JPH09503228A

JPH09503228A - 3-Carboxysteroids with fluorinated side chains

Info

Publication number: JPH09503228A
Application number: JP8505394A
Authority: JP
Inventors: パンツエリ，アキーレ; ネシ，マルチエラ; デイ・サーレ，エンリコ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1995-07-07
Publication date: 1997-03-31
Also published as: GB9415183D0; EP0721460A1; WO1996003420A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記の式（Ｉ）［式中、Ａは結合か又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を表し、Ｗは基−Ｒ₁、−ＯＲ₂、−ＮＲ₃Ｒ₄、又はを表し、但し前記式中Ｙは酸素又は硫黄であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基であり、Ｒ₃並びにＲ₅、Ｒ₆及びＲ₇の各々は、独立して、水素又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基であり、但しＷが基の場合は、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇のうちの少なくとも一つが水素とは異なり且つ少なくとも１個のフッ素原子を含む］で示される化合物、及び該化合物の医薬的に許容し得る塩を提供する。式（Ｉ）の化合物及びその塩は５α−還元酵素阻害剤である。 (57) [Summary] The present invention provides the following formula (I): [In the formula, A represents a bond or a linear or branched C ₁ -C ₆ alkylene chain, and W represents a group —R ₁ , —OR ₂ , —NR ₃ R ₄ , or Wherein Y is oxygen or sulfur, and R ₁ , R ₂ and R ₄ are C ₁ -C ₁₀ alkyl groups substituted with one or more fluorine atoms, or one or more fluorine atoms. A substituted C ₆ -C ₁₅ cycloalkylalkyl group, an aryl group substituted with one or more fluorine atoms, or a C ₇ -C ₁₅ arylalkyl group substituted with one or more fluorine atoms, R _{3 and} R ₅ , R ₆ and R ₇ are each independently hydrogen or a C ₁ -C ₁₀ alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms, or unsubstituted or one or more fluorine C ₆ -C ₁₅ cycloalkylalkyl group substituted with an atom, or an aryl group unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms, or C ₇ -C unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms _{15 is an} arylalkyl group, provided Based on W And at least one of R ₅ , R ₆ and R ₇ is different from hydrogen and contains at least one fluorine atom, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound. To do. The compounds of formula (I) and their salts are 5α-reductase inhibitors.

Description

【発明の詳細な説明】フッ素化側鎖を有する３−カルボキシステロイド本発明は、側鎖にフルオロ置換を有する新規の３−カルボキシステロイド、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、及びテストステロン５α−還元酵素の阻害によりアンドロゲン作用を阻害する物質としての前記化合物の使用に関する。あるアンドロゲン応答組織では、テストステロンの作用は主にその５α−還元代謝物質であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）を介して発揮される（ＢｒｕｃｈｏｗｓｋｙＮ．，ＷｉｌｓｏｎＪ．Ｄ．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４３，５９５３，１９６８）。テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換は５α−還元酵素によって触媒され、５α−還元酵素が阻害されると、ジヒドロテストステロンの生成が低下し、その特異的アンドロゲン効果が減衰するか又は阻止される。５α−還元酵素阻害剤は、アンドロゲン過剰状態、例えば良性前立腺肥大症及び前立腺癌のような特定の前立腺疾患、並びにアクネ、脂漏症、女性多毛症及び男性型禿頭症のような特定の皮膚−毛状態を治療するための医学的用途で有用であり得る（ＳｉｉｔｅｒｉＰ．Ｋ．，ＷｉｌｓｏｎＪ．Ｄ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４９，１７３７，１９７０；ＰｒｉｃｅＶ．Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．III，１４９６，１９７５；ＳａｎｄｂｅｒｇＡ．Ａ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ１７，３４，１９８１）。乳癌の治療でも、５α−還元酵素阻害剤を有利に使用し得る。なぜなら、前記腫瘍はアンドロゲンの存在によって悪化することが知られているからである。アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸及びそのメチルエステル（Ｖｏｉｇｔ及びＨｓｉａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９２，１２１６（１９７３）；カナダ特許第９７０，６９２号）は、５α−還元酵素阻害剤として開示された最初のステロイド化合物の一つである。開裂環（ｅｘｐａｎｄｅｄｒｉｎｇ）に３−ケト−４，５−ジエン系を有する二つの５，１０−セコステロイドは、マウス副睾丸５α−還元酵素の選択的阻害剤であることが判明した（Ｒｏｂａｉｒｅら，Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．８，３０７−３１０（１９７７））。（２０Ｒ）−４−ジアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナン−３−オン及びその類似体は、テストステロン５α−還元酵素の活性化酵素阻害剤（ｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖａｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）であると報告されている（Ｂｌｏｈｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．９５，２７３−８０（１９８０）；米国特許第４，３１７，８１７号）。基質タイプ３−ケト−Ｄ⁴−プロゲスチン及びアンドロゲンに６−メチレン部分を導入することによって、別の一連の酵素制御型（ｅｎｚｙｍｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）不可逆的５α−還元酵素阻害剤も製造された（Ｐｅｔｒｏｗら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ３８，４５２−５３（１９８１）；米国特許第４，３９６，６１５号）。その後、３−カルボキシステロイドの不飽和誘導体が、テストステロンに対する不競合５α−還元酵素阻害剤として報告された（Ｂｉｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７，３７２−３７６（１９８９）；欧州特許出願第０２８９３２７号；ＷＯ９２２０７００号；欧州特許出願第０４６５１２３号；欧州特許出願第０５２８４８５号；欧州特許出願第０５６７２７１号）。４−アザステロイドは、最も研究の進んでいるステロイド５α−還元酵素阻害剤である。当業界で知られているこの種の化合物は、極めて多くの出版物及び特許で開示されている。特に、１７β−アシルアミド及びその代謝物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，１６９０−１７０１（１９８４），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２２９８−２３１５（１９８６），欧州特許出願第０００４９４９号；米国特許第４，３７７，５８４号；欧州特許出願第０１５５０９６号；米国特許第４，８４５，１０４号；欧州特許出願第２００８５９号；欧州特許出願第０４６２６６２号；欧州特許出願第０，４８４，０９４Ａ２号；米国特許第４，８５９，６８１号；ＷＯ９１／１２２６１号，ＷＯ９４／０３４７４号；ＷＯ９４／０３４７５号；ＷＯ９４／０３４４７６号に記述されている。１７β−アルカノイル誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２２９８−２３１５（１９８６），欧州特許出願第３１４１１９号，欧州特許出願第３６７５０２号，米国特許第５，０６１，８０３号，欧州特許出願第４７８０６６号に記述されている。本発明は、下記の式（Ｉ）［式中、Ａは結合か又は直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を表し、Ｗは基−Ｒ₁、−ＯＲ₂、−ＮＲ₃Ｒ₄、又はを表し、但し前記式中Ｙは酸素又は硫黄であり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基であり、Ｒ₃並びにＲ₅、Ｒ₆及びＲ₇の各々は、独立して、水素又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基、又は未置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁ ₅ アリールアルキル基であり、但しＷが基の場合は、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇のうちの少なくとも一つが水素とは異なり且つ少なくとも１個のフッ素原子を含む］で示される化合物、及び該化合物の医薬的に許容し得る塩を提供する。はβ配置の、即ち環の平面の上方にある置換基を示す。側鎖のキラル中心の配置は不特定である。本発明は、単一「Ｒ」及び「Ｓ」エピマー、並びにこれらの「ＲＳ」混合物を包含するものとする。本発明は、式（Ｉ）の可能な異性体及びその混合物を総て包含する。式（Ｉ）の化合物の代謝物質及び代謝前駆体も本発明の範囲内に含まれる。本明細書では、アルキル基並びにアリールアルキル及びシクロアルキルアルキル基の脂肪族部分は、直鎖又は分枝鎖であり得る。直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン鎖は、例えば直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン鎖、例えば−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ＣＨ₂−であってよい。未置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基は、例えば直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはネオ−ペンチル、又は直鎖Ｃ₆ −Ｃ₁₀アルキル、例えばｎ−オクチル又はｎ−ノニルであり得る。１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基は、例えばであり得る。未置換Ｃ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基は、例えばＣ₁−Ｃ₁₀−シクロペンチルアルキル基又はＣ₁−Ｃ₉−シクロヘキシルアルキル基、例えばであり得る。１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₆−Ｃ₁₅シクロアルキルアルキル基は、例えばであり得る。未置換アリール基は、例えばフェニル、トリル、ナフチルであり得る。１個以上のフッ素原子で置換されたアリール基は、例えばであり得る。未置換Ｃ₇−Ｃ₁₅アリールアルキル基は、例えばアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はビス−アリール−Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル基、例えばであり得る。１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アリールアルキルは、例えばであり得る。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、例えばナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属、または水酸化亜鉛もしくは水酸化アルミニウムといったような無機塩基、あるいは例えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミンのような脂肪族アミン、またはピペリジンのような複素環式アミンといったような有機塩基のいずれかである医薬的に許容し得る塩基との塩である。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇が１個以上のフッ素原子を含む基である場合は、これらのフッ素原子が同一炭素原子と結合して−ＣＦ₂−（ジフルオロメチレン）又は−ＣＦ₃（トリフルオロメチル）基を形成するのが好ましい。特に、好ましい化合物は、ＣＦ₃（トリフルオロメチル）基を含む化合物である。本発明の好ましい化合物類は、Ａが結合か又は基を表し、Ｗが、である基−Ｒ₁か、又は基−ＯＲ₂［式中、Ｒ₂はである］か、又は基を表す］か、又は基［式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は各々が独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ− ペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、フェニル、トリル、ナフチル、を表す］であり、但しＷがの場合は、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のうちの少なくとも一つが水素とは異なり且つ少なくとも１個のフッ素原子を含む式（Ｉ）の化合物及び該化合物の医薬的に許容し得る塩である。本発明の好ましい化合物の特定具体例は、下記の群から選択される式（Ｉ）の化合物である：１）２１−（１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ−３，５ −ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２）２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）プレグナ− ３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；３）２１−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロプ−２−イル）プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；４）２１−トリフルオロメチルプレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３− カルボン酸；５）１７β−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ −３，５−ジエン−３−カルボン酸；６）１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；７）１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；８）１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；９）１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１０）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２ −イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１１）１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１２）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２− イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１３）１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１４）１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸；１５）１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ− ジエチルカルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１６）１７β−｛Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４ −トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸；並びにこれらの医薬的に許容し得る塩。