【発明の詳細な説明】
アンタゴニストとしての4-(1H-2-メチルイミダゾ 4.5-Cピリジニルメチル)−フ
ェニル スルホンアミド カルボン酸誘導体
この発明は、血小板活性化因子（“ＰＡＦ”）アンタゴニストの合成における
中間体として先に提案されている4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4.5-c〕ピリジニル
メチル)フェニルスルホンアミド誘導体を本来活性なＰＡＦアンタゴニストとす
る、ＰＡＦにより媒介される疾患及び症状の管理用の医薬及び獣医用組成物の製
造のための用途に関する。
背景
国際特許出願WO92/03423（プリテッシュ バイオテクノロジー リミテッド）
は、ＰＡＦアンタゴニスト活性を有する以下の式（Ｉ）のベンゾイミダゾール誘
導体を開示している。
〔式中、A1は＝N−、＝CH−又は＝CR1−;A2は−N＝、−CH＝又は−CR2＝；であ
り、ただしA1とA2の一方が窒素原子であ
れば、A1とA2の他方は窒素原子以外である；
Rは水素、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、ハロゲン又は−OC1−C6アル
キルを示す；
R1とR2のそれぞれは別々に水素、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、ハ
ロゲン、−CN、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CHO、−CH2OH、−CF3
、−OC1−C6アルキル、−SC1−C6アルキル、−SOC1−C6アルキル、−SO2C1−C6
アルキル、−NH2、−NHCOMe又は−NO2を示すか、又はR1及びR2はそれらが結合し
ている炭素原子と共に縮合フェニル環を形成する；
R3は水素、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−
OC1−C6アルキル、−SC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)OC1−C6アルキル、
−(C1−C6アルキル)SC1−C6アルキル、−CF3、−(C1−C6アルキル)フェニル、−
C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルケニル、−(C1−C6アルキル)C3−C8
シクロアルキル、−(C1−C6アルキル)C4−C8シクロアルケニル又はチオフェニル
を示す；
R4は水素、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−
CO2C1−C6アルキル、−SC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)SC1−C6アルキル
、−(C1−C6アルキル)OC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)フェニル又はチオ
フェニルを示す；
R5は水素、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−
COC1−C6アルキル、−CO2C1−C6アルキル、
−(COC1−C6アルキル)フェニル、−(CO2C1−C6アルキル)フェニル、−(C1−C6ア
ルキル)OC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)SC1−C6アルキル、−(C1−C6アル
キル)CO2C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルケニル
又は基D（式中、Dは基
を示す；
nは0〜3の整数であり、R8及びR9のそれぞれは別々に水素、−C1−C6アルキル
、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、ハロゲン、−CN、−CO2H、−CO2C1
−C6アルキル、−CONH2、−CONHC1−C6アルキル、−CONH(C1−C6アルキル)2、
−CHO、−CH2OH、−CF3、−OC1−C6アルキル、−SC1−C6アルキル、−SOC1−C6
アルキル、−SO2C1−C6アルキル、−NH2又は−NHCOMeを示す。）
R6及びR7のそれぞれは別々に水素、ハロゲン、1以上のハロゲン原子で置換さ
れてもよい−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−(C1
−C6アルキル)CO2C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)SC1−C6アルキル、−(C1
−C6アルキル)OC1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)N(C1−C6アルキル)2、−C3
−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルケニル、−(C1−C6アルキル)C3−C8
シクロアルキル、−(C1−C6アルキル)C4−C8シクロアルケニル、−(C1−C6アル
キル)OC3−C8シクロアルキル、−(C1−C6アルキル)OC4−
C8シクロアルケニル、−(C1−C6アルキル)SC3−C8シクロアルキル、−(C1−C6ア
ルキル)SC4−C8シクロアルケニル、天然に存在するアミノ酸の側鎖、上述で定義
した基D又はDが上述で定義した−(C1−C6アルキル)OD基を示す；
又は、R6はR5及びそれらが結合している原子とともに窒素を含む5〜8員環のヘ
テロ環を形成する；
又は、R6及びR7はそれらが結合している炭素原子と共にC3−C8のシクロアルキ
ル環を形成する；
Bは、a)−ZR10基（式中、Zは−C(＝O)−、−C(＝O)O−、−C(＝S)−又は−C(
＝S)O−、及びR10は1以上のハロゲン原子で置換されてもよい−C1−C18アルキル
、−C2−C18アルケニル、−C2−C18アルキニル、−(C1-C6アルキル)OC1-C6アル
キル、−(C1-C6アルキル)SC1-C6アルキル、−(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)
OC1-C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルケニル、ピリジ
ル、上述で定義した基Ｄ又はＤが上述で定義した−(C1-C6アルキル)OD基を示す
；
b)−CONR11R12基（式中、R11及びR12のそれぞれは別々に水素、1以上のハロゲ
ン原子で置換されてもよい−C1−C18アルキル、−C2−C18アルケニル、−C2−C1 8
アルキニル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルケニル、ピリジル
、上述で記載した基Ｄ）を示し、又はR11及びR12が、それらが結合している窒素
原子と共に窒素を含む5〜8員環のヘテロ環を形成する。〕
WO92/03423 の式（Ｉ）の化合物において、カルボン酸基−CO2Hが置換基Bに特
定される可能性はほとんどない。しかし、式中のBが基−CONR11R12（式中、R11
及びR12は式（Ｉ）と同義）である式（Ｉ）の化合物は、式中のBが−CO2R10基（
式中、R10はベンジル基）である式（Ｉ）の化合物を、貴金属触媒（たとえば木
炭中10％のパラジウム）存在下で水素と処理してカルボン酸を得、次いでそれを
カップリング試薬（たとえば、1.3-ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下
で式HNR11R12のアミンと処理することによって製造し得るということが述べられ
ている。Bが−CO2R10基（式中、R10は式（Ｉ）と同義）である式（Ｉ）の化合物
は、塩触媒された加水分解によって、Bが−CO2H基である一般式（Ｉ）の化合物
を得、その後カップリング試薬（たとえば1.3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）の存在下で一般式HOR10のアルコールでエステル化することによって製造し
得るということも述べられている。WO92/03423の実施例77は、そのオクタデシル
エステルの製造における中間体として用いたカルボン酸N-メチル-N-4-(1H-2-メ
チルイミダゾ［4.5-c］ピリジルメチル)フェニルスルホニル-L-ロイシンを開示
している。
すなわち、WO92/03423は、Bがエステル化またはアミド化されたカルボン酸基
である式（Ｉ）のＰＡＦアンタゴニストの合成用の中間体として、Bがカルボン
酸基−CO2Hである式（Ｉ）の化合物の用途を開示している。しかし、カルボン酸
それ自体がＰＡＦアンタゴニストとしての有用性を持っていることは示
唆されていない。
発明の概要
本発明はＰＡＦアンタゴニストの製造に中間体として有用であることがWO92/0
3423から知られていたカルボン酸が、本来ＰＡＦアンタゴニスト活性を有してい
るとの発明に基づく。そのため、本発明はヒト及び家畜用医薬におけるそのよう
なカルボン酸の用途とそれらを含む医薬及び獣医学用組成物に関する。本発明と
関連して、N-メチル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ［4.5-c］-ピリジルメチル)フェ
ニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル、たとえばWO92/03423の実施例53Bの
化合物のヒトへの投与後の該化合物の代謝の研究中に、N-メチル-N-4-(1H-2- メ
チルイミダゾ［4.5-c］ピリジルメチル)フェニルスルホニル-L-ロイシンが初期
代謝産物である（データは示さず）ことを見い出したことは興味深い。
発明の説明
本発明は式(II)の化合物：
〔式中、R1は水素、−C1-C6アルキル、−C2-C6アルケニル、−C2-C6アルキニル
、−COC1-C6アルキル、−CO2C1-C6アルキル、−(COC1-C6アルキル)フェニル、−
(CO2C1-C6アルキル)
フェニル、−(C1-C6アルキル)OC1-C6アルキル、−(C1-C6アルキル)SC1-C6アルキ
ル、−(C1-C6アルキル)CO2C1-C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8
シクロアルケニル又は基D（式中、Dは基
を示す；
nは0〜3 の整数であり、R3及びR4のそれぞれは別々に水素、−C1-C6アルキル
、−C2-C6アルケニル、−C2-C6アルキニル、ハロゲン、−CN、−CO2H、−CO2C1-
C6アルキル、−CONH2-、−CONHC1-C6アルキル、−CONH(C1-C6アルキル)2、−CHO
、−CH2OH、−CF3、−OC1-C6アルキル、−SC1-C6アルキル、−SOC1-C6アルキル
、−SO2C1-C6アルキル、−NH2又は−NHCOMeを示す。）
R2は水素、ハロゲン、1以上のハロゲン原子で置換されてもよい−C1-C6アルキ
ル、−C2-C6アルケニル、−C2-C6アルキニル、−(C1-C6アルキル)CO2C1-C6アル
キル、−(C1-C6アルキル)SC1-C6アルキル、−(C1-C6アルキル)OC1-C6アルキル、
−(C1-C6アルキル)N(C1-C6アルキル)2、C2−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロ
アルケニル、−(C1-C6アルキル)C3−C8シクロアルキル、−(C1-C6アルキル)C4−
C8シクロアルケニル、−(C1-C6アルキル)OC3−C8シクロアルキル、−(C1-C6アル
キル)OC4−C8シクロアルケニル、−(C1-C6アルキル)SC3−C8シクロア
ルキル、−(C1-C6アルキル)SC4−C8シクロアルケニル、天然に存在するアミノ酸
の側鎖、上述で定義した基Ｄ又はＤが上述で定義したものである−(C1-C6アルキ
ル)OD基を示す〕
又はヒトまたは家畜用医薬における用途のための医薬的または獣医学的に許容し
うる塩を供する。
以降では、用語“式(II)の化合物”は先の節で定義されている化合物を示すの
に用い、医薬的又は獣医学的に許容しうる塩を言及するものとして理解されるべ
きである。さらに用語“医薬”はヒトと家畜両方の適用を含むものとして理解さ
れるべきである。
ＰＡＦは細胞膜から直接放出され、標的細胞にある範囲の有効かつ特異的作用
を仲介し、その結果低血圧、血小板減少症、気管支収縮、循環系ショック及び血
管透過性増化（浮腫・紅斑）を含む多様な生理学的反応を生じさせる。これらの
