JPH08506123A

JPH08506123A - Side chain fluoro-substituted 3-carboxysteroid

Info

Publication number: JPH08506123A
Application number: JP7514811A
Authority: JP
Inventors: パンツエーリ，アキーレ; ネジ，マルチエラ; デイ・サーレ，エンリコ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1993-11-26
Filing date: 1994-11-17
Publication date: 1996-07-02
Also published as: EP0681587A1; GB9324371D0; WO1995014709A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは明細書で定義した通りである〕を有する化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤であり、良性の前立腺肥大、前立腺癌及び乳癌、脂漏症、女性の多毛症並びに男性のパターン禿頭症等の治療に有用である。 (57) [Summary] The present invention provides compounds of formula (I) A compound having the formula: wherein A, R ₁ , R ₂ , R ₃ and Z are as defined in the specification. The compound of formula (I) is a testosterone 5α-reductase inhibitor and is useful for the treatment of benign prostatic hypertrophy, prostate cancer and breast cancer, seborrhea, hirsutism in women, and pattern baldness in men.

Description

【発明の詳細な説明】側鎖フルオロ置換３−カルボキシステロイド本発明は、側鎖がフルオロ置換された新規な３−カルボキシステロイド、それらの製造法、それらを含む医薬組成物及びテストステロン５α−レダクターゼ阻害によるアンドロゲン作用の阻害剤としての該化合物の使用に関する。特定のアンドロゲン反応組織におけるテストステロンの作用は主としてその５ α−還元代謝物質であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）により媒介される（ Bruchowsky N.，Wilson J．D.，J．Bio1．Chem．243，5953，1968）。テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換は酵素５α−レダクターゼの触媒作用によって行われ、５α−レダクターゼが阻害されると、ジヒドロテストステロンの形成が減少し、その特異的アンドロゲン作用が弱化又は妨げられる。５α−レダクターゼ阻害剤は、アンドロゲン過剰症、例えば、良性前立腺肥大及び前立腺癌のような特定の前立腺障害、並びに、にきび、脂漏症、女性の多毛症及び男性のパターン禿頭症のような特定の皮膚-毛髪症状の治療用に医学的に適用し得る（Siiteri P．K.，Wilson J．D.，J． C1in．Invest．49，1737，1970；Price V．H.，Arch．Dermatol，III，1496，19 75；Sandberg A．A.，Urology 17，34，1981）。また、乳癌がアンドロゲンの存在により悪化することは公知であり、従ってその治療にも５α−レダクターゼ阻害剤の使用が有効であり得る。アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸及びそのメチルエステル（Voigt及びHsia，endocrinology，92，1216（ 1973）；カナダ国特許第970,692号）は、５α−レダクターゼ阻害剤として記載されている最初のステロイド化合物に含まれる。膨張環中に３−ケト−４，５−ジエン系を有する２種の５，１０−セコステロイドは、ラットの副睾丸５α−レダクターゼの選択的阻害剤であることが認められている（Robaireら，J．Steroid Biochem．8，307-310（1977））。（２０Ｒ）−４−ジアゾ−２１−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナン−３−オン及びその類似体は、テストステロン５α−レダクターゼの酵素活性化阻害剤であると発表されている（Blohmら，Biochem．Biophys．Res．Comm．95 ，273-80（1980）；米国特許第4,317,817号）。５α−レダクターゼの他の酵素不可逆性阻害剤群は、基質型の３−ケト−△⁴−プロゲスチン及びアンドロゲンに６−メチレン部分を導入することによって製造された（Petrowら，Steroids 38，352-53（1981）；米国特許第4,396,615号）。極く最近になって、３−カルボキシステロイドの不飽和誘導体が、テストステロンに対する不拮抗性５α−レダクターゼ阻害剤であると報告された（Biorg．C hem．17，372-376（1989）；欧州特許出願第0289327号及び欧州特許出願第05672 71 A2号）。４−アザステロイドは、明らかに一番研究の進んでいるステロイド−５α−レダクターゼ阻害剤である。当該分野において公知のこの化合物は極めて多くの刊行物及び特許文献に発表されている。特に１７β−アシルアミド及びそれらの代謝物質は、J．Med．Chem．27，1690-1701（1984），J．Med．Chem．29，2298-23 15（1986）、欧州特許出願第0004949号；米国特許第4,377,584号；欧州特許出願第0155096号；米国特許第4,845,104号；欧州特許出願第0462662号；欧州特許出願第0484094 A2号；米国特許第4,859,681号；WO 91/12261号に記載されている。