【発明の詳細な説明】
成人歯周炎の治療のためのアジトロマイシンの用途と
この用途のための局所組成物
技術分野
本発明は成人歯周炎を治療するためのアジトロマイシン（azithromycin）の新
規用途に関する。
発明の背景
歯周疾患には、共通の原因因子、即ち歯垢の形態をした細菌による歯周組織の
炎症症状のグループがある。歯周疾患は成人における歯喪失の最大原因である。
４０才以後になると、大部分の人々は歯周炎の何らかの徴候を示す。歯周炎は歯
垢蓄積後に発生し、歯垢の不在下では発生しない。歯垢が存在すると、細菌は代
謝して、酸及び毒素を産生し、これらは歯肉を刺激して、歯肉の炎症、即ち歯肉
炎を起こすことがある。歯垢の存在下におけるすべての歯肉炎部位が結合組織ア
タッチメントの喪失及び／又は歯槽骨吸収（歯周炎と呼ばれる疾患）を起こすわ
けではないが、すべての歯周炎は歯肉炎に先立っている。歯肉炎から歯周炎への
変換を誘発するものは不明であるが、乏しい口内衛生、全身的ファクター又はこ
れらの組合せによる細菌蓄積であるかもしれない。
組織破壊は、ゆっくりした連続プロセスとして、又は活動的疾患の反復発現が
疾患の軽減及び修復の期間と交互に生じる結果として起きているのかもしれない
。個別にみれば、彼又は彼女の口内に健全な部位と、様々な段階の疾患を有する
部位とを共存させていることもある。
ヒトにはいくつかの異なる形態の歯周炎がある。個々の疾患は異なる病因を有
しており、個別に進行して所定療法に応答するようである。
一般的成人歯周炎は最もありふれた形態の歯周炎であり、典型的には罹患者が
３５才以上になるまで現れない。それは歯肉炎と病原性歯肉下ミクロフローラの
形成により先行される。微生物沈着と歯石の存在は歯周破壊の量と通常比例して
いる。宿主防御が不十分であるとき、歯肉下ミクロフローラにある特定の病原体
は増加して、組織分解を起こす。歯周炎時の歯肉下ミクロフローラは、運動性、
グラム陰性、カプノフィリック(capnophilic)及び嫌気性種の割合が高い非常に
複雑な微生物叢である。もっと強くこれらの病変と関係があるらしい特定の微生
物がある。成人歯周炎と関係がある主な微生物はポルフィロモナス・ギンギバリ
ス(Porphyromonas gingivalis)、プレボテラ・インターメジア(Prevotella inte
rmedia)；エイケネラ・コロデンス(Eikenella corrodens)、フソバクテリウム・
ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)；ウォリネラ・レクタ(Wolinella rect
a)；セレノモナス・スプチゲナ(Selenomonas sputigena)；ユーバクテリウム・
チミダム(Eubacterium timidum)、ユーバクテリウム・ブラキイ(Eubacterium br
achyii)、ペプトステプトコッカス・ミクロス(Peptosteptococcus micros)；ト
レポネマ・デンチコラ(Treponema denticola)を含めたスピロヘータである。
急速な進行性の歯周炎は若い成人（２０〜３５才）にかかる臨床症状であり、
全身性の重篤で急速な骨喪失を起こす。明白な臨床的炎症がいつも見られるわけ
ではない。少量の歯垢及び歯石が存在することもある。病変は高割合のポルフィ
ロモナス・ギンギバリス、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosu
s)、プレボテラ・インターメジア、バクテロイデス・ホルシサス(Bacteroides f
orsythus)、アクチノバチルス(Actinobacillus)種、エイケネラ・コロデンス(Ei
kenella corrodens)及びウォリネラ・レクタと個別に又は異なるパターンで関連
している。
難治性成人歯周炎とは、歯周治療に不応（非応答性）である歯周病変又は臨床
症状に関する。これら病変部のミクロフローラはアクチノバチルス・アクチノミ
セテムコミタンス(Actinobacillus actinomycetemcomitans)（Ａ．ａ．）、ポル
フィロモナス・ギンギバリス及びプレボテラ・インターメジアである。このグル
ープの病原体がこの臨床症状の原因であると理論付けされてきた。
若年性歯周炎は、典型的には思春期頃が発症年齢である。その疾患は、永久歯
列の２以上の歯周辺における歯周組織の炎症及び急速な破壊として現れる。これ
らの病変は発症後急速に進行するが、時間と共に遅くなる傾向がある。存在する
破壊の量と比例しない少量の歯肉上歯垢と歯石がしばしば（いつもではない）あ
る。Ａ．ａ．が疾患経験部位の歯肉下ミクロフローラから最も多く単離される種
である。しかしながら、エイケネラ・コロデンス、フソバクテリウム・ヌクレア
タム、バクテロイデス・カピロサス及びユーバクテリウム・ブラキイを含めて、
単離される一部の歯肉下病原体もこれらの病変部において高割合でみられた。
思春期前歯周炎は一次歯の萠出中又はその直後に始まる（４〜８才）。この疾
患は一次歯周辺における非常に重篤で急速な歯周破壊として典型的に現れる。Ａ
．ａ．が最も主要な病原体であり、それにはセレノモナス・スプチゲナ、プレボ
テラ・インターメジア及びエイケネラ・コロデンスのような他の微生物もしばし
ば伴っている。
一部の抗生物質は成人歯周炎の治療に有用であることが知られているが、すべ
てがこのような療法に有用なわけではない。テトラサイクリンのような一部は、
細菌の耐性株の産生を助長しがちである。一部の抗生物質、長い半減期を有して
いないものは、効力を発揮するために１日当たりで何回もの投与を要する。これ
は患者による一貫した承諾に非常に資するというわけではない。一部の抗生物質
は腹痛及び悪心のような全身性合併症を起こすことがある。
本発明者は、アジトロマイシンを用いた本発明の組成物及び方法が成人歯周炎
の治療にとり安全かつ有効であることを、意外にも発見した。本発明の方法は、
当業界で記載された方法よりも大きな効力を与える。アジトロマイシンは経口で
、全身的に、又は口腔で局所的にデリバリーすることができる。
発明の要旨
本発明は、疾患を有する被治療体に安全有効量のアジトロマイシンを投与する
ことからなる、ヒト又は他の動物被治療体における成人歯周炎の治療方法に関す
る。
本発明はこのような治療で有用な組成物にも関する。
発明の具体的な説明
本明細書で用いられる“歯周ポケット”とは、歯周炎に伴う歯肉アタッチメン
トの先端移動による、異常に深い歯肉溝を意味する。
本明細書で用いられる“歯周疾患”とは、歯肉と歯を支える基底歯槽骨とを攻
撃する疾患について意味する。歯周疾患には歯肉炎（歯肉の炎症）、すべての形
態の歯周炎と、疾患の段階又は状態あるいは患者の年齢に応じて互いに異なり明
確に細分類されていない様々な症候群を示す一連の口内疾患がある。
本明細書で用いられる“成人歯周炎”とは、典型的にはポルフィロモナス・ギ
ンギバリス細菌と関係があり、発症年齢が約２０才以上である歯周炎の形態に関
し、このような疾患には一般的成人歯周炎、難治性成人歯周炎及び急速進行性歯
周炎がある。成人歯周炎とは、主要推定病原体がアクチノバチルス・アクチノミ
セテムコミタンス（Ａ．ａ．）ではない症状である。“Ａ．ａ．関連歯周炎”と
は主要推定病原体が細菌Ａ．ａ．である歯周炎の臨床症状に関し、このような臨
床症状には若年性歯周炎及び思春期前歯周炎がある。
本発明は、疾患を有する被治療体に安全有効量のアジトロマイシンを投与する
ことからなる、ヒト又は他の動物被治療体における成人歯周炎の治療方法に関す
る。本明細書で用いられる“安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内で、
（妥当な利益／危険比で）治療される症状を有意に改善する上で十分だが、重篤
な副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組成物の量を意味する。化合物又は
組成物の安全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体
条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的化合物又は
組成物、利用される具体的な製薬上許容されるキャリヤと、担当ヘルスケア供与
者の知識及び熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。
アジトロマイシン、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２
Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）‐１３‐〔（２，６‐ジデオキシ‐３‐Ｃ‐メチル‐３‐
Ｏ‐メチル‐ａ‐Ｌ‐リボ‐ヘキソピラノシル）オキシ〕‐２‐エチル‐３，４
，１０‐トリヒドロキシ‐３，５，６，８，１０，１２，１４‐ヘプタメチル‐
１１‐〔〔３，４，６‐トリデオキシ‐３‐（ジメチルアミノ）‐ｂ‐Ｄ‐キシ
ロ‐ヘキソピラノシル〕オキシ〕‐１‐オキサ‐６‐アザシクロペンタデカン‐
１５‐オンはMERCK INDEX,11th ed.(1989),S.Budavari,ed.,No.928,p.146で開示
されている。アジトロマイシンは米国特許第４，５１７，３５９号明細書でも記
載されており、その開示は参考のため本明細書に組み込まれる。限定されないが
、塩酸、酒石酸、リンゴ酸、酢酸及び硫酸塩を含めたアジトロマイシンの薬学上
許容される塩も、本発明で使用に適している。
アジトロマイシン療法を利用した成人歯周炎の治療は全身的に、例えば経口投
与でアジトロマイシンをデリバリーすることにより行っても、徐放性薬物デリバ
リーで行っても、又は局所的に行ってもよい。
組成物
本発明で使用に適した剤形には、アジトロマイシンの全身デリバリーを行うも
のがある。全身用剤形は、錠剤、カプセル、懸濁液、注射溶液と当分野で周知の
他の典型的全身用剤形のような、ヒト全身投与に適して安全ないかなる形であっ
てもよい。
本発明の方法で有用な経口投与組成物は、好ましくは単位剤形で与えられる。
本明細書で用いられる“単位剤形”とは、良好な医療実務に従い、１回分として
ヒト又は他の動物被治療体への投与に適した量の薬物、即ちアジトロマイシン又
はその薬学上許容される塩を含有した本発明の組成物である。これらの組成物は
