JPH09504775A - Bicyclic ether derivatives and their use as 5-lipoxygenase inhibitors - Google Patents

Bicyclic ether derivatives and their use as 5-lipoxygenase inhibitors

Info

Publication number
JPH09504775A
JPH09504775A JP6525832A JP52583294A JPH09504775A JP H09504775 A JPH09504775 A JP H09504775A JP 6525832 A JP6525832 A JP 6525832A JP 52583294 A JP52583294 A JP 52583294A JP H09504775 A JPH09504775 A JP H09504775A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6525832A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
エドワーズ，フィリップ・ニール
Original Assignee
ゼネカ・リミテッド
ゼネカ−ファルマ・ソシエテ・アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ゼネカ・リミテッド, ゼネカ−ファルマ・ソシエテ・アノニム filed Critical ゼネカ・リミテッド
Publication of JPH09504775A publication Critical patent/JPH09504775A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式１の二環式エーテル誘導体：［式中のＡｒ1はフェニルもしくはナフチル、または１個もしくは２個の窒素異種原子を含み、かつ所望によりさらに窒素、酸素およびイオウから選ばれる異種原子を含みうる１０員の二環式複素環部分であり；Ａは基Ｘへの直接結合であるか、またはＡは（１−４Ｃ）アルキレンであり；Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ａｒ2はフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイルまたはチアゾールジイルであり；そしてＲ1は（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニルまたは（３−４Ｃ）アルキニルである］またはその薬剤学的に受容しうる塩類；それらの製造方法；それらを含有する薬剤組成物、および５−リボキシゲナーゼ阻害物質としてのそれらの使用に関するものである。 (57) [Summary] The present invention provides a bicyclic ether derivative of formula 1: wherein Ar 1 contains phenyl or naphthyl, or one or two nitrogen heteroatoms, and optionally further nitrogen, oxygen. And a 10-membered bicyclic heterocyclic moiety which may contain heteroatoms selected from sulfur; A is a direct bond to the group X, or A is (1-4C) alkylene; X is oxy, Thio, sulfinyl or sulfonyl; Ar 2 is phenylene, pyridinediyl, pyrimidinediyl, thiophendiyl, furandyl or thiazolediyl; and R 1 is (1-4C) alkyl, (3-4C) alkenyl or (3 -4C) is alkynyl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a process for their preparation; a pharmaceutical composition containing them, and 5-riboki To their use as Genaze inhibitors.

Description

【発明の詳細な説明】 二環式エーテル誘導体および ５−リポキシゲナーゼ阻害物質としてのそれらの使用 本発明は二環式エーテル誘導体、より詳細には酵素５−リポキシゲナーゼ（以 下、５−ＬＯと称する）の阻害物質である二環式エーテル誘導体に関するもので ある。また本発明はそれらの二環式エーテル誘導体の製造方法、およびそれらを 含有する新規な薬剤組成物に関するものである。本発明は、それらの二環式エー テル誘導体を、種々の疾患、たとえば５−ＬＯ触媒作用によるアラキドン酸酸化 の直接的または間接的産物が関与する炎症性および／またはアレルギー性疾患の 処置に際して使用する用途、ならびにそれらの用途に用いる新規薬剤の製造をも 包含する。 前記のように、本明細書に記載される二環式エーテル誘導体は５−ＬＯの阻害 物質であり、この酵素はアラキドン酸を酸化し、一連のプロセスを経て、生理活 性を有するロイコトリエン、たとえばロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）、およびペ プチド−脂質ロイコトリエン、たとえばロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）およびロ イコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）ならびに種々の代謝産物を産生する触媒作用に関与 することが知られている。 ロイコトリエンの生合成関係および生理学的特性は、テイラーおよびクラーク （Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｒ．Ｃｌａｒｋｅ）によりＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，１９８６，７，１００− １０３にまとめられている。ロイコトリエンおよびそれらの代謝産物は下記に関 係があるとされている：たとえば種々の疾患、たとえば種々の炎症性およびアレ ルギー性疾患、たとえば関節の炎症（特に慢性関節リウマチ、変形性関節炎およ び通風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚 疾患（特に乾癬、湿疹および皮膚炎）、眼科的症状（特にアレルギー性結膜炎お よびブドウ膜炎）および呼吸系疾患（特に喘息、気管支炎およびアレルギー性鼻 炎）の発生および進行；たとえば心臓血管および脳血管障害、たとえば心筋梗塞 、アテローム性動脈硬化斑の形成、高血圧、血小板凝集、アンギナ、発作、再灌 流損傷、血管損傷（再狭窄および末梢血管疾患を含む）の発生および進行；たと え ば火傷に伴う可能性のあるショック（ｓｈｏｃｋ，ｔｒａｕｍａ）症状；ならび にたとえば種々の骨代謝障害、たとえば骨粗しょう症（老人性および閉経後骨粗 しょう症を含む）、パジェット病、骨性転移、高カルシウム血症、上皮小体機能 充進症、骨硬化症、大理石骨病および歯周炎、ならびに骨代謝の異常な変化（慢 性関節リウマチおよび変形性関節炎を伴う可能性がある）。さらにロイコトリエ ンはそれらがリンパ球および白血球の機能を調節しうることにより、炎症性疾患 の仲介物質となる。アラキドン酸の他の生理活性代謝産物、たとえばプロスタグ ランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸に対する酵素シクロオキシゲナ ーゼの作用により産生される。 欧州特許出願第０３７５４０４および０３８５６６２号明細書には、特定の複 素環誘導体が５−ＬＯに対する阻害特性を保有すると記載されている。さらに欧 州特許出願第０４０９４１３、０４２０５１１、０４６２８１２、０４６２８１ ３、０４６６４５２および０４８８６０２号明細書も５−ＬＯに対する阻害特性 を保有する複素環誘導体に関するものである。本発明者らは、上記の出願明細書 に示される化合物のものと類似する構造特性を若干有するが、それらの先行明細 書には考慮されていない他の構造特性、特に６，８−ジオキサビシクロ［３，２ ，１］オクタン基を有する特定の二環式エーテル誘導体が酵素５−ＬＯの、従っ てロイコトリエン生合成の有効な阻害物質であることを今回見出した。従ってそ れらの化合物は、たとえば１または２以上のロイコトリエンが単独で、または部 分的に介在するアレルギー性症状、乾癬、喘息、心臓血管および脳血管障害、な らびに／または炎症性および関節炎の症状、ならびに／または骨代謝障害の処置 に際して療法薬として有用である。 本発明によれば、式Ｉ（後記）の二環式エーテル誘導体 ［式中の Ａｒ1はフェニルもしくはナフチル、または１個もしくは２個の窒素異種原子を 含み、かつ所望によりさらに窒素、酸素およびイオウから選ばれる異種原子を含 みうる１０員の二環式複素環部分であり、Ａｒ1は所望によりハロゲノ、ヒドロ キシ、アミノ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキソ、（１−４Ｃ）アルキル、 （１−４Ｃ）アルコキシ、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１ −４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミ ノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ イミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ） アルキル、（２−５Ｃ）アルカノイルオキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキル、シ アノ−（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシアミ ノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシアミノ−（１−４Ｃ）アル キル、Ｎ−ヒドロキシウレイド−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アル コキシウレイド−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカ ノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４ Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキリデンア ミノオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、Ｎ −（１−４Ｃ）アルキル−（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、Ｎ−（１−４ Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイ ル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、Ｎ−フェニルスルファモイルおよびＮ− （１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルスルファモイルより選ばれる最高４個の置 換基を保有することができ：それらにおいてフェニル置換基またはフェニル基を 含む任意の置換基はいずれも所望によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび （１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる置換基を保有することができ； Ａは基Ｘへの直接結合であるか、またはＡは（１−４Ｃ）アルキレンであり； Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり； Ａｒ2はフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、 フランジイルまたはチアゾールジイルであり、それらは所望によりハロゲノ、シ アノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１ −４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−（１−４Ｃ）アル キルアミノから選ばれる１個または２個の置換基を保有することができ；そして Ｒ1は（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニルまたは（３−４Ｃ）アル キニルである］ またはその薬剤学的に受容しうる塩類が提供される。 本明細書中にローマ数字で述べた化学式は、便宜上、後の別個の頁に提示され る。 本明細書において総称“アルキル”は、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を 包含する。しかし個々のアルキル基、たとえば“プロピル”について述べたもの は直鎖形のみに特有であり、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば“イソプロピル ”について述べたものは分枝鎖形のみに特有である。同様な取り決めが他の総称 にも適用される。 前記に定める式Ｉの化合物のあるものが互変異性現象を示す可能性があり、本 明細書に提示した化学式の図が可能な互変異性形のうち１つのみを表す場合、本 発明はその定義に５−ＬＯ阻害性を有する式Ｉの化合物をすべて包含し、その化 学式の図に採用したいずれか１つの互変異性形のみに限定されないと解すべきで ある。 さらに、前記に定める式Ｉの化合物のあるものがオキシム誘導体であり、オキ シム誘導体は一般に（Ｅ）−または（Ｚ）−異性体と表示される異なる幾何異性 形で存在する可能性のあることが周知である場合、本発明はその定義に５−ＬＯ 阻害性を有するそれらの幾何異性形をすべて包含すると解すべきである。それら の幾何異性形の分離は有機化学の標準的な実験室的方法で、たとえばそれらの異 性形混合物のクロマトグラフィー分離により、またはそれらの混合物からそれら の異性形のうち一方を結晶化することにより実施しうる。 さらに、前記に定める式Ｉの化合物のあるものが１個または２個以上の不斉炭 素原子により光学活性形またはラセミ形で存在する可能性がある場合、本発明は その定義に５−ＬＯ阻害性を有するそれらの光学活性形またはラセミ形をすべて 包含すると解すべきである。光学活性形の合成は当技術分野で周知の有機化学の 標準的方法により、たとえば光学活性である出発物質からの合成により、または ラセミ形の分割により実施しうる。 前記で述べた総称に適した基には以下のものが含まれる。 Ａｒ1がナフチルである場合にそれに適した基は、たとえば１−ナフチルまた は２−ナフチルである。 Ａｒ1が１個または２個の窒素異種原子を含み、かつ所望によりさらに窒素、 酸素およびイオウから選ばれる異種原子を含みうる１０員の二環式複素環部分で ある場合にそれに適した基は、たとえば１０員のベンゾ縮合複素環部分、たとえ ばキノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４ Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルもしくは４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルまた はそのハロゲン化誘導体、たとえば１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４ −テトラヒドロキノリル、１，２−ジヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テ トラヒドロキナゾリニル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ ルもしくは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルであり；あるい はたとえば１０員のピリド縮合複素環部分、たとえば１，７−ナフチリジニル、 １，８−ナフチリジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３ −ｂ］ピリダジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルおよ び４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジニル、またはそのハロゲン化誘 導体である。 複素環部分は可能な任意の位置により結合することができ、これには二環式複 素環部分の２個の環のいずれからの結合も含まれ、また可能な窒素原子による結 合も含まれる。複素環部分は適切な置換基、たとえば（１−４Ｃ）アルキル、フ ルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基を 可能な窒素原子上に保有しうる。 Ａｒ1上、Ａｒ2上、またはフェニル基を含むＡｒ1上の任意の置換基上に存在 しうる置換基に適した基には、たとえば下記のものが含まれる：− ハロゲノにつき： フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード； (１-４Ｃ)アルキルにつき： メチル、エチル、プロピル、イソプロビル、ブチ ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ −ブチル； (１-４Ｃ)アルコキシにつき： メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シおよびブトキシ： フルオロ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ ロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−ト リフルオロエチルおよびペンタフルオロエチル； ヒドロキシ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび ３−ヒドロキシプロビル； (２-４Ｃ)アルカノイルにつき： アセチル、プロピオニルおよびブチリル； (２-４Ｃ)アルカノイルアミノにつき： アセトアミド、プロピオンアミドおよびブチルア ミド；Ｎ -(１-４Ｃ)-アルキル(２-４Ｃ)アルカノイルアミノにつき： Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミ ドおよびＮ−メチルプロピオンアミド； ヒドロキシイミノ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： ヒドロキシイミノメチル、１−ヒドロキシイミノ エチルおよび２−ヒドロキシイミノエチル； (１-４Ｃ)アルコキシイミノ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、 １−メトキシイミノエチルおよび２−メトキシイ ミノエチル； (２-５Ｃ)アルカノイルオキシイミノ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： アセトキシイミノメチル、プロピオニルオキシイ ミノメチル、１−アセトキシイミノエチルおよび ２−アセトキシイミノエチル； シアノ-(１-４Ｃ)アルコキシイミノ-(１−４Ｃ)アルキルにつき： シアノメトキシイミノメチル、２−シアノエトキ シイミノメチル、１−シアノメトキシイミノエチ ルおよび２−シアノメトキシイミノエチル； ヒドロキンアミノ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： ヒドロキシアミノメチル、１−ヒドロキシアミノ エチルおよび２−ヒドロキシアミノエチル； (１-４Ｃ)アルコキシアミノ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： メトキシアミノメチル、エトキシアミノメチル、 １−メトキシアミノエチルおよび２−メトキシア ミノエチル；Ｎ -ヒドロキシウレイド-(１-４Ｃ)アルキルにつき： Ｎ−ヒドロキシウレイドメチル、１−（Ｎ−ヒド ロキシウレイド）エチルおよび２−（Ｎ−ヒドロ キシウレイド）エチル；Ｎ -(１-４Ｃ)アルコキシウレイド-(１−４Ｃ)アルキルにつき： Ｎ−メトキシウレイドメチル、Ｎ−エトキシウレ イドメチル、１−（Ｎ−メトキシウレイド）エチ ルおよび２−（Ｎ−メトキシウレイド）エチル；Ｎ -ヒドロキシ-(２-４Ｃ)アルカノイルアミノ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： Ｎ−ヒドロキシアセトアミドメチル、Ｎ−ヒドロ キシプロピオンアミドメチル、１−（Ｎ−ヒドロ キシアセトアミド）エチルおよび２−（Ｎ−ヒド ロキシアセトアミド）エチル；Ｎ -(1-４Ｃ)アルコキシ-(2-４Ｃ)アルカノイルアミノ-(1-４Ｃ)アルキルにつき: Ｎ−メトキシアセトアミドメチル、Ｎ−エトキシ アセトアミドメチル、１−（Ｎ−メトキシアセト アミド）エチルおよび２−（Ｎ−メトキシアセト アミド）エチル； (１-６Ｃ)アルキリデンアミノオキシ-(１-４Ｃ)アルキルにつき： メチレンアミノオキシメチル、エチリデンアミノ オキシメチル、イソプロピリデンアミノオキシメ チル、１−（イソプロピリデンアミノオキシ）エ チルおよび２-(イソプロピリデンアミノオキシ) エチル； (１-４Ｃ)アルカンスルホンアミドにつき： メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミ ド；Ｎ -(１-４Ｃ)アルキル-(１-４Ｃ)アルカンスルホンアミドにつき： Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−エチルメ タンスルホンアミドおよびＮ−メチルエタンスル ホンアミド；Ｎ -(１-４Ｃ)アルキルスルファモイルにつき： Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファ モイルおよびＮ−プロピルスルファモイル；Ｎ ,Ｎ-ジ-(１-４Ｃ)アルキルスルファモイルにつき： Ｎ，Ｎ-ジ-メチルスルファモイル、Ｎ−エチル− Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ-ジ-エチ ルスルファモイル；Ｎ -(１-４Ｃ)アルキル-Ｎ-フェニルスルファモイルにつき： Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイルおよび Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルスルファモイル； (１-４Ｃ)アルキルアミノにつき： メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノお よびイソプロピルアミノ；ならびに ジ-(１-４Ｃ)アルキルアミノにつき： ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ およびジエチルアミノ。 Ａが（１−４Ｃ）アルキレンである場合、それに適した基はたとえばメチレン 、エチレンまたはトリメチレンである。 Ａｒ2がフェニレンである場合、それに適した基はたとえば１，３−または１ ，４−フェニレンである。 Ａｒ2がピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイ ルまたはチアゾールジイルである場合、それに適した基はたとえば２，４−、２ ，５−もしくは３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２，４− も しくは２，５−チオフェンジイル、２，４−もしくは２，５−フランジイル、ま たは２，４−もしくは２，５−チアゾールジイルである。 Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルである場合、それに適した基はたとえばメチル、 エチル、プロピルまたはブチルであり：それが（３−４Ｃ）アルケニルである場 合は、たとえばアリル、２−ブテニルまたは３−ブテニルであり；それが（３− ４Ｃ）アルキニルである場合は、たとえば２−プロピニルまたは２−ブチニルで ある。 本発明化合物の薬剤学的に受容しうる適切な塩類は、たとえば十分に塩基性で ある本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化 水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付 加塩である。さらに十分に酸性である本発明化合物の薬剤学的に受容しうる適切 な塩類は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ 土類金属塩、たとえばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、ま たは生理学的に受容しうるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルア ミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはト リス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。 