本発明は、次式（Ｉ）〔式中、Ａは単結合又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ_1-Ｃ₆アルキレンであり；Ｒ₁は、水素原子又は任意に１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ₂は、（ａ）フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、メルカプト及びＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから選択される１個以上の置換基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基；（ｂ）１個以上のフッ素原子で任意に置換されたＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル若しくはＣ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル基；（ｃ）未置換又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で環置換されたアリール若しくはＣ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル基；又は（ｄ）複素環がＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、且つ未置換若しくは１個以上のフッ素原子で環置換されたＣ₆−Ｃ₁₀複素環式アルキル基（heterocyclylalkyl group）であり；Ｒ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、又は未置換若しくはハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基で環置換されたアリール若しくはＣ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル基であり；Ｚは：（ａ′）１個以上のフッ素原子で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆ァルキル基；（ｂ′） −ＯＲ₅基（ここで、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₆アルキル基である）；又はれ独立に水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル若しくはフェニルであるか、又はＲ₆とＲ₇は結合している窒素と一緒になって、酸素及び窒素から選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を任意に含む５原子若しくは６原子飽和複素単環を形成する）であり；但し、Ｚが上記（ｂ′）に定義の基ＯＲ₅の場合、Ｒ₂は（ａ）フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、メルカプト及びＣ₁−Ｃ₄アルキルチオから選択される１個以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基、又は（ｂ）未置換又は１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル若しくはＣ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル基である〕を有する化合物を提供する。 −立体配置、即ち、環平面の上の置換基を示す。側鎖のキラル中心の立体配置は特定されていない。本発明は、単一の“Ｒ”及び“Ｓ”エピマー並びにそれらの“ＲＳ”混合物を含むものとする。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容可能な塩をも包含する。 α−フッ素化ケトンが水との安定なｇｅｍ−ジオールを形成し、従って、水和物形態及びケトン形態の混合物として得られる場合があり、その比率は立体因子及び電子因子〔ここで、Ｒ及びＲ₁は包括的な置換基である〕によって異なることは化学文献において公知である（Hudlicky H.，Chemistry o f Organic fluorine compounds，第2版，Ellis Horwood Ltd.）。本明細書において、α−フッ素化ケトンは、これら２種の形態を含むもの、即ち、純粋なケトン形態若しくは純粋な水和物（ｇｅｍ−ジオール）形態であるか、又はケトン形態と水和物形態の混合物として存在し得るものを意味する。さらに本発明は、式（Ｉ）を有する全ての可能な異性体及びそれらの混合物をも包含する。また、式（Ｉ）の化合物の代謝物質及び代謝前駆体も本発明の範囲内に含まれる。本明細書において、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基及び複素環式アルキル基のアルキル基及び脂肪族部分は直鎖又は分枝鎖であってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基は、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₆直鎖又は分枝鎖アルキレンは、例えば、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄ アルキレン、特に、Ｈ₂−ＣＨ₂−であってよい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉｓｏ−ヘキシルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、未置換であるか、又は１個以上、好ましくは３、４、５若しくは６個のフッ素原子で置換されてよく、特にフロオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１−トリフルオロメチルエチル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−３，３，３−ヘキサフルオロプロプ−２−イル又は４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル基は、例えば、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−又はブトキシカルボニル、好ましくは、メトキシカルボニルであってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ、好ましくは、メトキシであってよい。ジ−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノは、例えば、ジメチルアミノであってよい。Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ又はブチルチオ、好ましくはメチルチオ又はエチルチオであってよい。フッ素以外の１個以上の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基は、例えば、ＣＨ₂ＳＨ、ＣＨ₂ＳＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃ 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃、ＣＨ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであってよい。Ｃ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル基は、例えば、（Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル）アルキル、好ましくは、（Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル）メチル又は（Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル）エチル、特に、未置換、又は１個以上、好ましくは１個のフッ素原子で置換されたシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、特に、１−フルオロ−１−シクロヘキシルメチルであってよい。