、好ましくは約１０〜約１０００ｍｇ（ミリグラム）、更に好ましくは約１００
〜約７５０ｍｇ、更に好ましくは約２５０〜約５００ｍｇ、更に一層好ましくは
約３００〜約４００ｍｇのアジトロマイシン又はその薬学上許容される塩を含有
している。
当業界で周知の様々な製薬上許容される胃デリバリーキャリヤが使用できる。
これらには固体又は液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロピー剤、界面活性剤及び
カプセル化物質がある。アジトロマイシンと併用されるキャリヤの量は、１回当
たりの投与で実際量の物質を供与するために十分な量である。本発明の方法に有
用な剤形を作る技術及び組成は下記参考文献で記載され、各々参考のため本明細
書に組み込まれる：7 Modern Pharmaceutics,Chapters 9 及び10(Banker & Rhod
es,editors,1979)； Lieberman ら,Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(198
1)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,2d Edition(1976)
錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固形を含めた様々な経口剤形が
使用できる。これらの経口形は安全有効量、通常少くとも約５％、好ましくは約
２５〜約５０％のアジトロマイシン又はその薬学上許容される塩を含有している
。錠剤は適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、易流動化剤
及び溶融剤を含有させて、圧縮、錠剤すりこみ、腸溶性コーティング、糖衣化、
フィルムコーティング又はマルチ圧縮することができる。液体経口剤形には、適
切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香味
剤を含有した水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非沸騰顆粒から再調製される溶
液及び／又は懸濁液と、沸騰顆粒から再調製される沸騰製剤がある。カプセルは
商
品名ジトロマックス(ZithromaxTM)として現在市販され、ファイザー社(Pfizer I
nc.)から供給されている。
本発明で有用な他の剤形には、歯周ポケットのような歯周病変部で又はその周
辺で局所的に薬物を徐々に放出できる“徐放性経口薬物デリバリー系”がある。
ヒト又は他の動物被治療体における成人歯周炎の治療で使用上本発明の好ましい
組成物は、ａ）安全有効量のアジトロマイシン又はその薬学上許容される塩と、
ｂ）徐放性経口薬物デリバリー系を含んでなる。このような徐放性経口薬物デリ
バリー系では、参考のため本明細書に組み込まれる、１９９２年５月１９日付で
Damaniに発行された米国特許第５，１１４，７１８号明細書で記載されたような
、固体に変わることができる非生物侵食性で生物適合性のポリマーを利用しても
よい。このようなポリマーには、特にポリウレタン、コラーゲン、ポリアクリレ
ート、エラストマー性コポリマー（ポリイソブチレン及びエチレンビニルアセテ
ートコポリマーを含む）、セルロース系ポリマー（ヒドロキシメチルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ
チルセルロースと、酢酸セルロース及びセルロースアセテートフタレートのよう
なエステルを含む）、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリスチレン、ポ
リ塩化ビニル、ポリカーボネート及びポリエチレンがある。好ましいポリマーは
エチレンビニルアセテート、ポリイソブチレン及びポリウレタンであり、エチレ
ンビニルアセテートが好ましい物質である。
徐放性経口薬物デリバリー系では、双方とも参考のため本明細書に組み込まれ
る、１９９３年３月２０日付でDamaniに発行された米国特許第５，１９８，２２
０号及び１９９２年１２月２２日付でDamaniに発行された米国特許第５，１７３
，２９９号明細書で記載されたような生物侵食性ポリマーも利用してよい。本発
明で有用な他の生物侵食性ポリマーには、ヒト又は他の動物の口腔で使用上安全
であり、浸出性溶媒の含有により溶解又は可塑化され、それにより歯周組織への
ポ
リマー含有組成物の設置で硬化し、歯周組織でゆっくり分解するポリマー物質が
ある。例えば、グリセリド、ポリアクリレート、ポリ乳酸（“ＰＬＡ”）、ポリ
グルコール酸（“ＰＬＧ”）、ポリラクチル‐コ‐グルコール酸（“ＰＬＧＡ”
）、ポリアスパルテートのようなポリアミノ酸、キトサン、コラーゲン、ポリア
ルブミン、ゼラチン、加水分解動物タンパク質、アルギン酸及びその誘導体、キ
サンタン及び他の水溶性ガム、ポリアンヒドリドとポリオルトエステルのような
ポリマー及びコポリマーを含めて、このようなポリマーが知られている。好まし
いのはポリ乳酸（“ＰＬＡ”）、ポリグルコール酸（“ＰＬＧ”）及びポリラク
チル‐コ‐グルコール酸（“ＰＬＧＡ”）のポリマー及びコポリマーである。
本発明で有用な好ましい生物侵食性ポリマーは、ラクチド及びグリコリドモノ
マーの混合物を含んだコポリマーである。モルベースで、ラクチドモノマー種は
好ましくはポリマーの約１５〜約８５％、最も好ましくは約３５〜約６５％であ
り、グリコリドモノマー種はポリマーの約１５〜約８５％、好ましくは約３５〜
約６５％である。コポリマーの分子量は、典型的には約１０００〜約１２０，０
００（数平均）の範囲内である。これらのポリマーは、参考のため本明細書に組
み込まれる、１９８４年４月１７日付でMatteiに発行された米国特許第４，４４
３，４３０号明細書で詳細に記載されている。
このようなコポリマーを含有した流体ゲル又はペースト様組成物の特徴は、水
、水性緩衝液、血清、歯肉滲出液又は他の体液のような水性流体の存在下におけ
るほぼ固相へのそれらの変換である。例えば、このようなゲルのサンプルが水又
はヒト血清を含有したチューブ中に置かれたとき、組成物はレセプター相でほぼ
固体になる。このため、このような流体組成物がシリンジ様装置から所望時に有
利に使用できるとしても、それらは治療部位で固体製剤の確固とした利点をなお
付与する。更に、このようなポリマー物質はゆっくりした分解をうけるため、薬
物はこのような組成物から徐々に放出され続け、組成物は組織再生後に外科的に
除
去する必要がない。
慣用的な方法及び装置が本発明の組成物を処方するために使用できる。ポリマ
ーの組合せも用いてよい。ポリマーは、本発明の方法で有用な組成物／製剤の、
通常約１〜約９０％、好ましくは約１０〜約７０％である。通常、ラクチド及び
グリコリドを含んだ最も好ましいコポリマーの場合、ラクチドの量が増加するほ
ど必要なポリマーは少くてよい。
本発明の徐放性経口薬物デリバリー組成物で用いられるアジトロマイシンの量
は、組成物の約０．５〜約９５重量％、好ましくは約５〜約５０％、更に好まし
くは約１０〜約３５％である。組成物／製剤は、アジトロマイシンを放出して、
約１μｇ／歯肉滲出液（crevicular fluid）ｍｌ〜約５０００μｇ／ｍｌ、更に
好ましくは約５μｇ／ｍｌ〜約１００μｇ／歯肉滲出液ｍｌの活性薬物の最少濃
度を示すようにデザインされる。１μｇ／歯肉滲出液ｍｌは１μｇ／歯肉ｇに実
質上相当する。
本発明で使用に適した他の剤形には、妥当な利益／危険比で釣り合って過度の
毒性、不適合性、安定性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及びそれより下等
の動物の口内組織との接触使用に適した固体又は液体フィラー希釈剤を含んでな
る本発明の活性化合物用のキャリヤを表す、本発明で用いられるような“製薬上
許容される局所オーラルキャリヤ”を含んだ伝統的オーラルケア組成物がある。
このような局所オーラルキャリヤは、本発明の活性剤と混合されたときに、口腔
に局所投与される組成物となる。好ましくは、このような組成物は口腔にしばら
く保たれ、その後嚥下するよりもむしろ大部分が吐出される。このような組成物
は歯磨剤、練歯磨剤、洗口液、マウスリンス、デンタルリンス、チューインガム
及びロゼンジキャリヤを含有している。
ヒト又は他の動物被治療体における成人歯周炎の治療で使用上好ましい本発明
の局所経口組成物は、ａ）安全有効量のアジトロマイシン又はその薬学上許容さ
れる塩と、ｂ）製剤上許容される局所オーラルキャリヤを含んでなる。このよう
な組成物及び局所オーラルキャリヤの成分は、１９９１年２月１９日付でCharbo
nneau らに発行された米国特許第４，９９４，２６２号及び１９９１年２月５日
付でSampathkumarに発行された米国特許第４，９９０，３２９号明細書で記載さ
れており、双方とも参考のため本明細書に組み込まれる。
局所オーラルキャリヤ中に配合されるならば、アジトロマイシンは洗口液又は
デンタルリンスのような液体キャリヤの約０．０１〜約２％、更に好ましくは約
０．１〜約１％、更に一層好ましくは約０．１〜約０．５％で存在する。歯磨剤
局所オーラルキャリヤ中に配合されるならば、アジトロマイシンは約０．１〜約
２０％、更に好ましくは約１〜約１０％、更に一層好ましくは約１．５〜約５％
で存在する。
使用方法
本発明は、疾患を有する被治療体に安全有効量のアジトロマイシンを投与する
ことからなる、ヒト又は他の動物被治療体における成人歯周炎の治療方法にも関
する。
全身用剤形は、錠剤、カプセル、懸濁液、注射溶液と当分野で周知の他の典型
的全身用剤形のような、ヒト全身投与用に適して安全ないかなる形であってもよ
い。カプセルは商品名ジトロマックスTMとして現在市販され、ファイザー社から
供給されている。
典型的には、アジトロマイシンの経口投与量は、１回分当たりアジトロマイシ
ン約１０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜約７５０ｍｇ、更に好ましく
は約２５０〜約５００ｍｇ、更に一層好ましくは約３００〜約４００ｍｇである
。投薬は、好ましくは２日に１回〜１日約４回、更に好ましくは１日約１回〜１
日約２回、更に好ましくは１日１回行われる。更に一層好ましくは、初日に５０
０ｍｇ用量で１回、その後約５〜約３０日間、更に好ましくは約５〜約１０日間