本発明の具体的化合物には、たとえば下記の式Ｉの二環式エーテル誘導体また はその薬剤学的に受容しうる塩類が含まれる：− （ａ）Ａｒ1がフェニルまたはナフチルであり、これらが所望により前記に定め るＡｒ1上のオキソおよびチオキソ以外の置換基のいずれかより選ばれる置換基 １、２または３個を保有してもよく；かつＡ、Ｘ、Ａｒ2およびＲ1が前記または 本発明の具体的化合物に関するこの節に定めるいずれかの意味を有する化合物； （ｂ）Ａｒ1がフェニルまたはナフツ−２−イルであり、これらが所望によりフ ルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ 、トリフルオロメチル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選ばれる置換 基１個または２個を保有してもよく、その際フェニル、ベンゾイルまたはベンジ ル置換基が所望によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選ばれる置 換基を保有してもよく；かつＡ、Ｘ、Ａｒ2およびＲ1が前記または本発明の具体 的化合物に関するこの節に定めるいずれかの意味を有する化合物； （ｃ）Ａｒ1がフェニルであり、これがホルミル、アセチル、プロピオニル、ア セトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトア ミド、ヒドロキシイミノメチル、１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシイミノ メチル、エトキンイミノメチル、１−メトキシイミノエチル、１−エトキシイミ ノエチル、アセトキシイミノメチル、プロピオニルオキシイミノメチル、１−ア セトキシイミノエチル、シアノメトキシイミノメチル、１−シアノメトキシイミ ノエチル、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、Ｎ−メチルメタンス ルホンアミド、Ｎ−エチルメタンスルホンアミド、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ ，Ｎ-ジ-メチルスルファモイル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、Ｎ−フェ ニルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイルから選ばれ る置換基１個を保有し、その際フェニル置換基またはフェニル基を含むいずれの 置換基も所望によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選ばれる置換 基１個を保有してもよく、かつＡｒ1が所望によりフルオロ、クロロ、メチル、 エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる置換基をさ らに保有してもよく；かつＡ、Ｘ、Ａｒ2およびＲ1が前記または本発明の具体的 化合物に関するこの節に定めるいずれかの意味を有する化合物； （ｄ）Ａｒ1が１個または２個の窒素異種原子を含み、かつ所望によりさらに酸 素およびイオウから選ばれる異種原子を含みうる１０員のベンゾ縮合複素環部分 であり、複素環部分が所望によりオキソまたはチオキソ置換基を１個または２個 、ならびに前記に定めるＡｒ1上のオキソおよびチオキソ以外の置換基のいずれ かより選ばれる置換基をさらに最高２個保有してもよく；かつＡ、Ｘ、Ａｒ2お よびＲ1が前記または本発明の具体的化合物に関するこの節に定めるいずれかの 意味を有する化合物； （ｅ）Ａｒ1がキノリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラ ヒドロキノリルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルで あり、これらが所望によりオキソまたはチオキソ置換基を１個、ならびにフルオ ロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセ チル、プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選ばれる置換基 をさらに最高２個保有してもよく、その際フェニル、ベンゾイルまたはベンジル 置換基がそれぞれ所望によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選ば れる置換基を保有してもよく；かつＡ、Ｘ、Ａｒ2およびＲ1が前記または本発明 の具体的化合物に関するこの節に定めるいずれかの意味を有する化合物； （ｆ）Ａｒ1が２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−チオキソ−１， ２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニ ル、２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは３−オキソ −２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであり、これらが所望 によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロ メチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選 ばれる置換基をさらに最高３個保有してもよく、その際フェニル、ベンゾイルま たはベンジル置換基がそれぞれ所望によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメト キシから選ばれる置換基を保有してもよく；かつＡ、Ｘ、Ａｒ2およびＲ1が前記 または本発明の具体的化合物に関するこの節に定めるいずれかの意味を有する化 合物； （ｇ）Ａｒ1が２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル、２−オキソ −１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ ン−７−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル または３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７− イルであり、これらが所望によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ 、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベンゾ イルおよびベンジルから選ばれる置換基をさらに最高３個保有してもよく、その 際フェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基がそれぞれ所望によりフルオロ、 クロロ、メチルおよびメトキシから選ばれる置換基を保有してもよく；かつＡ、 Ｘ、Ａｒ2およびＲ1が前記または本発明の具体的化合物に関するこの節に定める いずれかの意味を有する化合物； （ｈ）ＡがＸへの直接結合であり；かつＡｒ1、Ｘ、Ａｒ2およびＲ1が前記または 本発明の具体的化合物に関するこの節に定めるいずれかの意味を有する化合物； （ｉ）Ａが(１−４Ｃ)アルキレンであり、Ｘがオキシであり；かつＡｒ1、Ａｒ2 およびＲ1が前記または本発明の具体的化合物に関するこの節に定めるいずれか の意味を有する化合物； （ｊ）ＡがＸへの直接結合であり、Ｘがチオ、スルフィニルまたはスルホニルで あり；かつＡｒ1、Ａｒ2およびＲ1が前記または本発明の具体的化合物に関する この節に定めるいずれかの意味を有する化合物； （ｋ）Ａｒ2がフェニレンであり、これが所望によりハロゲノ、トリフルオロメ チル、アミノ(１−４Ｃ)アルキルおよび(１−４Ｃ)アルコキシから選ばれる置換 基を１個もしくは２個保有してもよく、またはＡｒ2がピリジンジイル、ピリミ ジンジイル、チオフェンジイルもしくはチアゾールジイルであり；かつＡｒ1、 Ａ、ＸおよびＲ1が前記または本発明の具体的化合物に関するこの節に定めるい ずれかの意味を有する化合物；ならびに （１）Ｒ1が水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；かつＡｒ1、Ａ、Ｘおよび Ａｒ2が前記または本発明の具体的化合物に関するこの節に定めるいずれかの意 味を有する化合物。 本発明の好ましい化合物は、式Ｉの二環式エーテル誘導体において、 Ａｒ1がフェニルであり、これが所望によりｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、アセ トアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、１−ヒドロキシイミノエチル、１−メトキ シイミノエチル、１−シアノメトキシイミノエチル、ベンゾイルおよびベンジル から選ばれる１個の置換基を保有してもよく、その際ベンゾイルもしくはベンジ ル置換基が所望によりフルオロ基を保有してもよく、または Ａｒ1がナフツ−２−イルであり、これが所望によりフルオロ、クロロ、メチル 、メトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１個の置換基を保有してもよ く、または Ａｒ1が２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒ ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルであり、これらが所望により メチルおよびエチルから選ばれる１個の置換基を保有してもよく； ＡがＸへの直接結合であり、かつＸがチオ、スルフィニルもしくはスルホニルで あり、またはＡがメチレンであり、かつＸがオキシであり； Ａｒ2が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，５−チ オフェンジイル、２,４−チオフェンジイル（２位の式−Ａ−Ｘ−の基と一緒に ）、２，４−チアゾールジイル（２位の式−Ａ−Ｘ−の基と一緒に）、または２ ，５−チアゾールジイル（２位の式−Ａ−Ｘ−の基と一緒に）であり： Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはアリルである化合物、 あるいはその薬剤学的に受容しうる塩類からなる。 本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉの二環式エーテル誘導体において、 Ａｒ1がナフツ−２−イルであり、これが所望によりフルオロ、メチルおよびト リフルオロメチルから選ばれる１個の置換基を保有してもよく、またはＡｒ1が ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルもしくは２−オキソ−１，２ ，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、これらが所望によりメチル もしくはエチル置換基を保有してもよく； Ａがメチレンであり、かつＸがオキシであるか、またはＡがＸへの直接結合であ り、かつＸがチオ、スルフィニルもしくはスルホニルであり； Ａｒ2が１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり； かつ Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはアリルである化合物、 あるいはその薬剤学的に受容しうる塩類からなる。 本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉの二環式エーテル誘導体において、 Ａｒ1がナフツ−２−イルであるか、またはＡｒ1が１−メチル−２−オキソ−１ ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり； Ａがメチレンであり、かつＸがオキシであるか、またはＡがＸへの直接結合であ り、かつＸがチオもしくはスルホニルであり； Ａｒ2が１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり； かつ Ｒ1がメチルである化合物、 あるいはその薬剤学的に受容しうる塩類からなる。 本発明の具体的な特に好ましい化合物は、下記の式Ｉの化合物である：− （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−３−［３−ナフツ−２−イルメトキシ） フェニル］−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン、 （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−３−メト キシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタンもしくは （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−３ −メトキン−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン； またはその薬剤学的に受容しうる塩類である。 式Ｉの二環式エーテル誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩類からなる本 発明化合物は、構造的に関連する化合物の製造に適用しうることが知られている 任意の方法により製造することができる。適切な方法を本発明の他の観点として 以下に示し、後記の代表例により説明する。それらにおいて別に明記しない限り Ａｒ1、Ａ、Ｘ、Ａｒ2およびＲ1は前記に定めるいずれかの意味を有し、ただし Ａｒ1またはＡｒ2中にアミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基がある場合、 それらの基はいずれも、希望した時点で常法により除去しうる一般的な保護基で 所望により保護されてもよい。 （ａ）式ＩＩの化合物を、好ましくは適切な塩基の存在下で、式Ａｒ1−Ａ−Ｚ の化合物（式中のＺは置換可能な基である）によりアルキル化する。 適切な置換可能な基Ｚは、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たと えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはトルエ ン−４−スルホニルオキシ基である。 反応に適した塩基は、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、（ １−４Ｃ）アルコキシド、水酸化物または水素化物、たとえば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで ある。反応は適切な不活性溶剤または希釈剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、シ メチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、１，２−ジメトキシエタンま たはテトラヒドロフラン中において、たとえば１０−１５０℃の温度、簡便には ほぼ周囲温度またはその付近の温度で実施するのが好都合である。 式ＩＩの出発物質は有機化学の標準法で得られる。必要な出発物質は提示した 実施例（限定ではない）に示したものと同様な方法で得られる。 アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえ ば（２−４Ｃ）アルカノイル基（特にアセチル）、（１−４Ｃ）アルコキシカル ボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボ ニル）、またはアロイル基（特にベンゾイル）である。前記保護基の脱保護条件 は必然的に保護基の選択に従って異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノ イル基もしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、たとえば適切な塩 基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウム で加水分解することにより除去しうる。あるいはアシル基、たとえばｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン 酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより、またアリールメトキシカルボ ニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は触媒、たとえば炭素上パラジウ ムで水素添加することにより除去しうる。 ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえば（２−４Ｃ）ア ルカノイル基（特にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）、アリールメチ ル基（特にベンジル）、トリ−（１−４Ｃ）アルキルシリル基（特にトリメチル シリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、またはアリールジ−（１−４ Ｃ）アルキルシリル基（特にジメチルフェニルシリル）である。前記保護基の脱 保護条件は必然的に保護基の選択に従って異なる。たとえばアシル基、たとえば アルカノイル基またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金 属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解することによ り除去しうる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は触媒、たとえ ば炭素上パラジウムで水素添加することにより除去しうる。あるいはトリアルキ ルシリル基またはアリールジアルキルシリル基、たとえばｔｅｒｔ−ブチルシメ チルシリル基またはジメチルフェニルシリル基は、たとえば適切な酸、たとえば 塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で、またはアルカリ金属もし くはアンモニウムのフッ素化物、たとえばフッ化ナトリウムまたは好ましくはフ ッ 化テトラブチルアンモニウムで処理することにより除去しうる。 （ｂ）式ＩＩＩの化合物を、好ましくは前記に定める適切な塩基の存在下で、式 Ｒ1−Ｚの化合物（式中のＺは前記の置換可能な基である）によりアルキル化す る。 反応は前記に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中において、たとえば１０ −１５０℃の温度、簡便にはほぼ周囲温度またはその付近の温度で実施するのが 好都合である。 式ＩＩＩの出発物質は、提示した実施例に示した有機化学の標準法で得られる 。 （ｃ）式Ａｒ1−Ａ−Ｘ−Ｈの化合物を、好ましくは前記に定める適切な塩基の 存在下で、式ＩＶの化合物（式中のＺは前記の置換可能な基である）の化合物と 結合させる。 反応は前記に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中において、たとえば２０ −２００℃の温度、簡便には約１５０℃で実施するのが好都合である。 式Ａｒ1−Ａ−Ｘ−Ｈおよび式ＩＶの出発物質は、提示した実施例に示した有 機化学の標準法で得られる。 （ｄ）式Ａｒ1−Ａ−Ｘ−Ｚの化合物（またはＸがチオ基である場合はＺは式− Ｘ−Ａ−Ａｒ1の基であってもよい）を、式Ｖの有機金属試薬（式中のＭはアル カリ金属もしくはアルカリ土類金属、たとえばリチウムもしくはカルシウムであ るか、またはＭは一般的なグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分を表 す）と結合させる。 結合反応は前記に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中において、たとえば −８０℃ないし＋５０℃の範囲の温度、簡便には−８０℃ないし周囲温度で実施 するのが好都合である。 式Ａｒ1−Ａ−Ｘ−Ｚおよび式Ｖの出発物質は、提示した実施例に示したもの と同様な方法を用いて有機化学の標準法で得られる。 （ｅ）式ＩにおいてＲ1が水素である化合物を製造するためには、式 Ａｒ1−Ａ −Ｘ−Ａｒ2−Ｍの化合物（式中のＭはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属 、たとえばリチウムもしくはカルシウムであるか、またはＭは一般的なグリニャ ール試薬のハロゲン化マグネシウム部分を表す）を、ケトン３−オキソ−６，８ − シオキサ［３，２，１］オクタンと結合させる。 反応は前記に定める適切な不活性溶剤または希釈剤中において、たとえば−８ ０℃ないし＋５０℃の範囲の温度、簡便には−８０℃ないし周囲温度で実施する のが好都合である。 出発物質は提示した実施例に示した有機化学の標準法で得られる。 （ｆ）式ＩにおいてＸがスルフィニルまたはスルホニル基である化合物を製造す るためには、式ＩにおいてＸがチオ基である化合物を酸化する。 適切な酸化剤は、たとえばチオをスルフィニルおよび／またはスルホニルに酸 化するための当技術分野で知られている任意の試薬、たとえば白金の存在下にお ける過酸化水素、過酸（たとえば３−クロロ過安息香酸または過酢酸）、ペルオ キシ硫酸アルカリ金属塩（たとえばペルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化クロ ムまたは酸素ガスである。酸化は、過剰酸化の危険性および他の官能基に対する 損傷を少なくするために、一般に可能な限り緩和な条件下で、かつ必要な化学量 論的量の酸化剤を用いて実施される。一般に反応は適切な溶剤または希釈剤、た とえば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランまたはｔｅ ｒｔ −ブチルメチルエーテル中において、たとえば周囲温度またはその付近の温 度、すなわち１５−３５℃で実施される。スルフィニル基を保有する化合物が必 要である場合、より緩和な酸化剤、たとえばメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカ リウムを、好ましくは極性溶剤、たとえば酢酸またはエタノール中で用いること もできる。スルホニル基を含む式Ｉの化合物が必要である場合、それは対応する スルフィニル化合物または対応するチオ化合物の酸化により得られる。 式Ｉの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要である場合、それはたとえばそ の化合物を常法によって適切な酸または塩基と反応させることにより得られる。 式Ｉの化合物の光学活性形が必要である場合、それは光学活性である出発物質を 用いて前記方法のいずれかを実施することにより、またはラセミ形のその化合物 を常法により分割することにより得られる。 前記のように、式Ｉの化合物は酵素５−ＬＯの阻害物質である。この阻害作用 は下記の標準法のうち１または２以上により証明することができる：− ａ）ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ系：これは被験化合物を、ヘパリン化したヒト の血液と共にインキュベートしたのちカルシウムイオノホアＡ２３１８７で攻撃 し、次いでケアレイおよびフォーダーが記載した特異的ラジオイムノアッセイ法 を用いてＬＴＢ4の量をアッセイすることにより５−ＬＯに対する阻害作用を間 接的に測定することを含む（Ｆ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ａ．Ｆｏｒｄｅｒ，Ｐｒｏｓ ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｃｏｔｒｉｅｎｅｓ Ｍｅｄ． ，１９８６，２２ ，５７；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８４，２８，６６６；Ｂｒｉｔ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．１９８５，８４，３４Ｐ）；これはヤング（Ｙｏｕｎ ｇ）ら（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８３，２６（４），６０５−６１ ３）の方法により製造された蛋白質−ＬＴＢ4結合体の使用を伴う。酵素シクロ オキシゲナーゼ（これはアラキドン酸の副代謝経路に関与し、プロスタグランジ ン、トロンボキサンおよび関連の代謝産物を産生する）に対する被験化合物の作 用を、ケアレイおよびフォーダー（前記参照）が記載したトロンボキサンＢ2（ ＴｘＢ2）に関する特異的ラジオイムノアッセイ法により同時に測定することが できる。この試験により、被験化合物が血球および蛋白質の存在下で５−ＬＯお よびシクロオキシゲナーゼに及ぼす作用の指標が得られる。これにより５−ＬＯ またはシクロオキシゲナーゼに対する阻害作用の選択性を評価することができる 。 ｂ）ｅｘ ｖｉｖｏアッセイ系：これは前記の試験法ａ）の変法であり、一群 のラットへの被験化合物の投与(通常はジメチルスルホキシド中の被験化合物の 溶液をカルボキシメチルセルロースに添加した際に得られる懸濁液として経口的 に)、採血、ヘパリン化、Ａ２３１８７による攻撃、ならびにＬＴＢ4およびＴｘ Ｂ2のラジオイムノアッセイを含む。この試験により５−ＬＯまたはシクロオキ シゲナーゼの阻害物質としての被験化合物の生物学的利用率の指標が得られる。 ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏ系：これは一群の雄ラットに経口投与された被験化合物が 、ラット背面の皮下組織内に形成された気のう（ａｉｒ ｐｏｕｃｈ）内でザイ モサンにより誘発されたＬＴＢ4遊離に及ぼす作用の測定を伴う。ラットを麻酔 し、無菌の空気（２０ｍｌ）を注入することにより気のうを形成する。３日後に 追加の空気（１０ｍｌ）注入を同様に行う。初回の空気注入の６日後に被験化合 物を投与し（通常はジメチルスルホキシド中の被験化合物の溶液をヒドロキシプ ロピルメチルセルロースに添加した際に得られる懸濁液として経口的に）、次い でザ イモサン（生理食塩水中の１％懸濁液１ｍｌ）を気のう内注入する。３時間後に ラットを屠殺し、気のうを生理食塩水で洗浄し、前記の特異的ラジオイムノアッ セイを用いて洗液中のＬＴＢ4をアッセイする。この試験により炎症環境におけ る５−ＬＯに対する阻害作用の指標が得られる。 式Ｉの化合物の薬理特性は予想したとおり構造変化に伴って変化するが、一般 に式Ｉの化合物は下記の濃度または用量で前記試験ａ）−ｃ）のうち少なくとも １つにおいて５−ＬＯ阻害作用を有する：− 試験ａ）：ＩＣ50（ＬＴＢ4）、たとえば０．０１−４０μＭ ＩＣ50（ＴｘＢ2）、たとえば４０−２００μＭ 試験ｂ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）、たとえば０．１−１００ｍｇ／ｋｇ 試験ｃ）：経日ＥＤ50（ＬＴＢ4）、たとえば０．１−１００ｍｇ／ｋｇ 式Ｉの化合物をそれらの最小阻害濃度または用量の数倍投与した場合に、前記 試験ｂ)および／またはｃ)において明らかな毒性その他の不都合な作用はない。 従って、たとえば化合物：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［５−フルオロ−３− （１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル チオ）フェニル］−３−メトキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オ クタンは、試験ａ)においてＬＴＢ4に対し０．０６μＭのＩＣ50および試験ｃ) においてＬＴＢ4に対し約１．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を有する。 これらの化合物はシクロオキシゲナーゼと対比して５−ＬＯに対し選択的阻害 性を示す本発明化合物の例であり、この選択性は改良された治療性、たとえばシ クロオキシゲナーゼ阻害物質、たとえばインドメタシンにしばしば付随する胃腸 系副作用の減少またはそれからの解放を付与すると期待される。 本発明の他の観点によれば、式Ｉの二環式エーテル誘導体またはその薬剤学的 に受容しうる塩類、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む 薬剤組成物が提供される。 この組成物は、経口用に適した剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、水性もしく は油性の液剤、懸濁剤、または乳剤；局所用に適した剤形、たとえばクリーム剤 、軟膏、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤；鼻用に適した 剤形、たとえば嗅薬、点鼻スプレーまたは点鼻剤；膣または直腸用に適した剤形 、 たとえば坐剤；吸入による投与用に適した剤形、たとえば微粉末、たとえば乾燥 粉末、微結晶状、または液状エアゾール剤；舌下または口腔用に適した剤形、た とえば錠剤またはカプセル剤；あるいは非経口用に適した剤形（静脈内、皮下、 筋肉内、脈管内または注入を含む）、たとえば無菌の水性または油性の液剤もし くは懸濁剤であってもよい。一般にこれらの組成物は常法により一般的な賦形剤 を用いて調製しうる。 １種または２種以上の賦形剤と組み合わせて単位剤形を得るための有効成分（ すなわち式Ｉの二環式エーテル誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩類）の 量は、処置される宿主および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。 たとえばヒトに投与するための配合物は、一般に適宜かつ好都合な量の賦形剤と 配合した有効物質をたとえば０．５ｍｇないし２ｇ含有するであろう。賦形剤は 全組成物の約５−約９８重量％に及びうる。単位剤形は一般に約１−約５００ｍ ｇの有効成分を含有するであろう。 