前掲の好ましい化合物を、式（Ｉ）に関して定義した置換基について表にまとめて示す。式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、下記の式（II）［式中、Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であり、Ａ及びＷは前述の意味を表す］で示される化合物を加水分解して、Ａ及びＷが前述の意味を表す式（Ｉ）の化合物を生成し、所望であれば式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容し得る塩に変換し、及び／又は、所望であれば式（Ｉ）の異性体の混合物を単一異性体に分離することによって生成し得る。式（II）の化合物の加水分解は例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンといったような適当な溶媒中で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶液の存在下で、数時間〜数日に渡り、約０℃〜反応混合物還流温度の温度で、任意に窒素からなる不活性雰囲気下に実施し得る。Ｒが直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基であり、Ａ及びＷが前述の意味を表す式（II）の化合物は、例えば、下記の式（III）［式中、Ｗ及びＡは前述の意味を表す］で示される化合物を、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアルコールの存在下で一酸化炭素（ＣＯ）と反応させて、Ｒ、Ａ及びＷが前述の意味を表す式（II）の化合物を得ることにより生成し得る。前述の式（III）の化合物をＣ₁−Ｃ₆アルキルアルコールの存在下で一酸化炭素（ＣＯ）と反応させる操作は、例えば、適当な有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の式（III）化合物の溶液を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような有機塩基、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテートもしくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドのようなパラジウム錯体、及びメタノールもしくはエタノールのようなＣ₁−Ｃ₆アルキルアルコールで処理することにより実施し得る。任意に、パラジウム錯体は、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及び酢酸パラジウム（II）もしくは塩化パラジウム（II）のようなパラジウム塩を別個に添加することによりその場で形成してもよい。その後、反応混合物を一酸化炭素（ＣＯ）で数分間パージ（ｐｕｒｇｅ）し、次いでＣＯバルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）下で１時間〜４８時間にわたり、例えば０℃〜４０℃の温度で撹拌する。類似の方法が、例えばＴｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．２６（８），１１０９−１２（１９８５）に記載されている。式（III）の化合物は例えば、下記の式（IV）［式中、Ａ及びＷは前述の意味を表す］で示される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによって生成し得る。この反応は例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ４３８−４０（１９７９）に記載の方法に従い、前述の式（IV）の化合物を含む溶液に、例えば塩化メチレン、トリフルオロスルホン酸無水物、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のような適当な有機溶媒中で、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような有機立体障害塩基（ｏｒｇａｎｉｃｈｉｎｄｅｒｅｄｂａｓｅ）を加えることにより実施する。Ａが前述の意味を表し、Ｗが基［式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇は前述の意味を有する］を表す式（IV）の化合物は、下記の反応式Ｉで示される合成経路によって製造し得る。反応（ａ）では、Ａ及びＹが前述の意味を表す式（Ｖ）の化合物を、Ｒ₅及びＲ₆が前述の意味を表す式（VI）のカルボジイミドと反応させることにより、Ａ、Ｙ、Ｒ₅、Ｒ₆ 及びＲ₇が前述の意味を表し、但しＲ₅及びＲ₆が水素ではなく、Ｒ₇が水素である式（IV）の化合物を生成し得る。反応（ｂ）では、Ａ、Ｙ、Ｒ₆及びＲ₇が前述の意味を表す式（VII）の化合物を、Ｒ₅が前述の意味を表すが水素ではなく、Ｘがハロゲン原子、例えばヨウ素である式（VIII）の化合物でアルキル化することにより、Ａ、Ｙ、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇ が前述の意味を表し、但しＲ₅が水素ではない式（IV）の化合物を生成し得る。反応（ｃ）では、Ａ及びＲ₅が前述の意味を表す式（IX）の化合物を、Ｒ₆及びＹが前述の意味を表し、但しＲ₆は水素ではない式（Ｘ）の化合物と反応させることにより、Ｒ₇が水素であり、Ａ、Ｙ、Ｒ₅、Ｒ₆が前述の意味を表し、但しＲ₆ は水素ではない式（IV）の化合物を生成し得る。Ｙ＝Ｓである式（Ｖ）の化合物、式（VII）の化合物及び式（IX）の化合物は、Ｚがカルボキシル官能基の任意の適当な活性化基（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｇｒｏｕｐ）であり得る式（XI）の化合物から生成し得る。前記基は、例えば下記の基：のうちのいずれかであってよい。特に、Ｙが硫黄である式（Ｖ）の化合物は例えば、公知の方法に従い、式（XI ）の化合物から生成し得る。ある方法は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７１−２（１９８５）に記載の方法に従い、Ｚが塩素である式（XI）の化合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような溶媒中で、ジメチルチオホルムアミドの存在下、室温で例えば１０分〜数時間にわたり激しく撹拌しながら気体硫化水素と反応させる操作を含み得る。別の方法は、例えば、Ｚがである式（XI）の化合物、即ちＳ−２−ピリジルチオエート誘導体を、過剰量の硫化水素ナトリウム一水和物と反応させる操作を含み得る。この反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルといったような溶媒中で、例えば約０℃〜約５０℃の温度で、例えば約１時間〜約４８時間にわたり実施し得る。Ｙが硫黄である式（Ｖ）の化合物はまた、チオカルボン酸の合成に関して文献に記載されている一般的な方法、例えばＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，ＢｄＥ５，８３２〜８４２ページ、又はＤｕｎｓＦ．，ＢａｒｔｏｎａｎｄＯｌｌｉｓ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９，４２０〜３２ページに記載の方法と類似の方法で合成し得る。前述のように定義される式（VII）の化合物は、前述の式（XI）の化合物を、下記の式（XII）［式中、Ｒ₆及びＲ₇は前述の意味を表す］で示される尿素又はチオ尿素と反応させることにより生成し得る。式（IX）の化合物は例えば、式（XI）の化合物を、下記の式（XIII）Ｒ₅−ＮＨ₂ （XIII）［式中、Ｒ₅は前述の意味を表す］で示されるアミンと反応させることにより生成し得る。式（XI）の化合物は例えば、よく知られている方法で、Ｙが酸素である式（Ｖ）の化合物から生成し得る。Ｙが酸素である式（Ｖ）の化合物は市販の化合物であり、又は公知の化合物から公知の方法で製造できる。Ｗが基ＮＲ₃Ｒ₄又はＮＨＲ₃［式中、Ｒ₃及びＲ₄は前述の意味を表す］である式（IV）の化合物は、例えば、Ｚがアミド結合及びペプチド結合の形成に有用なカルボキシル官能基の活性化基、例えばである式（XI）の化合物を、下記の式（XIV）又は（XV）［式中、Ｒ₃及びＲ₄は前述の意味を表す］で示される化合物と反応させることにより生成し得る。この反応は、例えば塩化メチル、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンといったような溶媒中で、約０℃〜反応混合物還流温度の温度で、約１時間〜約４８時間実施し得る。Ｗが基ＯＲ₂［式中、Ｒ₂は前述の意味を表す］である式（IV）の化合物は、例えば下記の方法で生成し得る：ａ）Ａ及びＹが前述の意味を表す式（Ｖ）の化合物を、下記の式（XVI）Ｒ₂ＯＨ（XVI）［式中、Ｒ₂は前述意味を表す］で示される化合物と反応させるか、又はｂ）Ｚがエステル結合の形成に有用なカルボキシル基の活性化官能基、例えばである式（XI）の化合物を、Ｒ₂が前述の意味を表す式（XVI）の化合物と反応させる。反応ａ）による式（IV）の化合物と式（XVI）の化合物との反応は、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼンといったような溶媒中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのようなアシル化触媒の存在下、室温〜約５０℃の温度で数時間〜２日間にわたり実施し得る。反応ｂ）による式（XI）の化合物と式（XVI）の化合物との反応は、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロホルムのような溶媒中で、任意に金属塩、例えば臭化第二銅（ＣｕＢｒ₂）、トリフルオロ酢酸水銀（II）（Ｈｇ（ＯＣＯＣＦ₃ ）₂）、トリフルオロ酢酸銀（ＣＦ₃ＣＯＯＡｇ）を存在させて、約０℃〜反応混合物還流温度の温度で、１時間〜約４８時間実施し得る。Ｗが基Ｒ₁［式中、Ｒ₁は前述の意味を表す］である式（IV）の化合物は、Ｚが基である式（XI）の化合物を、下記の式（XVII）Ｒ₁−Ｍ（Ｈａｌ）_n （XVII）［式中、Ｍは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子、例えばリチウム（Ｌｉ）、マグネシウム（Ｍｇ）又はカドミウム（Ｃｄ）であり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であり、ｎは０、１又は２である］で示される化合物と反応させることにより生成し得る。この反応は例えば、式（XI）の化合物を、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランのような無水溶媒中で、約−７８℃〜約−３０℃の温度で、約１時間〜４時間にわたり、例えば窒素又はアルゴンのような不活性雰囲気下で、式（XV II）の有機金属試薬、好ましくは有機マグネシウム化合物（グリニャール試薬）又は有機リチウム化合物で処理することにより実施し得る。式（XIV）、（XV）、（XVI）及び（XVII）の化合物は公知の化合物であり、又は公知の化合物から公知の方法で合成し得る。本発明の式（Ｉ）の化合物はテストステロン５α−還元酵素を特異的に阻害し、従って効果的な抗アンドロゲン物質である。例えば、本発明の化合物が５α−還元酵素に及ぼす阻害作用を、下記の手順に従いｉｎｖｉｔｒｏで測定した。５α−還元酵素阻害のｉｎｖｉｔｒｏアッセイ酵素源としての過形成ヒト前立腺のホモジェネートに由来する粒子フラクションを用いて、５α−還元酵素の阻害を測定した。粒子フラクションは、前立腺ホモジェネートを１４０，０００×ｇで遠心分離することにより調製した。得られたペレットを数回洗浄したものを緩衝液に再懸濁し、約１０ｍｇタンパク質／ｍｌを含むアリコートに分けて−８０ ℃で貯蔵した。５α−還元酵素のアッセイは、ｐＨ５．５の４０ｍＭトリス−ＨＣｌ中で、１ｍＭジチオトレイトール、５ｍＭＮＡＤＰＨ、１ｍＭ［¹⁴Ｃ］テストステロン、１アリコートの酵素調製物及び種々の濃度の阻害剤を含む最終量０．５ｍｌで実施した。３７℃で３０分間インキュベートした後、２ｍｌの冷ジエチルエーテルを加えて反応を終了させ、有機相を分離し、Ｎ₂下で蒸発させ、酢酸エチルに再懸濁した。この抽出物中のテストステロン代謝物質を、展開溶媒系としてクロロホルム、アセトン及びｎ−ヘキサン（２：１：２）を用いて、シリカゲルＦ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上でＴＬＣで分離した。プレート上の放射能を走査し、ＴＬＣ分析機（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）により印字された定量プロットに基づいて分析した。５α−還元代謝物質（５α−ジヒドロテストステロン、３α−及び３β−アンドロスタンジオール）領域の¹⁴Ｃ−放射能を、テストステロン及び５α−還元代謝物質領域の総放射能と対比させることにより、テストステロンのフラクション５α− 還元を計算した。対照５α−還元酵素活性を５０％低下させるのに必要な各化合物の濃度（ＩＣ₅₀ ）を、阻害剤濃度の対数に対して阻害率（％）をプロットすることにより決定した。前記検査方法で示された活性に基づいて言えば、本発明の化合物は、５α−還元酵素の阻害によるアンドロゲン作用の低下が望まれる状態、例えば良性前立腺肥大症、前立腺癌及び乳癌、並びに特定の皮膚−毛状態、例えばアクネ、脂漏症、女性多毛症及び男性型禿頭症の治療に有用であり得る。従って、哺乳類、例えばヒト又は動物は、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の前述のような医薬的に許容し得る塩を医薬的に効果的な量で投与することからなる方法により治療し得る。本発明の化合物の毒性はほとんど無視し得るものであるため、治療で安全に使用できる。本発明の化合物は種々の投与形態で投与でき、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠又は被膜錠（ｆｉｌｍ−ｃｏａｔｅｄｔａｂｌｅｔ）、溶液又は懸濁液の形態で経口投与するか、座薬形態で直腸投与するか、例えば静脈注射もしくは点滴により非経口投与、例えば筋肉内投与するか、又は例えばクリーム形態で局所投与し得る。用量は患者の年齢、体重、病状及び投与経路に依存する。例えば、ヒト成人に経口投与する場合の用量は、１回当りの投与量約１〜２００ｍｇを１日に１〜３回とし得る。前述のように、本発明は、本発明の化合物を医薬的に許容し得る賦形剤（担体又は希釈剤であり得る）と共に含む医薬組成物も包含する。本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、一般的な方法で調製し、医薬的に適当な形態で投与する。例えば、固体経口投与形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉又はジャガイモ澱粉；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；分解剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネート又はナトリウム澱粉グリコレート；起泡性混合物；染料；甘味料、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに医薬組成物で使用される通常無毒で薬理学的に不活性な物質を含み得る。前記医薬調製物は、公知の方法、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣又は被膜プロセスを用いて製造し得る。経口投与用の分散液は、例えばシロップ、エマルション及び懸濁液であり得る。シロップは、担体として、例えばサッカロース、又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールとを含み得る。特に糖尿病患者に投与するためのシロップは、担体として、グルコースに全く代謝されないか、又は極めて少量しか代謝されない物質、例えばソルビトールのみを含み得る。懸濁液及びエマルションは、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含み得る。筋内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、そして所望であれば、適量の塩酸リドカインを含み得る。静脈注射又は点滴用の溶液は、担体として、例えば無菌水を含み得、又は好ましくは、無菌等張塩類溶液の形態を有し得る。座薬は、活性化合物と共に、医薬的に許容し得る担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含み得る。局所用組成物には一般的な担体を使用し得る。本発明は、治療によってヒト又は動物を処理する方法で使用するための、特にテストステロン５α−還元酵素阻害剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の医薬的に許容し得る塩も提供する。本発明は更に、テストステロン５α−還元酵素阻害剤として使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又は該化合物の医薬的に許容し得る塩の使用にも関する。以下に、本発明を限定はしないが、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。記載のＮＭＲデータはＣＤＣｌ₃で測定したものである。