときそれらの吸収後驚くべき程にこの金属特性を展開させその結果それ
らは温血動物に全身的に、最も好ましくは経口的に又は非経口的に成功裏に投与
できる。経口的に投与すると、それらは
HBEDよりも著るしく高活性を示す。従って、本発明は、全身的に投与するとき有
効なキレーター(chelators)である試剤を与える。式（Ｉ）の遊離化合物は、重
金属イオンに結合しないけれども、それらは動物の血液中で強いキレート化作用
を発現する。
式（Ｉ）の範囲内の治療的に好ましいサブグループは、式Ｉ（式中、Ｒは式Ｉ
で定義された意味でありそしてＲ1は−NR4R5であり、ここでＲ4およびＲ5は互い
に独立にＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ2はＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ3はＣ1−
Ｃ3アルキル又はＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり；ハロゲンはフッ素、塩素又は
臭素であり；シクロアルキルはシクロヘキシルであり；Ｒ4はメチルである）の
これらの代表的化合物およびその塩からなる。
しかし最も好ましい化合物は、式(Ｉ)(式中、Ｒは−Ｏ−CO−Ｒ2を表わしそし
てＲ2はＣ1−Ｃ6アルキルを表わしそして好ましくはＣ1−Ｃ3アルキルを表わす)
の化合物である。
本発明の範囲内において、以前および以後において用いられる定義は好ましく
は次の意味を有する：
Ｃ1−Ｃ6アルキルは与えられた数の炭素数によって特徴づけられた未分枝又は分
枝アルキルを表わす。典型的代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチン、第三ペンチル、
ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ペンチル、１，１−ジメチル−ブチ
ル、３，３−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、２−メチル−ペン
チル、３−メチル−ペンチル、および４−メチル−ペンチルである。ハロゲンは
、例えばフッ素、臭素又は塩素、好ましくはフッ素又は塩素である。Ｃ3−Ｃ7シ
クロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する炭素環式飽和環、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、
好ましく
はシクロペンチル又はシクロヘキシルを表わす。
式（Ｉ）の範囲内の最も好ましい代表化合物は次の化合物である：
ビス Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒド
ロキシベンジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス アセトキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）〕エチ
レンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス ｎ−プロパノイルオキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベン
ジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス イソ−プロパノイルオキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベ
ンジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス 第三ブタノイルオキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジ
ル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス ｎ−ペンタノイルオキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベン
ジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス ベンゾイルオキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）
〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス エトキシカルボニルオキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベ
ンジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−
ヒドロキシベンジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート；
ビス（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イル）メチルオキシ
−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′
−ジアセタート；および
ビス Ｎ−モルホリノカルボニルメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベ
ンジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート。
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成することができる。本発明に係る化合物の塩は
、特に医薬として許容され得る非毒性の塩である。そのような塩は特に金属塩お
よびアンモニウム塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナト
リウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩並びに関連した２価の塩、例
えば亜鉛塩、およびアンモニア又は適当な有機アミンとのアンモニウム塩であり
、特に脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族又は芳香脂肪族、第二又は第三モノ−、
ジ−又はポリ−アミン、および複素環式塩基との塩形成が考慮される。そのよう
なアミンは、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ
−低級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）−アミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）−アミン、カルボ
ン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエ
チルエステル、低級アルキレンアミン、例えば１−エチルピペリジン、シクロア
ルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、又はベンジルアミン、例えばＮ
，Ｎ′−ジベンジル−エチレンジアミン、またピリジンタイプの塩基、例えばピ
リジン、コリジン又はキノリンである。式（Ｉ）の化合物はまた例えば、無機酸
、例えば塩酸、硫酸又はリン酸と、又は適当なカルボン酸又はスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸と、又はアミノ酸例えばアルギンおよびリシンと分子間（分
子内、すなわち双性イオンに反し）酸付
加塩を形成することができる。
単離および精製のため、医薬として許容し得ない塩も又使用できる。ただ、医
薬として許容できる非毒性塩が治療の適用に用いられ、そしてその理由でそれら
は好ましい。
温血動物に吸収されると、式Ｉの化合物は金属イオン、特に重金属イオンと安
定な錯体を形成せしめる形に変換される。重金属イオンの内、特に３＋の酸化状
態のイオン、例えばAl3+又は、最も特にFe3+が言及される。
従って、式（Ｉ）の物質は全身的投与されるとき、特に経口又は経皮適用後に
、価値ある薬理特性を示す。
動物の体内で重金属イオン、特に３＋の酸化状態のイオン、例えばAl3+又は最
も特にFe3+との安定な錯体を形成し得る式（Ｉ）の化合物の性質のため、式（Ｉ
）の物質は、例えば組織内の鉄−含有色素の沈着を防止し、そして鉄が生物体内
に着色した場合、例えば血色素症、血鉄症においておよびまた肝臓の硬変におけ
る鉄の除去をもたらす。式（Ｉ）の物質はまた生物体から他の重金属、例えはア
ルミナおよびクロミニウムおよび銅の除去に対して用いることができる。従って
、式（Ｉ）の化合物は透析脳障害、骨軟化症およびアルツハイマー症の場合にお
いて使用できる。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物およびその塩は、自体公知の方法に従って化学
合成により製造できる。式（Ｉ）の化合物は、冷却しながら水素化ナトリウム又
は炭酸水素カリウムを、次式（II）：
（式中、Ｘは水素又は基−CH2Jを表わす）
で表わされる化合物に添加し次いで生成溶液に、
（ａ）Ｘが水素を表わす場合に次式（III）：
Ｙ−CH2−Ｒ （III）
の化合物を加えるか、又は
（ｂ）Ｘが基−CH2Jを表わす場合に次式（IV）：
HO−C(O)−Ｒ （IV）
（ここで式（III）および式（IV）においてＲは式（Ｉ）で定義された意味と
同じでありそして
Ｙはハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素を表わし、最も好ましくは臭
素又はヨウ素を表わす）
の化合物を加えることにより製造される。
式(II)(式中、Ｘは水素である)の化合物は、HBEDでありこれは前記の如く米国
特許 4,528,196において言及されている。式（II）（式中、Ｘは−CH2Jである）
の化合物は、HBEDをCH2ClJと適当な条件下で反応させることにより製造できる。
このタイプの反応は文献に記載されており、熟練した化学者に周知である。
反応は、不活性双極子非プロトン性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、
ニトロメタン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセタミド(DMA)、テトラ
メチル尿素、ジメチルスルホキシド（DMSO）、テトラヒドロチオフェン−１，１
−ジオキシド（スルホラン）又はエチレングリコールのジエーテル中、比較的低