本発明の他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法 に用いられる式Ｉの二環式エーテル誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩類 が提供される。 本発明は、専らまたは部分的に１種または２種以上のロイコトリエンが介在す る疾患または病的状態を処置するための方法であって、その処置を必要とする温 血動物に有効量の前記有効成分を投与することを含む方法をも包含する。本発明 は、ロイコトリエンが介在する疾患または病的状態に用いる新規薬剤の製造に前 記有効成分を使用する用途をも提供する。 治療または予防のための式Ｉの化合物の投与量はもちろん、それらの症状の性 質および程度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って、 既知の医学原理に従って変更されるであろう。前記のように式Ｉの化合物は、直 線的（５−ＬＯ触媒作用による）経路により産生されるアラキドン酸代謝産物、 特にその産生が、５−ＬＯが介在するロイコトリエンの作用に専ら、または部分 的に起因するアレルギー性および炎症性症状、ならびに骨代謝障害などの疾患の 処置に有用である。前記のように、それらの症状にはたとえば喘息症状、アレル ギー性反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚 炎、心臓血管および脳血管障害、関節炎性および炎症性の関節疾患、炎症性の腸 疾患、結膜炎、ショック症状；ならびにたとえば種々の骨代謝障害が含まれる。 式Ｉの化合物を治療または予防のために使用する際には、それは一般にたとえ ば０．５−７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の１日量が得られるように投与され、これは 必要な場合には分割量で投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、一 般にこれより低い用量が投与されるであろう。たとえば静脈内投与については、 一般に０．５−３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量が用いられるであろう。同様に吸 入による投与については、０．５−２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量が用いられる であろう。 式Ｉの化合物は主として温血動物（ヒトを含む）に用いるための治療薬として 有用であるが、それらは酵素５−ＬＯを阻害することが要求される場合は常に使 用しうる。たとえばそれらは新規な生物学的試験の開発に用いる薬理学的標準品 として、また新規な薬理作用物質の探査に際して有用である。 式Ｉの化合物はロイコトリエン産生に対するそれらの作用により特定の細胞保 護作用を有し、たとえばそれらはシクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド系抗 炎症薬（ＮＳＡＩＡ）、たとえばインドメタシン、アセチルサリチル酸、イブプ ロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムの不都合なある種の胃腸 作用を軽減または抑制するのに有用である。さらに式Ｉの５−ＬＯ阻害物質とＮ ＳＡＩＡの同時投与によって、療法効果を得るために必要な後者の量を減らすこ とができ、これによって不都合な副作用の可能性が減少する。本発明の他の観点 によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド系抗炎症薬と組み合わせま たは混合した式Ｉの二環式エーテル誘導体またはその薬剤学的に受容しうる前記 の塩類、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物 が提供される。 式Ｉの化合物の細胞保護作用は、たとえばラットの胃腸管においてインドメタ シン誘発性またはエタノール誘発性の潰瘍形成に対する保護を評価する標準的な 実験室モデルにおいて証明することができる。 本発明の組成物はさらに、処置すべき疾患にとって有用であることが知られて いる治療薬または予防薬１種または２種以上を含有しうる。たとえば既知の血小 板凝集阻害薬、血中脂肪低下薬、抗高血圧薬、β−アドレナリン遮断薬または血 管拡張薬が、心臓または血管の疾患または症状を処置する際に使用するための本 発明の薬剤組成物中に存在するのも有用である。同様にたとえば抗ヒスタミン薬 、ステロイド（たとえばベクロメタゾンジプロピオネート）、ナトリウムクロモ グリケート（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ホスホジエステラー ゼ阻害物質またはβ−アドレナリン刺激薬が、肺の疾患または症状を処置する際 に使用するための本発明の薬剤組成物中に存在するのも有用である。 本発明を限定ではない下記の実施例において説明する；実施例において別に明 記しない限り：− （ｉ）蒸発は真空中での回転蒸発により実施され、仕上げ処理は残留固体を濾 別したのち実施された。 （ii）操作は周囲温度、すなわち１８−２５℃で、不活性ガス、たとえばアル ゴンの雰囲気下に実施された。 (iii)カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）および中圧液体クロマトグ ラフィー（ＭＰＬＣ）はメルク・キーゼルゲルシリカ（Ａｒｔ．９３８５）また はメルク・リクロプレプ（Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８（Ａ ｒｔ．９３０３）逆相シリカ（ドイツ国ダルムシュタット、エー・メルクから入 手）により実施された； （iv）収率は説明のために提示したにすぎず、必ずしも達成しうる最大ではな い； （ｖ）式Ｉの目的生成物は満足すべき微量分析を示し、それらの構造は核磁気 共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル分析法により確認された；別に明記しない 限り、式Ｉの目的生成物のＣＤＣｌ3溶液をＮＭＲスペクトルデータの測定に使 用し、化学シフト値はデルタ目盛りで測定された；下記の略号を用いた：ｓ，一 重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ．多重項； （vi）中間体は一般に完全には分析されず、純度は薄層クロマトグラフィー、 赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価された； (vii)融点は未補正であり、メトラーＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装 置を用いて測定された；式Ｉの目的生成物に関する融点は一般的な有機溶剤、た とえばエタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサン単独または 混合物から結晶化したのち測定された；そして (viii)下記の略号を用いた：− ＴＨＦ テトラヒドロフラン； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン実施例１ ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．５Ｍ，１ｍｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ ）中の３−（ナフツ−２−イルメトキン）ブロモベンゼン（０．４７ｇ）の溶液 （−７０℃に冷却されている）に撹拌下に滴加した。混合物を−７０℃で３０分 間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキソ−６，８−ジオ キサビシクロ［３，２，１］オクタン（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａ ｒｃh ，１９７９，７７，２３１；０．１３g）の溶液を添加した。混合物を撹拌 し、周囲温度にまで昇温させた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を 氷酢酸の添加により酸性化し、ジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を 水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。極性の漸増 するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフ ィーにより残渣を精製した。こうして（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ− ３−［３−（ナフツ−２−イルメトキシ）フェニル］−６，８−ジオキサビシク ロ［３，２，１］オクタン（０．１９ｇ，５３％）を得た。融点１１９−１２０ ℃； 実施例２ 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％分散液、０．０５ｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ ）中の（１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［３−（ナフツ−２−イルメ トキシ）フェニル］−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン（０． １ｇ）およびヨウ化メチル（０．２５ｍｌ）の溶液（氷浴中で冷却されている） に撹拌下に添加した。混合物を撹拌し、周囲温度にまで昇温させた。混合物を周 囲温度で１６時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加により酸性化し、ジエチルエ ーテルと水の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎ ａ2ＳＯ4)、蒸発させた。極性の漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離 剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。こうして（１ Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−３−［３−（ナフツ−２−イルメトキシ）フ ェニル］−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン（０．０９ｇ，９ ０％）を得た。融点７０−７２℃； 実施例３ ６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２− オン（０．２４ｇ）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニ ル）−３−メトキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン（０． ３２ｇ）、水酸化リチウム・１水和物（０．０６ｇ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ ）の混合物を、１４０℃に４時間加熱撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ジ エチルエーテルと水の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥 させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。極性の漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合 物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。こう して（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキ ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−３− メ トキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン（０．２４ｇ，４４ ％）を得た。融点１３６−１３７℃（メタノールから再結晶）； 出発物質として用いた６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロキノリン−２−オンは下記により得られた：− 濃塩酸（５滴）および水（５０ｍｌ）の混合物をジ−（１−メチル−２−オキ ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ジスルフィド（欧州特 許出願第０４６２８１２号明細書，その例７；３８．４ｇ）、トリフェニルホス フィン（２９ｇ）および１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）の混合物に撹拌下に 添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を蒸発により濃縮して 、容量を約半分減少させた。残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液の間で分配した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、次いで希塩酸水溶液の添 加によりｐＨ２に酸性化した。酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留する油をジエチルエーテルに溶解し、 ヘキサンを添加した。こうして６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロキノリン−２−オンが固体（３５．５ｇ，９２％）として得られ、 これをさらに精製せずに使用した。 出発物質として用いた（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェ ニル）−３−メトキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタンは下 記により得られた：− ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキソ−６，８−ジオキサビシ クロ［３，２，１］オクタン（０．３５ｇ）の溶液を、ＴＨＦ中の３，５−ジフ ルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５５Ｍ，１０ｍｌ）の溶液 に撹拌下に添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を氷酢酸の添 加により酸性化し、ジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を水およびブ ラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。極性の漸増するヘキサ ンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより 残渣を精製した。こうして（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン （０．４１ｇ，６３％）を得た。融点７２−７５℃。 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％分散液、０．１２ｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ ）中のこうして得た生成物およびヨウ化メチル（０．５ｍｌ）の溶液（氷浴中で 冷却されている）に撹拌下に添加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、１時 間撹拌した。混合物を氷酢酸の添加により酸性化し、ジエチルエーテルと水の間 で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸 発させた。極性の漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いる カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。こうして（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メトキン−６，８−ジオキサビ シクロ［３，２，１］オクタンをガム（０．３４ｇ，８３％）として得た。実施例４ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−３−メ トキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン（０．１ｇ）、ペル オキシモノ硫酸カリウム（０．３ｇ）、エタノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配し た。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をメタノ ールから再結晶した。こうして（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［５−フルオロ−３ −（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イ ルスルホニル）フェニル］−３−メトキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２ ，１］オクタン（０．０８ｇ，７５％）を得た。融点１４６−１４７℃； Detailed Description of the Invention                         Bicyclic ether derivatives and              Their use as 5-lipoxygenase inhibitors   The present invention relates to bicyclic ether derivatives, more particularly the enzyme 5-lipoxygenase (hereinafter Hereinafter referred to as 5-LO), which is a bicyclic ether derivative which is an inhibitor. is there. The present invention also provides a method for producing those bicyclic ether derivatives, and The present invention relates to a novel pharmaceutical composition containing the same. The present invention is directed to those bicyclic ethers. Tellide derivatives for various diseases, such as 5-LO catalyzed arachidonic acid oxidation. Of inflammatory and / or allergic diseases involving direct or indirect products of Not only for the uses used during treatment, but also for the manufacture of new drugs for those uses. Include.   As mentioned above, the bicyclic ether derivatives described herein inhibit 5-LO. A substance, this enzyme oxidizes arachidonic acid, undergoes a series of processes, and becomes physiologically active. Leukotriene having properties, for example leukotriene BFour(LTBFour), And Ptide-lipid leukotrienes such as leukotriene CFour(LTCFour) And b Ikotrien DFour(LTDFour) And catalysis to produce various metabolites It is known to   The biosynthetic relationships and physiological properties of leukotrienes were studied by Taylor and Clark. (GW Taylor, SR Clarke)Trends in Pharmacological Sciences , 19867, 100- 103. Leukotrienes and their metabolites are related to It has been implicated: eg various diseases, eg inflammatory and allergic diseases. Ruggy diseases such as joint inflammation (especially rheumatoid arthritis, osteoarthritis and And gout), gastrointestinal tract inflammation (especially inflammatory bowel disease, ulcerative colitis and gastritis), skin Diseases (especially psoriasis, eczema and dermatitis), ophthalmic symptoms (especially allergic conjunctivitis and And uveitis) and respiratory disorders (especially asthma, bronchitis and allergic nose) The onset and progression of inflammation; eg cardiovascular and cerebrovascular disorders, eg myocardial infarction , Atherosclerotic plaque formation, hypertension, platelet aggregation, angina, seizures, reperfusion Incidence and progression of flow injury, vascular injury (including restenosis and peripheral vascular disease); e For example, shock (shock, trauma) symptoms that may accompany burns; For example, various bone metabolism disorders such as osteoporosis (senile and postmenopausal osteoporosis (Including pruritus), Paget's disease, bone metastases, hypercalcemia, parathyroid function Hyperplasia, osteosclerosis, osteopetrosis and periodontitis, and abnormal changes in bone metabolism With rheumatoid arthritis and osteoarthritis). Leukotrier Inflammatory diseases due to their ability to regulate lymphocyte and white blood cell function. It becomes a mediator of. Other bioactive metabolites of arachidonic acid, eg prostag Langin and thromboxane are cyclooxygenases for the enzyme arachidonic acid. It is produced by the action of the enzyme.   European Patent Application Nos. 0375404 and 0385662 describe certain patent applications. It is stated that the prime ring derivatives possess inhibitory properties for 5-LO. More European State patent applications 0409413, 0420511, 0462812, 046281 3, 0466452 and 0488602 also have inhibitory properties against 5-LO The present invention relates to a heterocyclic derivative having The present inventors With some structural characteristics similar to those of the compounds shown in Other structural properties not considered in the text, especially 6,8-dioxabicyclo [3,2 , 1] A specific bicyclic ether derivative having an octane group is a derivative of the enzyme 5-LO, We have now found that it is an effective inhibitor of leukotriene biosynthesis. Therefore These compounds may include, for example, one or more leukotrienes alone or in part. Partial mediating allergic symptoms, psoriasis, asthma, cardiovascular and cerebrovascular disorders, Treatment of labial and / or inflammatory and arthritic conditions, and / or disorders of bone metabolism At that time, it is useful as a therapeutic drug.   