実施例１（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸［化合物（Ｉ）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＮＲ₃Ｒ、但しＲ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＦ₃）Ｐｈ］メチル（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート（５３１ｍｇ）と、メタノール（２０ｍｌ）と、水酸化リチウム水溶液（水５ｍｌ中２００ｍｇ）との混合物を室温で５日間撹拌する。メタノールを真空下で蒸発させ、水を加える。該混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。得られた黄色味がかった固体物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９：１）で精製すると、表題の化合物が３８０ｍｇ得られる。類似の手順で下記の化合物を製造する：（２１ＲＳ）−２１−（１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ −３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）プレグナ−３，５ −ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２１−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロプ−２−イル）プレグナ −３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；２１−トリフルオロメチルプレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボン酸；１７β−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン− ３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５ −ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ−（２，２，２ −トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５− ジエン−３−カルボン酸１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸及び１７β−｛Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５− ジエン−３−カルボン酸。実施例２メチル（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート［化合物（II）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＮＲ₃Ｒ₄、但しＲ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＦ₃）Ｐｈ、Ｒ＝ＣＨ₃］無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２２３ｍｌ）中の（２２ＲＳ）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン（４９７ｍｇ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート（１８ｍｇ）を加える。該混合物を一酸化炭素で５分間パージ（ｐｕｒｇｅ）し、次いで一酸化炭素雰囲気（バルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）により維持）下で、室温で一晩撹拌する。酢酸エチルを加え、該有機溶液を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で除去する。得られた油状粗成生物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）で精製すると、表題の化合物が３７０ｍｇ得られる。類似の手順で下記の化合物を製造する：メチル２１−（１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ−３，５ −ジエン−２０−オン−３−カルボキシレート；メチル２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）プレグナ− ３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボキシレート；メチル２１−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロプ−２−イル）プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３−カルボキシレート；メチル２１−トリフルオロメチルプレグナ−３，５−ジエン−２０−オン−３− カルボキシレート；メチル１７β−（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ −３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−｛Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４− トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；メチル１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート；及びメチル１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボキシレート。実施例３（２２ＲＳ）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β −［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン［化合物（III）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＮＲ₃Ｒ₄、但しＲ₃＝Ｈ、Ｒ4＝−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＦ₃）Ｐｈ］塩化メチレン（６ｍｌ）中の（２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ −２−フェニルプロプ−２−イル）３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７ β−カルボキサミド（６７０ｍｇ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（３６３ｍｇ）溶液を室温で窒素の不活性雰囲気下に維持しながら撹拌し、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５４ｍｌ）を１０分間で滴下する。３０分間撹拌した後、該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、１Ｎ塩酸で洗浄し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧下で蒸発させて泡状物質を得、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）で精製すると、表題の化合物が５００ｍｇ得られる。類似の手順で下記の化合物を製造する：３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２１−（１，１，１− トリフルオロプロプ−２−イル）プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）−３，５−ジエン−２０−オン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２１−（１，１，１− トリフルオロフェニルプロプ−２−イル）−３，５−ジエン−２０−オン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２１−トリフルオロメチル−プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−（２，２，２ −トリフルオロエトキシカルボニル）アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ，Ｎ−ジ −（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５− ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−｛Ｎ−（４− トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）カルバモイル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン；３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン；及び３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１７β−［Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン。実施例４（２２ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド［化合物（IV）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＮＲ₃Ｒ₄、但しＲ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＦ₃）Ｐｈ］無水トルエン（７．０ｍｌ）及びピリジン（０．１６ｍｌ）中の３−オキソ− アンドロスト−４−エン−１７β−カルボン酸（５００ｍｇ）懸濁液を窒素雰囲気下、約１０℃で撹拌し、これに無水トルエン（１ｍｌ）中塩化オキサリル（０．１７ｍｌ）溶液を滴下する。該混合物を室温で１．５時間撹拌する。その間に、カルボン酸が完全に溶解する。溶媒を真空下、室温で除去する。得られた白色固体状の３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７β−カルボキシルクロリドを、窒素雰囲気下で約０℃に冷却したクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（０．２１９ｍｌ）を加え、次いでクロロホルム（１ｍｌ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル−アミン（５９３ｍｇ）溶液を滴下する。該反応混合物を４時間加熱還流する。室温に冷却した後、反応混合物をブライン（５０ｍｌ）中に注ぎ、塩化メチレン（２×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をまとめて１ＮＨＣｌで洗浄し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を真空下で除去し、固体粗成生物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６５：３５）で精製すると、表題の化合物が６００ｍｇ得られる。（２２Ｓ）及び（２２Ｒ）エピマーを分離するために、少量のエピマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７０：３０）で更に精製した。下記の化合物が得られる：１）Ｒｆ値が大きい化合物（融点１８６〜１８８℃）２）Ｒｆ値が小さい化合物（融点１５８〜１６０℃）類似の手順で下記の化合物を製造する：Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルプロピル）−３ −オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミドＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３− オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロプ−２−イル）−３−オキソ −アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロピル）−３− オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド。実施例５各々２５０ｍｇの活性物質を含む経口用刻み目付き錠剤（ｓｃｏｒｅｄｔａｂｌｅｔ）を下記のように製造した。組成（錠剤１０，０００個当たり）：１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−２−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸２５００ｇトウモロコシ澱粉２７５ｇタルク粉末１８７ｇステアリン酸カルシウム３８ｇ活性物質を４％ｗ／ｖメチルセルロース水溶液で造粒した。乾燥した顆粒に残りの成分の混合物を加え、最終混合物を適当な重量の錠剤の形状に圧縮する。実施例６各々２５０ｍｇの活性物質を含む、二つの部分からなる経口用硬質ゼラチンカプセルを、下記のように製造した。カプセル１０，０００個当たりの組成：１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−フェニルプロピル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド２５００ｇラクトース１０００ｇトウモロコシ澱粉３００ｇタルク粉末６５ｇステアリン酸カルシウム３５ｇ活性物質を澱粉−ラクトース混合物と混合し、次いでタルク及びステアリン酸カルシウムと混合した。Detailed Description of the Invention 3-Carboxysteroids with fluorinated side chains The present invention relates to a novel 3-carboxysteroid having fluoro substitution in the side chain, , A pharmaceutical composition containing the compound, and testosterone 5α-reductase Relates to the use of said compound as a substance which inhibits the action of androgen by inhibition . In some androgen-responsive tissues, testosterone acts mainly on its 5α-reduction. It is exerted via the metabolite dihydrotestosterone (DHT) (Bru chowsky N.C. , Wilson J .; D. J .; Biol. Chem.2 43 , 5953, 1968). From testosterone to dihydrotestosterone The conversion is catalyzed by 5α-reductase and when 5α-reductase is inhibited, Does drotestosterone production decrease and attenuates its specific androgenic effect? Or it is blocked. 5α-reductase inhibitors are used in androgen excess conditions such as benign prostatic hypertrophy. And certain prostate diseases such as prostate cancer, as well as acne, seborrhea, hirsutism and Male pattern baldness May be useful in medical applications to treat certain skin-hair conditions such as iiteri P.M. K. , Wilson J .; D. J. Clin. Invests t.49, 1737, 1970; Price V.P. H. Arch. Derma tol. III, 1496, 1975; Sandberg A .; A. , Urolo gy17, 34, 1981). 5α-reductase inhibitors have advantages in the treatment of breast cancer Can be used for Because the tumor is exacerbated by the presence of androgens Is known. Androst-4-en-3-one-17β-cal Boronic acid and its methyl ester (Voigt and Hsia, Endocrino logy,92, 1216 (1973); Canadian Patent No. 970,692), It is one of the first steroid compounds disclosed as a 5α-reductase inhibitor. Have 3-keto-4,5-diene system in the expanded ring Two 5,10-secosteroids that selectively inhibit mouse epididymal 5α-reductase. Proved to be a harmful agent (Robaire et al., J. Steroid Bioc. hem.8, 307-310 (1977)). (20R) -4-diazo-21-hydroxy-20-me Cyl-5α-pregnan-3-one and its analogues are tested for testosterone 5α-reductase. Enzyme-activated enzyme inhibitor (enzyme activated inhibi) (Blohm et al., Biochem. Bioph. ys. Res. Comm.95, 273-80 (1980); U.S. Patent No. 4,3. 