温度で好ましくは約０℃で、例えば約−10°〜30℃でそして好ましくは不活性ガ
ス雰囲気下で行なわれる。
式（Ｉ）の化合物の塩は、自体公知の方法で製造できる。従って、式（Ｉ）化
合物の酸付加塩は常法により、例えば酸又は適当なアニオン交換剤で処理するこ
とにより得られる。式Ｉの化合物の分子
内塩（双性イオン形）は、例えば化合物又は塩、例えば酸付加塩を例えば弱塩基
を用い等電点に中和することにより、又は液体イオン交換剤で処理することによ
り形成できる。
塩は常法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適
当な酸で処理することにより遊離化合物に変換でき、そして酸付加塩は適当な塩
基性試剤で処理することにより遊離化合物に変換できる。
出発物質、特に式（II）および式（III）の出発物質は、商業的に入手可能で
ありそして／又は公知方法により製造できる。
本発明の医薬として許容され得る化合物は、例えば医薬組成物の製造に対して
使用でき、この医薬組成物は無機又は有機の固体又は液体の医薬として許容され
得る担体と共に又は混合されて有効量の活性物質を含有する。
本発明に係る医薬組成物は、温血動物、特にヒトに対し経腸例えば経口投与お
よび非経口、例えば皮下投与に適しておりそしてそれ自体で又は医薬として許容
され得る担体と共に薬理的に活性な物質を含有する。活性物質の用量は、温血動
物の種および年令および個々の状態、治療すべき病気および投与方法に依存する
。
新規医薬製剤は、約10％〜約95％、好ましくは約20％〜約90％の活性物質を含
有する。本発明に係る医薬組成物は、例えば単位用量形態、例えば糖剤、カプセ
ル剤、坐剤又はアンプル剤であってよく、そして約 0.1ｇ〜約３ｇ、好ましくは
約 0.3ｇ〜約 1.0ｇの活性成分を含有する。
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法により、例えば通常の混合、造粒、溶
解又は凍結乾燥方法により製造できる。経口用の医薬組成物は、活性物質を１種
以上の固体担体を一緒にし、所望により生成混合物を造粒し次いで所望により又
は必要により、錠剤又は糖
剤コアを得るため適当な補助薬を添加した後混合物又は顆粒を加工することによ
って製造される。
適当な担体は、特に充てん剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マ
ニトールもしくはソルビトール、セルロース製品および／またはリン酸カルシウ
ム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、更に結合剤、例
えばデンプン、例えばとうもろこし、小麦、米を用いたデンプンペーストもしく
はポテトペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／また
はポリビニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更にカ
ルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしく
はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、主に流動調整剤およ
び湿潤剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩、例えばステ
アリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコー
ルである。糖被錠剤コアには、特に所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃厚
糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のラッカー溶液を用いて適当なコーチ
ング（これは、所望により胃酸に抵抗する）が設けられ、あるいはまた胃酸抵抗
コーチングに対しては、適当なセルロース製品、例えばアセチルセルロースフタ
レートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用いら
れる。例えば異なる用量の有効成分を同一視もしくは示すための着色剤もしくは
顔料が、更に錠剤もしくは糖皮、錠剤コーチングに添加される。
他の経口投与医薬組成物は、ゼラチンから造られる乾燥充てんカプセル剤であ
り、更にまたゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロ
ールもしくはソルビトールから造られる軟密閉カプセルである。乾燥充てんカプ
セル剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばとうもろこしデンプン、結合剤
、例えばデンプンおよび／または潤滑剤例えばタルクまたはステアリン酸マグネ
シウムおよび所望により安定化剤との混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプ
セル剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体又はワックス様物質例えば脂肪油
、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール中に懸濁もしくは溶解され
、また安定剤を加えることもできる。
他の経口投与の形態は、例えば常法で製造されたシロップであり、このシロッ
プは例えば懸濁形で、そして約５％〜20％、好ましくは10％の濃度で、又は例え
ば５ml又は10mlの量で投与されたとき適当な単一用量を与える類似の濃度で活性
成分を含有する。また、例えばミルク中のセーキを製造するため例えば粉末又は
液体コンセントレートも適当である。
非経口投与に対して特に適した用量形態は、水溶性塩、例えば水溶性塩中の有
効成分の殺菌水性溶液又は殺菌水性注入懸濁液であり、これらの溶液又は懸濁液
は粘度、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／
又はデキストランおよび所望により安定化剤を含有する。加えて、活性成分は補
助薬と共に又はそれなしで凍結乾燥形とすることができそして適当な溶剤を加え
ることにより非経口投与前に溶液にすることができる。
本発明は診断の目的のための組成物にも関しこの組成物は好ましくは水性溶液
形で又は乾燥調製品の形で式（Ｉ）の化合物の適当な金属錯体に関する。
本発明は、体内の過剰の３価のカチオン、例えばアルミニウム又は特に鉄（II
I）に関係する、前記した哺乳動物、特にヒトにおける病的状態の治療方法にも
関し、この方法は好ましくは、予防的に又
は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容され得る塩を投
与することを含んでなる。この目的に対し前記医薬組成物が用いられ、温血動物
に投与すべき本発明の化合物の約25mg／kg〜約 200mg／kg、好ましくは約20mg／
kg〜約 150mg／kgの日用量が用いられる。用量は、数回例えば３回の個々の用量
で投与できる。
全身系、例えば皮下投与に対し、式（Ｉ）の化合物のより多くの水可溶性塩形
、例えばナトリウム塩が好ましい。最も好ましい投与形態は経口である。択一的
投与形式は皮下投与である。
本発明は、特に式（Ｉ）の化合物、前述の如きその製造方法、活性成分として
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。一般的におよび実施例で述べ
るように、全身投与用医薬組成物および特に経口用量形態が好ましい。本発明は
体内の３価の金属イオンと関連する哺乳動物における病的状態の治療方法に関し
、この方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得
る塩を哺乳動物に全身的に、最も好ましくは経口的に投与することを含んでなる
。
次の実施例は本発明を説明するのに役立つが本発明の範囲を制限するものでは
ない。温度は摂氏である。例１：ビス アセトキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル） 〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート
HBED（１ｇ、2.57mMol）を、15mlのジメチルホルムアミドに溶解し、生成溶液
を０−４℃に冷却し次いで不活性雰囲気下で保持した。水素化ナトリウム(280mg
、6.43mMol、オイル中55−60％懸濁液)を添加し次いで生成懸濁液を０−４℃で3
0分間撹拌した。
ブロモエチルアセタート(656ml、6.7mMol)を加え次いで反応混合物を室温で５
時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)に注ぎそして水（３×50ml）、ブラ
イン（１×50ml）で洗い、Na2SO4で乾燥し、乾燥剤を濾過後溶剤を減圧下で蒸発
させた。
残留物を70ｇのシリカゲルを含有するクロマトグラフィーカラムで溶離剤とし
て酢酸エチル／ヘキサン１：１容量／容量を用いて精製した。純粋な化合物を含
有する分画を一緒にし次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶し表題化合物を白色結晶として得る、mp 100−101 ℃。
C26H32N2O10に対する理論値％： Ｃ 58.64
Ｈ 6.06
Ｎ 5.26
Ｏ 30.04
実測値％： Ｃ 58.52
Ｈ 6.12
Ｎ 5.18
Ｏ 29.91 1H-NMR(CDCl3，200MHz)
：2.13（s，6H，2 X H3CO-）；2.75（s，4H，N-CH2-CH2-
N）；3.12（s，4H，2 X N-CH2-CO-）；3.78（s，4H，2 X -N-CH2-PH）；5.79（s
，4H，2 X O-CH2-O）；6.7-7.22(m，8H，2 X Ph).例２：ビス プロパノイルオキシメチル〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベン ジル）〕エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート
HBED(5.7ｇ、14.6mMol)を、100mlのDMF(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)に溶
解し次いでKHCO3（5.9ｇ、58.7mMol）を加えた。混合物を50分間撹拌した。
その期間後、ブロモメチルプロピオナート(6.9ml、61.67mMol)を加え次いで混