According to the present invention, a bicyclic ether derivative of formula I (below) [In the formula Ar1Is phenyl or naphthyl, or one or two nitrogen heteroatoms And optionally further includes a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. A visible 10-membered bicyclic heterocyclic moiety, Ar1Optionally halogeno, hydro Xy, amino, cyano, formyl, oxo, thioxo, (1-4C) alkyl, (1-4C) alkoxy, fluoro- (1-4C) alkyl, hydroxy- (1 -4C) alkyl, (2-4C) alkanoyl, (2-4C) alkanoylami No,N-(1-4C) alkyl- (2-4C) alkanoylamino, hydroxy Imino- (1-4C) alkyl, (1-4C) alkoxyimino- (1-4C) Alkyl, (2-5C) alkanoyloxyimino- (1-4C) alkyl, cis Ano- (1-4C) alkoxyimino- (1-4C) alkyl, hydroxyamido No- (1-4C) alkyl, (1-4C) alkoxyamino- (1-4C) ar kill,N-Hydroxyureido- (1-4C) alkyl,N-(1-4C) Al Coxiureido- (1-4C) alkyl,N-Hydroxy- (2-4C) alk Noylamino- (1-4C) alkyl,N-(1-4C) alkoxy- (2-4 C) Alkanoylamino- (1-4C) alkyl, (1-6C) alkylidene Minooxy- (1-4C) alkyl, (1-4C) alkanesulfonamide,N -(1-4C) alkyl- (1-4C) alkanesulfonamide,N-(1-4 C) alkylsulfamoyl,N,N-Di- (1-4C) alkylsulfamoy Le, phenyl, benzoyl, benzyl,N-Phenylsulfamoyl andN− (1-4C) alkyl-N-Up to 4 units selected from phenylsulfamoyl May carry substituents: in them phenyl substituents or phenyl groups Any optional substituents including halogeno, (1-4C) alkyl and Can carry a substituent selected from (1-4C) alkoxy; A is a direct bond to group X, or A is (1-4C) alkylene; X is oxy, thio, sulfinyl or sulfonyl; Ar2Is phenylene, pyridinediyl, pyrimidinediyl, thiophenediyl, Frangyl or thiazolediyl, which are optionally halogeno, Ano, trifluoromethyl, hydroxy, amino, (1-4C) alkyl, (1 -4C) alkoxy, (1-4C) alkylamino and di- (1-4C) ar It may carry one or two substituents selected from a kylamino; and R1Is (1-4C) alkyl, (3-4C) alkenyl or (3-4C) ar Kinil] Alternatively, a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.   The chemical formulas set out in Roman numerals herein are presented on a separate page below for convenience. You.   As used herein, the generic term "alkyl" refers to both straight and branched chain alkyl groups. Include. But for individual alkyl groups such as "propyl" Is unique only to the straight chain and may be any individual branched chain alkyl group such as "isopropyl Are specific to the branched form only. Similar conventions apply to other generic terms. Also applies to   Some of the compounds of formula I defined above may exhibit the phenomenon of tautomerism, If the diagram of the chemical formula presented in the specification represents only one of the possible tautomeric forms, the present The invention includes in its definition all compounds of formula I having 5-LO inhibitory properties, It should be understood that it is not limited to only one of the tautomeric forms used in the diagram of the formula is there.   Furthermore, some of the compounds of formula I defined above are oxime derivatives, Sim derivatives are generallyE)-Or (Z) -Different geometrical isomers labeled as isomers If it is well known that it may exist in the form, the present invention defines in its definition 5-LO. It should be understood to include all those geometric isomeric forms that have inhibitory properties. Those Separation of geometrical isomeric forms is a standard laboratory method of organic chemistry, for example By chromatographic separation of mixture of natural forms or from their mixture It can be carried out by crystallizing one of the isomeric forms of   In addition, some of the compounds of formula I defined above may be one or more asymmetric carbons. When it is possible that an elementary atom exists in an optically active form or a racemic form, the present invention provides By definition, all those optically active or racemic forms having 5-LO inhibitory properties are It should be understood to include. Synthesis of optically active forms is well known in the art of organic chemistry. By standard methods, for example by synthesis from optically active starting materials, or It may be carried out by racemic resolution.   Suitable groups for the generic terms mentioned above include:   Ar1A suitable group when is naphthyl is, for example, 1-naphthyl or Is 2-naphthyl.   Ar1Contains one or two nitrogen heteroatoms and optionally further nitrogen, A 10-membered bicyclic heterocyclic moiety which may contain heteroatoms selected from oxygen and sulfur Suitable groups in some cases are, for example, 10-membered benzofused heterocyclic moieties, such as Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 4 H-1,4-benzoxazinyl or 4H-1,4-benzothiazinyl Is a halogenated derivative thereof, such as 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4 -Tetrahydroquinolyl, 1,2-dihydroisoquinolyl, 1,2,3,4-thel Trahydroquinazolinyl, 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazini Or 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazinyl; or Is, for example, a 10-membered pyrido-fused heterocyclic moiety such as 1,7-naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, pyrido [2,3-d] pyrimidinyl, pyrido [2,3 -B] pyridazinyl, 4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazinyl and And 4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazinyl, or a halogenated derivative thereof. Conductor.   The heterocyclic moiety may be attached at any available position including a bicyclic Bonds from either of the two rings of the prime ring portion are also included and are also linked by possible nitrogen atoms. It is also included. The heterocyclic moiety is a suitable substituent such as (1-4C) alkyl, phenyl. Fluoro- (1-4C) alkyl, phenyl, benzoyl or benzyl substituents Can be carried on possible nitrogen atoms.   Ar1Above, Ar2Ar containing the above or phenyl group1Present on any of the above substituents Suitable groups for the possible substituents include, for example: For halogeno: fluoro, chloro, bromo and iodo; Per (1-4C) alkyl: methyl, ethyl, propyl, isoprovir, buty                             , Isobutyl, sec-butyl and tert                             -Butyl; Per (1-4C) alkoxy: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy                             Si and butoxy: For fluoro- (1-4C) alkyl:                             Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluor                             Romethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-to                             Lifluoroethyl and pentafluoroethyl; For hydroxy- (1-4C) alkyl:                             Hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl and                             3-hydroxypropyl; (2-4C) Per alkanoyl:                             Acetyl, propionyl and butyryl; Per (2-4C) alkanoylamino:                             Acetamide, propionamide and butyrua                             Mid;N For-(1-4C) -alkyl (2-4C) alkanoylamino:                             N-Methylacetamide,N-Ethylacetami                             AndN-Methylpropionamide; For hydroxyimino- (1-4C) alkyl:                             Hydroxyiminomethyl, 1-hydroxyimino                             Ethyl and 2-hydroxyiminoethyl; For (1-4C) alkoxyimino- (1-4C) alkyl:                             Methoxyiminomethyl, ethoxyiminomethyl,                             1-methoxyiminoethyl and 2-methoxyimino                             Minoethyl; For (2-5C) alkanoyloxyimino- (1-4C) alkyl:                             Acetoxyiminomethyl, propionyloxy                             Minomethyl, 1-acetoxyiminoethyl and                             2-acetoxyiminoethyl; For cyano- (1-4C) alkoxyimino- (1-4C) alkyl:                             Cyanomethoxyiminomethyl, 2-cyanoethoki                             Ciminomethyl, 1-cyanomethoxyiminoethyl                             And 2-cyanomethoxyiminoethyl; For hydroquinamino- (1-4C) alkyl:                             Hydroxyaminomethyl, 1-hydroxyamino                             Ethyl and 2-hydroxyaminoethyl; For (1-4C) alkoxyamino- (1-4C) alkyl:                             Methoxyaminomethyl, ethoxyaminomethyl,                             1-methoxyaminoethyl and 2-methoxya                             Minoethyl;N Per hydroxyureido- (1-4C) alkyl:                             N-Hydroxyureidomethyl, 1- (N-Hyd                             Roxyureido) ethyl and 2- (N-Hydro                             Xyureido) ethyl;N For-(1-4C) alkoxyureido- (1-4C) alkyl:                             N-Methoxyureidomethyl,N-Ethoxyure                             Idmethyl, 1- (N-Methoxyureido) Eth                             Le and 2- (N-Methoxyureido) ethyl;N For -hydroxy- (2-4C) alkanoylamino- (1-4C) alkyl:                             N-Hydroxyacetamidomethyl,N-Hydro                             Xypropionamidomethyl, 1- (N-Hydro                             Xyacetamido) ethyl and 2- (N-Hyd                             Roxyacetamido) ethyl;N For-(1-4C) alkoxy- (2-4C) alkanoylamino- (1-4C) alkyl:                             N-Methoxyacetamidomethyl,N-Ethoxy                             Acetamidomethyl, 1- (N-Methoxyaceto                             Amido) ethyl and 2- (N-Methoxyaceto                             Amido) ethyl; For (1-6C) alkylideneaminooxy- (1-4C) alkyl:                             Methyleneaminooxymethyl, ethylideneamino                             Oxymethyl, isopropylidene aminooxime                             Cyl, 1- (isopropylideneaminooxy) eth                             Cyl and 2- (isopropylideneaminooxy)                             ethyl; For (1-4C) alkanesulfonamide:                             Methanesulfonamide and ethanesulfonami                             Do;N For-(1-4C) alkyl- (1-4C) alkanesulfonamide:                             N-Methylmethanesulfonamide,N-Ethyl                             Tan sulfonamide andN-Methylethanesul                             Honamide;N -(1-4C)For alkylsulfamoyl:                             N-Methylsulfamoyl,N-Ethyl sulfa                             Moyle andN-Propylsulfamoyl;N ,NPer di- (1-4C) alkylsulfamoyl:                             N,N-Di-methylsulfamoyl,N-Ethyl-                             N-Methylsulfamoyl andN,N-The-Echi                             Rusulfamoyl;N -(1-4C) alkyl-N-For Phenylsulfamoyl:                             N-Methyl-N-Phenylsulfamoyl and                             N-Ethyl-N-Phenylsulfamoyl; For (1-4C) alkylamino:                             Methylamino, ethylamino, propylamino                             And isopropylamino; and For di- (1-4C) alkylamino:                             Dimethylamino,N-Ethyl-N-Methylamino                             And diethylamino.   When A is (1-4C) alkylene, suitable groups are, for example, methylene. , Ethylene or trimethylene.   Ar2Is phenylene, suitable groups are, for example, 1,3- or 1 , 4-phenylene.   Ar2Is pyridindiyl, pyrimidinediyl, thiophenediyl, furandii When it is benzyl or thiazolediyl, suitable groups are, for example, 2,4-, 2 , 5- or 3,5-pyridinediyl, 4,6-pyrimidinediyl, 2,4- Also 2,5-thiophenediyl, 2,4- or 2,5-furandiyl, or Or 2,4- or 2,5-thiazoldiyl.   R1Is a (1-4C) alkyl, suitable groups are, for example, methyl, Is ethyl, propyl or butyl: when it is (3-4C) alkenyl Is for example allyl, 2-butenyl or 3-butenyl; which is (3- 4C) alkynyl, for example, 2-propynyl or 2-butynyl. is there.   Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention are, for example, sufficiently basic. Certain acid addition salts of the compounds of this invention, such as inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, bromide. Acid with hydro-acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, citric acid or maleic acid It is salted. Further pharmaceutically acceptable suitable compounds of the present invention that are sufficiently acidic Suitable salts include alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkali Earth metal salts such as calcium or magnesium salts, ammonium salts, or Or salts with organic bases which give physiologically acceptable cations, for example methyl Min, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or It is a salt with lis- (2-hydroxyethyl) amine.   