に
わたり２５０ｍｇ用量で１日１回である。好ましくは、約１０００ｍｇ以下のア
ジトロマイシンが所定日に服用され、更に好ましくは約５００ｍｇ以下が１日に
服用される。
徐放性組成物は、感染歯の歯肉下腔に製品をそっと置くことにより投与される
。組成物が歯肉ポケット中に挿入されたときに硬化するものであるならば、その
組成物は針又はカテーテルを装着したシリンジ又は類似装置から投与してもよい
。組成物はポケットのベース中に又はその近くに注入され、シリンジの先端はポ
ケットが満たされたらゆっくり引きぬかれる。組成物が挿入されるとき固体であ
るものならば、その組成物は、限定されないが、コットンプライヤー、鉗子、屈
折コード及び可塑性用具を含めた歯科用具を用いてポケット中に挿入される。固
体組成物は、挿入前に歯肉下腔と合うように、外科用メス又は他の鋭利な道具で
切り込んでもよい。徐放性薬物デリバリー系が挿入される歯周ポケットのサイズ
に応じて、約０．０５〜約２ｍｌ、好ましくは約０．１〜約１ｍｌの組成物が用
いられる。組成物が非生物侵食性であるならば、それは挿入後約７〜約１４日目
に除去されるべきである。組成物が生物侵食性であるならば、挿入後に組成物を
除去する必要性はない。
局所オーラルキャリヤがアジトロマイシンをデリバリーするために用いられる
ならば、組成物は常法で、好ましくは１週間に約１回〜１日約３回、更に好まし
くは１週間に約２回〜１日約２回、更に一層好ましくは１日約１回〜１日約２回
で利用される。
例
下記非制限例は、本発明の範囲内にある好ましい態様について更に記載及び説
明している。例は単に説明のために示されており、本発明の制限として解釈され
るべきでなく、多くのバリエーションが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可
能である。
本発明の組成物は、オーラルケア製品を生産するために常用される方法を用い
て製造できる。
例Ｉ
以下はシリンジ注入しうるゲル組成物の代表例である。
成 分 組成物のｗｔ％
アジトロマイシン ２５
グリセロールモノオレエート ７０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５
グリセロールモノオレエートを約６０℃に加熱する。ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを攪拌下で均一に分散させる。アジトロマイシンを約４０℃で均一
にミックスし、混合物を室温まで冷却する。
０．１ｍｌのゲルを針装着シリンジで歯周ポケットのベース中にゲルを注入す
ることにより適用する。シリンジの先端はポケットが満たされたら引きぬかれる
。挿入されると、組成物は立方結晶相への相転移をうけて、粘度増加する。徐放
性薬物デリバリー系は１０日後に除去する。結果は歯肉炎症の減少とポケット深
さの減少である。
例II
以下は歯周ポケット中への挿入用の徐放性組成物の代表例である。
成 分 組成物のｗｔ％
ポリ乳酸‐グリコール酸 ６４
アジトロマイシン ３０
プロピレンカーボネート ６
約４０００の平均分子量を有するポリ乳酸ポリマーをアジトロマイシンとブレ
ンドする。可塑剤のプロピレンカーボネートを加える。混合物を約６０℃で均一
にブレンドする。そのブレンドを歯肉下腔中へのそれらの挿入にとり望ましい形
状となるように押し出す。
歯科医は、コットンプライヤーを用いて、成人歯周炎を有する被治療者の歯肉
下腔中に０．０５ｍｌの押出し組成物を挿入する。組成物は徐々に分解をうけ、
除去する必要がない。その結果は歯肉炎症とポケット化の減少である。
例III
以下はアジトロマイシンの経口剤形を用いる方法の代表例である。
成人歯周炎にかかった患者は、初日に２個のジトロマックスTMカプセル（各々
アジトロマイシン２５０ｍｇ）の形で用量５００ｍｇのアジトロマイシンを服用
する。２日目から５日間にわたり、患者は１日１個のジトロマックスTMカプセル
の形で用量２５０ｍｇのアジトロマイシンを服用する。その結果は歯肉炎症とポ
ケット化の減少である。
例IV
以下は本発明のマウスリンス組成物の代表例である。
成 分 ｗｔ％
アジトロマイシン 0.1
ＥｔＯＨ（２００プルーフ） 16.25
界面活性剤（ツイーン８０） 0.12
グリセリン 10
サッカリン 0.06
フレーバー 0.041
Ｆ＆ＤＣブルー＃１（１％溶液） 0.022
Ｆ＆ＤＣイエロー＃５（１％溶液） 0.018
安息香酸 0.0045
安息香酸ナトリウム 0.054
水 q.s.
使用者はアジトロマイシン含有マウスリンス１５ｍｌを口腔に入れる。次いで
液体を口腔内で９０秒間うがいして、口腔の組織中にマウスリンスをよく分布さ
せる。うがい後、マウスリンスを口腔から吐出する。この操作を全部で１０日間
にわたり１日２回行う。その結果は歯肉炎症とポケット深さの減少である。
本発明の具体的な態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本
発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。
本発明の範囲内に属するすべてのこのような修正を添付された請求の範囲ではカ
バーしていると考えられる。Description: Use of azithromycin for the treatment of adult periodontitis and topical composition for this use TECHNICAL FIELD The present invention relates to azithromycin for treating adult periodontitis. For new uses of. BACKGROUND OF THE INVENTION Periodontal disease has a group of common causative factors, namely, inflammation of periodontal tissue by bacteria in the form of plaque. Periodontal disease is the leading cause of tooth loss in adults. After age 40, most people show some signs of periodontitis. Periodontitis occurs after plaque buildup and not in the absence of plaque. In the presence of plaque, bacteria metabolize to produce acids and toxins, which can stimulate the gums and cause gingival inflammation, or gingivitis. Not all gingivitis sites in the presence of plaque cause loss of connective tissue attachment and / or alveolar bone resorption (a disease called periodontitis), but all periodontitis precedes gingivitis . What triggers the conversion of gingivitis to periodontitis is unknown, but may be bacterial accumulation due to poor oral hygiene, systemic factors or a combination of these. Tissue destruction may occur as a slow continuous process or as a result of repeated manifestations of active disease alternating with periods of disease relief and repair. Individually, he or she may coexist with a healthy part of his or her mouth and a part having various stages of diseases. There are several different forms of periodontitis in humans. Individual diseases have different etiologies and appear to progress individually and respond to a given therapy. General adult periodontitis is the most common form of periodontitis and typically does not appear until the affected person is over 35 years old. It is preceded by gingivitis and the formation of pathogenic subgingival microflora. Microbial deposition and the presence of tartar are usually proportional to the amount of periodontal destruction. When host defenses are inadequate, certain pathogens in the subgingival microflora increase and cause tissue degradation. The subgingival microflora during periodontitis is a very complex microflora with a high proportion of motility, Gram-negative, capnophilic and anaerobic species. There are certain microorganisms