アリール基は、例えば、未置換、又は１個以上、好ましくは１個のクロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシ、又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル、特に、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニルであってよい。Ｃ₇−Ｃ₁₀アリールアルキル基は、例えば、未置換、又は１個以上、好ましくは１若しくは２個のクロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル基で環置換されたフェニル（Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル）、好ましくはベンジル、特に、４−ヒドロキシベンジル、４− メトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジルであってよい。Ｃ₆−Ｃ₁₀複素環式アルキル基は、例えば、未置換、又は１個以上、好ましくは１個のフッ素原子で環置換された複素環式（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、例えば複素環式メチル、好ましくはイミダゾリル−メチル又はインドリル−メチル、特に、（４−イミダゾリル）−メチル、（３−インドリル）−メチル、（５−フルオロインドリル）−メチル、（６−フルオロインドリル）−メチル若しくは（３−イミダゾリル）−メチルであってよい。であるのが好ましい。Ｒ₁は、水素又はメチルであるのが好ましい。Ｒ₂は、場合によって１個以上のフッ素原子で置換された、最も一般的な天然若しくは非天然アミノ酸の側鎖であるのが好ましい。Ｒ₂が未置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の場合、該基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏーヘキシルであるのが好ましい。Ｒ₂が置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基の場合、該基は、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、ＣＦ₃ 、ＣＦ₃−ＣＨ₂−、ＣＦ₃−ＣＨ₂− ＣＨ₂−、ＣＦ₃−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ＣＦ₃−ＣＦ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃−Ｓ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−であるのが好ましい。Ｒ₂がＣ₅−Ｃ₇シクロアルキルの場合、該基はシクロヘキシルであるのが好ましい。Ｒ₂がＣ₆−Ｃ₁₀シクロアルキルアルキルの場合、該基はシクロヘキシルメチルであるのが好ましい。Ｒ₂がアリールの場合、該基はフェニルであるのが好ましい。Ｒ₂がＣ₇−Ｃ₁₀アリールアルキルの場合、該基はベンジルであるのが好ましい。Ｒ₂が複素環式アルキルの場合、該基は（３−イミダゾリル）メチル又は（３ −インドリル）メチルであるのが好ましい。Ｒ₃は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジルであるのが好ましい。Ｚが上記（ａ′）に定義のＣ₁−Ｃ₆アルキルの場合、該基は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２ −トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルであるのが好ましい。Ｚが上記（ｂ′）に定義の基ＯＲ₅の場合、Ｒ₅はメチル、エチル、ｔ−ブチルであるのが好ましい。該基は、−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₃）₃、−ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｎ（Ｃ₂Ｈ₅）₂、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂］₂、モルホリニルであるのが好ましい。本発明の化合物の医薬上許容可能な塩には、無機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸、又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸との酸付加塩、並びに医薬上許容可能な塩基類、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム若しくはカリルム、又はアルカリ土類金属、例えばカルシウム若しくはマグネシウム、又は水酸化亜鉛若しくはマグネシウムのような無機塩基、あるいは、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン及び複素環式アミン、例えばピペリジンといった脂肪族アミンのような有機塩基を含む塩が含まれる。本発明の化合物の好ましいクラスは、式（Ｉ）｛式中、Ａは単結合であり；Ｒ₁は水素又はメチルであり；Ｒ₂は、メチル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、２−トリフルオロメチルプロプ−１−イル、２−メチルチオエト−１−イル、メトキシメチル、フェニル又はベンジルであり；Ｒ₃は水素又はメチルであり；Ｚは、メチル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、又は基ＯＲ₅（ここで、Ｒ₅は、メチル、（ここで、Ｒ₆及びＲ₇はそれぞれ独立に、水素、エチル、イソプロピル、ネオペンチルである）であり、但し、Ｚが上記に定義の基ＯＲ₅の場合、Ｒ₂は、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエト−１−イル、２−トリフルオロメチルプロプ−１− イル、２−メチルチオエチル、メトキシメチルである｝を有する化合物である。本発明において好ましい特定の化合物の例としては、（１）１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（２）１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（３）１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（４）１７β−［Ｎ−（４−メチル−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（５）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（６）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３− メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（７）１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（８）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（９）１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント−４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；（１０）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び（１１）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸が挙げられる。