Specific compounds of the invention include, for example, the bicyclic ether derivatives of formula I Include its pharmaceutically acceptable salts:- (A) Ar1Is phenyl or naphthyl, which are optionally defined above. Ar1Substituent selected from any of the above substituents other than oxo and thioxo May carry 1, 2 or 3; and A, X, Ar2And R1Is the above or A compound having any of the meanings given in this section for a specific compound of the invention; (B) Ar1Is phenyl or naphth-2-yl, which are optionally Luoro, chloro, methyl, ethyl, isopropyl,tert-Butyl, methoxy Selected from, trifluoromethyl, phenyl, benzoyl and benzyl It may carry one or two groups, with phenyl, benzoyl or benzyl being present. Where the substituent is optionally selected from fluoro, chloro, methyl and methoxy. May carry a substituent; and A, X, Ar2And R1Is the embodiment of the present invention A compound having any of the meanings given in this section for a selective compound; (C) Ar1Is phenyl, which is formyl, acetyl, propionyl, a Cetamide, propionamide,N-Methylacetamide,N-Ethylacetoa Mido, hydroxyiminomethyl, 1-hydroxyiminoethyl, methoxyimino Methyl, etokinoiminomethyl, 1-methoxyiminoethyl, 1-ethoxyimi Noethyl, acetoxyiminomethyl, propionyloxyiminomethyl, 1-a Cetoxyiminoethyl, cyanomethoxyiminomethyl, 1-cyanomethoxyimi Noethyl, methanesulfonamide, ethanesulfonamide,N-Methylmethans Lefonamide,N-Ethylmethanesulfonamide,N-Methylsulfamoyl,N ,N-Di-methylsulfamoyl, phenyl, benzoyl, benzyl,N-Fe Nilsulfamoyl andN-Methyl-N-Selected from phenylsulfamoyl Possessing one substituent, in which case any of those containing a phenyl substituent or a phenyl group Substituents are also optionally selected from fluoro, chloro, methyl and methoxy. May have one group and Ar1Is optionally fluoro, chloro, methyl, It is a substituent selected from ethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethyl. May be owned by the other parties; and A, X, Ar2And R1Is a specific one of the above or the present invention A compound having any of the meanings given in this section for a compound; (D) Ar1Contains 1 or 2 nitrogen heteroatoms and optionally further acid 10-membered benzo-fused heterocyclic moieties which may contain heteroatoms selected from elementary and sulfur And the heterocyclic moiety optionally has 1 or 2 oxo or thioxo substituents , And Ar defined above1Any of the above substituents other than oxo and thioxo It may have up to two further substituents selected from: and A, X, Ar2Oh And R1Is any of the above or as defined in this section relating to a specific compound of the invention. A compound having meaning; (E) Ar1Is quinolyl, 1,2-dihydroquinolyl, 1,2,3,4-tetra With hydroquinolyl or 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazinyl And these optionally have one oxo or thioxo substituent, as well as fluor B, chloro, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, ace Substituent selected from tyl, propionyl, phenyl, benzoyl and benzyl May have up to two more, in which case phenyl, benzoyl or benzyl Each substituent is optionally selected from fluoro, chloro, methyl and methoxy. May carry a substituent that is; and A, X, Ar2And R1Is the above or the present invention A compound having any of the meanings given in this section for a specific compound of (F) Ar1Is 2-oxo-1,2-dihydroquinolinyl, 2-thioxo-1, 2-dihydroquinolinyl, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolini 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl or 3-oxo -2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazinyl, which is desired Fluoro, chloro, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoro Select from methyl, acetyl, propionyl, phenyl, benzoyl and benzyl Up to 3 additional substituents may be carried, including phenyl and benzoyl. Or benzyl substituents are each optionally fluoro, chloro, methyl and meth May carry a substituent selected from xy; and A, X, Ar2And R1Is the above Or a compound having any of the meanings given in this section for specific compounds of the invention Compound; (G) Ar1Is 2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl, 2-oxo -1,2-dihydroquinolin-6-yl, 2-oxo-1,2-dihydroquinoli Nen-7-yl, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl Or 3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-7- And these are optionally fluoro, chloro, methyl, ethyl, methoxy. , Ethoxy, trifluoromethyl, acetyl, propionyl, phenyl, benzo It may have up to 3 further substituents selected from benzyl and benzyl, Where phenyl, benzoyl or benzyl substituents are each optionally fluoro, It may carry a substituent selected from chloro, methyl and methoxy; and A, X, Ar2And R1As defined above or in this section relating to specific compounds of the invention A compound having any meaning; (H) A is a direct bond to X; and Ar1, X, Ar2And R1Is the above or A compound having any of the meanings given in this section for a specific compound of the invention; (I) A is (1-4C) alkylene, X is oxy; and Ar1, Ar2 And R1Is as defined above or in this section relating to a specific compound of the invention. A compound having the meaning of (J) A is a direct bond to X and X is thio, sulfinyl or sulfonyl. Yes; and Ar1, Ar2And R1Are related to the above or specific compounds of the present invention A compound having any of the meanings given in this section; (K) Ar2Is phenylene, which is optionally halogeno or trifluoro Substitution selected from tyl, amino (1-4C) alkyl and (1-4C) alkoxy It may carry one or two groups, or Ar2Is pyridindiyl, pirimi Gindiyl, thiophenediyl or thiazolediyl; and Ar1, A, X and R1As defined above or in this section relating to specific compounds of the invention. A compound having any meaning; and (1) R1Is hydrogen or (1-4C) alkyl; and Ar1, A, X and Ar2Is either as defined above or in this section relating to a specific compound of the invention. A compound that has a taste.   A preferred compound of the invention is a bicyclic ether derivative of formula I Ar1Is phenyl, which is optionaltert-Butyl, acetyl, ace Toamide,N-Methylacetamide, 1-hydroxyiminoethyl, 1-methoxy Cyiminoethyl, 1-cyanomethoxyiminoethyl, benzoyl and benzyl It may carry one substituent selected from: benzoyl or benzyl. May optionally carry a fluoro group, or Ar1Is naphth-2-yl, which is optionally fluoro, chloro, methyl , May have one substituent selected from methoxy and trifluoromethyl. Or Ar1Is 2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl, 2-oxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl or 3-oxo-2,3-dihi Doro-4H-1,4-benzoxazin-7-yl, which may be optionally It may carry one substituent selected from methyl and ethyl; A is a direct bond to X and X is thio, sulfinyl or sulfonyl. Or A is methylene and X is oxy; Ar2Is 1,3-phenylene, 5-fluoro-1,3-phenylene, 2,5-thiene Ofendiyl, 2,4-thiophenediyl (with a group of formula -AX- in the 2-position ), 2,4-thiazoldiyl (with a group of formula -AX- in the 2-position), or 2 , 5-thiazoldiyl (with a group of formula -AX- in the 2-position): R1A compound in which is hydrogen, methyl, ethyl or allyl, Alternatively, it comprises a pharmaceutically acceptable salt thereof.   Further preferred compounds of the present invention are the bicyclic ether derivatives of formula I: Ar1Is naphth-2-yl, which is optionally fluoro, methyl and It may carry one substituent selected from trifluoromethyl, or Ar1But 2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl or 2-oxo-1,2 , 3,4-Tetrahydroquinolin-6-yl, which are optionally methyl. Or it may carry an ethyl substituent; A is methylene and X is oxy, or A is a direct bond to X. And X is thio, sulfinyl or sulfonyl; Ar2Is 1,3-phenylene or 5-fluoro-1,3-phenylene; And R1A compound in which is hydrogen, methyl, ethyl or allyl, Alternatively, it comprises a pharmaceutically acceptable salt thereof.   Further preferred compounds of the present invention are the bicyclic ether derivatives of formula I: Ar1Is naphth-2-yl, or Ar1Is 1-methyl-2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl; A is methylene and X is oxy, or A is a direct bond to X. And X is thio or sulfonyl; Ar2Is 1,3-phenylene or 5-fluoro-1,3-phenylene; And R1A compound in which is methyl, Alternatively, it comprises a pharmaceutically acceptable salt thereof.   Particular particularly preferred compounds of the invention are compounds of formula I: (1S, 3S, 5R) -3-Methoxy-3- [3-naphth-2-ylmethoxy) Phenyl] -6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane, (1S, 3S, 5R) -3- [5-Fluoro-3- (1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-6-ylthio) phenyl] -3-meth Xy-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane or (1S, 3S, 5R) -3- [5-Fluoro-3- (1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-6-ylsulfonyl) phenyl] -3 -Methokin-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane; Alternatively, it is a pharmaceutically acceptable salt thereof.   Book consisting of a bicyclic ether derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof Inventive compounds are known to be applicable to the manufacture of structurally related compounds It can be manufactured by any method. A suitable method is another aspect of the present invention. It will be described below and will be described with reference to a representative example described later. Unless otherwise specified in them Ar1, A, X, Ar2And R1Has any of the meanings defined above, provided that Ar1Or Ar2When there is an amino, alkylamino or hydroxy group, Each of these groups is a general protecting group that can be removed by a conventional method at a desired point. It may be protected if desired. (A) a compound of formula II, preferably in the presence of a suitable base, with a compound of formula Ar1-AZ Alkylation with a compound of the formula (wherein Z is a substitutable group).   Suitable displaceable groups Z are, for example, halogeno or sulphonyloxy groups, For example, fluoro, chloro, bromo, iodo, methanesulfonyloxy or tolue. And a 4-sulfonyloxy group.   Suitable bases for the reaction are, for example, alkali or alkaline earth metal carbonates, ( 1-4C) Alkoxides, hydroxides or hydrides such as sodium carbonate, Potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium butoxide, lithium hydroxide, With sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride or potassium hydride is there. The reaction may be performed with a suitable inert solvent or diluent, such asN,N-Dimethylform Amide,N,N-Dimethylacetamide,N-Methylpyrrolidin-2-one, Methyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, 1,2-dimethoxyethane or Or in tetrahydrofuran, for example at a temperature of 10-150 ° C., conveniently Conveniently, it is carried out at or near ambient temperature.   The starting material of formula II is obtained by standard methods of organic chemistry. Required starting materials presented Obtained in a manner similar to that shown in the examples (non-limiting).   Suitable protecting groups for amino or alkylamino groups are, for example, acyl groups, (2-4C) alkanoyl group (especially acetyl), (1-4C) alkoxycarl Bonyl groups (especially methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl ortert− Butto Xycarbonyl), arylmethoxycarbonyl groups (especially benzyloxycarbo) Nyl) or an aroyl group (especially benzoyl). Deprotection conditions for the above protecting groups Necessarily vary according to the choice of protecting group. Eg an acyl group, eg an alkano Group or alkoxycarbonyl group or aroyl group is, for example, a suitable salt Groups such as alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide or sodium It can be removed by hydrolysis. Or an acyl group, for exampletert− The butoxycarbonyl group is, for example, a suitable acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphorus. By treatment with acid or trifluoroacetic acid, the A nyl group, such as a benzyloxycarbonyl group, is a catalyst, such as palladium on carbon. It can be removed by hydrogenation.   A suitable protecting group for a hydroxy group is, for example, an acyl group such as (2-4C) a. Lucanoyl group (especially acetyl), aroyl group (especially benzoyl), arylmethyi Group (especially benzyl), tri- (1-4C) alkylsilyl group (especially trimethyl) Cyril ortert-Butyldimethylsilyl), or aryldi- (1-4 C) An alkylsilyl group (particularly dimethylphenylsilyl). Removal of the protecting group Protecting conditions will necessarily vary with the choice of protecting group. For example an acyl group, for example The alkanoyl or aroyl group may be, for example, a suitable base such as alkali metal By hydrolysis with a group hydroxide, such as lithium or sodium hydroxide. Can be removed. Alternatively an arylmethyl group such as a benzyl group may be a catalyst, For example, it can be removed by hydrogenating with palladium on carbon. Or Triaki A rusilyl group or an aryldialkylsilyl group, for exampletert-Butyl shrink A tylsilyl group or a dimethylphenylsilyl group is, for example, a suitable acid, such as With hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or trifluoroacetic acid, or if alkali metal Or ammonium fluoride, such as sodium fluoride or preferably fluorine. Tsu It can be removed by treatment with tetrabutylammonium chloride. (B) a compound of formula III, preferably in the presence of a suitable base as defined above, a compound of formula R1Alkylated with a compound of Z, wherein Z is a substitutable group as described above. You.   