生理学的作用は多くの炎症性及びアレルギー性疾患でおこり、ＰＡＦがぜんそく
、内毒素ショック、成人性呼吸困難症候群、糸状体腎炎、免疫抑制、移植拒絶、
胃潰瘍、乾癬、脳、心筋及び腎臓の虚血を含む多くの疾患等に関与していること
が見い出されている。つまり、本発明による用途のために式(II)の化合物は、Ｐ
ＡＦの作用を桔抗する能力によって、炎症や痛みを抑え、呼吸、心臓血管及び脈
管の変化や疾患を癒し、血小板の活性又は凝固を調節し、ショック症間の低血圧
、免疫複合沈殿の病因及び平滑筋収縮を治癒するために有用となりうる。特にそ
れらは炎症疾患すなわち、慢性関節リューマチ、骨関節及び眼炎症、
心臓血管疾患、血症板減少症、ぜんそく、内毒素ショック症、成人性呼吸困難症
候群、糸状体腎炎、免疫抑制、胃潰瘍、移植拒絶、乾癬、アレルギー性皮膚炎、
じんましん、多発硬化症、脳、心筋及び腎臓の虚血等及びＰＡＦが関与する他の
あらゆる症状の処置において適用される。
本発明は、ＰＡＦにより媒介される疾患又は症状の管理用の経口、局部的、直
腸又は非経口的投与又は吸入に適用される医薬組成物の製造における式(II)の化
合物の用途を含む。ここで用いた非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋
肉内注射又はその注入技術を含む。そのような組成物は、従来からの活性化合物
に対して医薬的に許容しうる担体を含み、他の従来の医薬的賦形剤を包含するだ
ろう。
本発明の別の点は、式(II)の化合物及び1以上の医薬的に許容しうる担体から
なる、ＰＡＦによって媒介される疾患又は症状の管理用の服用単位型の医薬組成
物である。医薬的な服用単位はもちろん一般的に当該分野で公知であるが、活性
化合物に本質的に不純物が含まれずかつ所望の単位服用量で服用単位にあるとい
う点で主に特徴づけられる。本件において、服用単位は錠剤、トローチ、ロゼン
ジ、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末剤又は顆粒剤、乳剤、硬性又は軟性のカプ
セル、シロップ薬、殺菌済みで注射に用いうる懸濁剤又は活性成分の溶液を含む
薬瓶、微量の固体又は噴霧しうる溶液又は活性成分の懸濁剤を含む噴霧器を包含
する。各服用単位は活性成分約0.1mg〜約1g、たとえば10〜500mg、さらに詳しく
は100〜300mgを包含
しうる。
一般に、各服用単位中に存在する活性成分の量は、患者1人当たり1日につき約
0.1mg〜約0.5mg又は約7gが患者に手渡すために選択される。例えば、炎症の処置
のためには患者1人当たり1日につき約1.0mg〜約3.5gの投与が適当でありうる。
もちろん、局部的な投与に用いられる用量は処置されるべき範囲の大きさによる
だろう。眼に対しての各用量は主に薬10〜100mgの範囲中にあるだろう。
本発明の別の点は、ＰＡＦにより媒介される疾患や症状の管理のための方法で
あり、式(II)の化合物又は医薬的な塩の有効量を患者に投与することからなる。
ここで用いられる用語“医薬的に許容しうる塩”は、そのアニオンが一般にヒ
ト又は動物の消費に対して安全であると考えられている酸又は塩基の付加塩を意
味する。適当な塩基の付加塩はナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、リ
チウム塩及びカルシウム塩を含む。適当な酸の付加塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及び酒石酸
塩を含む。
ここで用いられる用語“ハロゲン”又はその略語“ハロ”は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ又はヨードを意味する。
ここで用いられる用語“C1-C6アルキル”は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖
又は側鎖の炭化水素基を言う。そのようなアルキル基の例として、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
、ペン
チル、ネオペンチル及びヘキシルがある。
ここで用いられる用語“C2-C6アルケニル”は、2〜6個の炭素原子を有し、さ
らに1つの二重結合を有し、適用可能なＥ又はＺが立体化学の直鎖又は側鎖の炭
化水素基を言う。この用語はたとえばビニル、1-プロペニル、1-及び2-ブテニル
及び2-メチル-2-プロペニルを含む。
ここで用いられる用語“C2-C6アルキニル”は2〜6個の炭素原子を有し、さら
に1つの三重結合を有する直鎖又は側鎖の炭化水素基を言う。この用語は、たと
えば、エチニル、1-プロピニル、1-及び2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2
-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-
ヘキシニル及び5-ヘキシニルを含む。
ここで用いられる用語“C1-C4パーフルオロアルキル”は、1〜4個の炭素原子
を有し、1以上のフッ素原子で置換される直鎖又は側鎖の基を言う。この用語は
、たとえば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、3,3,3- トリフルオロ-n-プロピル、セキサフルオロ-i-プロピル、セプ
タフルオロ-n-プロピル、セプタフルオロ-i-プロピル、4,4,4-トリフルオロ-n-
ブチル、ノナフルオロ-n-ブチル、ノナフルオロ-sec-ブチル及びノナフルオロ-i
-ブチルを含む。
ここで用いられる用語“ＯC1-C6アルキル”は、1〜6個の炭素原子を有する直
鎖又は側鎖のアルコキシ基を言う。そのようなアルコキシ基の例として、メトキ
シ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ
、ペントキシ、ネオペントキシ及びヘキソキシがある。
ここで用いられる用語“ＳC1-C6アルキル”は、1〜6個の炭素原子を有する直
鎖又は側鎖のアルキルチオ基を言う。そのようなアルキルチオ基の例として、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチ
オ及びヘキシルチオがある。
ここで用いられる用語“C3-C8シクロアルキル”は、3〜8個の炭素原子を有す
る脂環式基を言う。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。
ここで用いられる用語“C4-C8シクロアルケニル”は、4〜8個の炭素原子を有
し、さらに1以上の二重結合を有する脂環式基を言う。そのようなシクロアルケ
ニル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及
びシクロオクテニルがある。
ここで用いられる用語“天然に存在するアミノ酸の側鎖”は、アラニン、アル
ギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸
、グリシン、ヒスチジン、5-ヒドロキシリジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロ
イシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン
、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、a-
アミノアジピン酸、a-アミノ-n-酪酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、ホ
モセリン、a-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸及びチロキシンの側鎖を
含む。アミノ酸側鎖は、次のように保護されうる；たとえばアスパラギン酸、グ
ルタミン酸及びa-アミノアジピン酸のカルボキシル基はエステル化（たとえばC1
-C6アルキルエステルのように）されていてもよく、リジン、オルニチン、5-ヒ
ドロキシリジン、4-ヒドロキシプロリンのアミノ基はアミド（たとえばCOC1-C6
アルキルアミドのように）又はカルバミン酸（たとえばC(＝O)OC1-C6アルキル又
はC(＝O)OCH2Phカルバミン酸のように）に変換されていてもよく、5-ヒドロキシ
リジン、4-ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、チロシン、3,4-ジヒドロ
キシフェニルアラニン、ホモセリン、a-メチルセリン及びチロキシンのヒドロキ
シ基はエーテル（たとえばC1-C6アルキル又は（C1-C6アルキル）フェニルエーテ
ル）又はエステル（たとえばC(＝O)C1-C6アルキルエステル）に変換されていて
もよく、システインのチオール基はチオエーテル（たとえばC1-C6アルキルチオ
エーテル）又はチオエステル（たとえばC(＝O)C1-C6アルキルチオエステル）に
変換されていてもよい。アミノ酸側鎖が結合している炭素原子での立体化学はＤ
又はＬのいずれでもよい。
式(II)の化合物において、いくつかの不斉炭素原子が存在するために、そのそ
れぞれが2つの鏡像異性体からなり、各キラル中心で適当なＲ又はＳ立体化学を
有するジアステレオ異性体が生じる。本発明はそのようなジアステレオ異性体す
べてと、
その光学的に活性な鏡像異性体及びそれらの混合物の用途を含むものと理解され
る。
この出願は、置換基R1及びR2が唯一の可変部である式(II)の化合物にのみ関与
するが、2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニル基、ベンジル炭素原子及び／又
は1,4-2置換フェニル環上でのさらなる置換基の導入がＰＡＦアンタゴニスト活
性を保有する化合物を導くことが理解されている。
発明による用途のためのより好ましい化合物は、独立した又は何かの適合しう
る組みあわせを含んでいる；
〔R1は、水素原子、-C1-C6アルキル（たとえばメチル、エチル又はプロピル）
基、C2-C6アルケニル（たとえばアリル）基又は基Ｄを示す；
R2は、水素原子、-C1-C6アルキル（たとえばエチル、n-ブチル、t-ブチル又は
ネオペンチル）基、-C2-C6アルケニル（たとえばアリル）基、−(C1-C6アルキル
)C3-C8シクロアルキル（たとえばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル
又はシクロヘキシルメチル）基、天然に存在するアミノ酸の側鎖（たとえばロイ
シン、イソロイシン、フェニルアラニン、バリン、トリプトファン、メチオニン
又はチロシンの側鎖）又は基Dを示す；
（基Dでは、R3は水素原子、-C1-C6アルキル（たとえばメチル）基、ハロゲン
（たとえばフッ素、塩素又は臭素）原子、-CF3基又は-OC1-C6アルキル（たとえ
ばメトキシ）基を示す；
基Dでは、R4は水素原子又は-OC1-C6アルキル（たとえばメ
トキシ）基を示す。）〕
本発明による用途のための式(II)の化合物の実施例は：
N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル)フェニルスルホニル-L
-ロイシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-D-ロイシン；
N-エチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-ロイシン；
N-アリル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-ロイシン；
N-プロピル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニ
ルスルホニル-L-ロイシン；
N-ベンジル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニ
ルスルホニル-L-ロイシン；
N-4-メトキシベンジル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチ
ル）フェニルスルホニル-L-ロイシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-イソロイシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-フェニルアラニン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-バリン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-トリプトフアン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-メチオニン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-O-メチル-L-チロシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-ノルロイシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-フェニルグリシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-t-ブチルグリシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-D,L-エチルグリシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-D,L-アリルグリシン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-t-ブチルアラニン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-シクロプロピルアラニン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-シクロペンチルアラニン；
N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-シクロヘキシルアラニン；
及びそれらの医薬的に許容しうる塩である。
本発明による用途のために現在特に好ましい式(II)の化合
物は、N-メチル-N-4-（１H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジルメチル）フェニ
ルスルホニル-L-ロイシン及びその医薬的に許容しうる塩である。
本発明の化合物は、対応するエステル（WO92/03423で開示されているように製
造）の加水分解又は対応するベンジルエステルの触媒的な水素付加又は当該分野
における他の公知の方法によってWO92/03423の開示によって製造されうる。
一般式(II)の化合物は、in vitro及びin vivoでＰＡＦに関して拮抗的活性を
示すことが知られている。一般式(II)の化合物は、その特異的なレセプター部位
へのＰＡＦの結合を変化させることによって細胞及び組織両方のレベルでのＰＡ
Ｆ- 誘導機能を阻害する。ヒトの血小板原形質膜上のその特異的なレセプター結
合部位へのＰＡＦの結合を阻害する一般式(II)の化合物の能力は、薬理学的実施
例１によって測定した。ラットにおけるＰＡＦの注入液によって引き起こされた
低血圧を逆転させる一般式(II)の化合物の能力は薬理学的実施例２によって測定
した。
以下の略語が実施例で用いられている：
DCM-ジクロロメタン
DIPE-ジイソプロピルエーテル
DMF-N,N-ジメチルホルムアミド
HPLC-高性能液体クロマトグラフイー
NBS-N-ブロモサクシニイミド
TDA-1-トリス（2-（2-メトキシエトキシ）エチル）アミン
THF-テトラヒドロフラン
TLC-薄層クロマトグラフイー
カラムクロマトグラフイーは“フラッシュ”グレードのシリカゲルを用いて行
った。特に言及しなければ、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムが有
機溶液を乾燥させるのに用いられた。特に言及しなければ、1HNMR及び13CNMRス
ペクトラが、溶媒と内部対照標準としてCDCl3を用いておのおの250MHz及び62.9M
Hzでブルーカー（Bruker）AC-250スペクトロメーターに記録され、TMSからδppm
として報告されている。
実施例1
N-メチル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル)フェニルス
ルホニル-L-ロイシン ハイドロクロライド
(a)4-ブロモメチルフェニルスルホニルクロライド
還流で熱したベンゼン（150ml）中のp-トルエンスルホニルクロライド(50g、0
.26mol)及びNBS(46.7g、0.26mol)の溶液に、2,2´-アゾビス（2-メチルプロピオ
ニトリル）（100mg）を加えた。その混合物を12時間還流で加熱し、室温まで冷
却させた。形成されたサクシニイミドの白色沈殿を分離し、廃棄
した。ろ液をDCM(200ml)中で採取し、ブライン（100ml）次いで水（3×100ml）
で洗浄、乾燥した。ろ過、濃縮及びその後の結晶化（DIPEからの）では白色結晶
状固体として2つの集合体の4-ブロモメチルフェニルスルホニルクロライド（46.
3g、66％）を得た。
融点 75-76℃
（b）N-4-ブロモメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル
L-ロイシンエチルエステルハイドロクライド（75.0g、0.403mol）を、THF(300
ml)に０℃で懸濁し、トリエチルアミン(67ml、0.484mol)をゆっくり加えた。15
分間撹拌後、THF(100ml)中の4-ブロモメチルフェニルスルホニルクロライド（10
8.4g、0.403mol)の溶液を、カニューレ管を通して加えた。反応混合物は環境温
度で一晩撹拌した。溶媒は低圧下で除去し、有機物はエチルアセテート（200ml
）中に抽出、水（100ml）及びブライン（100ml）で洗浄した。有機物部分を乾燥
、ろ過し、溶媒を低圧下で蒸発させた。生成物はDIPE(500ml)から再結晶し、白
色結晶状固体としてN-4-ブロモメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエ
ステル（134.0g、85％）を得た。
（c）N-4-アジドメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル
水（150ml）中のナトリウムアジド(75.0g、1.054mol)溶液を、ジクロロメタン
（150ml）中のN-4-ブロモメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル
（89.0g、0.221mol）溶液に加えた。ベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド(10g、0.044mol)を加え、不均一な反応混合物を60時間激しく撹拌した。有機
物部分は分離し、水で徹底的に洗浄、乾燥、ろ過し、金色油状物に濃縮し、静置
して結晶化した。得られた白色固体を一晩凍結乾燥し、N-4-アジドメチルフェル
スルホニル-L-ロイシンエチルエステル（78.2g、97％）を得た。
融点 75-77℃
C15H22N4O4Sとしての計算した分析
計算値 C50.83 H6.26 N15.81
実測値 C50.80 H6.28 N15.82
(d)N-メチル-N-4-アジドメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステ
ル
ミネラルオイル(9.68g、0.242mol)中の水素化ナトリウムの60％分散液をTHF(2
00ml)中のN-4-アジドメチルフェニルスル
ホニル-L-ロイシンエチルエステル(78.0g、0.220mol)溶液部分に0℃で加えた。2
0分間撹拌した後、ヨードメタン(28ml、0.44mol)をゆっくり加え、反応を一晩環
境温度に暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液(ca.15ml)を加え、THFを減圧下で除
去した。得られた残留物をジクロロメタン中で採取し、飽和炭化水素溶液次いで
水で洗浄し、乾燥、ろ過、濃縮し、N-メチル-N-4-アジドメチルフェニルスルホ
ニル-L-ロイシンエチルエステルを橙色油状物（76.0g、94％）として得た。
C16H24N4O4Sとしての計算した分析
計算値 C52.16 H6.57 N15.21
実測値 C52.20 H6.54 N15.12
(e)N-メチル-N-4-アミノメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル
トリフェニルホスフィン(101.80g、0.388mol)をTHFおよび水の混合物（4：1、
200ml）中のN-メチル-N-4-アジドメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチル
エステル(71.5g、0.194mol)溶液に加え、その反応混合物を環境温度で一晩撹拌
した。THFを減圧下で除去し、その生成物を酢酸エチルで抽出、乾燥、ろ過し、
橙色油状物に濃縮した。これをクロマトグラフィー（シリカ：勾配溶離；1：2酢
酸エチル／ヘキサン；酢酸エチル；酢酸エチル中10％メタノール）により精製し
、N-メチル-N-4-アミノメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル（
38g、58％）を黄色油状物として得た。
(f)N-メチル-N-4-(N´-3-ニトロピリジン-4-イル)アミノメチルフェニルスルホ
ニル-L-ロイシンエチルエステル
4-クロロ-3-ニトロピリジン(6.0g、38mmol)をクロロホルム（150ml）中のN-メ
チル-N-4-アミノメチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル(13.0g、
38mmol)及びトリエチルアミン(5.3ml、38mmol)の撹拌容液に環境温度で加えた。
反応混合物を60時間撹拌し、次いで水で洗浄、乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で除
去し、褐色油状物を得た。これをシリカのクロマトグラフィー（勾配溶離；ヘキ
サン中33％酢酸エチル；酢酸エチル）により精製し、N-メチル-N-4-(N´-3-ニト
ロピリジン-4-イル)アミノメチル-フェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステ
ル（10.9g、62％）を黄色無晶質固体として得た。
融点 71-75℃
(g)N-メチル-N-4-(N´-3-アミノピリジン-4-イル)アミノメチルフェニルスル
ホニル-L-ロイシンエチルエステル
エタノール（40ml）中のN-メチル-N-4-(N´-3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ
メチルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル(10.9g、0.023mol)溶液を
、木炭中（1.0g）10％パラジウムの存在下で一晩100p.s.i.で水素添加した。触
媒はGF/Fろ紙に通すろ過によって除去し、そのろ液は減圧下で蒸発させ、N-メチ
ル-N-4-(N´-3-アミノピリジン-4-イル)アミノメチルフェニルスルホニル-L-ロ
イシンエチルエステル（8.90g、87％）を褐色泡沫として得た。
(h)N-メチル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル)フェニル
スルホニル-L-ロイシンエチルエステル
N-メチル-N-4-(N´-3-アミノピリジン-4-イル)アミノメ
チルフェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル(8.90g、20.5mmol)を無水酢
酸（90ml）中で一晩環流した。反応混合物を冷却し、次いで沸騰が生じるまで慎
重にメタノールを加えた。揮発物を減圧下で除去し、その残留物を飽和炭化水素
ナトリウム溶液及び酢酸エチルに分配した。有機物部分を飽和炭化水素ナトリウ
ム（×3）及び水で洗浄、乾燥、ろ過し、褐色油状体に濃縮した。これを基線物
質を除去するためにシリカ（DCM中3％メタノール）のパッドに通し、その生成物
をさらに中速液体クロマトグラフィー（シリカゲル：少量のトリエチルアミンを
加えたDCM中3％メタノール）により精製、淡黄色油状体（5.12g、55％）を得、
それを静置してゆっくり凝固させた。酢酸エチル/DIPEからの再結晶で、N-メチ
ル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル)フェニルスルホニル-
L-ロイシンエチルエステルを白色結晶固体として得た。
融点 105℃
C23H30N4O4Sとしての計算した分析