上記に挙げた好ましい化合物をその累進番号順に、式（Ｉ）について定義した置換基に関連して以下の表に要約する：式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩は、（１）式（II）：〔式中、Ｒは直鎖若しくは分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物を加水分解するか、又は（２）式（III）：〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物を酸化し、所望なら、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換し、且つ／又は、所望なら、式（Ｉ）の異性体混合物を単一異性体に分離することからなる方法で得ることが可能である。方法異型（１）による式（II）の化合物の加水分解は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような適当な溶媒中、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は、好ましくは水酸化リチウムのような水酸化アリカリ金属の濃水溶液の存在下に、数時間から数日にわたる異なる時間、約０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、場合によって窒素の不活性雰囲気下に行ってよい。方法異型（２）による式（III）の化合物の酸化は、例えばSynthesis 1981，1 65に記載のSwern法に従って行ってよい。特に、酸化は、例えば塩化メチレンのような溶媒に溶解した化合物を約-78℃ 〜室温の範囲の温度で、約15分〜約２時間の範囲の時間、ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルで処理することにより行ってよい。Ｚがフッ素化アルキル基、特にＣＦ₃基である場合、酸化は、Tetr．Lett．198 7，28，4259に記載のDess-Martin試薬を用いても首尾よく実施し得る。標準的手順を用いて、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換したり、対応の塩から遊離化合物を得たり、式（Ｉ）の異性体混合物を単一異性体に分離したりしてもよい。式（II）の化合物は、式（IV）：〔式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基（ＣＦ₃−ＳＯ₂−）であり、Ｗはカルボニル基又は−ＣＨ−基（ここで、Ｐは水素又はヒドロキシ官能基の適当な保護基である）であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物をカルボアルコキシル化することにより得ることが可能であり、従って、Ｗがカルボニル基の場合、式（Ｖ）〔式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ及びＰは上記に定義の通りである〕を有する化合物を得る。さらに、式（Ｖ）の化合物にヒドロキシ官能基の保護基Ｐが存在する場合には、Ｐを除去して、酸化することにより、該化合物を式（II）の化合物に変換し得る。カルボキシル化は、例えば、適当な有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の式（IV）の化合物の溶液を、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような有機塩基、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドのようなパラジウム錯体及びＣ₁−Ｃ₄ アルキルアルコールで処理することにより行うことが可能である。場合によって、パラジウム錯体は、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン及び例えばパラジウム（II）アセテート又はパラジウム（II）クロリドのようなパラジウム塩を別々に添加することによりインシトゥで形成することができる。さらに、反応混合物に数分間一酸化炭素（ＣＯ）を通気し、次いで該混合物を、ＣＯバルーン下に、１時間〜48時間の範囲の時間、０℃〜40℃の範囲の温度で撹拌する。類似の方法が、例えばTetr．Lett．26（8），1109-12，（1985）に記載されている。ヒドロキシ官能基の適当な保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル基又はシリル基、好ましくはトリメチルシリル又はジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリルであってよい。式（Ｖ）の化合物のヒドロキシ官能基の保護基は、当該分野において公知の通常の方法により除去し得る。式（Ｖ）〔式中、Ｐは水素である〕の化合物の酸化は、先に述べた方法異型（２）の式（III）の化合物の酸化と同様に行ってよい。式（IV）の化合物は、式（VI）〔式中、Ａは上記に定義の通りである〕を有する化合物を、式（VII）：〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｗ及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物と反応させることにより得ることが可能である。式（VI）の化合物及び式（VII）の化合物間の反応は、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、ＡｃＯＥｔ、ＤＭＦ、ベンゼンのような不活性溶媒中、約０℃〜約100℃の範囲の温度で、場合によって、例えばピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、約１時間〜約５日間の範囲の時間行ってよい。式（VII）の化合物は、Ｎ−塩−誘導体、好ましくはヒドロクロリド又はトリフルオロアセテートとして用いられることが多く、遊離アミノ基は、例えば、ピリジン又はトリ−Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に、インシトゥで形成される。式（VI）の化合物は公知の化合物である（欧州特許出願第0465123 A2号）。