that appear to be more strongly associated with these lesions. The main microorganisms associated with adult periodontitis are Porphyromonas gingivalis, Prevotella inte rmedia; Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum; (Wolinella rect a); Selenomonas sputigena; Eubacterium timidum, Eubacterium brachyii, Peptosteptococcus micros; Treponema denticola It is a spirochete including Treponema denticola). Rapidly progressive periodontitis is a clinical condition affecting young adults (aged 20-35), resulting in systemic, severe and rapid bone loss. Overt clinical inflammation is not always present. A small amount of plaque and tartar may be present. Lesions with a high proportion of Porphyromonas gingivalis, Bacteroides capillosu s, Prevotella intermedia, Bacteroides f orsythus, Actinobacillus spp. It is associated with the lectres individually or in different patterns. Refractory adult periodontitis relates to periodontal lesions or clinical symptoms that are refractory (non-responsive) to periodontal treatment. The microflora of these lesions is Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis and Prevotella intermedia. It has been theorized that this group of pathogens is responsible for this clinical condition. The age of onset of juvenile periodontitis is typically around puberty. The disease manifests as inflammation and rapid destruction of periodontal tissue around two or more teeth in a permanent dentition. These lesions progress rapidly after onset but tend to slow down over time. Often (but not always) there is a small amount of supragingival plaque and tartar that is not proportional to the amount of destruction present. A. a. Is the species most often isolated from subgingival microflora at the site of disease experience. However, some isolated subgingival pathogens were also found in these lesions in high proportion, including E. colodens, Fusobacterium nucleatum, Bacteroides capirosus and Eubacterium brachyi. Prepubertal periodontitis begins (4 to 8 years) during or shortly after the primary tooth calyx. The disease typically presents as very severe and rapid periodontal destruction around the primary tooth. A. a. Is the most predominant pathogen, and is often accompanied by other microorganisms such as Selenomonas sputigena, Prevotella intermedia, and Eikenella corodens. Some antibiotics are known to be useful in treating adult periodontitis, but not all are useful in such therapy. Some, such as tetracycline, tend to promote the production of resistant strains of bacteria. Some antibiotics, those that do not have a long half-life, require multiple doses per day to be effective. This does not greatly contribute to consistent patient consent. Some antibiotics can cause systemic complications such as abdominal pain and nausea. The present inventors have surprisingly found that the compositions and methods of the present invention using azithromycin are safe and effective for treating adult periodontitis. The method of the present invention provides greater efficacy than the methods described in the art. Azithromycin can be delivered orally, systemically, or locally in the buccal cavity. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a method of treating adult periodontitis in a human or other animal subject, comprising administering a safe and effective amount of azithromycin to the subject. The present invention also relates to compositions useful in such treatment. Detailed Description of the Invention "Periodontal pocket" as used herein means an abnormally deep gingival sulcus due to tip movement of the gingival attachment associated with periodontitis. As used herein, “periodontal disease” means a disease that attacks the gingiva and the underlying alveolar bone that supports the teeth. Periodontal diseases include gingivitis (gingivitis), all forms of periodontitis and a series of syndromes that differ from each other depending on the stage or condition of the disease or the age of the patient and are not clearly subdivided. If you have a mouth disease. As used herein, "adult periodontitis" refers to a form of periodontitis that is typically associated with Porphyromonas gingivalis bacteria and has an age of onset of about 20 years or more, such diseases. Include general adult periodontitis, refractory adult periodontitis and rapidly progressive periodontitis. Adult periodontitis is a condition in which the major putative pathogen is not Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa). "A.a.