計算値 C60.24 H6.60 N12.22
実測値 C60.21 H6.59 N12.08
(i)N-メチル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジ
ルメチル)フェニルスルホニル-L-ロイシン ハイドロクロライド
8M塩酸（100ml）中のN-メチル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジル
メチル)フェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステル(6.00g、13mmol)溶液を3
時間還流した。反応混合物を酢酸エチル中で採取された橙色ゴムに濃縮、蒸発乾
固し、N-メチル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジルメチル)フェニル
スルホニル-L-ロイシン（5.30g、87％）を淡黄色固体として得た。
実施例2
N-メチル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル)フェニルスル
ホニル-L-ロイシン
表題化合物をN-メチル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル
)フェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステルからWO92/03423の実施例77の塩
基加水分解により製造した。実施例3
N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル)フェニルスルホニル-L-
ロイシン
表題化合物をN-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル)フェニル
スルホニル-L-ロイシンエチルエステルから上記実施例2の化合物の製造と同様の
塩基加水分解により製造した。
特徴づけるデータ：
実施例4
N-アリル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル)フェニルスル
ホニル-L-ロイシン
表題化合物をN-アリル-N-4-(1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル
）フェニルスルホニル-L-ロイシンエチルエステルから上記実施例2の化合物の製
造と同様の塩基加水分解により製造した。
特徴づけるデータ：
実施例5-24
実施例5-24の化合物はその塩酸付加塩として、工程（b）におけるL-ロイシン
エチルエステルハイドロクロライドの代わりに適当なアミノ酸誘導体を用いて該
化合物に対するメチル化工程（d）を省略するか又は工程（d）におけるヨード化
メチルの代わりに異なるアルキルハライドを用いる実施例1の方法より製造した
。
5.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-D-ロイシン
6.N-エチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-ロイシン
7.N-プロピル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニ
ルスルホニル-L-ロイシン
8.N-ベンジル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニ
ルスルホニル-L-ロイシン
9.N-4-メトキシベンジル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチ
ル）フェニルスルホニル-L-ロイシン
10.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-イソロイシン
11.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-フェニルアラニン
12.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-バリン
13.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジ
ニルメチル）フェニルスルホニル-L-トリプトファノール
14.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-メチオニン
15.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-O-メチル-L-チロシン
16.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-ノルロイシン
17.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-フェニルグリシン
18.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-t-ブチルグリシン
19.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-D,L-エチルグリシン
20.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-D,L-アリルグリシン
21.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-t-ブチルアラニン
22.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-シクロプロピルアラニン
23.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-シクロペンチルアラニン
24.N-メチル-N-4-（1H-2-メチルイミダゾ〔4,5-c〕ピリジニルメチル）フェニル
スルホニル-L-シクロヘキシルアラニン薬理学的実施例1
一般式（Ｉ）の化合物によるヒトの血小板原形質膜への〔3Ｈ〕−ＰＡＦ結合
の阻害は、同位体標識及びろ過技術により”決定した。濃縮血小板は病院の血液
銀行から得た。これらの濃縮血小板（500-2500ml）はSORVALL RC3B遠心機で、10
分間800rpmで遠心分離し、存在する赤血球を除去した。（語SORVALLは商標であ
る。）上清を続いてSORVALL RC3B遠心機で3000rpmで遠心し、存在する血小板を
ペレット化した。血小板に富むペレットは最少量の緩衝液(150mM NaCl、10mM Tr
is、2mM EDTA、pH7.5)で再懸濁し、フィコール-パック比重、フィコール2mlに対
し9mlの濃縮血小板に層状化し、1900rpmで15分間、SORVALL RT6000遠心機で遠心
分離した。この工程は残留物の赤血球及びリンパ球のような他の非特異的物質を
製剤から除去する。原形質膜とフィコール間にバンドを形成する血小板は除去し
、上記緩衝液で再懸濁し、SORVALL RT6000遠心機で、10分間3000rpmで、遠心分
離した。ペレット化した血小板は緩衝液(10mM Tris、5mM MgCl2、2mM EDTA、pH7
.0)で再懸濁し、液体窒素で急速凍結し、血小板を融解させるため室温でゆっく
り溶かした。後者の工程は、適当な融解を確実にするため少なくとも3回繰り返
した。融解した血小板はSORVALL RT6000遠心機で、10分間3000rpmで遠心分離し
、緩衝液に再懸濁した。後者の工程は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）レセプター
を加水分解しうるあらゆる細胞質蛋白質を除去するために2回繰り返した。製造
した血小板膜は-70℃で保存されうる。融解後に、製造した膜はSORVALL RT6000
で、10分間3000rpmで遠心分離し、アッセイ用緩
衝液で再懸濁した。
アッセイは、選択された所望の濃度のアンタゴニストの一連のトリス-緩衝溶
液を製造することにより行った。これらの溶液それぞれは〔3H〕-ＰＡＦ（132Ci
/mmolの特異的活性を有する0.5nM;1-Ｏ-〔3H〕オクタデシル-2-アセチル-sn-グ
リセロ-3-ホスホリルクロリン）、非標識ＰＡＦ（1000nM）、既知量のテスト用
アンタゴニスト及び最終体積を1mlにする十分量のトリス緩衝溶液(10mMトリス、
5mM MgCl2、pH7.0、0.25％BSA)を含んでいた。インキュベーションは上記溶液の
それぞれに単離した膜画分100μgを加えることにより0℃で開始した。2つのコン
トロールサンプル、すなわちアンタゴニストを除く上述の内容物全てを含む一方
（C1）及び1000倍過剰量の非標識ＰＡＦをC1に加えた他方（C2）もまた製造し、
テストサンプルとともに同時にインキュベートした。インキュベーション1時間
後に、結合ＰＡＦから非結合ＰＡＦを分離するために、各溶液を迅速に真空下で
WHATMAN GF/C グラスファイバーフィルターを通してろ過した。（語WHATMAN は
商標である。）各ケースの残留物はす速く5mlの冷（4℃）トリス緩衝溶液で4回
洗浄した。それぞれの洗浄した残留物はサンプリング多岐管上で真空下で乾燥さ
せ、OPTIPHASE MPシンチレーション液20mlを含むバイアルに入れ、液体シンチレ
ーションカウンターで放射活性をカウントした。（語OPTIPHASEは商標である。
）テストサンプルからアンタゴニストを伴う全結合に対するカウントを“ＴＢＡ
”として、コントロールサンプルC1からの全結合に対
するカウントを“ＴＢ”として定義することにより、各テストアンタゴニストの
阻害割合は以下の等式で決定されうる：
％阻害=［（ＴＢ−ＴＢＡ）／ＳＢ］×１００
ここで特異的結合ＳＢ＝ＴＢ−ＮＳＢである
薬理学的実施例2
一般式（Ｉ）の化合物活性もまたラットにおけるＰＡＦの注入により引き起こ
される低血圧を逆転させるその能力によりin vivo において証明される。雄性の
スプログ-ドーレイラット（Sprague-Dawley）（300-350g）をペントバルビトン
ナトリウム22.5mg/kg及びチオペンタル62.5mg/kgの混合物で麻酔にかけた。首の
正中切開を通して気管にカニューレ管を挿入し、動物を自発的に呼吸させた。頸
動脈に血圧測定のためカニューレ管を挿入し、このシグナルを心拍測定のための
レートメーターを誘因するのに用いた。両頸静脈には一方はＰＡＦ注入のために
、他方はテスト化合物の丸薬を投与するために、カニューレ管を挿入した。
ＰＡＦ100ng/kg/minは平均血圧50mmHgにおける持続的な低下が達成されるまで
注入した。テスト化合物は丸薬として投与し、その結果ＰＡＦの逆転に依存した
用量が低血圧を誘導した。この逆転のピークは測定し、低血圧ＰＡＦ反応の50％
逆転を引き起こす用量(ED50)を直線内挿法により計算した。その結果を
表2に示す。
Detailed Description of the Invention
4- (1H-2-methylimidazo 4.5-C pyridinylmethyl) -phenyl as an antagonist
Phenyl sulfonamide carboxylic acid derivative
This invention relates to the synthesis of platelet activating factor (“PAF”) antagonists
4- (1H-2-methylimidazo [4.5-c] pyridinyl previously proposed as an intermediate
Methyl) phenyl sulfonamide derivative as an originally active PAF antagonist
Of pharmaceutical and veterinary compositions for the management of diseases and conditions mediated by PAF
For use in manufacturing.
background
International patent application WO92 / 03423 (Pretish Biotechnology Limited)
Is a benzimidazole derivative of the following formula (I) having PAF antagonist activity:
A conductor is disclosed.