式（VII）の化合物は、公知の方法、例えば、式（VIII）：〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りであり、Ｙは、例えば、Ｎ− ベンゾイル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣｌＯＣ）、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル（Ｔｂｃｏｃ）、トリフルオロアセチル（Ｔｆａｃ）のような、α−アミノ酸及びペプチドの合成に一般に用いられるアミノ保護基である〕を有する化合物を脱保護して得ることができる。脱保護の反応条件は、用いられるアミノ保護基に応じて異なる。例えばＹがＢＯＣ基の場合、反応は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又は酢酸エチルのような溶媒中、強酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在下に、場合によって、チオアニソールのようなｔｅｒｔ−ブチルカチオンスカベンジャーの存在下に、約０℃〜約40℃の範囲の温度で、半時間〜24時間の範囲の時間行ってよい。式（VIII）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは上記に定義のは上記に定義の通りである）である〕を有する化合物は、〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙは上記に定義の通りであり、Ｘはカルボキシ官能基の活性化基である〕を有する化合物を、式（Ｘ）：を有する化合物と反応させることにより得ることができる。Ｘは、例えば以下の基：の中の一つであってよい。化メチレン、酢酸エチル又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、約半時間〜 24時間の範囲の時間、約０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で行ってよい。式（VIII）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは上記に定義の通りであり、ＺはＣ₁ −Ｃ₆アルキル基である〕を有する化合物は公知の化合物であり、例えば、α− アミノ酸を出発物質とし、J．0．C．48，2260-2266（1983）に記載の手順又はDa kin-West反応（J．Biol．Chem．78，91，1928）に従って製造し得る。式（VIII）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は上記に定義の通りであり、ＺはＯＲ₅基である〕を有する化合物は公知である。式（VIII）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは上記に定義の通りであり、Ｚは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基である〕を有する化合物は公知の化合物であり、それらは、公知の方法によって得ることができ、例えば、ＺがＣＦ₃の場合、化合物はTetr．Lett．27（2），135-138（1986）及びTetr．L ett．27（14），1579-1582（1986）に記載のようにして得ることが可能である。式（IV）〔式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホン酸適当な保護基であり、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物は、式（XI）：の保護基であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物から得ることができる。反応は、例えば塩化メチレンのような溶媒中、式（XI）の化合物、及び例えば２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような有機立体障害塩基溶液を、０℃〜約50℃の範囲の温度で、数分〜約３時間の範囲の時間、不活性雰囲気下、例えば窒素下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して行ってよい。ロキシ基の保護基であり、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物は、式（XI）〔式上記に定義の通りである〕を有する化合物を保護することにより得ることができる。式（XI）の化合物のヒドロキシ基に好ましい保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル又はトリメチルシリルであり、保護は、当該分野において公知の通常の条件下に行う。Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕を有する化合物は、〔式中、Ｘは式（IX）の化合物について定義されているカルボキシル官能基の活性化基であり、Ａは上記に定義の通りである〕を有する化合物を上記に定義の式（VII）の化合物と反応させることにより得ることができる。式（III）の化合物は、式（Ｖ）〔式中、Ｒは直鎖又は分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｐは水素であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは上記に定義の通りである〕の化合物を加水分解して得ることができる。式（Ｖ）の化合物の加水分解は、方法異型（１）による式（II）の化合物の加水分解について記載されているように行ってよい。本発明の式（Ｉ）の化合物は、テストステロン５α−レダクターゼ酵素を特異的に阻害し、従って、強力な抗アンドロゲン作用剤である。例えば、本発明の化合物の５α−レダクターゼに対する阻害作用を、以下に記載する手順に従って試験管内で測定した。５α−レダクターゼ阻害の試験管内検定酵素源として過形成ヒト前立腺のホモジネートからの粒状画分を用いて５α− レダクターゼの阻害作用を評価した。前立腺ホモジネートを140,000×ｇで遠心して粒状画分を調製した。得られたペレットを数回洗浄し、緩衝液に再懸濁し、〜 10mgタンパク質／mlを含むアリコート中で-80℃で貯蔵した。ジチオトレイトール１mM、ＮＡＤＰＨ５mM、〔¹⁴Ｃ〕テストステロン１μM、酵素調製物のアリコート及び及び種々の濃度の阻害剤を含むＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ5.5）40mM中0.5mlの最終容量で５α−レダクターゼの検定を行った。 37℃で30分間インキュベートした後、冷ジエチルエーテル２mlを添加して反応を停止し、有機相を分離し、Ｎ₂下に蒸発させ、酢酸エチルに再懸濁した。展開溶媒系としてクロロホルム、アセトン及びｎ−ヘキサン（２：１：２）を用い、この抽出物中のテストステロン代謝物質をシリカゲルＦ254プレート（Mer ck）上のＴＬＣで分離した。プレート上の放射能を走査し、ＴＬＣ分析器（Berthold）によりプリントされた定量プロットから分析した。５α−還元代謝物質（５α−ジヒドロテストステロン、３α−及び３β−アンドロスタンジオール）領域の¹⁴Ｃ−放射能をテストステロン及び５α−還元代謝物質領域の総放射能と比較して、テストステロンの分別５α−還元を計算した。