-related periodontitis" means that the main putative pathogen is bacteria A. a. Regarding the clinical symptoms of periodontitis, such clinical symptoms include juvenile periodontitis and prepubertal periodontitis. The present invention relates to a method for treating adult periodontitis in a human or other animal subject to be treated, which comprises administering a safe and effective amount of azithromycin to the subject to be treated. As used herein, a "safe effective amount" is, within the scope of sound medical judgment, sufficient to significantly improve the symptoms being treated (with a reasonable benefit / risk ratio), but not By low amount of compound or composition is meant to avoid side effects. A safe effective amount of a compound or composition is the specific condition being treated, the age and physical condition of the patient being treated, the severity of the condition, the duration of treatment, the nature of the combination therapy, the specific compound or composition being used, It will depend on the particular pharmaceutically acceptable carrier utilized and similar factors belonging to the knowledge and skill of the healthcare provider in charge. Azithromycin, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R) -13-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a -L-ribo-hexopyranosyl) oxy] -2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy -3- (Dimethylamino) -b-D-xylo-hexopyranosyl] oxy] -1-oxa-6-azacyclopentadecane-15-one is MERCK INDEX, 11th ed. (1989), S. Budavari, ed., No. 928, p.146. Azithromycin is also described in US Pat. No. 4,517,359, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Also suitable for use in the present invention are the pharmaceutically acceptable salts of azithromycin including, but not limited to, hydrochloric acid, tartaric acid, malic acid, acetic acid and sulfates. Treatment of adult periodontitis using azithromycin therapy can be performed systemically, for example, by delivering azithromycin orally, by sustained release drug delivery, or locally. Good. Compositions Dosage forms suitable for use in the present invention include those that provide systemic delivery of azithromycin. The systemic dosage form can be any suitable and safe system for human systemic administration, such as tablets, capsules, suspensions, injectable solutions and other typical systemic dosage forms well known in the art. Orally administrable compositions useful in the methods of the present invention are preferably presented in unit dosage form. As used herein, "unit dosage form" refers to a dose of a drug suitable for administration to a human or other animal subject, ie, azithromycin or a pharmaceutically acceptable dose thereof, in accordance with good medical practice. Is a composition of the present invention containing a salt as defined above. These compositions are preferably about 10 to about 1000 mg (milligram), more preferably about 100 to about 750 mg, even more preferably about 250 to about 500 mg, even more preferably about 300 to about 400 mg of azithromycin or its. It contains a pharmaceutically acceptable salt. A variety of pharmaceutically acceptable gastric delivery carriers known in the art can be used. These include solid or liquid fillers, diluents, hydrotropic agents, surfactants and encapsulating substances. The amount of carrier used in combination with azithromycin is sufficient to provide the actual amount of substance in a single dose. Techniques and compositions for making dosage forms useful in the methods of the invention are described in the following references, each incorporated herein by reference: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979). ); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (198 1); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d Edition (1976) Various oral dosage forms including solids such as tablets, capsules, granules and bulk powders are used. it can. These oral forms contain a safe and effective amount, usually at least about 5%, preferably about 25 to about 50% azithromycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Tablets may contain suitable binders, lubricants, diluents, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, freezing agents and melting agents and are compressed, tablet rubbed, enteric coated, sugar coated, film coated or Can be multi-compressed. Liquid oral dosage forms include aqueous solutions, emulsions, suspensions, non-boiling granules containing suitable solvents, preservatives, emulsifying agents, suspending agents, diluents, sweeteners, melting agents, coloring