[In the formula, A1Is = N-, = CH- or = CR1−; A2Is -N =, -CH = or -CR2=;
However, A1And A2One is a nitrogen atom
If so, A1And A2The other of is other than a nitrogen atom;
R is hydrogen, -C1-C6Alkyl, -C2-C6Alkenyl, halogen or -OC1-C6Al
Indicates a kill;
R1And R2Each is hydrogen, --C1-C6Alkyl, -C2-C6Alkenyl, ha
Rogen, -CN, -CO2H, −CO2C1-C6Alkyl, -CONH2, -CHO, -CH2OH, -CFThree
, -OC1-C6Alkyl, -SC1-C6Alkyl, -SOC1-C6Alkyl, --SO2C1-C6
Alkyl, -NH2, -NHCOMe or -NO2Or R1And R2They combine
Forming a fused phenyl ring with a carbon atom which is present;
RThreeIs hydrogen, -C1-C6Alkyl, -C2-C6Alkenyl, -C2-C6Alkynyl,-
OC1-C6Alkyl, -SC1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) OC1-C6Alkyl,
− (C1-C6Alkyl) SC1-C6Alkyl, -CFThree, − (C1-C6Alkyl) phenyl,-
CThree-C8Cycloalkyl, -CFour-C8Cycloalkenyl,-(C1-C6Alkyl) CThree-C8
Cycloalkyl,-(C1-C6Alkyl) CFour-C8Cycloalkenyl or thiophenyl
Show;
RFourIs hydrogen, -C1-C6Alkyl, -C2-C6Alkenyl, -C2-C6Alkynyl,-
CO2C1-C6Alkyl, -SC1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) SC1-C6Alkyl
, − (C1-C6Alkyl) OC1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) phenyl or thio
Indicates phenyl;
RFiveIs hydrogen, -C1-C6Alkyl, -C2-C6Alkenyl, -C2-C6Alkynyl,-
COC1-C6Alkyl, -CO2C1-C6Alkyl,
− (COC1-C6Alkyl) phenyl,-(CO2C1-C6Alkyl) phenyl,-(C1-C6A
Rukiru) OC1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) SC1-C6Alkyl,-(C1-C6Al
Kill) CO2C1-C6Alkyl, -CThree-C8Cycloalkyl, -CFour-C8Cycloalkenyl
Or a group D (wherein D is a group
Show;
n is an integer from 0 to 3 and R8And R9Each is hydrogen, --C1-C6Alkyl
, -C2-C6Alkenyl, -C2-C6Alkynyl, halogen, -CN, -CO2H, −CO2C1
-C6Alkyl, -CONH2, -CONHC1-C6Alkyl, -CONH (C1-C6Alkyl)2,
-CHO, -CH2OH, -CFThree, -OC1-C6Alkyl, -SC1-C6Alkyl, -SOC1-C6
Alkyl, --SO2C1-C6Alkyl, -NH2Or-NHCOMe is shown. )
R6And R7Each of which is independently replaced by hydrogen, halogen, or one or more halogen atoms.
May be -C1-C6Alkyl, -C2-C6Alkenyl, -C2-C6Alkynyl,-(C1
-C6Alkyl) CO2C1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) SC1-C6Alkyl,-(C1
-C6Alkyl) OC1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) N (C1-C6Alkyl)2, -CThree
-C8Cycloalkyl, -CFour-C8Cycloalkenyl,-(C1-C6Alkyl) CThree-C8
Cycloalkyl,-(C1-C6Alkyl) CFour-C8Cycloalkenyl,-(C1-C6Al
Kill) OCThree-C8Cycloalkyl,-(C1-C6Alkyl) OCFour−
C8Cycloalkenyl,-(C1-C6Alkyl) SCThree-C8Cycloalkyl,-(C1-C6A
Rukiru) SCFour-C8Cycloalkenyl, the side chain of a naturally occurring amino acid, defined above
The group D or D defined above is-(C1-C6Alkyl) OD group;
Or R6Is RFiveAnd a 5- to 8-membered ring containing nitrogen with the atoms to which they are attached.
Form a terrorism ring;
Or R6And R7Is C along with the carbon atom to which they are attachedThree-C8Cycloalkyl
Form a ring;
B is a) -ZRTenA group (wherein Z is -C (= O)-, -C (= O) O-, -C (= S)-or -C (
= S) O-, and RTenMay be substituted with one or more halogen atoms-C1-C18Alkyl
, -C2-C18Alkenyl, -C2-C18Alkynyl,-(C1-C6Alkyl) OC1-C6Al
Kill,-(C1-C6Alkyl) SC1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) O (C1-C6Alkyl)
OC1-C6Alkyl, -CThree-C8Cycloalkyl, -CFour-C8Cycloalkenyl, pyridi
, Group D as defined above or D as defined above- (C1-C6Alkyl) OD group
;
b) −CONR11R12Group (wherein, R11And R12Each of them separately hydrogen, one or more halogen
Optionally substituted with a hydrogen atom -C1-C18Alkyl, -C2-C18Alkenyl, -C2-C1 8
Alkynyl, -CThree-C8Cycloalkyl, -CFour-C8Cycloalkenyl, pyridyl
, Groups D) mentioned above, or R11And R12But the nitrogen to which they are bound
Form a 5- to 8-membered heterocyclic ring containing nitrogen together with the atom. ]
In the compound of formula (I) of WO92 / 03423, a carboxylic acid group -CO2H is unique to substituent B
Is unlikely to be fixed. However, in the formula, B is a group --CONR11R12(Where R11
And R12Has the same meaning as in formula (I)), the compound of formula (I) is2RTenGroup (
Where RTenIs a benzyl group), a compound of formula (I)
Treatment with hydrogen in the presence of 10% palladium in charcoal) to give the carboxylic acid, which is then
In the presence of a coupling reagent (eg 1.3-dicyclohexylcarbodiimide)
With the formula HNR11R12It can be prepared by treating with
ing. B is −CO2RTenGroup (wherein, RTenIs a compound of formula (I) wherein
Due to salt-catalyzed hydrolysis, B is --CO2Compounds of general formula (I) which are H groups
Of the coupling reagent (eg 1.3-dicyclohexylcarbodiimid
General formula HOR in the presence ofTenManufactured by esterification with alcohol
It also states that you will get. Example 77 of WO92 / 03423 is the octadecyl
N-Methyl-N-4- (1H-2-meth) carboxylic acid used as an intermediate in the production of esters
Disclosed tilimidazo [4.5-c] pyridylmethyl) phenylsulfonyl-L-leucine
doing.
That is, WO92 / 03423 describes a carboxylic acid group in which B is esterified or amidated.
Is an intermediate for the synthesis of a PAF antagonist of formula (I)
Acid group-CO2Disclosed are uses of the compounds of formula (I) that are H. But the carboxylic acid
It has been shown that it has utility as a PAF antagonist in itself.
Not instigated.
Summary of the invention
The present invention is useful as an intermediate in the production of PAF antagonists WO92 / 0
The carboxylic acid known from 3423 originally has PAF antagonist activity.
Based on the invention. As such, the present invention provides such a method in human and veterinary medicine.
To various carboxylic acids and pharmaceutical and veterinary compositions containing them. With the present invention
Relatedly, N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4.5-c] -pyridylmethyl) phene
Nylsulfonyl-L-leucine ethyl ester, for example from Example 53B of WO92 / 03423
During the study of the metabolism of a compound after its administration to humans, N-methyl-N-4- (1H-2-me
Cylimidazo [4.5-c] pyridylmethyl) phenylsulfonyl-L-leucine is the initial
It is interesting to find that it is a metabolite (data not shown).
Description of the invention
The present invention provides compounds of formula (II):
(Where R1Is hydrogen, -C1-C6Alkyl, -C2-C6Alkenyl, -C2-C6Alkynyl
, −COC1-C6Alkyl, -CO2C1-C6Alkyl,-(COC1-C6Alkyl) phenyl,-
(CO2C1-C6Alkyl)
Phenyl,-(C1-C6Alkyl) OC1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) SC1-C6Archi
Le, − (C1-C6Alkyl) CO2C1-C6Alkyl, -CThree-C8Cycloalkyl, -CFour-C8
Cycloalkenyl or group D (wherein D is a group
Show;
n is an integer from 0 to 3 and RThreeAnd RFourEach is hydrogen, --C1-C6Alkyl
, -C2-C6Alkenyl, -C2-C6Alkynyl, halogen, -CN, -CO2H, −CO2C1-
C6Alkyl, -CONH2-, -CONHC1-C6Alkyl, -CONH (C1-C6Alkyl)2, -CHO
, -CH2OH, -CFThree, -OC1-C6Alkyl, -SC1-C6Alkyl, -SOC1-C6Alkyl
, -SO2C1-C6Alkyl, -NH2Or-NHCOMe is shown. )
R2Is hydrogen, halogen, optionally substituted with one or more halogen atoms --C1-C6Archi
, -C2-C6Alkenyl, -C2-C6Alkynyl,-(C1-C6Alkyl) CO2C1-C6Al
Kill,-(C1-C6Alkyl) SC1-C6Alkyl,-(C1-C6Alkyl) OC1-C6Alkyl,
− (C1-C6Alkyl) N (C1-C6Alkyl)2, C2-C8Cycloalkyl, -CFour-C8Cyclo
Alkenyl,-(C1-C6Alkyl) CThree-C8Cycloalkyl,-(C1-C6Alkyl) CFour−
C8Cycloalkenyl,-(C1-C6Alkyl) OCThree-C8Cycloalkyl,-(C1-C6Al
Kill) OCFour-C8Cycloalkenyl,-(C1-C6Alkyl) SCThree-C8Cycloa
Rukiru,-(C1-C6Alkyl) SCFour-C8Cycloalkenyl, a naturally occurring amino acid
The side chain of, the group D or D as defined above is as defined above- (C1-C6Archi
) Indicates an OD group)
Or pharmaceutically or veterinarily acceptable for use in human or veterinary medicine
Uru salt is provided.