阻害率対阻害剤濃度のｌｏｇをプロットして、対照５α−レダクターゼ活性を 50％減少させるのに要する各化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を測定した。上記の試験法で示された活性を考慮すると、本発明の化合物は、アンドロゲン作用が５α−レダクターゼ阻害作用により減少することが望ましい、例えば、良性の前立腺肥大、前立腺癌及び乳癌、並びに、例えば、にきび、脂漏症、女性の多毛症及び男性のパターン禿頭症のような特定の皮膚-毛髪症状に治療上有用であり得る。従って、哺乳動物、例えば、ヒト又は動物は、上記に定義の医薬上有効量の式（Ｉ）及び（II）の化合物又は医薬上許容可能なその塩を投与することを含む方法により治療し得る。本発明の化合物の毒性は極く僅かであり、従って該化合物は療法剤に安全に使用することができる。本発明の化合物は、種々の剤形、例えば、経口的には、錠剤、カプセル剤、シュガー若しくはフィルムコーティング錠剤、液体溶剤又は懸濁剤の形態で；直腸内には、座薬の形態で；非経口的には、例えば、筋肉内に、又は皮下注射若しくは注入により；又は局所的には、例えばクリーム剤の形態で投与し得る。用量は、患者の年齢、体重、症状及び投与経路によって異なり、例えば、ヒト大人への経口投与に用いられる用量は、１日１回〜３回の投与で、１回当たり、約１〜200mgの範囲であってよい。既に述べたように、本発明は、本発明の化合物及び該化合物と組み合わせた医薬上許容可能な賦形剤（担体若しくは希釈剤であってよい）からなる医薬組成物を包含する。本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、慣用法に従って製造され、医薬上好適な形態で投与される。例えば、固体経口剤形には、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；滑潤剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース若しくはポリビニルピロリドン；分離剤、例えば、スターチ、アルギン酸、アルギネート又はグリコール酸ナトリウムスターチ；起泡性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに医薬製剤に一般的に用いられる生理的に不活性な無毒性物質を含んでいてよい。前記医薬製剤は、公知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、シュガーコーティング又はフィルムコーティング法により製造し得る。経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤であってよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース又はグリセリン及び／若しくはマンニトール及び／若しくはソルビトールを含むサッカロースを含んでいてよく、特に糖尿病患者に投与されるシロップ剤は、担体として、グルコースに代謝し得ないか又は極めて少量しかグルコースに代謝し得ない、例えばソルビトールのような物質のみを含んでいてよい。懸濁剤及び乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含んでいてよい。筋肉内注射用の懸濁剤又は溶剤は、活性化合物と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、並びに、所望なら、適量の塩酸リドカインを含んでいてよい。皮下注射又は注入用の溶剤は、担体として例えば滅菌水を含むか、好ましくは、滅菌、水性、等張塩水溶液の形態であってよい。座薬は、活性化合物と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含んでいてよい。局所製剤用には慣用担体を用いてよい。本発明は、特にテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として使用する、療法によるヒト又は動物の身体の治療法に使用するための式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩をさらに提供する。本発明はさらに、テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩の使用を提供する。以下の実施例により本発明をさらに説明する。記載されているＮＭＲデータはＣＤＣｌ₃で測定されたものてある。本明細書に用いられている略語、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＤＱはそれぞれ、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを意味する。以下の実施例において化合物の識別に用いられている命名法は以下に示すような骨格の番号を指す。実施例１（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸〔化合物（Ｉ）；Ａ＝結合、Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｚ＝ＣＦ₃〕。（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト −３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（II）：Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃、Ｚ＝ＣＦ₃〕（160mg）、メタノール（6.6ml）及び水性水酸化リチウム（水1.6ml中70mg）の混合物を室温で７日間撹拌する。真空下にメタノールを蒸発させ、水を加える。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層をブライン及び水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、真空下に溶媒を除去する。得られた黄色っぽい固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン50：50〜70：50）にかけて精製し、ケトン形態及び水和物形態（比率１：２）の混合物として白色固体状の標記化合物118.0mg を得る（融点：210-220℃、分解）。Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｆ₃ＮＯ₂Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，61.84％，Ｈ，7.06％，Ｎ，2. 88％；実測値：Ｃ，61.40％，Ｈ，7.11％，Ｎ，2.77％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：12.10（bs，1H，COOH），8.35（m，CONH，ケトン形態），7.35及び7.18（2d，CONH，水和物形態），7.1-7.0（m，C（OH）₂），6.92（ s，1H，H（4）），5.82 （m，1H，H（6）），4.59（m，NH-CH（CH₃）COCF₃ケトン形態），4.11（m，NHCH （CH₃）COCF₃水和物形態），1.10及び1.25（2d，3H，NH-CH（CH ₃）COCF₃），0.8 3（s，3H，Me（19）），0.60及び0.57（2s，3H，Me（18））。