合物を18時間撹拌した。
次いで反応混合物を酢酸エチル(100ml)中に注ぎ次いで水(２×200ml)、ブライ
ン(１×100ml)で洗い次いでNa2SO4で乾燥した。濾過後溶液を真空下で濃縮した
。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、融点91−92℃を有する目的化合
物を得る。
C28H36N2O10に対する理論値％： Ｃ 59.99
Ｈ 6.47
Ｎ 5.0
Ｏ 28.54
実測値％： Ｃ 60.1
Ｈ 6.6
Ｎ 5.0
Ｏ 28.2例３：ビス ピバロイルオキシメチル〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジ ル）〕−エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート
HBED(100mg、0.255mMol)を、０−４℃に冷却した５mlの DMFに溶解し次いでア
ルゴン雰囲気下で保持した。水素化ナトリウム（23mg、0.52mMol、オイル中55−
60％）を添加し次いで生成混合物を６−８℃で18時間撹拌した。
その時間後、反応物を酢酸エチル（30ml）で希釈し次いで水（２×10ml）、ブ
ライン（１×10ml）で洗い次いでNa2SO4で乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶剤を真
空下で蒸発させた。
残留物をシリカクロマトグラフィーカラムで精製し次いで純粋な化合物を含有
する分画を一緒にし次いで真空下で蒸発させ無色オイルとして目的生成物を得た
。 1H-NMR(CDCl3，200MHz)
：1.2（s，9H，-(CH3)3）；2.75（s，4H，N-CH2-CH2-N）
；3.32（s，4H，2 X N-CH2-CO）；3.77（s，4H，N-CH2-Ph）；5.8（s，4H，2 X
-CH2-Ph）；6.7-7.25(m，8H，2 X -Ph).例４：ビス Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２ −ヒドロキシベンジル）〕−エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート
HBED(200mg、0.51mMol)を無水 DMFに溶解し次いでアルゴン雰囲気下で０−４
℃に冷却した。水素化ナトリウム（52mg、1.2mMol、オイル中55−60％）を添加
し次いで残りの懸濁液を30分間撹拌した。次いで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル
アセトアミド(168ml、1.23mMol)およびヨウ化ナトリウム（18mg、0.12mMol）を
加え次いで真空下で濃縮し目的化合物を無色オイルとして得た。
その期間後、反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し次いで飽和NH4Cl(２×
20ml)、水（１×25ml）、ブライン（１×20ml）で洗い、Na2SO4で乾燥し次いで
濾過した。溶剤を真空下で蒸発させ次いで残留物をクロマトグラフィーで精製し
た。純粋な化合物を含有する分画を一緒にし次いで真空下で濃縮し無色オイルと
して目的化合物を得た。 1H-NMR(CDCl3，200MHz)
：1-1.2（m，12H，4 X -CH3）；2.8(s，4H，N-CH2-CH2-N
)； 3.2(q，4H，2 X -CH2 -CH3)； 3.3（q，4H，2 X -CH2 -CH3）；3.45（s，4H，
N-CH2-CO）；3.8（s，4H，N-CH2-Ph）；4.75（s，4H，-O-CH2-CO）；6.65-7.2(m
，8H，2 X -Ph).例５：ビス−Ｎ−モルホリノカルボニルメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロ キシベンジル）〕−エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート
HBED(200mg、0.51mmol)を、無水DMF(５ml)に溶解し次いで０−４℃に冷却した
。NaH(50mg、1.12mmol)を添加し次いで懸濁液を１
時間撹拌した。次いで２−ブロモ Ｎ−モルホリノアセトアミドを添加し次いで
反応物を室温で７時間撹拌した。
その時間後、反応混合物を酢酸エチル（30ml）で希釈し、水（２×10ml）、ブ
ライン（１×10ml）で希釈しNa2SO2で乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶剤を蒸発さ
せ次いで残留物をカラムでクロマトグラフィー処理した。純粋な化合物を含有す
る分画を一緒にし次いで溶剤を真空下で蒸発させ目的物をオイルとして得た。 1H-NMR(CDCl3，200MHz)
：2.81（s，4H，N-CH2-CH2-N）；3.42（s，4H，N-CH2-CO
）；3.3-3.7（m，16H，2 X N-CH2-CH2-O）；3.78（s，4H，2 X N-CH2-Ph）；4.7
6（s，4H，2 X O-CH2-CO）；6.7-7.2(m，8H，2 X -Ph).例６：ビス（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イル）メトキ シ−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）〕−エチレンジアミン−Ｎ， Ｎ′−ジアセタート
HBED・４H2O(1.31ｇ、2.84mmol)を40mlのDMF（ジメチルホルムアミド）に溶解
した。KHCO3(炭酸水素カリウム)(0.85ｇ、8.5mmol)を加え次いで反応混合物を65
℃に１時間加温した。次いで溶液を15℃に冷却し次いで10mlの DMFに溶解した４
−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（1.92ｇ、9.94
mmol）を加え次いで生成溶液を室温で 2.5時間撹拌した。
その時間後、溶液を 150mlの酢酸エチルに溶解し次いで水（４×80ml）で洗っ
た。水相を酢酸エチル(100ml)で抽出した。残留物を
カラムクロマトグラフィー法のカラムで精製し次いで純粋な化合物を含有する分
画を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、融点 1
11〜113 ℃を有する目的化合物を得た。
C30H32N2O12に対する理論値％： Ｃ 58.82
Ｈ 5.27
Ｎ 4.57
Ｏ 31.34
実測値％： Ｃ 58.7
Ｈ 5.2
Ｎ 4.6
Ｏ 31.4例７：経口投与用の医薬組成物
各々 150mgの活性成分を含有する1000個のゼラチンカプセル剤を次の如く製造
する：組 成
：
150ｇ ビス アセトキシメチル−〔Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベ
ンジル）〕−エチレンジアミン Ｎ，Ｎ′−ジアセタート
36ｇ タルク
24ｇ 小麦デンプン
16ｇ ステアリン酸マグネシウム
4 ｇ ラクトース
粉末の物質を 0.6mmのメッシュ幅を有する篩を通し次いで合計 230ｇを得るまで
完全に混合する。1000個のゼラチンカプセルを、カプセル充填機を用いこの混合
物の30mgを用いて各々充てんする。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION N, N′-bis (2-hydroxybenzyl) ethylenediamine-N, N′-diacetic acid derivative as a chelating agent The present invention provides a compound of formula (I) [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl) ethylenediamine N, N'-diacetic acid], new and synthetically effective chelating agents, pharmaceutical compositions containing such compounds and derivatives thereof Regarding use. The invention also relates to the alkali and alkaline earth metal salts of [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl) ethylenediamine N, N'-diacetic acid] derivatives, which represent valuable starting materials and exhibit valuable therapeutic properties. The present invention particularly has the following formula (I): {In the formula, R is-(CO) -R < 1 >, -O- (CO) -R < 2 >, -O- (CO) -O-. Wherein R 4 and R 5 independently of one another are C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl or taken together are the radicals-(CH 2 ) n- (n is 3-6). R 2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted phenyl or phenyl substituted by 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy; R 3 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl; R 4 is C 1 -C 3 alkyl} [N, N′-bis (2-hydroxybenzyl) ethylenediamine N, N ′. -Diacetic acid] derivatives, methods for producing these compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds and uses of these compounds. The