Hereinafter, the term "compound of formula (II)" refers to a compound as defined in the previous section.
Used to refer to pharmaceutically or veterinarily acceptable salts.
It is. Furthermore, the term "medicament" is understood to include both human and veterinary applications.
Should be.
PAF is released directly from the cell membrane and has a range of effective and specific effects on target cells
, Resulting in hypotension, thrombocytopenia, bronchoconstriction, circulatory shock and blood
It produces a variety of physiological responses, including increased tube permeability (edema / erythema). these
Physiological effects occur in many inflammatory and allergic diseases and PAF causes asthma
, Endotoxic shock, adult respiratory distress syndrome, filamentous nephritis, immunosuppression, transplant rejection,
Be involved in many diseases including gastric ulcer, psoriasis, ischemia of brain, heart muscle and kidney
Have been found. Thus, for use according to the invention, the compound of formula (II) is
The ability to counteract the effects of AF reduces inflammation and pain, reduces breathing, cardiovascular and pulse
Healing vascular changes and diseases, regulating platelet activity or coagulation, hypotension during shock
, May be useful for healing the pathogenesis of immune complex precipitation and smooth muscle contraction. Especially
These are inflammatory diseases: rheumatoid arthritis, bone and eye inflammation,
Cardiovascular disease, hypovolemia, asthma, endotoxic shock, adult dyspnea
Symptom group, filamentous nephritis, immunosuppression, gastric ulcer, transplant rejection, psoriasis, allergic dermatitis,
Urticaria, multiple sclerosis, ischemia of the brain, myocardium and kidneys, etc. and other PAF-related
Applied in the treatment of any condition.
The present invention provides an oral, topical, direct treatment for the management of diseases or conditions mediated by PAF.
Of formula (II) in the manufacture of a pharmaceutical composition adapted for enteral or parenteral administration or inhalation
Including use of compound. The term parenteral as used herein means subcutaneous injection, intravenous, intramuscular
Includes intramuscular injection or its infusion techniques. Such compositions contain conventional active compounds.
To include other pharmaceutically acceptable carriers and other conventional pharmaceutical excipients.
Would.
Another aspect of the invention comprises a compound of formula (II) and one or more pharmaceutically acceptable carriers
A unit dosage form pharmaceutical composition for the management of a disease or condition mediated by PAF
Things. Pharmaceutical dosage units are of course generally known in the art,
The compound is essentially free of impurities and is said to be in the dose unit at the desired unit dose.
It is mainly characterized in that In this case, the dosage units are tablets, troches, and lozenges.
Di, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules
Contains cells, syrups, sterile, injectable suspensions or solutions of active ingredients
Includes vials, atomizers containing trace amounts of solids or nebulizable solutions or suspensions of active ingredients
I do. Each dosage unit contains from about 0.1 mg to about 1 g of active ingredient, for example 10 to 500 mg, more particularly
Includes 100-300 mg
You can.
Generally, the amount of active ingredient present in each dose unit will be about
0.1 mg to about 0.5 mg or about 7 g is selected for delivery to the patient. For example, treatment of inflammation
For administration of about 1.0 mg to about 3.5 g per patient per day may be appropriate.
Of course, the dose used for local administration will depend on the size of the area to be treated.
right. Each dose for the eye will be primarily in the range of 10-100 mg of drug.
Another aspect of the invention is a method for the management of diseases and conditions mediated by PAF.
And comprises administering to the patient an effective amount of a compound of formula (II) or a pharmaceutical salt.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a compound whose anion is generally hyaluronan.
Acid or base addition salt considered to be safe for animal or animal consumption.
To taste. Suitable base addition salts include sodium salts, potassium salts, magnesium salts, lithium salts.
Includes thium and calcium salts. Suitable acid addition salts include hydrochlorides, sulphates, phosphorus
Acid salt, acetate, propionate, lactate, maleate, succinate and tartaric acid
Contains salt.
As used herein, the term “halogen” or its abbreviation “halo” refers to fluoro, chloro.
It means b, bromo or iodo.
The term “C” used here1-C6"Alkyl" is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
Alternatively, it refers to a side chain hydrocarbon group. Examples of such alkyl groups include methyl, ethyl
Ru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
,pen
There are chill, neopentyl and hexyl.
The term “C” used here2-C6"Alkenyl" has 2 to 6 carbon atoms and is
A straight or side chain carbon with one double bond and the applicable E or Z is stereochemistry
Refers to hydrogenated radicals. The term is, for example, vinyl, 1-propenyl, 1- and 2-butenyl.
And 2-methyl-2-propenyl.
The term “C” used here2-C6"Alkynyl" has 2 to 6 carbon atoms and is
To a linear or side chain hydrocarbon group having one triple bond. This term is
For example, ethynyl, 1-propynyl, 1- and 2-butynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2
-Pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-
Includes hexynyl and 5-hexynyl.
The term “C” used here1-CFour"Perfluoroalkyl" means 1 to 4 carbon atoms
And a linear or side chain group substituted with one or more fluorine atoms. This term is
, For example, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoro
Ethyl, 3,3,3-trifluoro-n-propyl, sexafluoro-i-propyl, sep
Tafluoro-n-propyl, septafluoro-i-propyl, 4,4,4-trifluoro-n-
Butyl, nonafluoro-n-butyl, nonafluoro-sec-butyl and nonafluoro-i
-Contains butyl.
As used herein, the term "OC1-C6“Alkyl” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
A chain or side chain alkoxy group. Examples of such alkoxy groups include methoxy
Ci, ethoxy, propoki
Ci, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy
, Pentoxy, neopentoxy and hexoxy.
The term "SC1-C6“Alkyl” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
It refers to a chain or side chain alkylthio group. An example of such an alkylthio group is
Tylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobu
Tylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, neopentylthio
There are o and hexylthio.
The term “C” used hereThree-C8"Cycloalkyl" has from 3 to 8 carbon atoms
Alicyclic group. Examples of such cycloalkyl groups include cyclopropyl,
There are cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
The term “C” used hereFour-C8Cycloalkenyl "has from 4 to 8 carbon atoms.
And further refers to an alicyclic group having one or more double bonds. Such a cycloarque
Examples of nyl groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and
And cyclooctenyl.
As used herein, the term “side chain of a naturally occurring amino acid” refers to alanine,
Ginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, glutamic acid
, Glycine, histidine, 5-hydroxylysine, 4-hydroxyproline, isolo
Isine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine
, Threonine, tryptophan, tyrosine, valine, a-
Aminoadipic acid, a-amino-n-butyric acid, 3,4-dihydroxyphenylalanine,
The side chains of moserine, a-methylserine, ornithine, pipecolic acid and thyroxine
Including. Amino acid side chains may be protected as follows; eg aspartic acid,
The carboxyl groups of lutamic acid and a-aminoadipic acid are esterified (for example, C1
-C6(Such as an alkyl ester), lysine, ornithine, 5-hi
The amino groups of droxylidine and 4-hydroxyproline are amides (eg COC1-C6
Alkylamido) or carbamic acid (eg C (= O) OC1-C6Alkyl
Is C (= O) OCH2Ph-carbamic acid), may be converted to
Lysine, 4-hydroxyproline, serine, threonine, tyrosine, 3,4-dihydro
Hydroxy of xyphenylalanine, homoserine, a-methylserine and thyroxine
Si groups are ethers (eg C1-C6Alkyl or (C1-C6Alkyl) phenyl ether
Or ester (eg C (= O) C)1-C6Has been converted to an alkyl ester)
Also, the thiol group of cysteine is a thioether (eg C1-C6Alkylthio
Ether) or thioester (eg C (= O) C)1-C6Alkyl thioester)
It may have been converted. The stereochemistry at the carbon atom to which the amino acid side chain is attached is D
It may be either L or L.
Due to the presence of some asymmetric carbon atoms in the compound of formula (II), its
Each consists of two enantiomers, with the appropriate R or S stereochemistry at each chiral center.
The diastereoisomers that have arise. The present invention includes such diastereoisomers
All
It is understood to include uses of its optically active enantiomers and mixtures thereof.
You.
This application describes the substituent R1And R2Is only involved in compounds of formula (II) where is the only variable
A 2-methylimidazo [4,5-c] pyridinyl group, a benzyl carbon atom and / or
Is a PAF antagonist activity due to the introduction of further substituents on the 1,4-2 substituted phenyl ring.
It is understood to lead to compounds that retain sex.
More preferred compounds for use according to the invention may be independent or of any compatibility.