17, 817). Substrate type 3-keto-D^Four-Progestins and androgens By introducing a 6-methylene moiety into another series of enzyme-controlled forms (enzy). A me-directed irreversible 5α-reductase inhibitor was also produced (Pet row et al., Steroids38, 452-53 (1981); U.S. Pat. No. 4, , 396, 615). Later, unsaturated derivatives of 3-carboxysteroids were tested for testosterone. Was reported as a non-competitive 5α-reductase inhibitor (Biorg. Chem.17 , 372-376 (1989); European Patent Application No. 0289327; WO 92. 20700; European Patent Application No. 0465123; European Patent Application No. 052848. 5; European Patent Application No. 0567271). 4-Azasteroids are the most studied steroids It is a do 5α-reductase inhibitor. Compounds of this type known in the art Disclosed in many publications and patents. In particular, 17β-acylamide and its The metabolites of J. Med. Chem.27, 1690-1701 (1984) J. Med. Chem.29, 2298-2315 (1986), issued a European patent Japanese Patent Application No. 0004949; US Patent No. 4,377,584; European Patent Application No. 01 55096; U.S. Pat. No. 4,845,104; European Patent Application No. 200859. European Patent Application No. 0462662; European Patent Application No. 0,484,094 A No. 2; US Pat. No. 4,859,681; WO 91/12261, WO 9 4/03474; WO 94/03475; WO 94/034476 It has been described. 17β-alkanoyl derivatives are described in J. Med. Chem.29, 2298-2 315 (1986), European Patent Application No. 314119, European Patent Application No. 3675. 02, US Pat. No. 5,061,803, European Patent Application No. 478066. Has been described. The present invention has the following formula (I) [Wherein A is a bond or a linear or branched C₁-C₆Represents an alkylene chain, W is Group-R₁, -OR₂, -NR_ThreeR_FourOr Where Y is oxygen or sulfur and R is₁, R₂And R_FourIs one or more C substituted with a fluorine atom₁-C_TenAlkyl group or at least one fluorine atom Transformed C₆-C_FifteenA cycloalkylalkyl group or one or more fluorine atoms A substituted aryl group or C substituted with one or more fluorine atoms₇-C_FifteenAlly R alkyl group, R_ThreeAnd R_Five, R₆And R₇Are each independently hydrogen or C which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms₁-C_TenA Alkyl group or C unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms₆-C_FifteenShi A chloroalkylalkyl group, or unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms Aryl group, or C which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms₇-C₁ _Five An arylalkyl group, where W is a group In case of, R_Five, R₆, R₇At least one of them is different from hydrogen and less Both contain one fluorine atom] And a pharmaceutically acceptable salt of the compound. Indicates a substituent in the β configuration, ie above the plane of the ring. The arrangement of the chiral centers in the side chains is unspecified. The present invention provides a single "R" and "S" It is intended to include pimers, as well as "RS" mixtures thereof. The present invention includes all possible isomers of formula (I) and mixtures thereof. Also included within the scope of the invention are metabolites and metabolic precursors of the compounds of formula (I). As used herein, alkyl groups and arylalkyl and cycloalkylalkyl The aliphatic portion of the ru group can be straight or branched. Straight or branched chain C₁-C₆The alkylene chain is, for example, a straight chain or branched chain C₁-C_FourAl A xylene chain, for example -CH (CH_Three)-, -CH (CH_Three) CH₂CH₂-, -CH₂ -, -CH₂CH₂May be −. Unsubstituted C₁-C_TenThe alkyl group is, for example, a straight chain or branched chain C₁-C_FiveAlkyl, eg For example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl. Ru, sec-butyl, tert-butyl or neo-pentyl, or straight chain C₆ -C_TenIt can be alkyl, for example n-octyl or n-nonyl. C substituted with one or more fluorine atoms₁-C_TenThe alkyl group is, for example, Can be. Unsubstituted C₆-C_FifteenA cycloalkylalkyl group is, for example, C₁-C_Ten-Cyclopen Cylalkyl group or C₁-C₉A cyclohexylalkyl group, for example Can be. C substituted with one or more fluorine atoms₆-C_FifteenThe cycloalkylalkyl group is For example Can be. Unsubstituted aryl groups can be, for example, phenyl, tolyl, naphthyl. Aryl groups substituted with one or more fluorine atoms are, for example: Can be. Unsubstituted C₇-C_FifteenArylalkyl groups are, for example, aryl-C₁-C₆Alkyl Or bis-aryl-C₁-C_ThreeAn alkyl group, for example Can be. C substituted with one or more fluorine atoms₇-C_FifteenArylalkyl is, for example, Can be. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include, for example, sodium or potassium. Alkali metals such as aluminum, alkaline earths such as calcium or magnesium Metals or inorganic bases such as zinc hydroxide or aluminum hydroxide , Or, for example, methylamine, diethylamine, trimethylamine, ethylamine Such as aliphatic amines like min or heterocyclic amines like piperidine And a pharmaceutically acceptable base which is any of such organic bases. R₁, R₂, R_Three, R_Four, R_Five, R₆And R₇Is a group containing one or more fluorine atoms In the case of the above, when these fluorine atoms are bonded to the same carbon atom, -CF₂-(Difluo Romethylene) or -CF_ThreeIt is preferred to form a (trifluoromethyl) group. Particularly preferred compounds are CF_ThreeA compound containing a (trifluoromethyl) group . Preferred compounds of the invention are those in which A is a bond or a group And W is The group -R₁Or group-OR₂[Wherein, R₂Is Or a group Represents] or a group [Wherein, R_Five, R₆And R₇Are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-pro Pill, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, neo- Pentyl, n-octyl, n-nonyl, Phenyl, tolyl, naphthyl, Represents, and W is In case of, R_Five, R₆And R₇At least one of the Formulas containing at least one fluorine atom The compounds of (I) and pharmaceutically acceptable salts of the compounds. Specific embodiments of preferred compounds of the invention are those of formula (I) selected from the group The compound is: 1) 21- (1,1,1-trifluoroprop-2-yl) pregna-3,5 -Dien-20-one-3-carboxylic acid; 2) 21- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropyl) pregna 3,5-dien-20-one-3-carboxylic acid; 3) 21- (1,1,1-trifluoro-3-phenylprop-2-yl) propyl Regna-3,5-dien-20-one-3-carboxylic acid; 4) 21-Trifluoromethylpregna-3,5-dien-20-one-3- carboxylic acid; 5) 17β- (2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl) androsta -3,5-diene-3-carboxylic acid; 6) 17β- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] ane Drosta-3,5-diene-3-cal Boric acid; 7) 17β- [N, N-di- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoy ) Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 8) 17β- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (2,2,3 , 3,3-Pentafluoropropyl) carbamoyl] androsta-3,5-di Ene-3-carboxylic acid; 9) 17β- [N- (2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl) calc Vamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 10) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-phenylprop-2 -Yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 11) 17β- [N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phen Nylpropyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid ; 12) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2- Yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 13) 17β- [N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methyl Lupropyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 14) 17β- {N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [N- (2 , 2,2-Trifluoroethyl) carbamoyl] carbamoyl} androstar 3,5-diene-3-carboxylic acid; 15) 17β- {N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [N, N- Diethylcarbamoyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-ca Rubonic acid; and 16) 17β- {N- (4-trifluoromethylphenyl) -N- [N- (4 -Trifluoromethylphenyl) carbamoyl] carbamoyl} androsta- 3,5-diene-3-carboxylic acid; And pharmaceutically acceptable salts thereof. The preferred compounds listed above are tabulated for the substituents defined for formula (I). I will show