類似の方法に従い、下記化合物を製造し得る：１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント −３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント− ４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸。実施例２（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（II）：Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｚ＝ＣＦ₃〕。塩化メチレン（2.4ml）中の１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２ −ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン− ３−カルボン酸（２２ＲＳ−２３ＲＳ）メチル〔化合物（Ｖ）：Ａ＝結合、Ｐ＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃、Ｚ＝ＣＦ₃〕（250mg）の溶液を、通常の手順に従って調製した、塩化メチレン（6.3ml）中の塩化オキサリル（0.194ml）及びジメチルスルホキシド（0.351ml）の撹拌溶液に-15℃で10分以内で加える。反応混合物を30分間この温度に維持し、トリエチルアミン（0.359m l）を加え、次いで室温に温め、さらに2.5時間撹拌する。水を加え、有機相を分離し、水性層を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、真空下に溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／アセトン９５：５）にかけて精製し、トリフルオロケトン及びその水和物形態のものとの混合物として標記化合物160mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：8.35（m，CONH，ケトン形態），7.35及び7.18（2d，CO NH，水和物形態），7.１-7.0（m，C（O H）₂），6.92（s，1H，H（4）），5.82（m，1H，H（6）），4.59（m，NH-CH（CH₃ ）COCF₃ケトン形態），4.11（m，NHCH（CH₃）COCF₃水和物形態），3.75（s，3H ，COOCH₃），1.10及び1.25（2d，3H，NH-CH（CH3）COCF₃），0.83（s，3H，Me（ 19）），0.60及び0.57（2s，3H，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル） −Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント −３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント− ４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル。実施例３（２２ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸〔化合物（Ｉ）：Ａ＝結合、Ｒ＝Ｈ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂=ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｚ＝ＣＦ₃〕。塩化メチレン（2.00ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタン−３，５−ジエン−３−カルボン酸〔化合物（III）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｚ＝ＣＦ₃〕（140mg）の溶液を、通常の手順に従って調製した、塩化メチレン（3.70ml）中の塩化オキサリル（0.114ml）及びジメチルスルホキシド（0.206ml）の撹拌溶液に-15℃で10分以内で加える。反応混合物を30分間この温度に維持し、トリエチルアミン（0.211ml）を加え、次いで室温に温め、さらに2.5時間撹拌する。水を加え、有機相を分離し、水性層を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、真空下に溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン70：50）にかけて精製し、標記化合物80mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：12.10（bs，1H，COOH），8.35（m， CONH，ケトン形態），7.35及び7.18（2d，CONH，水和物形態），7.1-7.0（m，C （OH）₂），6.92（s，1H，H（4）），5.82（m，1H，H（6）），4.59（m，NH-CH （CH₃）COCF₃ケトン形態），4.11（m，NHCH（CH₃）COCF₃水和物形態），1.10及び1.25（2d，3H，NH-CH（CH₃）COCF₃），0.83（s，3H，Me（19）），0.60及び0. 57（2s，3H，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：１７β−［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（２−オキソブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−オキソペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−オキソブト− ３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソブト−３−イル） −Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペント −３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−オキソペント− ４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−オキソプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸。実施例４（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３− カルボン酸〔化合物（III）；Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｚ＝ＣＦ₃〕。