The reaction is carried out in a suitable inert solvent or diluent as defined above, for example 10 A temperature of -150 ° C, conveniently at or near ambient temperature It is convenient.   The starting material of formula III is obtained by standard methods of organic chemistry given in the examples presented . (C) Formula Ar1The compound of -AXH is preferably a suitable base as defined above. A compound of formula IV, wherein Z is a substitutable group as defined above, in the presence of Join.   The reaction is carried out in a suitable inert solvent or diluent as defined above, for example 20 Conveniently, it is carried out at a temperature of -200 ° C, conveniently about 150 ° C.   Formula Ar1The starting materials of formula -AXH and formula IV are the compounds shown in the examples presented. Obtained by standard methods in mechanics. (D) Formula Ar1-A-X-Z compound (or when X is a thio group, Z is the formula- X-A-Ar1May be a group of Potassium metal or alkaline earth metal such as lithium or calcium Or M represents the magnesium halide moiety of common Grignard reagents. Combined with).   The coupling reaction is carried out in a suitable inert solvent or diluent as defined above, for example Performed at temperatures in the range -80 ° C to + 50 ° C, conveniently -80 ° C to ambient temperature It is convenient to do this.   Formula Ar1-AXZ and starting materials of formula V are those given in the examples presented. Obtained by standard methods of organic chemistry using methods similar to. (E) R in formula I1To produce a compound in which is hydrogen1-A -X-Ar2-M compound (where M is an alkali metal or alkaline earth metal) , For example lithium or calcium, or M is a common Grigna (Representing the magnesium halide portion of the phenol reagent), the ketone 3-oxo-6,8 − Combine with Sioxa [3,2,1] octane.   The reaction is carried out in a suitable inert solvent or diluent as defined above, for example at -8 Perform at a temperature in the range 0 ° C to + 50 ° C, conveniently -80 ° C to ambient temperature Is convenient.   The starting materials are obtained by standard methods of organic chemistry given in the examples presented. (F) preparing a compound of formula I where X is a sulfinyl or sulfonyl group In order to oxidize, the compound of formula I where X is a thio group is oxidized.   Suitable oxidants are, for example, thiosulfinyl and / or sulphonyl acids. In the presence of any reagent known in the art for oxidization, such as platinum. Hydrogen peroxide, peracids (eg 3-chloroperbenzoic acid or peracetic acid), peroxy Alkali metal oxysulfate (eg potassium peroxymonosulfate), black trioxide Or oxygen gas. Oxidation is a risk of over-oxidation and other functional groups. In order to reduce damage, it is generally necessary under the most relaxed conditions and in the required stoichiometry. It is carried out with a stoichiometric amount of oxidizing agent. Generally, the reaction will be performed with a suitable solvent or diluent, For example methylene chloride, chloroform, acetone, tetrahydrofuran orte rt -In butyl methyl ether, for example, at or near ambient temperature Temperature, ie 15-35 ° C. A compound bearing a sulfinyl group is required. If necessary, a milder oxidizing agent, such as sodium metaperiodate or calcium Using triumnium, preferably in a polar solvent such as acetic acid or ethanol You can also If a compound of formula I containing a sulfonyl group is required, it is the corresponding Obtained by oxidation of the sulfinyl compound or the corresponding thio compound.   If a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I is required, it is, for example, The compound (1) can be obtained by reacting with a suitable acid or base by a conventional method. If an optically active form of a compound of formula I is required, it is By carrying out any of the above methods using or in racemic form of the compound Can be obtained by dividing by a conventional method.   As mentioned above, the compounds of formula I are inhibitors of the enzyme 5-LO. This inhibitory effect Can be certified by one or more of the following standard methods:-   a) In vitro assay system: This is a human compound in which a test compound is heparinized. After incubating with blood, attack with calcium ionophore A23187 And then the specific radioimmunoassay method described by Kaleley and Forder. Using LTBFourThe inhibitory effect on 5-LO by assaying the amount of This includes contact measurement (F. Carey, RA Forder,Pros taglandins, Leukotrienes Med. , 198622 , 57;Prostaglandins,1984,28, 666;Brit. J. Pharmacol . 1985, 84, 34P); this is Young g) et al (Prostaglandins,1983,26(4), 605-61 Protein-LTB produced by the method of 3)FourWith the use of conjugates. Enzyme cyclo Oxygenase, which is involved in the arachidonic acid side-metabolic pathway and is associated with prostaglandins. Of the test compound) The thromboxane B described by Kerley and Forder (see above)2( TxB2) Specific radioimmunoassay for it can. This test showed that test compounds were tested for 5-LO in the presence of blood cells and proteins. And an index of action on cyclooxygenase is obtained. This makes 5-LO Alternatively, the selectivity of the inhibitory effect on cyclooxygenase can be evaluated. .   b) ex vivo assay system: this is a modification of test method a) above, a set of Administration of test compound to rats (usually of test compound in dimethyl sulfoxide) Orally as a suspension obtained when the solution is added to carboxymethylcellulose ), Blood sampling, heparinization, attack by A23187, and LTBFourAnd Tx B2Radioimmunoassay. This test allowed 5-LO or cyclo An index of the bioavailability of the test compound as an inhibitor of shigenase is obtained.   c) In vivo system: This is a test compound that was orally administered to a group of male rats. , Zai in the air pouch formed in the subcutaneous tissue on the back of the rat. LTB induced by MosanFourIt involves measuring the effect on release. Anesthetize rat And form a vesicle by injecting sterile air (20 ml). After 3 days An additional air (10 ml) injection is made similarly. Test compound 6 days after the first insufflation Administered (usually a solution of the test compound in dimethyl sulfoxide Orally as a suspension obtained when added to ropylmethylcellulose), then In the Imosan (1 ml of a 1% suspension in saline) is instilled intranasally. 3 hours later Rats were sacrificed, the velum was washed with saline, and the specific radioimmunoassay described above was performed. LTB in a washing solution using a seiFourAssay. This test allows you to An index of the inhibitory effect on 5-LO is obtained.   Although the pharmacological properties of the compounds of formula I change as expected with structural changes, Wherein the compound of formula I is present in at least one of the above tests a) -c) at the concentrations or doses One has a 5-LO inhibitory effect:-     Test a): IC50(LTBFour), For example 0.01-40 μM               IC50(TxB2), For example 40-200 μM     Study b): Oral ED50(LTBFour), For example 0.1-100 mg / kg     Exam c): Daily ED50(LTBFour), For example 0.1-100 mg / kg   When the compounds of formula I are administered at several times their minimum inhibitory concentration or dose, There is no apparent toxicity or other adverse effect in tests b) and / or c).   Thus, for example, the compound: (1S, 3S, 5R) -3- [5-fluoro-3- (1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl Thio) phenyl] -3-methoxy-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] o Kutan has LTB in test a)FourTo 0.06 μM IC50And test c) At LTBFourED of about 1.5 mg / kg50Having.   These compounds selectively inhibit 5-LO over cyclooxygenase Are examples of compounds of the present invention that exhibit a therapeutic property, the selectivity of which is an improved therapeutic, eg Gastrointestinal, often associated with crooxygenase inhibitors, such as indomethacin It is expected to provide a reduction or release of system side effects.   According to another aspect of the invention, a bicyclic ether derivative of formula I or a pharmaceutical Pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutically acceptable diluents or carriers A pharmaceutical composition is provided.   This composition may be in a dosage form suitable for oral use, such as tablets, capsules, aqueous or Is an oily solution, suspension, or emulsion; a dosage form suitable for topical use, such as a cream , Ointments, gels, or aqueous or oily solutions or suspensions; suitable for nasal application Dosage forms, such as olfactory, nasal sprays or nose drops; dosage forms suitable for vaginal or rectal , For example, suppositories; dosage forms suitable for administration by inhalation, eg fine powders, eg dry. Powder, microcrystalline or liquid aerosol; dosage form suitable for sublingual or buccal, Tablets or capsules; or dosage forms suitable for parenteral use (intravenous, subcutaneous, (Including intramuscular, intravascular or infusion), eg sterile aqueous or oily solutions Alternatively, it may be a suspension agent. In general, these compositions are Can be prepared using.   An active ingredient for obtaining a unit dosage form by combining with one or more kinds of excipients ( A bicyclic ether derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof) The amount will necessarily vary depending on the host treated and the particular route of administration. Formulations for administration to humans, for example, generally will contain suitable and convenient amounts of excipients. It will contain, for example, 0.5 mg to 2 g of active substance incorporated. Excipient It can range from about 5 to about 98% by weight of the total composition. The unit dosage form is generally about 1 to about 500 m g of the active ingredient.   According to another aspect of the invention, a method of therapeutically treating the human or animal body. Bicyclic ether derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof used for Is provided.   The present invention is mediated exclusively or in part by one or more leukotrienes. Method for treating a disease or pathological condition that requires treatment. It also includes a method comprising administering to a blood animal an effective amount of the active ingredient. The present invention Prior to the production of new drugs for use in leukotriene-mediated diseases or pathological conditions. The use of the active ingredient is also provided.   The dosage of the compounds of formula I for treatment or prophylaxis as well as the sex of those symptoms According to the quality and degree, the age and sex of the animal or patient, and the route of administration, It will be modified according to known medical principles. As mentioned above, compounds of formula I An arachidonic acid metabolite produced by a linear (5-LO catalyzed) pathway, In particular, its production is entirely or partially due to the action of leukotrienes mediated by 5-LO. Of allergic and inflammatory symptoms caused by Useful for treatment. As mentioned above, those symptoms include, for example, asthma symptoms, alleles. Ghee reaction, allergic rhinitis, allergic shock, psoriasis, atopic skin Inflammation, cardiovascular and cerebrovascular disorders, arthritic and inflammatory joint diseases, inflammatory bowel Diseases, conjunctivitis, shock symptoms; as well as various bone metabolism disorders, for example.   When the compound of formula I is used for treatment or prophylaxis, it is generally For example, the daily dose of 0.5-75 mg / kg (body weight) is administered, which is It will be administered in divided doses if necessary. If the parenteral route is used, Generally lower doses will be administered. For example, for intravenous administration, Generally a dose of 0.5-30 mg / kg body weight will be used. Suck as well For administration by administration, a dose of 0.5-25 mg / kg (body weight) is used Will.   The compounds of formula I are primarily as therapeutic agents for use in warm-blooded animals, including humans. Although useful, they are used whenever inhibition of the enzyme 5-LO is required. Can be used. For example, they are pharmacological standards used in the development of new biological tests. It is also useful in the search for new pharmacologically active substances.   