you. The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the following formula (II) [Wherein R is a straight chain or branched chain C₁-C₆Alkyl group, A and W have the above-mentioned meanings Represents a compound represented by the formula (I) ) Is produced and the compound of formula (I) is pharmaceutically acceptable if desired Convert to a salt and / or if desired a mixture of isomers of formula (I) into a single isomer Can be generated by separating into Hydrolysis of compounds of formula (II) is described, for example, in Suitable such as tanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane In a solvent, use an alkali such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide. In the presence of an aqueous solution of a remetal hydroxide, from about 0 ° C. to the reaction mixture for several hours to several days. It may be carried out at the temperature of the reflux temperature, optionally under an inert atmosphere consisting of nitrogen. R is linear or branched C₁-C₆It is an alkyl group, and A and W have the above-mentioned meanings. The compound of the formula (II) is, for example, the compound of the following formula (III) [Wherein W and A represent the above-mentioned meanings]₁-C₆Alkyl When R, A and W are reacted with carbon monoxide (CO) in the presence of alcohol, It may be produced by obtaining a compound of formula (II) representing the meaning. The above compound of formula (III) is converted to C₁-C₆Carbon monoxide in the presence of alkyl alcohol The reaction with the element (CO) is carried out, for example, by a suitable organic solvent, preferably dimethyl. A solution of the compound of formula (III) in formamide (DMF) was added with triethylamine (T EA), an organic base such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) Of cetate or bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride like Palladium complex and C such as methanol or ethanol₁-C₆Alkyl It can be carried out by treating with alcohol. Optionally, the palladium complex is a phosphine and triphenylphosphine and Separate palladium salts such as palladium (II) acetate or palladium (II) chloride It may be formed in situ by adding to individual pieces. Then the reaction mixture was purged with carbon monoxide (CO) for a few minutes, Then under a CO balloon for 1 to 48 hours, eg Stir at a temperature of 0 ° C to 40 ° C. Similar methods are described, for example, in Tetr. Lett. 2 6 (8), 1109-12 (1985). The compound of the formula (III) is, for example, the compound of the following formula (IV) [Wherein A and W represent the above-mentioned meanings] It can be produced by reacting with a sulfonic anhydride. This reaction is described, for example, in Synthesis 438-40 (1979). According to the method, a solution containing a compound of formula (IV) as described above is added to, for example, methylene chloride, Fluorosulfonic anhydride, preferably trifluoromethanesulfonic anhydride 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyrididinium in a suitable organic solvent such as Organic sterically hindered bases such as It is carried out by adding A represents the above-mentioned meaning and W is a base [Wherein, R_Five, R₆, R₇Has the meanings given above] It can be produced by the synthetic route shown in the above Reaction Scheme I. In reaction (a), a compound of formula (V) in which A and Y have the above meanings is_Fiveas well as R₆By reacting with a carbodiimide of the formula (VI) in which , Y, R_Five, R₆ And R₇Represents the above meaning, provided that R_FiveAnd R₆Is not hydrogen, but R₇Is hydrogen A compound of formula (IV) may be produced. In reaction (b), A, Y, R₆And R₇A compound of formula (VII) in which is defined above And R_FiveRepresents the above-mentioned meaning, but not hydrogen but X is a halogen atom, for example, iodine. By alkylating with a compound of formula (VIII)_Five, R₆, R₇ Represents the above meaning, provided that R_FiveA compound of formula (IV) in which is not hydrogen can be produced. In reaction (c), A and R_FiveIs a compound of formula (IX) in which R is₆as well as Y represents the above meaning, but R₆Is reacted with a compound of formula (X) which is not hydrogen By this, R₇Is hydrogen, A, Y, R_Five, R₆Represents the above meaning, provided that R₆ Can produce compounds of formula (IV) that are not hydrogen. A compound of formula (V), a compound of formula (VII) and a compound of formula (IX) wherein Y = S , Z is a carboxyl functional group, any suitable activating group. group) which may be a compound of formula (XI). The group is, for example, Based on: May be any of Particularly, the compound of the formula (V) in which Y is sulfur can be prepared, for example, according to a known method according to the formula (XI A) compound. One method is described, for example, in Synthesis, 671-2 (1985). According to the method, a compound of formula (XI) in which Z is chlorine is converted to CH₂Cl₂In a solvent like , In the presence of dimethylthioformamide at room temperature for 10 minutes to several hours. The operation of reacting with gaseous hydrogen sulfide while stirring vigorously May be included. Another way is, for example, if Z is A compound of formula (XI) which is S-2-pyridylthioate derivative It may include an operation of reacting with sodium hydrogen sulfide monohydrate. This reaction is In a solvent such as ethylene, tetrahydrofuran, acetonitrile, for example It can be carried out at a temperature of about 0 ° C. to about 50 ° C., for example for about 1 hour to about 48 hours. Compounds of formula (V) in which Y is sulfur are also known for the synthesis of thiocarboxylic acids. General methods described in, for example, Houben Weyl, Bd E 5 832-842, or Duns F. et al. , Barton and Oll is, Comprehensive Organic Chemistry, V ol. 3, Pergamon Press, Oxford, 1979, 420- It can be synthesized by a method similar to the method described on page 32. A compound of formula (VII) as defined above is a compound of formula (XI) above The following formula (XII) [Wherein, R₆And R₇Represents the above meaning] and is reacted with urea or thiourea Can be generated. The compound of formula (IX) is obtained by, for example, converting the compound of formula (XI) into the following formula (XIII): R_Five-NH₂ (XIII) [Wherein, R_FiveHas the above-mentioned meaning] Can be done. Compounds of formula (XI) can be prepared, for example, by well-known methods, wherein Y is oxygen (V A) compound. The compound of formula (V) in which Y is oxygen is a commercially available compound, or is a known compound? Can be produced by a known method. W is NR_ThreeR_FourOr NHR_Three[Wherein, R_ThreeAnd R_FourRepresents the above meaning] Compounds of formula (IV) are useful, for example, when Z is useful for forming amide and peptide bonds. Carboxyl Activating groups of functional groups, eg A compound of formula (XI) which is represented by the following formula (XIV) or (XV) [Wherein, R_ThreeAnd R_FourHas the above-mentioned meaning] Can be generated more. This reaction can be performed, for example, with methyl chloride, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydro In a solvent such as furan, dimethylformamide, benzene, toluene, It can be carried out at a temperature of about 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture for about 1 hour to about 48 hours. W is the base OR₂[Wherein, R₂Represents the above meaning] The compound of (IV) can be produced, for example, by the following method: a) A compound represented by the formula (V) in which A and Y have the above-mentioned meanings is represented by the following formula (XVI) R₂OH (XVI) [Wherein, R₂Represents the above-mentioned meaning], or b) Z is an activating functional group of a carboxyl group useful for forming an ester bond, eg, A compound of formula (XI)₂Is reacted with a compound of formula (XVI) in which Let The reaction of the compound of formula (IV) with the compound of formula (XVI) according to reaction a) can be carried out, for example, with a salt. Such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, benzene In a solvent, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or N, N'-diisopropene Carbodiimides such as ropylcarbodiimide, and 4-N, N-dimethylamido No-pyridine or 4-pyrrolidi