agents and flavoring agents. There are solutions and / or suspensions that are reconstituted and boiling formulations that are reconstituted from boiling granules. Capsules are currently marketed under the trade name Zithromax ™ and are supplied by Pfizer Inc. Another dosage form useful in the present invention is a "sustained release oral drug delivery system" that allows for gradual drug release locally at or around periodontal lesions such as periodontal pockets. For use in treating adult periodontitis in a human or other animal subject, a preferred composition of the invention comprises a) a safe and effective amount of azithromycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and b) sustained release. It comprises an oral drug delivery system. Such a sustained release oral drug delivery system is described in US Pat. No. 5,114,718 issued to Damani on May 19, 1992, which is incorporated herein by reference. Alternatively, non-bioerodible, biocompatible polymers that can be converted to solids may be utilized. Such polymers include, among others, polyurethane, collagen, polyacrylates, elastomeric copolymers (including polyisobutylene and ethylene vinyl acetate copolymers), cellulosic polymers (hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxybutyl cellulose and acetic acid. (Including esters such as cellulose and cellulose acetate phthalates), ethylene vinyl alcohol copolymers, polystyrene, polyvinyl chloride, polycarbonate and polyethylene. Preferred polymers are ethylene vinyl acetate, polyisobutylene and polyurethanes, with ethylene vinyl acetate being the preferred material. For sustained release oral drug delivery systems, US Pat. No. 5,198,220 issued Dec. 20, 1993 to Damani and Dec. 22, 1992, both of which are incorporated herein by reference. Bioerodible polymers such as those described in US Pat. No. 5,173,299, issued to Damani, Inc., may also be utilized. Other bioerodible polymers useful in the present invention are safe for use in the oral cavity of humans or other animals, dissolved or plasticized by the inclusion of a leachable solvent, thereby providing a polymer-containing composition to the periodontal tissue. There are polymeric substances that harden on placement and slowly degrade in the periodontal tissue. For example, glycerides, polyacrylates, polylactic acid (“PLA”), polyglycolic acid (“PLG”), polylactyl-co-glycolic acid (“PLGA”), polyamino acids such as polyaspartate, chitosan, collagen, poly Such polymers are known, including albumins, gelatins, hydrolyzed animal proteins, alginic acid and its derivatives, xanthan and other water soluble gums, and polymers and copolymers such as polyanhydrides and polyorthoesters. Preferred are polymers and copolymers of polylactic acid (“PLA”), polyglycolic acid (“PLG”) and polylactyl-co-glycolic acid (“PLGA”). Preferred bioerodible polymers useful in the present invention are copolymers containing a mixture of lactide and glycolide monomers. On a molar basis, the lactide monomer species is preferably about 15 to about 85% of the polymer, most preferably about 35 to about 65%, and the glycolide monomer species is about 15 to about 85% of the polymer, preferably about 35 to about 65%. %. The molecular weight of the copolymer is typically in the range of about 1000 to about 120,000 (number average). These polymers are described in detail in US Pat. No. 4,443,430 issued to Mattei on April 17, 1984, which is hereby incorporated by reference. The characteristics of fluid gel or paste-like compositions containing such copolymers are characterized by their conversion to near solid phases in the presence of aqueous fluids such as water, aqueous buffers, serum, gingival exudates or other body fluids. Is. For example, when a sample of such a gel is placed in a tube containing water or human serum, the composition becomes nearly solid in the receptor phase. Thus, even though such fluid compositions can be advantageously used from a syringe-like device when desired, they still confer the solid advantages of solid formulations at the treatment site. Moreover, because such polymeric materials undergo slow degradation, the drug continues to be slowly released from such compositions, which need not be surgically removed after tissue regeneration. Conventional methods and equipment can be used to formulate the compositions of the present invention. Combinations of polymers may also be used. The polymer is typically about 1 to about 90%, preferably about 10 to about 70% of the composition / formulation useful in the method of the present invention. Generally, for the most preferred copolymers containing lactide and glycolide, the higher the amount of lactide, the less polymer will be required. The amount of azithromycin used in the sustained release oral drug delivery composition of the present invention is about 0.5 to about 95% by weight of the composition, preferably about 5 to about 50%, more preferably about 10 to about 10. 