compound of formula I is a derivative of HBED, which is [N, N'-bis- (2-hydroxybenzyl) ethylenediamine N, N'-diacetic acid] and has the following formula II: Is the product of HBED is described in US Pat. No. 4,258,196 as a chelating agent for the treatment of iron overload. As shown in studies in monkeys and humans, the main advantage of compounds of formula I above HBED is that the free molecule does not bind any heavy metals. Thus, the compound of formula I passes through the intestine without loss. Although they do not pick up heavy metal ions as free molecules, they develop this metal property surprisingly after their absorption as they circulate in the bloodstream, so that they systemically in warm-blooded animals, most preferably It can be successfully administered orally or parenterally. When administered orally, they show significantly higher activity than HBED. Thus, the present invention provides agents that are effective chelators when administered systemically. Although the free compounds of formula (I) do not bind heavy metal ions, they exert a strong chelating effect in the blood of animals. A therapeutically preferred subgroup within the scope of formula (I) is formula I, wherein R is as defined in formula I and R 1 is —NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 independently of one another is C 1 -C 3 alkyl; R 2 is C 1 -C 3 alkyl; R 3 is C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl; halogen is fluorine. , Chlorine or bromine; cycloalkyl is cyclohexyl; R 4 is methyl) and salts thereof. However, the most preferred compounds are of the formula (I) in which R represents --O--CO--R 2 and R 2 represents C 1 -C 6 alkyl and preferably C 1 -C 3 alkyl. It is a compound. Within the scope of the present invention, the definitions used before and after preferably have the following meanings: C 1 -C 6 alkyl is an unbranched or branched alkyl characterized by the given number of carbon atoms. Represent. Typical representatives are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentin, tert-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methyl-pentyl, 1,1-dimethyl. -Butyl, 3,3-dimethyl-butyl, 2,2-dimethyl-butyl, 2-methyl-pentyl, 3-methyl-pentyl, and 4-methyl-pentyl. Halogen is, for example, fluorine, bromine or chlorine, preferably fluorine or chlorine. C 3 -C 7 cycloalkyl, represents carbocyclic saturated ring having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, preferably cyclopentyl or cyclohexyl. The most preferred representative compounds within the scope of formula (I) are the following compounds: bis N, N-diethylaminocarbonylmethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N, N'-diacetate; Bis acetoxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N, N'-diacetate; Bis n-propanoyloxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N , N'-diacetate; bis iso-propanoyloxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N, N'-diacetate; bis tert-butanoyloxymethyl- [N, N'- Bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N, N′-diacetate; Bis n Pentanoyloxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N, N'-diacetate; Bisbenzoyloxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N, N Bis-Ethoxycarbonyloxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N, N'-diacetate; bis-cyclohexyloxycarbonyloxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxy) Benzyl)] ethylenediamine N, N′-diacetate; bis (5-methyl-1,3-dioxol-2-on-4-yl) methyloxy- [N, N′-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N , N'-diacetate; and bis N-morpholi Carbonyl-methyl - [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] ethylenediamine N, N'diacetate. The compounds of formula (I) are capable of forming salts. Salts of the compounds of the present invention are especially pharmaceutically acceptable non-toxic salts. Such salts are in particular metal and ammonium salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts and related divalent salts, such as zinc salts, and ammonia or suitable organic amines. An ammonium salt with, in particular an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic, secondary or tertiary mono-, di- or poly-amine, and salt formation with a heterocyclic base. Is considered. Such amines include, for example, lower alkylamines such as triethylamine, hydroxy-lower alkylamines such as 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) -amine or tris (2-hydroxyethyl) -amine, carboxylic acids. Basic aliphatic esters such as 4-aminobenzoic acid 2-diethylaminoethyl ester, lower alkylene amines such as 1-ethylpiperidine, cycloalkylamines such as dicyclohexylamine, or benzylamines such as N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, It is also a pyridine