In the presence of an acylation catalyst such as nopyridine at room temperature to about 50 ° C. for several hours to 2 It can be carried out over a period of days. The reaction between the compound of formula (XI) and the compound of formula (XVI) according to reaction b) is Ren, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamid Arbitrarily metal salts, for example, in solvents such as sodium, benzene, toluene, chloroform Cupric bromide (CuBr₂), Mercury (II) trifluoroacetate (Hg (OCOCF_Three )₂), Silver trifluoroacetate (CF_ThreeCOOAg) in the presence of about 0 ° C to the reaction mixture. It may be carried out at a temperature of the compound reflux temperature for 1 hour to about 48 hours. W is the base R₁[Wherein, R₁Represents the above-mentioned meanings], the compound of formula (IV) is Base A compound of formula (XI) which is R₁-M (Hal)_n (XVII) [Wherein M is a metal atom, especially an alkali or alkaline earth metal atom, such as lithium. (Li), magnesium (Mg) or cadmium (Cd), and Hal is ha Rogen atom, preferably chlorine, bromine or iodine, n is 0, 1 or 2]. This reaction is performed, for example, by adding a compound of formula (XI) to, for example, diethyl ether, In an anhydrous solvent such as drofuran at a temperature of about -78 ° C to about -30 ° C for about 1 hour. For about 4 hours, under an inert atmosphere such as nitrogen or argon, with the formula (XV II) organometallic reagents, preferably organomagnesium compounds (Grignard reagents) Alternatively, it can be carried out by treating with an organic lithium compound. The compounds of formulas (XIV), (XV), (XVI) and (XVII) are known compounds, and Can be synthesized from a known compound by a known method. The compounds of formula (I) of the present invention specifically inhibit testosterone 5α-reductase , Therefore an effective anti-androgen. For example, the inhibitory effect of the compound of the present invention on 5α-reductase is determined by the following procedure. Therefore, it was measured in vitro.In vitro assay for 5α-reductase inhibition Particle fraction derived from homogenate of hyperplastic human prostate as a source of enzyme Inhibition of 5α-reductase Was measured. Particle fraction is 140,000 xg of prostate homogenate It was prepared by centrifugation at. Wash the obtained pellet several times and loosen it. Resuspend in buffer and divide into aliquots containing approximately 10 mg protein / ml-80 Stored at ° C. The assay for 5α-reductase is 1 in 40 mM Tris-HCl pH 5.5. mM dithiothreitol, 5 mM NADPH, 1 mM [¹⁴C] Testosterone In a final volume of 0.5 ml containing 1 aliquot of enzyme preparation and various concentrations of inhibitor Carried out. After incubating for 30 minutes at 37 ° C, 2 ml of cold diethyl ether was added. To terminate the reaction, separate the organic phase,₂Evaporated under ethyl acetate Resuspended. The testosterone metabolite in this extract was treated with chloroform as a developing solvent system, Silica gel F254 preform using acetone and n-hexane (2: 1: 2). Separation by TLC on Merck. Scan the plate for radioactivity, TLC Analyzed based on the quantitative plot printed by the analyzer (Berthold) . 5α-reducing metabolites (5α-dihydrotestosterone, 3α- and 3β-an Dross Tandiol) in the area¹⁴C-radioactivity, testosterone and 5α-reducing metabolites By comparing with the total radioactivity of the region, the fraction of testosterone 5α- The reduction was calculated. Control 5 Concentration of each compound required to reduce α-reductase activity by 50% (IC₅₀ ) By plotting percent inhibition against the log of inhibitor concentration did. Based on the activity shown by the above-mentioned test method, the compound of the present invention contains 5α-reductant. Conditions in which reduction of androgen action by inhibition of original enzyme is desired, such as benign prostate Hypertrophy, prostate and breast cancer, and certain skin-hair conditions such as acne, seborrhea. , Hirsutism and male pattern baldness may be useful. Therefore, mammals, like For example, a human or animal may be a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable compound as described above. Can be treated by a method which comprises administering a pharmaceutically effective amount of an acceptable salt . The toxicity of the compounds of the present invention is negligible and can be safely used in therapy. Can be used. The compounds of the present invention can be administered in various dosage forms such as tablets, capsules. , Sugar-coated tablets or film-coated tablets, solutions Or orally in the form of a suspension or rectally in the form of suppositories, eg intravenously Parenteral administration, for example by intramuscular injection or infusion, or by, for example, cleansing It may be administered locally in the form of a mucous membrane. The dose depends on the patient's age, weight, medical condition and route of administration. For example, for human adults The dose for oral administration is about 1 to 200 mg per dose for 1 to 3 times a day. It can be time. As mentioned above, the present invention provides pharmaceutically acceptable excipients (carriers) for the compounds of the present invention. Or it can be a diluent). Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention are usually prepared by conventional methods and are pharmaceutically suitable. It is administered in the appropriate form. For example, solid oral dosage forms may be formulated with the active compound in a diluent. , Eg lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maize Si starch or potato starch; lubricants such as silica, talc, stearic acid, suture Magnesium thearate or calcium stearate and / or polyethylene Lenglycol; binders such as starch, gum arabic, gelatin, methylcellulose Sucrose, carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone; degradants, eg Starch, alginic acid, Alginate or sodium starch glycolate; foaming mixture; dye; sweetener, Wetting agents such as lecithin, polysorbates, lauryl sulphates; and pharmaceuticals It may include normally nontoxic and pharmacologically inactive substances used in the composition. The medical condition The product is produced by a known method such as mixing, granulation, tableting, sugar coating or coating process. Can be manufactured. Dispersions for oral administration may be eg syrups, emulsions and suspensions . A syrup can be used as a carrier, for example, saccharose or sucrose and glycerin. And / or mannitol and / or sorbitol. Especially diabetes The syrup for administration to humans not metabolized to glucose as a carrier at all? Or may contain only substances that are metabolized in very small amounts, eg sorbitol. Suspensions and emulsions can be used as carriers, for example natural rubber, agar, alginic acid. Sodium, pectin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or po Rivinyl alcohol may be included. Suspensions or solutions for intramuscular injection contain the active compound Both are pharmaceutically acceptable carriers, such as sterile water, olive oil, ethyl oleate. , Glycol, eg pro It may contain pyrene glycol and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride. Solutions for intravenous injection or infusion may contain as carrier, for example, sterile water, or are preferred. Suitably, it may be in the form of a sterile isotonic saline solution. Suppositories are pharmaceutically acceptable carriers, such as cocoa butter, with the active compound. Polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surface active It may include a sex agent or lecithin. Conventional carriers can be used for topical compositions. The present invention is particularly for use in a method of treating a human or animal by therapy. Compounds of formula (I) for use as testosterone 5α-reductase inhibitors Or a pharmaceutically acceptable salt of the compound is also provided. The present invention further provides a pharmaceutical composition for use as a testosterone 5α-reductase inhibitor. Use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of said compound in the manufacture of a medicament. Related to Hereinafter, the present invention is not limited, but the present invention will be described in more detail with reference to Examples. You. The NMR data described is CDCl_ThreeIt was measured in.Example 1 (22RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-phenylpro P-2-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid [Compound (I): A = bond, W = NR_ThreeR, but R_Three= H, R_Four= -C (CH_Three) ( CF_Three) Ph] Methyl (22RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-phen Nylprop-2-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3-ca Ruboxylate (531 mg), methanol (20 ml), lithium hydroxide A mixture with an aqueous solution (200 mg in 5 ml of water) is stirred at room temperature for 5 days. Methaneau Is evaporated under vacuum and water is added. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and treated with methyl chloride. Extract with ren. The organic layer was washed with brine, neutralized with water and sulfuric acid. Dry over sodium and remove the solvent under vacuum. The resulting yellowish solid substance is flash chromatographed on silica gel. (Eluent: methylene chloride / acetone 9: 1) to give the title compound. 380 mg is obtained. The following compounds are prepared in an analogous procedure: (21RS) -21- (1,1,1-trifluoroprop-2-yl) pregna -3,5-dien-20-one-3-carboxylic acid 21- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropyl) pregna-3,5 -Dien-20-one-3-carboxylic acid; 21- (1,1,1-trifluoro-3-phenylprop-2-yl) pregna -3,5-dien-20-one-3-carboxylic acid; 21-Trifluoromethylpregna-3,5-dien-20-one-3-carbo Acid; 17β- (2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl) androsta-3, 5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] andross Ta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N, N-di- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] a Ndrosta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (2,2,3,3,3 3-Pentafluoropropyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene- 3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1,3,3,3, -hexafluoro-2-phenylp Ropyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl) carb Luba Moyle] Androsta-3,5 -Diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1,3,3,3, -hexafluoro-2-methylpro Pill) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl) carbamoy And] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl) carb Lubamoyl] Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- {N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [N- (2,2,2 -Trifluoroethyl) carbamoyl] carbamoyl} androsta-3,5- Diene-3-carboxylic acid 17β- {N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (N, N-diethyl Carbamoyl) carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid as well as 17β- {N- (4-trifluoromethylphenyl) -N- [N- (4-trif Luoromethylphenyl) carbamoyl] carbamoyl} androsta-3,5- Diene-3-carboxylic acid.Example 2 Methyl (22RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-phenyl Luprop-2-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3-cal Boxylate [Compound (II): A = bond, W = NR_ThreeR_FourWhere R_Three= H, R_Four= -C (CH_Three) (CF_Three) Ph, R = CH_Three] Anhydrous dimethylformamide (2 ml), methanol (2 ml) and triethyl (22RS) -3-{[(trifluoromethyl) in amine (0.223 ml) Sulfonyl] oxy} -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-phen Nilprop-2-yl) carbamoyl] andro In a solution of star-3,5-diene (497 mg), bis (triphenylphosphine) Palladium (II) acetate (18 mg) is added. The mixture was washed with carbon monoxide to 5 Purge for a minute and then a carbon monoxide atmosphere (balloon. on)) and stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate was added and the organic solution was washed with water until neutral, sodium sulfate And the solvent is removed under vacuum. The oily crude product obtained is filtered over silica gel. Rush chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate 75:25 ) And 370 mg of the title compound are obtained. The following compounds are prepared in an analogous procedure: Methyl 21- (1,1,1-trifluoroprop-2-yl) pregna-3,5 -Dien-20-one-3-carboxylate; Methyl 21- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropyl) pregna 3,5-dien-20-one-3-carboxylate; Methyl 21- (1,1,1-trifluoro-3-phenylprop-2-yl) propyl Regna-3,5-dien-20-one-3-carboxylate; Methyl 21-trifluoromethylpregna-3,5-dien-20-one-3- Carboxylate; Methyl 17β- (2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl) androsta -3,5-diene-3-carboxylate; Methyl 17β- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] an Drosta-3,5-diene-3-carboxylate; Methyl 17β- [N, N-di- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoy And] androsta-3,5-diene-3-carboxylate; Methyl 17β- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (2,2,3 , 3,3-Pentafluoropropyl) carbamoyl] androsta-3,5-di En-3-Cal Voxylate; Methyl 17β- [N- (2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl) calc Vamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylate; Methyl 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2-i Le) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylate; Methyl 17β- {N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [N- (2 2,2-Trifluoroethyl) carbamoyl] carbamoyl} androsta-3 , 5-diene-3-carboxylate; Methyl 17β- {N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [N, N-di Ethylcarbamoyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-cal Voxylate; Methyl 17β- {N- (4-trifluoromethylphenyl) -N- [N- (4- Trifluoromethylphenyl) carbamoyl] carbamoyl} androsta-3 , 5-diene-3-carboxylate; Methyl 17β- [N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenyl Rupropyl) carbamoyl] and Rosta-3,5-diene-3-carboxylate; and Methyl 17β- [N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methyl Propyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylate G.Example 3 (22RS) -3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β -[N- (1,1,1-trifluoro-2-phenylprop-2-yl) carba Moyle] Androsta-3,5-diene [Compound (III): A = bond, W = NR_ThreeR_FourWhere R_Three= H, R4 = -C (CH_Three) (CF_Three) Ph] (22RS) -N- (1,1,1-trifluoro in methylene chloride (6 ml) -2-Phenylprop-2-yl) 3-oxo-androst-4-en-17 β-carboxamide (670 mg) and 2,6-di-tert-butyl-4-me A solution of tylpyridine (363 mg) was maintained at room temperature under an inert atmosphere of nitrogen. Stir and add 10 parts of trifluoromethanesulfonic anhydride (0.254 ml) to it. Drop in minutes. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was diluted with methylene chloride. Dilute, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate, 1N hydrochloric acid, then wash with water until neutral. Clean and dehydrate with sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give a foam which was flashed over silica gel. Purify by chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate 75:25). This gives 500 mg of the title compound. The following compounds are prepared in an analogous procedure: 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -21- (1,1,1- Trifluoroprop-2-yl) pregna-3,5-dien-20-one; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -21- (1,1,1, 3,3,3-hexafluoropropyl) -3,5-dien-20-one; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -21- (1,1,1- Trifluorophenylprop-2-yl) -3,5-dien-20-one; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -21-trifluorome Chill-pregna-3,5-dien-20-one; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- (2,2,2 -Trifluoroethoxycarbonyl) androsta-3,5-diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- [N- (2, 2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- [N, N-di -(2,2,2-Trifluoroethyl) carbamoyl] androsta-3,5- Diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- [N- (2, 2,2-trifluoroethyl) -N- (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl Ropil) carbamoyl] androsta-3,5-diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- [N- (2, 2,2-Trifluoro-1-phenylethyl) carbamoyl] androsta-3 , 5-diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- [N- (1, 1,1-Trifluoro-2-methylprop-2-yl) carbamoyl] andro Star-3,5-diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- {N- (2, 2,2-trifluoroethyl) -N- [N- (2,2,2-trifluoroethyl ) Carbamoyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- {N- (2, 2,2-trifluoroethyl) -N- (N, N-diethylcarbamoyl) carba Moyl} Androsta-3,5-diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- {N- (4- Trifluoromethylphenyl) -N- [N- (4-trifluoromethylphenyl ) Carbamoyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene; 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- [N- (1, 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropyl) carbamoyl] Androsta-3,5-diene; and 3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} -17β- [N- (1, 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methylpropyl) carbamoyl] a Androsta-3,5-diene.Example 4 (22RS) -N- (1,1,1-trifluoro-2-phenylprop-2-i ) -3-Oxo-androst-4-ene-17β-carboxamide [Compound (IV): A = bond, W = NR_ThreeR_FourWhere R_Three= H, R_Four= -C (CH_Three) (CF_Three) Ph] 3-oxo- in anhydrous toluene (7.0 ml) and pyridine (0.16 ml). A suspension of Androst-4-ene-17β-carboxylic acid (500 mg) was placed in a nitrogen atmosphere. Stir under air at about 10 ° C. and add to it oxalyl chloride (0 ml) in anhydrous toluene (1 ml). . 