35%. The composition / formulation releases azithromycin to provide about 1 μg / ml of crevicular fluid to about 5000 μg / ml, more preferably about 5 μg / ml to about 100 μg / ml of gingival exudate of the active drug. Designed to show minimal concentration. 1 μg / ml of gingival exudate corresponds substantially to 1 μg / g of gingiva. Other dosage forms suitable for use in the present invention include oral dosages in humans and lower animals, with a reasonable benefit / risk ratio and without excessive toxicity, incompatibility, stability, irritation, allergic reaction, etc. A tradition comprising a "pharmaceutically acceptable topical oral carrier" as used in the present invention, which represents a carrier for the active compounds of the present invention comprising a solid or liquid filler diluent suitable for use in contact with tissues. Oral care composition. Such topical oral carriers, when mixed with the active agents of the present invention, result in a composition for topical administration to the oral cavity. Preferably, such compositions are held in the oral cavity for some time and then largely exhaled rather than swallowed. Such compositions include dentifrices, toothpastes, mouthwashes, mouth rinses, dental rinses, chewing gums and lozenge carriers. A preferred topical oral composition of the present invention for use in the treatment of adult periodontitis in a human or other animal subject is a) a safe and effective amount of azithromycin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and b) a formulation. It comprises a topically acceptable local oral carrier. Such compositions and components of topical oral carriers are described in US Pat. No. 4,994,262 issued to Charbo nneau et al. On February 19, 1991 and Sampathkumar issued on February 5, 1991 to Sampathkumar. No. 4,990,329, both of which are incorporated herein by reference. When formulated in a topical oral carrier, azithromycin is about 0.01 to about 2%, more preferably about 0.1 to about 1%, and even more preferably about 0.1 to about 2% of a liquid carrier such as a mouthwash or dental rinse. It is preferably present at about 0.1 to about 0.5%. When formulated in a dentifrice topical oral carrier, azithromycin is present in about 0.1 to about 20%, more preferably about 1 to about 10%, and even more preferably about 1.5 to about 5%. To do. Method of Use The present invention also relates to a method of treating adult periodontitis in a human or other animal subject, comprising administering a safe and effective amount of azithromycin to the subject to be treated. The systemic dosage form can be any suitable and safe form for human systemic administration, such as tablets, capsules, suspensions, injectable solutions and other typical systemic dosage forms well known in the art. . Capsules are currently marketed under the tradename Ditromax ™ and are supplied by Pfizer. Typically, the oral dose of azithromycin is about 10 to about 1000 mg azithromycin per dose, preferably about 100 to about 750 mg, more preferably about 250 to about 500 mg, and even more preferably about 300 to about. It is about 400 mg. Dosing is preferably once every two days to about four times a day, more preferably about once a day to about twice a day, more preferably once a day. Even more preferred is a 500 mg dose once on the first day followed by a 250 mg dose once daily for about 5 to about 30 days, and more preferably for about 5 to about 10 days. Preferably, about 1000 mg or less of azithromycin is taken on a given day, more preferably about 500 mg or less is taken on one day. The sustained release composition is administered by gently placing the product in the subgingival space of the infected tooth. If the composition is one that hardens when inserted into the gingival pocket, the composition may be administered from a syringe or similar device fitted with a needle or catheter. The composition is injected into or near the base of the pocket and the tip of the syringe is gently withdrawn when the pocket is full. If the composition is solid when inserted, the composition is inserted into the pocket using dental tools