type base, for example pyridine, collidine or quinoline. The compounds of formula (I) are also intermolecular (intramolecular, for example) with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or with suitable carboxylic or sulphonic acids such as methanesulphonic acid. That is, an acid addition salt can be formed (as opposed to a zwitterion). For isolation and purification, pharmaceutically unacceptable salts can also be used. However, pharmaceutically acceptable non-toxic salts are used in therapeutic applications, and for that reason they are preferred. Upon absorption in warm-blooded animals, the compounds of formula I are converted to metal ions, especially heavy metal ions, in a stable complexing form. Of the heavy metal ions, mention is made in particular of ions in the 3+ oxidation state, for example Al 3+ or most especially Fe 3+ . Thus, the substances of formula (I) show valuable pharmacological properties when administered systemically, especially after oral or transdermal application. Due to the nature of the compounds of formula (I) capable of forming stable complexes with heavy metal ions in the animal body, in particular ions of the 3+ oxidation state, eg Al 3+ or most especially Fe 3+ , The substances prevent the deposition of iron-containing pigments, for example in tissues, and lead to the removal of iron when iron is colored in the organism, for example in hemochromatosis, hemophilia and also in cirrhosis of the liver. The substances of formula (I) can also be used for the removal of other heavy metals from organisms, such as alumina and chromium and copper. Thus, the compounds of formula (I) can be used in the case of dialysis encephalopathy, osteomalacia and Alzheimer's disease. The compound of formula (I) and the salt thereof according to the present invention can be produced by chemical synthesis according to a method known per se. The compound of formula (I) is cooled with sodium hydride or potassium hydrogen carbonate to give the following formula (II): (Wherein X represents hydrogen or a group —CH 2 J) and then added to the resulting solution (a) when X represents hydrogen, the following formula (III): Y—CH 2 —R Or (b) when X represents a group —CH 2 J, the following formula (IV): HO—C (O) —R (IV) (wherein formula (III) and formula In (IV) R has the same meaning as defined in formula (I) and Y represents halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, most preferably bromine or iodine). To be done. The compound of formula (II), wherein X is hydrogen, is HBED, which is referred to above in US Pat. No. 4,528,196. Formula (II) (wherein, X is a is -CH 2 J) compounds of may be prepared by reacting HBED under appropriate conditions and CH 2 CLj. This type of reaction is described in the literature and is well known to the skilled chemist. The reaction is carried out using an inert dipolar aprotic solvent such as acetone, acetonitrile, nitromethane, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), tetramethylurea, dimethylsulfoxide (DMSO), tetrahydrothiophene-1,1-. It is carried out in a diether (sulfolane) or a diether of ethylene glycol at a relatively low temperature, preferably about 0 ° C, for example about -10 ° to 30 ° C and preferably under an inert gas atmosphere. The salt of the compound of formula (I) can be produced by a method known per se. Accordingly, the acid addition salts of compounds of formula (I) are obtained by conventional methods, eg by treatment with an acid or a suitable anion exchange agent. Intramolecular salts of compounds of formula I (zwitterionic form) may be obtained, for example, by neutralizing the compound or salt, eg an acid addition salt, to its isoelectric point, eg with a weak base, or by treatment with a liquid ion exchange agent. Can be formed by. Salts can be converted into free compounds by conventional methods; metal and ammonium salts can be converted into free compounds, for example by treatment with a suitable acid, and acid addition salts can be converted into free compounds by treatment with a suitable basic reagent. Can be converted. The starting materials, especially those of formula (II) and formula (III), are commercially available and / or can be prepared by known methods. The pharmaceutically acceptable compounds of the present invention can be used, for example, for the manufacture of a pharmaceutical composition, which is combined with or mixed with an inorganic or organic solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier in an effective amount. Contains active substance. The pharmaceutical composition according to the invention is suitable for enteral, eg oral and parenteral, eg subcutaneous administration, to warm-blooded animals, especially humans, and is pharmacologically active per se or with a pharmaceutically acceptable carrier. Contains substances. The dose of the active substance depends on the species and age of the warm-blooded animal and the individual condition, the disease to be treated and the mode of administration. The novel pharmaceutical preparations contain from about 10% to about 95%, preferably from about 20% to about 90% of active substance. The pharmaceutical composition according to the invention may, for example, be in unit dosage form, for example dragees, capsules, suppositories or ampoules and contains from about 0.1 g to about 3 g, preferably from about 0.3 g to about 1.0 g of activity. Contains ingredients. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method known per se, for example, a usual mixing, granulating, dissolving or lyophilizing method. Oral pharmaceutical compositions are prepared by combining the active substance with one or more solid carriers, optionally granulating the product mixture and then, if desired or necessary, adding suitable adjuvants to give tablets or dragee cores. And then processing the mixture or granules. Suitable carriers include, in particular, fillers such as sugars such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulosic products and / or calcium phosphates such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, and binders such as starches such as corn and wheat. , Starch paste or potato paste with rice, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, optionally a disintegrating agent, for example the abovementioned starch, further carboxymethylstarch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, Agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Adjuvants are primarily flow control agents and wetting agents such as silicic acid, talc, stearic acid, or salts thereof such as magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycol. The sugar-coated tablet core is preferably coated with a suitable sugar coating solution containing concentrated gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium oxide, if desired, or a lacquer solution of a suitable organic solvent or solvent mixture. Optionally resist gastric acid), or for gastric acid resistant coatings, a solution of a suitable cellulosic product such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate is used. For example, colorants or pigments for identifying or showing different doses of active ingredient are further added to tablets or dragees, tablet coatings. Other orally administrable pharmaceutical compositions are dry-filled capsules made of gelatin, and also soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerol or sorbitol. Dry-filled capsules contain the active ingredient in the form of a granule, for example a filler, for example corn starch, a binder for example starch and / or a lubricant for example talc or magnesium stearate and optionally in a mixture with a stabilizer. sell. In soft capsules, the active ingredient is preferably suspended or dissolved in suitable liquid or wax-like substances such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, it being possible also for stabilizers to be added. Other oral administration forms are, for example, syrups prepared in a conventional manner, which syrups are, for example, in suspension and at a concentration of about 5% to 20%, preferably 10%, or for example 5 ml or 10 ml. It contains the active ingredient in similar concentrations to give a suitable single dose when administered in amounts. Also suitable are powdered or liquid concentrates, for example for making shakes in milk. Particularly suitable dosage forms for parenteral administration are water-soluble salts, for example sterile aqueous solutions or sterile injectable suspensions of the active ingredient in water-soluble salts, which solutions or suspensions have a viscosity, for example It contains sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally stabilizers. In addition, the active ingredient may be in lyophilized form with or without adjuvants and may be brought into solution prior to parenteral administration by the addition of suitable solvents. The invention also relates to a composition for diagnostic purposes, which composition preferably relates to a suitable metal complex of a compound of formula (I) in aqueous solution form or in the form of a dry preparation. The present invention also relates to a method of treating a pathological condition in a mammal, especially a human, as described above, which is associated with an excess of trivalent cations in the body, such as aluminum or especially iron (II I), which method preferably comprises It comprises administering