The compounds of formula I are dependent on their specific cellular protection by their action on leukotriene production. Have a protective effect, for example, they are cyclooxygenase-inhibiting nonsteroidal anti-steroids. Inflammatory drugs (NSAIA), such as indomethacin, acetylsalicylic acid, ibup Some adverse gastrointestinal effects of lofen, sulindac, tolmethine and piroxicam It is useful for reducing or suppressing the effects. And a 5-LO inhibitor of formula I and N Co-administration of SAIA can reduce the amount of the latter needed to achieve a therapeutic effect. This reduces the potential for adverse side effects. Another aspect of the present invention According to the study, it was combined with a cyclooxygenase inhibitory non-steroidal anti-inflammatory drug. Or a mixed bicyclic ether derivative of Formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof Pharmaceutical Compositions Comprising Salts Of, And A Pharmaceutically Acceptable Diluent Or Carrier Is provided.   The cytoprotective effect of the compounds of formula I is shown in the indometa-e.g. Standard to assess protection against syn- or ethanol-induced ulceration It can be proved in a laboratory model.   The compositions of the present invention are further known to be useful for the disease to be treated. It may contain one or more therapeutic or prophylactic agents. For example known small blood Platelet aggregation inhibitor, blood fat lowering drug, antihypertensive drug, β-adrenergic blocker or blood Books for vasodilators for use in treating heart or vascular diseases or conditions It is also useful to be present in the pharmaceutical composition of the invention. Similarly for example antihistamines , Steroids (eg beclomethasone dipropionate), sodium cromo Glycate (sodium cromolycate), phosphodiesterer Ze inhibitors or β-adrenergic stimulants in treating lung diseases or conditions It is also useful to be present in a pharmaceutical composition of the invention for use in.   The invention is illustrated in the following non-limiting examples; the examples are set forth separately. Unless noted:-   (I) Evaporation is carried out by rotary evaporation in vacuum and the finishing treatment is carried out by filtering the residual solids. It was carried out after separating.   (Ii) The operation is carried out at ambient temperature, ie 18-25 ° C., with an inert gas such as It was conducted in the atmosphere of Gong.    (iii) Column chromatography (flash method) and medium pressure liquid chromatography Raffy (MPLC) is Merck Kieselgel Silica (Art. 9385) Is Merck Lichroprep RP-18 (A rt. 9303) Reversed phase silica (from A. Merck, Darmstadt, Germany) Carried out by hand);   (Iv) Yields are provided for illustration only and are not necessarily the maximum attainable. I;   (V) The desired products of formula I show satisfactory microanalysis and their structure is nuclear magnetic. Confirmed by resonance (NMR) and mass spectroscopy; not otherwise specified As long as the desired product of formula I, CDClThreeUse the solution to measure NMR spectral data. And chemical shift values were measured on a delta scale; the following abbreviations were used: s, 1 D; doublet; t, triplet; m. Multiplet;   (Vi) Intermediates are generally not completely analyzed and purity is determined by thin layer chromatography, Evaluated by infrared (IR) or NMR analysis;   (vii) Melting point is uncorrected, METTLER SP62 automatic melting point measuring device or oil bath The melting point for the desired product of formula I was determined using a standard organic solvent, For example, ethanol, methanol, acetone, ether or hexane alone or Measured after crystallization from the mixture; and   (viii) The following abbreviations were used:-       THF tetrahydrofuran;       DMFN,N-Dimethylformamide;       NMPN-Methylpyrrolidin-2-oneExample 1   n-Butyl-lithium (1.5M in hexane, 1 ml) was added to THF (10 ml). Solution of 3- (naphth-2-ylmethquino) bromobenzene (0.47 g) in (Cooled to -70 ° C) was added dropwise with stirring. Mixture at -70 ° C for 30 minutes It was stirred for a while. (1S, 5R) -3-oxo-6,8-dio in THF (1 ml) Xabicyclo [3,2,1] octane (Carbohydrate Research rch , 1979,77, 231; 0.13 g) was added. Stir the mixture Then, the temperature was raised to ambient temperature. The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture Acidified by the addition of glacial acetic acid and partitioned between diethyl ether and water. Organic phase Wash with water and brine, dry (Na2SOFour), Evaporated. Gradual increase in polarity Column chromatograph using a mixture of hexane and ethyl acetate as eluent The residue was purified by Thus (1S, 3S, 5R) -3-hydroxy- 3- [3- (naphth-2-ylmethoxy) phenyl] -6,8-dioxabisic B [3,2,1] octane (0.19 g, 53%) was obtained. Melting point 119-120 ° C; Example 2   Sodium hydride (50% dispersion in mineral oil, 0.05 g) was added to DMF (2 ml). ) In (1S, 3S, 5R) -3-hydroxy-3- [3- (naphth-2-ylme) Toxyl) phenyl] -6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane (0. 1 g) and a solution of methyl iodide (0.25 ml) (cooled in an ice bath) Was added with stirring. The mixture was stirred and allowed to warm to ambient temperature. Around the mixture Stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture was acidified by addition of glacial acetic acid and diethyl ether. Partitioned between ether and water. The organic phase is washed with water and brine, dried (N a2SOFour), Evaporated. Elute a mixture of hexane and ethyl acetate of increasing polarity The residue was purified by column chromatography used as an agent. Thus (1 S, 3S, 5R) -3-Methoxy-3- [3- (naphth-2-ylmethoxy) phenyl Phenyl] -6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane (0.09 g, 9 0%). Melting point 70-72 ° C; Example 3   6-mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2- ON (0.24 g), (1S, 3S, 5R) -3- (3,5-difluorophenyl) ) -3-Methoxy-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane (0. 32 g), lithium hydroxide monohydrate (0.06 g) and NMP (0.5 ml) The mixture of 1) was heated and stirred at 140 ° C. for 4 hours. Cool the mixture to ambient temperature and Partitioned between ethyl ether and water. The organic phase is washed with water and brine and dried Let (Na2SOFour), Evaporated. Mixing hexane and ethyl acetate with increasing polarity The residue was purified by column chromatography using the product as the eluent. like this Then (1S, 3S, 5R) -3- [5-fluoro-3- (1-methyl-2-oxy) So-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-ylthio) phenyl] -3- Me Toxy-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane (0.24 g, 44 %). Melting point 136-137 [deg.] C. (recrystallized from methanol);   6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetra used as starting material Hydroquinolin-2-one was obtained by:-   A mixture of concentrated hydrochloric acid (5 drops) and water (50 ml) was added to di- (1-methyl-2-oxy). So-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) disulfide (European special Permit Application No. 0462812, Example 7; 38.4 g), triphenylphos A mixture of fins (29 g) and 1,4-dioxane (300 ml) was added with stirring. Was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. Concentrate the mixture by evaporation , The capacity was reduced by about half. The residue is ethyl acetate and 0.5N aqueous sodium hydroxide solution Partitioned between liquids. The aqueous phase is washed with diethyl ether and then diluted with dilute aqueous hydrochloric acid. It was acidified to pH 2 by addition. The acidic mixture was extracted with ethyl acetate. Dry the organic phase Let dry (MgSO 4Four), Evaporated. Dissolve the residual oil in diethyl ether, Hexane was added. Thus 6-mercapto-1-methyl-1,2,3,4- Tetrahydroquinolin-2-one was obtained as a solid (35.5 g, 92%), It was used without further purification.   The (1S, 3S, 5R) -3- (3,5-difluorophene used as starting material Nyl) -3-methoxy-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane is Obtained by:   (1S, 5R) -3-oxo-6,8-dioxabishi in THF (10 ml) A solution of black [3,2,1] octane (0.35 g) was added to 3,5-difluoromethane in THF. A solution of luorophenyl magnesium bromide (0.55M in THF, 10 ml) Was added with stirring. The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. Add the mixture to glacial acetic acid It was acidified by addition and partitioned between diethyl ether and water. The organic phase is washed with water and Washed on line, dried (Na2SOFour), Evaporated. Hexa with gradually increasing polarity Column chromatography using a mixture of methanol and ethyl acetate as the eluent The residue was purified. Thus, (1S, 3S, 5R) -3- (3,5-difluorofluoro) Phenyl) -3-hydroxy-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane (0.41 g, 63%) was obtained. Melting point 72-75 [deg.] C.   Sodium hydride (50% dispersion in mineral oil, 0.12 g) was added to DMF (5 ml). ) Solution of the product thus obtained and methyl iodide (0.5 ml) in (). (Cooled) was added with stirring. Allow the mixture to warm to ambient temperature and hold for 1 hour It was stirred for a while. The mixture was acidified by addition of glacial acetic acid and treated with diethyl ether and water. Distributed in. The organic phase is washed with water and brine, dried (Na2SOFour), Steam I fired. Using an increasingly polar mixture of hexane and ethyl acetate as the eluent The residue was purified by column chromatography. Thus (1S, 3S, 5R ) -3- (3,5-Difluorophenyl) -3-methoquin-6,8-dioxabi Cyclo [3,2,1] octane was obtained as a gum (0.34g, 83%).Example 4   (1S, 3S, 5R) -3- [5-Fluoro-3- (1-methyl-2-oxo) -1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-6-ylthio) phenyl] -3-me Toxy-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane (0.1 g), per Potassium oxymonosulfate (0.3g), ethanol (2ml) and water (2ml) ) Was stirred at ambient temperature for 3 hours. Partition the mixture between ethyl acetate and water Was. The organic phase is washed with water, dried (Na2SOFour), Evaporated. Methano residue Recrystallized from the catalyst. Thus (1S, 3S, 5R) -3- [5-fluoro-3 -(1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-y Rusulfonyl) phenyl] -3-methoxy-6,8-dioxabicyclo [3,2 , 1] Octane (0.08 g, 75%) was obtained. Melting point 146-147 ° C;

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式Ｉの二環式エーテル誘導体： ［式中の Ａｒ1はフェニルもしくはナフチル、または１個もしくは２個の窒素異種原子を 含み、かつ所望によりさらに窒素、酸素およびイオウから選ばれる異種原子を含 みうる１０員の二環式複素環部分であり、Ａｒ1は所望によりハロゲノ、ヒドロ キシ、アミノ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキソ、（１−４Ｃ）アルキル、 （１−４Ｃ）アルコキシ、フルオロ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１ −４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミ ノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ イミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ） アルキル、（２−５Ｃ）アルカノイルオキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキル、シ アノ−（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシアミ ノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシアミノ−（１−４Ｃ）アル キル、Ｎ−ヒドロキシウレイド−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アル コキシウレイド−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルカ ノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４ Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキリデンア ミノオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、Ｎ −（１−４Ｃ）アルキル−（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、Ｎ−（１−４ Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイ ル、フェニル、ベンゾイル、ベンジル、Ｎ−フェニルスルファモイルおよびＮ− （１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルスルファモイルより選ばれる最高４個の置 換基を保有することができ；それらにおいてフェニル置換基またはフェニル基を 含む任意の置換基はいずれも所望によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび （１−４Ｃ）アルコキシから選ばれる置換基を保有することができ； Ａは基Ｘへの直接結合であるか、またはＡは（１−４Ｃ）アルキレンであり； Ｘはオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり； Ａｒ2はフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、 フランジイルまたはチアゾールジイルであり、それらは所望によりハロゲノ、シ アノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１ −４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−（１−４Ｃ）アル キルアミノから選ばれる１個または２個の置換基を保有することかでき；そして Ｒ1は（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニルまたは（３−４Ｃ）アル キニルである］ またはその薬剤学的に受容しうる塩類。 ２．請求項１に記載の式Ｉの二環式エーテル誘導体であって、 Ａｒ1がフェニルであり、これが所望によりｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、アセ トアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、１−ヒドロキシイミノエチル、１−メトキ シイミノエチル、１−シアノメトキシイミノエチル、ベンゾイルおよびベンジル から選ばれる１個の置換基を保有してもよく、その際ベンゾイルもしくはベンジ ル置換基が所望によりフルオロ基を保有してもよく、または Ａｒ1かナフツ−２−イルであり、これが所望によりフルオロ、クロロ、メチル 、メトキシおよびトリフルオロメチルから選ばれる１個の置換基を保有してもよ く、または Ａｒ1が２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、２−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは３−オキソ−２，３−ジヒ ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルであり、これらが所望により メチルおよびエチルから選ばれる１個の置換基を保有してもよく； ＡがＸへの直接結合であり、かつＸがチオ、スルフィニルもしくはスルホニルで あり、またはＡがメチレンであり、かつＸがオキシであり； Ａｒ2が１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，５−チ オフェンジイル、２,４−チオフェンジイル（２位の式−Ａ−Ｘ−の基と一緒に ）、 ２，４−チアゾールジイル（２位の式−Ａ−Ｘ−の基と一緒に）、または２，５ −チアゾールジイル（２位の式−Ａ−Ｘ−の基と一緒に）であり： Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはアリルである化合物、 あるいはその薬剤学的に受容しうる塩類。 ３．請求項１に記載の式Ｉの二環式エーテル誘導体であって、 Ａｒ1がナフツ−２−イルであり、これが所望によりフルオロ、メチルおよびト リフルオロメチルから選ばれる１個の置換基を保有してもよく、またはＡｒ1が ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルもしくは２−オキソ−１，２ ，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり、これらが所望によりメチル もしくはエチル置換基を保有してもよく； Ａがメチレンであり、かつＸがオキシであるか、またはＡがＸへの直接結合であ り、かつＸがチオ、スルフィニルもしくはスルホニルであり； Ａｒ2が１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり； かつ Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはアリルである化合物、 あるいはその薬剤学的に受容しうる塩類。 ４．請求項１に記載の式Ｉの二環式エーテル誘導体であって、 Ａｒ1がナフツ−２−イルであるか、またはＡｒ1が１−メチル−２−オキソ−１ ，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルであり； Ａがメチレンであり、かつＸがオキシであるか、またはＡがＸへの直接結合であ り、かつＸがチオもしくはスルホニルであり： Ａｒ2が１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり； かつ Ｒ1がメチルである化合物、 あるいはその薬剤学的に受容しうる塩類。 ５．下記より選ばれる、請求項１に記載の式Ｉの二環式エーテル誘導体：−（ １Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−３−［３−ナフツ−２−イルメトキシ）フ ェニル］−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン、 （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−３−メト キシ−６，８−シオキサビシクロ［３，２，１］オクタンおよび （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−３ −メトキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３，２，１］オクタン； またはその薬剤学的に受容しうる塩類。 ６．請求項１−５のいずれか１項に記載の式Ｉの二環式エーテル誘導体または その薬剤学的に受容しうる塩類を製造するための、下記を含む方法： （ａ）式ＩＩの化合物 を式Ａｒ1−Ａ−Ｚの化合物（式中のＺは置換可能な基である）によりアルキル 化する； （ｂ）式ＩＩＩの化合物 を式Ｒ1−Ｚの化合物（式中のＺは置換可能な基である）によりアルキル化する ； （ｃ）式Ａｒ1−Ａ−Ｘ−Ｈの化合物を式ＩＶの化合物 の化合物（式中のＺは置換可能な基である）と結合させる； （ｄ）式Ａｒ1−Ａ−Ｘ−Ｚの化合物（またはＸがチオ基である場合はＺは式− Ｘ−Ａ−Ａｒ1の基であってもよい）を、式Ｖの有機金属試薬 （式中のＭはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であるか、またはＭは一般 的なグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分を表す）と結合させる； （ｅ）式ＩにおいてＲ1が水素である化合物を製造するためには、式 Ａｒ1−Ａ −Ｘ−Ａｒ2−Ｍの化合物（式中のＭはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属 であるか、またはＭは一般的なグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分 を表す）を、ケトン３−オキソ−６，８−ジオキサ［３，２，１］オクタンと結 合させる；または （ｆ）式ＩにおいてＸがスルフィニルもしくはスルホニル基である化合物を製造 するためには、式ＩにおいてＸがチオ基である化合物を酸化する； かつ式Ｉの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要である場合、それはその化 合物を常法によって適切な酸または塩基と反応させることにより得られ、式Ｉの 化合物の光学活性形が必要である場合、それは光学活性である出発物質を用いて 前記方法のいずれかを実施することにより、またはラセミ形のその化合物を常法 により分割することにより得られる。 ７．請求項１−５のいずれか１項に記載の式Ｉの二環式エーテル誘導体または その薬剤学的に受容しうる塩類、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャ リヤーを含む薬剤組成物。 ８．ロイコトリエンが介在する疾患または病的状態に用いる新規薬剤の製造に 、請求項１−５のいずれか１項に記載の式Ｉの二環式エーテル誘導体またはその 薬剤学的に受容しうる塩類を使用する用途。[Claims] 1. Bicyclic ether derivatives of formula I: [Wherein Ar 1 is phenyl or naphthyl, or a 10-membered bicyclic heterocyclic moiety containing one or two nitrogen heteroatoms, and optionally further heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulphur. And Ar 1 is optionally halogeno, hydroxy, amino, cyano, formyl, oxo, thioxo, (1-4C) alkyl, (1-4C) alkoxy, fluoro- (1-4C) alkyl, hydroxy- (1- 4C) Alkyl, (2-4C) alkanoyl, (2-4C) alkanoylamino, N- (1-4C) alkyl- (2-4C) alkanoylamino, hydroxyimino- (1-4C) alkyl, (1-4C) ) Alkoxyimino- (1-4C) alkyl, (2-5C) alkanoyloxyimino- (1-4C) alkyl, cyano- ( -4C) alkoxyimino - (l-4C) alkyl, hydroxy amino - (l-4C) alkyl, (l-4C) alkoxy amino - (l-4C) alkyl, N - hydroxy ureido - (l-4C) alkyl, N- (1-4C) alkoxyureido- (1-4C) alkyl, N -hydroxy- (2-4C) alkanoylamino- (1-4C) alkyl, N- (1-4C) alkoxy- (2-4C) ) Alkanoylamino- (1-4C) alkyl, (1-6C) alkylideneaminooxy- (1-4C) alkyl, (1-4C) alkanesulfonamide, N- (1-4C) alkyl- (1-4C) alkane sulfonamide, N - (1-4 C) alkyl sulfamoyl, N, N - di - (l-4C) alkyl sulfamoyl, phenyl, Nzoiru, benzyl, N - phenyl sulfamoyl and N - (1-4C) alkyl - N - up to four substituents selected from phenyl sulfamoyl may possess; phenyl substituent or a phenyl group in their Any of the substituents including can optionally bear a substituent selected from halogeno, (1-4C) alkyl and (1-4C) alkoxy; A is a direct bond to group X, Or A is (1-4C) alkylene; X is oxy, thio, sulfinyl or sulfonyl; Ar 2 is phenylene, pyridinediyl, pyrimidinediyl, thiophenediyl, furandyl or thiazolediyl, which are optionally Halogeno, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, amino, (1-4C) It may carry one or two substituents selected from alkyl, (1-4C) alkoxy, (1-4C) alkylamino and di- (1-4C) alkylamino; and R 1 is (1 -4C) alkyl, (3-4C) alkenyl or (3-4C) alkynyl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. A bicyclic ether derivative of formula I according to claim 1, wherein Ar 1 is phenyl, which is optionally tert -butyl, acetyl, acetamide, N -methylacetamide, 1-hydroxyiminoethyl, 1-methoxy. It may carry one substituent selected from iminoethyl, 1-cyanomethoxyiminoethyl, benzoyl and benzyl, the benzoyl or benzyl substituent optionally carrying a fluoro group, or Ar 1 Or naphth-2-yl, which optionally bears one substituent selected from fluoro, chloro, methyl, methoxy and trifluoromethyl, or Ar 1 is 2-oxo-1,2- Dihydroquinolin-6-yl, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl or Is 3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-yl, which may optionally bear one substituent selected from methyl and ethyl; Is a direct bond to X and X is thio, sulfinyl or sulfonyl, or A is methylene and X is oxy; Ar 2 is 1,3-phenylene, 5-fluoro-1,3- Phenylene, 2,5-thiophenediyl, 2,4-thiophenediyl (along with the group of formula -AX- at the 2-position), 2,4-thiazolediyl (group of formula -AX- at the 2-position) Or a 2,5-thiazoldiyl (with a group of formula -AX- at the 2-position): R 1 is hydrogen, methyl, ethyl or allyl, or a pharmaceutically compound thereof. Acceptable salts. 3. A bicyclic ether derivative of formula I according to claim 1, wherein Ar 1 is naphth-2-yl, which optionally bears one substituent selected from fluoro, methyl and trifluoromethyl. Or Ar 1 is 2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl, which are optionally methyl or May carry an ethyl substituent; A is methylene and X is oxy, or A is a direct bond to X and X is thio, sulfinyl or sulfonyl; Ar 2 is 1 , 3-phenylene or 5-fluoro-1,3-be-phenylene; and compounds wherein R 1 is hydrogen, methyl, ethyl or allyl, or will be a pharmaceutically acceptable Salts. 4. A bicyclic ether derivative of formula I according to claim 1, wherein Ar 1 is naphth-2-yl or Ar 1 is 1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-. Tetrahydroquinolin-6-yl; A is methylene and X is oxy, or A is a direct bond to X and X is thio or sulfonyl: Ar 2 is 1,3- Phenylene or 5-fluoro-1,3-phenylene; and a compound in which R 1 is methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. The bicyclic ether derivative of formula I according to claim 1, selected from :-( 1S, 3S, 5R) -3-methoxy-3- [3-naphth-2-ylmethoxy) phenyl] -6,8. -Dioxabicyclo [3,2,1] octane, (1S, 3S, 5R) -3- [5-fluoro-3- (1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline- 6-ylthio) phenyl] -3-methoxy-6,8-cyoxabicyclo [3,2,1] octane and (1S, 3S, 5R) -3- [5-fluoro-3- (1-methyl-2). -Oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-ylsulfonyl) phenyl] -3-methoxy-6,8-dioxabicyclo [3,2,1] octane; or its pharmaceutically acceptable Uru salt. 6. A method for preparing a bicyclic ether derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-5, comprising: (a) a compound of formula II Is alkylated with a compound of formula Ar 1 -AZ (wherein Z is a displaceable group); (b) compound of formula III Is alkylated with a compound of formula R 1 -Z, where Z is a displaceable group; (c) a compound of formula Ar 1 -AXH is a compound of formula IV Compound (wherein Z is a substitutable group); (d) compound of formula Ar 1 -A-X-Z (or when X is a thio group, Z is of formula -X-A); -Ar 1 group), an organometallic reagent of formula V (Wherein M is an alkali metal or alkaline earth metal, or M represents a magnesium halide moiety of a common Grignard reagent); (e) a compound of formula I wherein R 1 is hydrogen. To produce a compound of the formula Ar 1 -A-X-Ar 2 -M, where M is an alkali metal or alkaline earth metal, or M is a common Grignard reagent magnesium halide. Represents a moiety) with a ketone 3-oxo-6,8-dioxa [3,2,1] octane; or (f) to prepare a compound of formula I where X is a sulfinyl or sulfonyl group. , Oxidizes a compound of formula I where X is a thio group; and if a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I is required, it may be prepared by conventional methods. If an optically active form of a compound of formula I is desired, obtained by reaction with a suitable acid or base, it is carried out by using any of the above methods with starting materials which are optically active, or by racemic reaction. Obtained by resolving the compound in the form by a conventional method. 7. A pharmaceutical composition comprising a bicyclic ether derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-5, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 8. Use of the bicyclic ether derivative of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5 for the preparation of a novel drug for use in leukotriene mediated diseases or pathological conditions. Use to do.
JP6525832A 1993-06-02 1994-06-03 Bicyclic ether derivatives and their use as 5-lipoxygenase inhibitors Pending JPH09504775A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR93401407.7 1993-06-02
EP93401407 1993-06-02
PCT/EP1994/001805 WO1994027999A1 (en) 1993-06-02 1994-06-03 Bicyclic ether derivatives and their use as 5-lipoxygenase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09504775A true JPH09504775A (en) 1997-05-13

Family

ID=8214716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6525832A Pending JPH09504775A (en) 1993-06-02 1994-06-03 Bicyclic ether derivatives and their use as 5-lipoxygenase inhibitors

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0701560A1 (en)
JP (1) JPH09504775A (en)
AU (1) AU7070494A (en)
WO (1) WO1994027999A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011079A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Novel imidazole lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252599A (en) * 1992-08-27 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5426109A (en) * 1992-08-27 1995-06-20 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene hydroxy acids

Also Published As

Publication number Publication date
EP0701560A1 (en) 1996-03-20
WO1994027999A1 (en) 1994-12-08
AU7070494A (en) 1994-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3112980B2 (en) Heterocyclic derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition for treating leukotriene-mediated diseases or conditions
RU2067976C1 (en) Aryl derivatives or their pharmaceutically acceptable salts and methods of their synthesis
EP2019825B1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US5240941A (en) Thioxo quinoline compounds, composition and method of use
FI96512B (en) Analogous process for the preparation of therapeutically useful heterocyclic compounds
RU2059627C1 (en) Bicyclic heterocyclic compound and pharmaceutical composition
JPH05221926A (en) Alkanoic acid derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition for use in disease or symptom caused by leukotriene
IE64358B1 (en) Diaryl ether heterocycles
NO174890B (en) Analogous process for the preparation of therapeutically active heterocyclic cyclic ethers
EP0462830A2 (en) Cyclic ether derivatives
US5519022A (en) α, α dialkylbenzyl derivatives
US5420298A (en) Pyrrolidine derivatives
JPH05221991A (en) Benzenesulfonamide derivative
KR100358464B1 (en) 4-aryl-hydroxy-tetrahydropyrans and 3-aryl-hydroxy-tetrahydrofurans as 5-lipoxygenase inhibitors
CS9200024A3 (en) Sulfonamide derivatives, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions comprising them
US5367079A (en) Cycloalkane derivatives
JPH09504775A (en) Bicyclic ether derivatives and their use as 5-lipoxygenase inhibitors
US5254581A (en) Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
JP2885901B2 (en) Diaryl ether cycloalkane, method for producing the same, and inhibitor of enzyme 5-lipoxygenase containing the same
EP0586229A1 (en) 3-Hydroxy-3-(subst-akyl)-pyrrolidines as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH08511254A (en) 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative
JPH0121143B2 (en)
JPH04230276A (en) Cyclic ether derivative,preparation thereof,and 5-lipoxygenase suppressant
EP0570112A1 (en) Cycloalkane derivatives
JPH06227976A (en) Ester derivative, its production, and pharmaceutical composition used for leukotriene-mediated disease or medical symptom