including, but not limited to, cotton pliers, forceps, refractive cords and plastic tools. The solid composition may be cut with a scalpel or other sharp instrument to fit the subgingival cavity prior to insertion. Depending on the size of the periodontal pocket into which the sustained release drug delivery system is inserted, about 0.05 to about 2 ml, preferably about 0.1 to about 1 ml of the composition is used. If the composition is non-bioerodible, it should be removed about 7 to about 14 days after insertion. If the composition is bioerodible, there is no need to remove the composition after insertion. If a topical oral carrier is used to deliver azithromycin, the composition is conventional, preferably about once a week to about three times a day, more preferably about two to one times a week. It is used about twice a day, more preferably about once a day to about twice a day. Examples The following non-limiting examples further describe and describe preferred embodiments within the scope of the present invention. The examples are given for illustrative purposes only and should not be construed as limitations of the invention, many variations are possible without departing from the spirit and scope of the invention. The compositions of the present invention can be manufactured using methods commonly used to produce oral care products. Example I The following are representative examples of syringeable gel compositions. Heating the wt% azithromycin 25 Glycerol monooleate 70 hydroxypropylmethyl cellulose 5 Glycerol monooleate Ingredient composition at about 60 ° C.. Disperse the hydroxypropyl methylcellulose uniformly under stirring. Mix azithromycin uniformly at about 40 ° C. and cool the mixture to room temperature. 0.1 ml of gel is applied by injecting the gel into the base of the periodontal pocket with a needle mounted syringe. The tip of the syringe is pulled out when the pocket is full. Upon insertion, the composition undergoes a phase transition to the cubic crystalline phase, increasing its viscosity. The sustained release drug delivery system is removed after 10 days. The result is reduced gingival inflammation and reduced pocket depth. Example II The following is a representative example of a sustained release composition for insertion into a periodontal pocket. Wt% polylactic acid Ingredients composition - blended with azithromycin polylactic acid polymer having an average molecular weight of glycolic acid 64 azithromycin 30 propylene carbonate 6 to about 4000. Add the plasticizer propylene carbonate. The mixture is blended homogeneously at about 60 ° C. The blends are extruded into the desired shape for their insertion into the subgingival space. The dentist uses cotton pliers to insert 0.05 ml of the extruded composition into the subgingival cavity of a subject with adult periodontitis. The composition gradually decomposes and does not need to be removed. The result is reduced gingival inflammation and pocketing. Example III The following is a representative example of a method using an oral dosage form of azithromycin. Patients with adult periodontitis take a dose of 500 mg azithromycin in the form of two Ditromax ™ capsules (250 mg azithromycin each) on the first day. From day 2 onwards, for 5 days, patients take a dose of 250 mg azithromycin in the form of one Ditromax ™ capsule daily. The result is reduced gingival inflammation and pocketing. Example IV The following is a representative example of a mouthrinse composition of the present invention. Component wt% Azithromycin 0.1 EtOH (200 proof) 16.25 Surfactant (Tween 80) 0.12 Glycerin 10 Saccharin 0.06 Flavor 0.041 F & DC Blue # 1 (1% solution) 0.022 F & DC Yellow # 5 (1% solution) 0.018 Benzoic acid 0.0045 Sodium benzoate 0.054 Water qs The user puts 15 ml of azithromycin-containing mouse rinse in the oral cavity. The liquid is then gargled in the oral cavity for 90 seconds to ensure a good distribution of mouth rinse in the tissues of the oral cavity. After gargle, mouth rinse is exhaled. This operation is performed twice a day for a total of 10 days. The result is gingival inflammation and reduced pocket depth. While particular embodiments of the present invention have been described, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications of the invention can be made without departing from the spirit and scope of the invention. It is believed that all such modifications that fall within the scope of the invention are covered by the appended claims.
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