a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For this purpose the pharmaceutical composition is used, wherein a daily dose of about 25 mg / kg to about 200 mg / kg, preferably about 20 mg / kg to about 150 mg / kg of a compound of the invention to be administered to a warm blooded animal is used. To be The dose can be administered several times, eg three individual doses. For systemic administration, eg subcutaneous administration, more water-soluble salt forms of the compounds of formula (I), eg sodium salts, are preferred. The most preferred dosage form is oral. The alternative mode of administration is subcutaneous administration. The invention especially relates to compounds of formula (I), a process for their preparation as described above, and pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as active ingredient. As described generally and in the examples, pharmaceutical compositions for systemic administration and especially oral dosage forms are preferred. The present invention relates to a method of treating pathological conditions in mammals associated with trivalent metal ions in the body, which method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It comprises administering to the animal systemically, most preferably orally. The following examples serve to illustrate the invention but do not limit the scope of the invention. Temperature is in degrees Celsius. Example 1: Bis-acetoxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl) ] ethylenediamine N, N'-diacetate HBED (1 g, 2.57 mMol) was dissolved in 15 ml dimethylformamide and the resulting solution was cooled to 0-4 ° C and then kept under an inert atmosphere. Sodium hydride (280 mg, 6.43 mMol, 55-60% suspension in oil) was added and the resulting suspension was stirred at 0-4 ° C for 30 minutes. Bromoethyl acetate (656 ml, 6.7 mMol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was poured into ethyl acetate (100ml) and water (3 × 50ml), washed with brine (1 × 50ml), dried over Na 2 SO 4, the desiccant was filtered after solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified on a chromatography column containing 70 g of silica gel with ethyl acetate / hexane 1: 1 v / v as eluent. Fractions containing pure compound were combined and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound as white crystals, mp 100-101 ° C. Theoretical value% for C 26 H 32 N 2 O 10 : C 58.64 H 6.06 N 5.26 O 30.04 Actual value%: C 58.52 H 6.12 N 5.18 O 29.91 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) : 2.13 (s, 6H, 2 XH 3 CO-); 2.75 (s, 4H, N-CH 2 -CH 2 -N); 3.12 (s, 4H, 2 X N-CH 2 -CO-); 3.78 (s, 4H, 2 X- N-CH 2 -PH); 5.79 (s, 4H, 2 X O-CH 2 -O); 6.7-7.22 (m, 8H, 2 X Ph). Example 2: Bispropanoyloxymethyl [N, N ' - bis (2-hydroxy-benzyl)] ethylenediamine N, N'diacetate HBED (5.7 g, 14.6 mMol) was dissolved in 100 ml DMF (N, N-dimethylformamide) and KHCO 3 (5.9 g, 58.7 mMol) was added. The mixture was stirred for 50 minutes. After that period, bromomethyl propionate (6.9 ml, 61.67 mMol) was added and the mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was then poured into ethyl acetate (100ml) then washed with water (2x200ml), brine (1x100ml) and dried over Na 2 SO 4 . After filtration the solution was concentrated under vacuum. The residue is recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the desired compound having a melting point of 91-92 ° C. Theoretical value% for C 28 H 36 N 2 O 10 : C 59.99 H 6.47 N 5.0 O 28.54 Actual value%: C 60.1 H 6.6 N 5.0 O 28.2 Example 3: Bis pivaloyloxymethyl [N, N′-bis ( 2-hydroxy-benzyl Le)] - ethylenediamine N, N'diacetate HBED (100 mg, 0.255 mMol) was dissolved in 5 ml DMF cooled to 0-4 ° C and kept under an argon atmosphere. Sodium hydride (23 mg, 0.52 mMol, 55-60% in oil) was added and the product mixture was stirred at 6-8 ° C for 18 hours. After that time, the reaction was diluted with ethyl acetate (30 ml) then washed with water (2 x 10 ml), brine (1 x 10 ml) and dried over Na 2 SO 4 . After filtering the desiccant, the solvent was evaporated under vacuum. The residue was purified on a silica chromatography column and the fractions containing the pure compound were combined and evaporated under vacuum to give the desired product as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) : 1.2 (s, 9H,-(CH 3 ) 3 ); 2.75 (s, 4H, N-CH 2 -CH 2 -N); 3.32 (s, 4H, 2 X N-CH 2 -CO); 3.77 (s, 4H, N-CH 2 -Ph); 5.8 (s, 4H, 2 X -CH 2 -Ph); 6.7-7.25 (m, 8H, 2 X -Ph) Example 4: Bis N, N-diethylaminocarbonylmethyl- [N, N'-bis (2 -hydroxybenzyl)]-ethylenediamine N, N'-diacetate HBED (200 mg, 0.51 mMol) was dissolved in anhydrous DMF and then cooled to 0-4 ° C under an argon atmosphere. Sodium hydride (52 mg, 1.2 mMol, 55-60% in oil) was added and the remaining suspension was stirred for 30 minutes. Then 2-chloro-N, N-diethylacetamide (168 ml, 1.23 mMol) and sodium iodide (18 mg, 0.12 mMol) were added and concentrated in vacuo to give the desired compound as a colorless oil. After that period, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) then washed with saturated NH 4 Cl (2 × 20 ml), water (1 × 25 ml), brine (1 × 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and then dried. Filtered. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was purified by chromatography. Fractions containing pure compound were combined and concentrated in vacuo to give the desired compound as a colorless oil. 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) : 1-1.2 (m, 12H, 4 X -CH 3 ); 2.8 (s, 4H, N-CH 2 -CH 2 -N); 3.2 (q, 4H, 2 X - CH 2 -CH 3); 3.3 (q, 4H, 2 X - CH 2 -CH 3); 3.45 (s, 4H, N-CH 2 -CO); 3.8 (s, 4H, N-CH 2 - Ph); 4.75 (s, 4H , -O-CH 2 -CO); 6.65-7.2 (m, 8H, 2 X -Ph) example 5:. bis -N- morpholinocarbonyl-methyl - [N, N'-bis (2-hydro Kishibenjiru)] - ethylenediamine N, N'diacetate HBED (200 mg, 0.51 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (5 ml) then cooled to 0-4 ° C. NaH (50 mg, 1.12 mmol) was added and the suspension was stirred for 1 hour. 2-Bromo N-morpholinoacetamide was then added and the reaction was stirred at room temperature for 7 hours. After that time, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml), water (2 × 10 ml), brine (1 × 10 ml) and dried over Na 2 SO 2 . After filtering the drying agent, the solvent was evaporated and the residue was chromatographed on a column. Fractions containing pure compound were combined and the solvent was evaporated under vacuum to give the desired product as an oil. 1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz) : 2.81 (s, 4H, N-CH 2 -CH 2 -N); 3.42 (s, 4H, N-CH 2 -CO); 3.3-3.7 (m, 16H, 2 X N-CH 2 -CH 2 -O); 3.78 (s, 4H, 2 X N-CH 2 -Ph); 4.76 (s, 4H, 2 X O-CH 2 -CO); 6.7-7.2 ( . m, 8H, 2 X -Ph ) example 6: bis (5-methyl-1,3-dioxol-2-one-4-yl) methoxyethanol - [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)] -Ethylenediamine- N, N'-diacetate HBED · 4H 2 O (1.31 g, 2.84 mmol) was dissolved in 40 ml DMF (dimethylformamide). KHCO 3 (potassium hydrogen carbonate) (0.85 g, 8.5 mmol) was added and the reaction mixture was warmed to 65 ° C. for 1 hour. The solution was then cooled to 15 ° C. and 4-bromomethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one (1.92 g, 9.94 mmol) dissolved in 10 ml DMF was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 2.5 hours. did. After that time the solution was dissolved in 150 ml of ethyl acetate and washed with water (4 x 80 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 ml). The residue was purified on a column by column chromatography method and then the fractions containing pure compound were evaporated under vacuum. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the desired compound having a melting point of 111-113 ° C. Theoretical value% for C 30 H 32 N 2 O 12 : C 58.82 H 5.27 N 4.57 O 31.34 Actual value%: C 58.7 H 5.2 N 4.6 O 31.4 Example 7: Pharmaceutical composition for oral administration Each containing 150 mg of active ingredient 1000 gelatin capsules are prepared as follows: Composition : 150 g Bis-acetoxymethyl- [N, N'-bis (2-hydroxybenzyl)]-ethylenediamine N, N'-diacetate 36 g Talc 24 g Wheat starch 16 g magnesium stearate 4 g lactose powder material is passed through a sieve having a mesh width of 0.6 mm and mixed thoroughly until a total of 230 g is obtained. 1000 gelatin capsules are each filled with 30 mg of this mixture using a capsule filling machine.
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 227/18 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 227/18
Ｃ０７Ｄ 295/18 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ
317/40 9454−4Ｃ 317/40
// Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ 7419−4Ｈ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８Ｃ
7419−4Ｈ １０８Ｄ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，
ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ
Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ファーレイ，デビット エル.
スイス国，ツェーハー−4058 バーゼル,
クララグラーベン 62─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI C07C 227/18 9450-4H C07C 227/18 C07D 295/18 9283-4C C07D 295/18 Z 317/40 9454- 4C 317/40 // C09K 3/00 108 7419-4H C09K 3/00 108C 7419-4H 108D (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW) , SD, SZ), AM, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, E E, FI, GE, HU, JP, KG, KP, KR, KZ, LK, R, LT, LV, MD, MG, MN, NO, NZ, PL, RO, RU, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Farley, David El. Switzerland , Tseher-4058 Basel, Clara Graben 62