The combination of
[R1Is a hydrogen atom, -C1-C6Alkyl (eg methyl, ethyl or propyl)
Group, C2-C6Represents an alkenyl (eg allyl) group or group D;
R2Is a hydrogen atom, -C1-C6Alkyl (eg ethyl, n-butyl, t-butyl or
Neopentyl) group, -C2-C6Alkenyl (eg allyl) group,-(C1-C6Alkyl
) CThree-C8Cycloalkyl (eg cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl
Or a cyclohexylmethyl) group, the side chain of a naturally occurring amino acid (eg
Syn, isoleucine, phenylalanine, valine, tryptophan, methionine
Or a side chain of tyrosine) or a group D;
(In group D, RThreeIs a hydrogen atom, -C1-C6Alkyl (eg methyl) group, halogen
(Eg fluorine, chlorine or bromine) atom, -CFThreeGroup or -OC1-C6Alkyl (even if
Methoxy) group;
In group D, RFourIs a hydrogen atom or -OC1-C6Alkyl (for example,
A toxy) group. )]
Examples of compounds of formula (II) for use according to the invention are:
N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenylsulfonyl-L
-Leucine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-D-leucine;
N-ethyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-leucine;
N-allyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-leucine;
N-propyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) pheny
Lesulfonyl-L-leucine;
N-benzyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) pheny
Lesulfonyl-L-leucine;
N-4-methoxybenzyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethy!
) Phenylsulfonyl-L-leucine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-isoleucine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-phenylalanine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-valine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-tryptophan;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-methionine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-O-methyl-L-tyrosine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-norleucine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-phenylglycine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-t-butylglycine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-D, L-ethylglycine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-D, L-allylglycine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-t-butylalanine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-cyclopropylalanine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-cyclopentylalanine;
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-cyclohexylalanine;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.
Compounds of formula (II) which are presently particularly preferred for use according to the invention
The product is N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridylmethyl) phenyl.
Lesulfonyl-L-leucine and its pharmaceutically acceptable salts.
The compounds of the present invention are prepared according to the corresponding esters (prepared as disclosed in WO 92/03423).
Or the catalytic hydrogenation of the corresponding benzyl ester or the art
Can be produced by the disclosure of WO92 / 03423 by other known methods in.
The compounds of general formula (II) show antagonistic activity for PAF in vitro and in vivo.
It is known to show. The compound of general formula (II) has its specific receptor site
PA at both cell and tissue levels by altering the binding of PAF to
Inhibits F-induced function. Its specific receptor binding on the human platelet plasma membrane.
The ability of the compounds of general formula (II) to inhibit the binding of PAF to the binding site is determined by pharmacological practice.
Measured according to Example 1. Induced by infusion of PAF in rat
The ability of compounds of general formula (II) to reverse hypotension was determined by Pharmacological Example 2.
did.
The following abbreviations are used in the examples:
DCM-dichloromethane
DIPE-diisopropyl ether
DMF-N, N-dimethylformamide
HPLC-High Performance Liquid Chromatography
NBS-N-Bromosuccinimide
TDA-1-tris (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) amine
THF-tetrahydrofuran
TLC-thin layer chromatography
Column chromatography is performed using “flash” grade silica gel.
Was. Unless otherwise specified, anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate is included.
It was used to dry the machine solution. Unless otherwise stated,1HNMR and13C NMR scan
Pectra contains CDCl as solvent and internal controlThree250MHz and 62.9M for each
Δppm from TMS recorded on a Bruker AC-250 spectrometer at Hz
Is reported as.
Example 1
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyls
Lefonyl-L-leucine hydrochloride
(a) 4-Bromomethylphenylsulfonyl chloride
P-Toluenesulfonyl chloride (50 g, 0 in benzene (150 ml) heated at reflux.
.26 mol) and NBS (46.7 g, 0.26 mol) in a solution of 2,2'-azobis (2-methylpropio
Nitrile) (100 mg) was added. The mixture was heated at reflux for 12 hours and cooled to room temperature.
Let it go. The white precipitate of succinimide formed is separated and discarded.
did. The filtrate was taken up in DCM (200ml), brine (100ml) then water (3 x 100ml).
It was washed and dried. White crystals upon filtration, concentration and subsequent crystallization (from DIPE)
The two aggregates of 4-bromomethylphenylsulfonyl chloride (46.
3g, 66%).
Melting point 75-76 ℃
(B) N-4-bromomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester
L-leucine ethyl ester hydroclyde (75.0 g, 0.403 mol) was added to THF (300
ml) at 0 ° C. and triethylamine (67 ml, 0.484 mol) was added slowly. Fifteen
After stirring for 1 minute, 4-bromomethylphenylsulfonyl chloride (10 ml) in THF (100 ml) was added.
A solution of 8.4 g, 0.403 mol) was added through a cannula tube. The reaction mixture is at ambient temperature
Stir at room temperature overnight. The solvent was removed under low pressure, and the organic matter was converted to ethyl acetate (200 ml
), Washed with water (100 ml) and brine (100 ml). Dry the organic part
Filtered, and the solvent was evaporated under low pressure. The product was recrystallized from DIPE (500 ml) and white
N-4-Bromomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ether as a colored crystalline solid
Stealth (134.0 g, 85%) was obtained.
(C) N-4-azidomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester
A solution of sodium azide (75.0 g, 1.054 mol) in water (150 ml) was added to dichloromethane.
N-Bromomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester in (150 ml)
(89.0 g, 0.221 mol) was added to the solution. Benzyltriethylammonium chloride
(10 g, 0.044 mol) was added and the heterogeneous reaction mixture was vigorously stirred for 60 hours. Organic
The product part is separated, washed thoroughly with water, dried, filtered, concentrated to a golden oil and allowed to stand.
And crystallized. The resulting white solid was lyophilized overnight and N-4-azidomethylfel
Sulfonyl-L-leucine ethyl ester (78.2 g, 97%) was obtained.
Melting point 75-77 ℃
CFifteenHtwenty twoNFourOFourCalculated analysis as S
Calculated value C50.83 H6.26 N15.81
Measured value C50.80 H6.28 N15.82
(d) N-methyl-N-4-azidomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester
Le
A 60% dispersion of sodium hydride in mineral oil (9.68 g, 0.242 mol) was added to THF (2
N-4-azidomethylphenylsul in (00 ml)
Fonyl-L-leucine ethyl ester (78.0 g, 0.220 mol) was added to the solution portion at 0 ° C. Two
After stirring for 0 minutes, iodomethane (28 ml, 0.44 mol) was added slowly and the reaction was allowed to ring overnight.
I warmed up to the ambient temperature. Saturated ammonium chloride solution (ca.15 ml) and remove THF under reduced pressure.
I left. The residue obtained is taken up in dichloromethane, saturated hydrocarbon solution and then
Wash with water, dry, filter, concentrate and wash with N-methyl-N-4-azidomethylphenylsulfo.
Nyl-L-leucine ethyl ester was obtained as an orange oil (76.0 g, 94%).
C16Htwenty fourNFourOFourCalculated analysis as S
Calculated value C52.16 H6.57 N15.21
Measured value C52.20 H6.54 N15.12
(e) N-methyl-N-4-aminomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester
Triphenylphosphine (101.80 g, 0.388 mol) was added to a mixture of THF and water (4: 1,
N-methyl-N-4-azidomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl in 200 ml)
Add the ester (71.5 g, 0.194 mol) solution and stir the reaction mixture overnight at ambient temperature.
did. THF was removed under reduced pressure, the product was extracted with ethyl acetate, dried, filtered,
Concentrate to an orange oil. Chromatography (silica: gradient elution; 1: 2 vinegar)
Ethyl acetate / hexane; ethyl acetate; 10% methanol in ethyl acetate)
, N-methyl-N-4-aminomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester (
38 g, 58%) was obtained as a yellow oil.
(f) N-methyl-N-4- (N'-3-nitropyridin-4-yl) aminomethylphenylsulfo
Nyl-L-leucine ethyl ester
4-Chloro-3-nitropyridine (6.0 g, 38 mmol) was added to N-medium in chloroform (150 ml).
Tyl-N-4-aminomethylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester (13.0 g,
38 mmol) and triethylamine (5.3 ml, 38 mmol) were added at ambient temperature to a stirred volume.
The reaction mixture is stirred for 60 hours, then washed with water, dried, filtered and the solvent removed under reduced pressure.
Then, a brown oily substance was obtained. This is chromatographed on silica (gradient elution;
33% ethyl acetate in sun; ethyl acetate), N-methyl-N-4- (N'-3-nit)
Ropyridin-4-yl) aminomethyl-phenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester
(10.9 g, 62%) was obtained as a yellow amorphous solid.
Melting point 71-75 ℃
(g) N-methyl-N-4- (N'-3-aminopyridin-4-yl) aminomethylphenylsul
Honyl-L-leucine ethyl ester
N-methyl-N-4- (N'-3-nitropyridin-4-yl) amino in ethanol (40 ml)
Methylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester (10.9 g, 0.023 mol) solution
, Hydrogenated at 100 p.s.i. in the presence of 10% palladium on charcoal (1.0 g) overnight. Touch
The medium was removed by filtration through GF / F filter paper, the filtrate was evaporated under reduced pressure and N-methyl
Le-N-4- (N'-3-aminopyridin-4-yl) aminomethylphenylsulfonyl-L-ro
Isine ethyl ester (8.90 g, 87%) was obtained as a brown foam.
(h) N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-leucine ethyl ester
N-methyl-N-4- (N'-3-aminopyridin-4-yl) aminometh
Tylphenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester (8.90 g, 20.5 mmol) was added to anhydrous vinegar.