17 ml) solution is added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. During , The carboxylic acid is completely dissolved. The solvent is removed under vacuum at room temperature. White obtained Solid 3-oxoandrost-4-ene-17β-carboxyl chloride , Dissolved in chloroform (25 ml) cooled to about 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. bird Ethylamine (0. 219 ml), and then 1,1,1-trifru in chloroform (1 ml). A solution of oro-2-phenylprop-2-yl-amine (593 mg) is added dropwise. The reaction mixture is heated to reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is brined. Pour into (50 ml) and extract with methylene chloride (2 x 30 ml). Organic extract Washed together with 1N HCl, washed with water until neutral, and washed with sodium sulfate. Dehydrate with. The solvent was removed under vacuum and the solid crude product was flashed on silica gel. Purification by chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate 65:35) This gives 600 mg of the title compound. Small amount of epimer mixture for separating (22S) and (22R) epimers By flash chromatography (n-hexane / ethyl acetate 70:30) Further purification. The following compounds are obtained: 1) Compound with a large Rf value (melting point 186 to 188 ° C) 2) Compound with a small Rf value (melting point 158 to 160 ° C) The following compounds are prepared in an analogous procedure: N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropyl) -3 -Oxo-androst-4-ene-17β-carboxamide N- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-oxo-androst-4-e -17β-carboxamide; N, N-di- (2,2,2-trifluoroethyl) -3- Oxo-androst-4-ene-17β-carboxamide; N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (2,2,3,3,3-penta Fluoropropyl) -3-oxo-androst-4-ene-17β-carboxy Samide; N- (2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl) -3-oxo-and Lost-4-ene-17β-carboxamide; N- (1,1,1-trifluoro-2-methylprop-2-yl) -3-oxo -Androst-4-en-17β-carboxamide; N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methylpropyl) -3- Oxo-androst-4-ene-17β-carboxamide.Example 5 Oral scored tablets containing 250 mg of each active substance blet) was prepared as follows. Composition (per 10,000 tablets): 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-phenylprop-2-yl) Carbamoyl] Androsta-3, 2500 g of 5-diene-3-carboxylic acid 275g corn starch Talc powder 187g Calcium stearate 38g The active substance was granulated with a 4% w / v methylcellulose aqueous solution. Left on dried granules The mixture of ingredients is added and the final mixture is compressed into tablets of suitable weight.Example 6 Two-part hard oral gelatine capsules, each containing 250 mg of active substance Pucsel was prepared as follows. Composition per 10,000 capsules: 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-phenyl Lupropyl] -3-oxo-4-aza-5α-andross To-1-ene-17β-carboxamide 2500 g Lactose 1000g Corn starch 300g Talc powder 65g Calcium stearate 35g The active substance is mixed with the starch-lactose mixture, then talc and stearic acid. Mixed with calcium.

Claims

[Claims] 1. The following formula (I) [In the formula, A represents a bond or a linear or branched C ₁ -C ₆ alkylene chain, and W represents a group —R ₁ , —OR ₂ , —NR ₃ R ₄ , or Wherein Y is oxygen or sulfur, and R ₁ , R ₂ and R ₄ are C ₁ -C ₁₀ alkyl groups substituted with one or more fluorine atoms, or one or more fluorine atoms. A substituted C ₆ -C ₁₅ cycloalkylalkyl group, an aryl group substituted with one or more fluorine atoms, or a C ₇ -C ₁₅ arylalkyl group substituted with one or more fluorine atoms, R _{3 and} R ₅ , R ₆ and R ₇ are each independently hydrogen, or a C ₁ -C ₁₀ alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms, or unsubstituted or one or more C ₆ -C ₁₅ cycloalkylalkyl group substituted with a fluorine atom, or an aryl group unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms, or C ₇ -substituted with an unsubstituted or one or more fluorine atoms A C ₁₅ arylalkyl group, However, W is the base And at least one of R ₅ , R ₆ and R ₇ is different from hydrogen and contains at least one fluorine atom], and a pharmaceutically acceptable salt of the compound. 2. A is a bond or a group And W is In a group -R ₁ or the radical -OR ₂ [wherein, R ₂ is Or a group [In the formula, R ₃ is hydrogen, And R ₄ is Or a group [Wherein, R ₅ , R ₆ and R ₇ are each independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, neo-pentyl, n-octyl. , N-nonyl, Phenyl, tolyl, naphthyl, Represents, "where W is In the case of, at least one of R ₅ , R ₆ and R ₇ is different from hydrogen and contains at least one fluorine atom, and a compound of formula (I) according to claim 1 Acceptable salt. 3. The following groups: 21- (1,1,1-trifluoroprop-2-yl) pregna-3,5-dien-20-one-3-carboxylic acid; 21- (1,1,1,3,3 , 3-Hexafluoropropyl) pregna-3,5-dien-20-one-3-carboxylic acid; 21- (1,1,1-trifluoro-3-phenylprop-2-yl) pregna-3,5 -Dien-20-one-3-carboxylic acid; 21-trifluoromethylpregna-3,5-dien-20-one-3-carboxylic acid; 17β- (2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl) andro Sta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N, N-di- (2,2,2 Trifluoroethyl) carbamoyl)] Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (2,2,3,3,3) -Pentafluoropropyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl) carbamoyl] androsta-3,5- Diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-phenylprop-2-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [ N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylpropyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1 − Lifluoro-2-methylprop-2-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methyl Propyl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- {N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) ) Carbamoyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- {N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [N, N-diethylcarbamoyl] carbamoyl} androsta -3,5-Diene-3-carboxylic acid; 17β- {N- (4-trifluoromethylphenyl) -N- [N- (4-trifluoromethylphenyl) carbamoyl] carba Yl} androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; and a compound of formula (I) according to claim 1 selected from those pharmaceutically acceptable salts. 4. A method for producing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, comprising the following formula (II): [Wherein, R is a linear or branched C ₁ -C ₆ alkyl group, and A and W represent the meaning described in claim 1], and A and W are hydrolyzed. Producing a compound of formula (I) which has the meaning of claim 1 and converting the compound of formula (I) to its pharmaceutically acceptable salt if desired and / or if desired A process as defined above, which comprises separating a mixture of isomers of formula (I) into single isomers. 5. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable diluent and / or carrier and a compound of formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 6. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 for use in a method of treating humans or animals by therapy. 7. The compound or salt according to claim 6 for use as a testosterone 5α-reductase inhibitor. 8. Use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 in the manufacture of a medicament for use as a testosterone 5α-reductase inhibitor.