Reflux in acid (90 ml) overnight. Allow the reaction mixture to cool and then boil until boiling occurs.
Heavy methanol was added. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was saturated hydrocarbon
Partitioned between sodium solution and ethyl acetate. The organic part is saturated hydrocarbon sodium
Wash with water (× 3) and water, dry, filter, and concentrate to a brown oil. This is the baseline object
Pass a pad of silica (3% methanol in DCM) to remove the product
Medium speed liquid chromatography (silica gel: a small amount of triethylamine
Purified by adding 3% methanol in DCM) to give a pale yellow oil (5.12 g, 55%),
It was allowed to set and slowly solidified. Recrystallized from ethyl acetate / DIPE to give N-methyl
Le-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenylsulfonyl-
L-leucine ethyl ester was obtained as a white crystalline solid.
Melting point 105 ° C
Ctwenty threeH30NFourOFourCalculated analysis as S
Calculated value C60.24 H6.60 N12.22
Measured value C60.21 H6.59 N12.08
(i) N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridy
Lumethyl) phenylsulfonyl-L-leucine hydrochloride
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridyl in 8M hydrochloric acid (100ml)
Methyl) phenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester (6.00 g, 13 mmol) was added to a solution of 3
Refluxed for hours. The reaction mixture was concentrated in ethyl acetate to an orange gum collected and evaporated to dryness.
Solidified, N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-leucine (5.30 g, 87%) was obtained as a pale yellow solid.
Example 2
N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenylsul
Honyl-L-leucine
The title compound was N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl
) Phenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester salt of Example 77 of WO 92/03423
Prepared by group hydrolysis.Example 3
N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenylsulfonyl-L-
Leucine
The title compound was N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Similar to the preparation of the compound of Example 2 above from sulfonyl-L-leucine ethyl ester
Prepared by base hydrolysis.
Characterizing data:
Example 4
N-allyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenylsul
Honyl-L-leucine
The title compound was N-allyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl
) Preparation of the compound of Example 2 above from phenylsulfonyl-L-leucine ethyl ester
It was produced by the same base hydrolysis as in the production.
Characterizing data:
Example 5-24
The compound of Example 5-24 was used as its hydrochloric acid addition salt in the form of L-leucine in step (b).
Using a suitable amino acid derivative instead of ethyl ester hydrochloride,
Omission of methylation step (d) for compounds or iodination in step (d)
Prepared by the method of Example 1 using different alkyl halides instead of methyl
.
5.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-D-leucine
6.N-ethyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-leucine
7.N-propyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) pheny
Lesulfonyl-L-leucine
8.N-benzyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) pheny
Lesulfonyl-L-leucine
9.N-4-methoxybenzyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyi
) Phenylsulfonyl-L-leucine
10.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-isoleucine
11.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-phenylalanine
12.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-valine
13.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridy
Nylmethyl) phenylsulfonyl-L-tryptophanol
14.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-methionine
15.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-O-methyl-L-tyrosine
16.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-norleucine
17.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-phenylglycine
18.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-t-butylglycine
19.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-D, L-ethylglycine
20.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-D, L-allylglycine
21.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-t-butylalanine
22.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-cyclopropylalanine
23.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-cyclopentylalanine
24.N-methyl-N-4- (1H-2-methylimidazo [4,5-c] pyridinylmethyl) phenyl
Sulfonyl-L-cyclohexylalaninePharmacological Example 1
[Compound of the general formula (I) to human platelet plasma membrane [ThreeH] -PAF bond
Inhibition was determined by isotope labeling and filtration techniques. Platelet enriched in hospital blood
Got from the bank. These concentrated platelets (500-2500 ml) were collected in a SORVALL RC3B centrifuge and
Centrifuged at 800 rpm for minutes to remove any red blood cells present. (The word SORVALL is a trademark
You. ) The supernatant is then centrifuged at 3000 rpm in a SORVALL RC3B centrifuge to remove any existing platelets.
Pelletized. Platelet-rich pellets should contain a minimum amount of buffer (150 mM NaCl, 10 mM Tr
is, 2mM EDTA, pH7.5) and resuspended in Ficoll-pack specific gravity, Ficoll 2ml.
Layer into 9 ml concentrated platelets and centrifuge at 1900 rpm for 15 minutes in a SORVALL RT6000 centrifuge.
separated. This process removes other nonspecific substances such as residual red blood cells and lymphocytes.
Remove from formulation. Platelets that form a band between the plasma membrane and Ficoll were removed.
, Resuspend in the above buffer, centrifuge at 3000 rpm for 10 minutes in a SORVALL RT6000 centrifuge,
Released. Pelleted platelets are buffered (10 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2mM EDTA, pH7
.0), quick freeze in liquid nitrogen, and slowly at room temperature to thaw the platelets.
Melted The latter step should be repeated at least 3 times to ensure proper melting.
did. Thawed platelets were centrifuged in a SORVALL RT6000 centrifuge for 10 minutes at 3000 rpm.
, Resuspended in buffer. The latter process involves the platelet activating factor (PAF) receptor
Was repeated twice to remove any cytoplasmic proteins that could be hydrolyzed. Manufacture
Plated membranes can be stored at -70 ° C. After thawing, the manufactured membrane is SORVALL RT6000
Centrifuge at 3000 rpm for 10 minutes, and gently
Resuspended in buffer.
The assay consists of a series of Tris-buffered solutions of antagonists at the desired concentration selected.
It was carried out by producing a liquid. Each of these solutionsThreeH] -PAF (132Ci
0.5nM with specific activity of 1 / mmol; 1-O- [ThreeH] octadecyl-2-acetyl-sn-g
Lysero-3-phosphoryl chlorin), unlabeled PAF (1000nM), for known amount of test
Antagonist and sufficient Tris buffer solution (10 mM Tris,
5 mM MgCl2, PH 7.0, 0.25% BSA). Incubation of the above solution
Starting at 0 ° C. by adding 100 μg of isolated membrane fraction to each. Two cons
Troll sample, ie containing all of the above contents except antagonist
(C1) and a 1000-fold excess of unlabeled PAF added to C1, while the other (C2) was also prepared,
Co-incubated with test sample. 1 hour incubation
Later, in order to separate unbound PAF from bound PAF, each solution was rapidly evacuated under vacuum.
It was filtered through a WHATMAN GF / C glass fiber filter. (The word WHATMAN is
Is a trademark. ) Rapidly resuspend the residue in each case 4 times with 5 ml cold (4 ° C) Tris buffer solution.
Washed. Each washed residue was dried under vacuum on a sampling manifold.
And place in a vial containing 20 ml of OPTIPHASE MP scintillation fluid,
The radioactivity was counted with a solution counter. (The word OPTIPHASE is a trademark.
) The counts for total binding with antagonist from the test sample are calculated as “TBA
As the total binding from control sample C1
By defining the count to be performed as “TB”,
Percentage inhibition can be determined by the following equation:
% Inhibition = [(TB-TBA) / SB] x 100
Here the specific binding SB = TB-NSB
Pharmacological Example 2
Compound activity of general formula (I) is also caused by injection of PAF in rats
Demonstrated in vivo by its ability to reverse hypotension. Male
Sprague-Dawley (300-350g) pentobarbitone
Anesthesia was performed with a mixture of sodium 22.5 mg / kg and thiopental 62.5 mg / kg. Of the neck
The trachea was cannulated through a midline incision and the animals were allowed to breathe spontaneously. neck
Insert a cannula into the artery to measure blood pressure and use this signal to measure heart rate.
Used to trigger the rate meter. One in both jugular veins for PAF injection
, The other, was cannulated to administer the test compound pills.
PAF 100ng / kg / min until a continuous decrease in mean blood pressure of 50mmHg is achieved
Injected. Test compounds were administered as pills and consequently relied on PAF reversal
The dose induced hypotension. The peak of this reversal was measured and was 50% of the hypotensive PAF response.
Dose that causes reversal (ED50) Was calculated by the linear interpolation method. The result
Shown in Table 2.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＦ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＦ
ＡＢＧ ＡＢＧ
ＡＢＬ ＡＢＬ
ＡＢＮ ＡＢＮ
ＡＣＢ ＡＣＢ
ＡＣＤ ＡＣＤ
ＡＣＬ ＡＣＬ
ＡＣＶ ＡＣＶ
ＡＤＡ ＡＤＡ
ＡＥＤ ＡＥＤ
(72)発明者 ミラー アンドリュー
イギリス国、オーエックス４ ５エルワ
イ、オックスフォード カウリー、ウォト
リントン ロード（番地なし）ブリテッシ
ュ バイオテック ファーマシューティカ
ルズ リミテッド
(72)発明者 ボールズ ステファン アーサー
イギリス国、オーエックス４ ５エルワ
イ、オックスフォード カウリー、ウォト
リントン ロード（番地なし）ブリテッシ
ュ バイオテック ファーマシューティカ
ルズ リミテッド
【要約の続き】
害剤である。─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI A61K 31/435 ABF A61K 31/435 ABF ABG ABG ABL ABL ABN ABN ACB ACB ACD ACD ACL ACL ACV AD A (72) Inventor Miller Andrew UK, Ox 4 5 Elwai, Oxford Cowley, Wottlington Road (no street number) Brittes Biotech Pharmaceuticals Limited (72) Inventor Balls Stephen Arthur Ox 4, England 5 Elwy, Oxford Cowley, Watlington Road (no house number) Britteby Tech is a Pharmaceuticals Atlantica Luz Limited Summary of the continuation] harm agents.