（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２− ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３ −カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）：Ａ＝結合、Ｐ＝Ｈ、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃、Ｚ＝ＣＦ₃〕（200mg）、メタノール（8.2ml）及び水性水酸化リチウム（水2.1ml中87mg）の混合物を、室温で５日間撹拌する。メタノールを真空下に蒸発させ、水を加える。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層をブライン、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、真空下に溶媒を除去する。黄色っぽい固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン50：50〜70：30）にかけて精製し、白色固体として標記化合物140mgを得る（融点：230-240℃、分解）。Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｆ₃ＮＯ₄の元素分析：計算値：Ｃ，63.95％、Ｈ，7.30％、Ｎ，2.98％；実測値：Ｃ，63.76％，Ｈ，7.47％，Ｎ，2.70％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：12.00（bs，1H，COOH），7.15（s，1H，H（4）），5.8 6（m，1H，H（6）），4.80（bm，1H，OH），4.32（m，1H，NHCH（CH₃）），4.08 （m，1H，CH（OH）CF₃），1.35（d，3H，NHCH（CH ₃）），0.93（s，3H，Me（19 ）），0.73（s，3H，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：１７β−［Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−ヒドロキシペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペント−４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−ヒドロキシプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸。実施例５（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３− カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）；Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃，Ｐ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＦ₃〕。ジメチルホルムアミド（5.1ml）、メタノール（5.1ml）及びトリエチルアミン（0.81ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２ −ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド〔化合物（IV ）：Ａ＝結合、Ｗ＝ＣＨＯＨ、Ｔｆ＝ＣＦ₃ＳＯ₂、Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ₃、Ｚ＝ＣＦ₃〕（1.70g）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート（66.57mg）を加える。混合物に一酸化炭素を５分間通気し、次いで一酸化炭素雰囲気下（バルーンを用いて維持）に室温で一晩撹拌する。次いで酢酸エチルを加え、有機溶液を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、真空下に溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン30：70）にかけて精製し、白色固体として標記化合物1.52gを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.15（s，1H，H（4）），5.86（m， 1H，H（6）），4.80（bm，1H，OH），4.32（m，1H，NHCH（CH₃）-），4.08（m， 1H，CH（OH）CF₃），3.75（s，3H，COOCH₃），1.35（d，3H，NHCH（CH ₃）-），0 .93（s，3H，Me（19）），0.73（s，3H，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：１７β−［Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（４−メチル−２−ヒドロキシペントー３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−｛［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペント−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペント−４−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル；及び１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−ヒドロキシプロプ−３−イル）カルバモイル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル。実施例６（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド〔化合物（IV）：Ｔｆ＝ＣＦ₃ＳＯ₂、Ａ＝結合、Ｗ＝ＣＨＯＨ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ，Ｚ＝ＣＦ₃〕。塩化メチレン（60ml）中の（２ＲＳ−３ＲＳ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩（792.8mg）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（0.6ml）を加える。50分後、３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−２−ピリジル〔化合物（VI）：Ａ＝結合、Ｔｆ＝ＣＦ₃ＳＯ₂〕（2.0g）を加え、溶液を室温で60時間撹拌する。溶液を塩化メチレンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄、硫酸ナトリウム上で脱水する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル80：20）にかけて精製し、白色固体として標記化合物1.7gを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：5.95（m，1H，H（4）），5.55（m，1H，NH），5.45（m ，1H，H（6）），4.65（m，1H，OH），4.50-4.00（m，2H，NHCH（CH₃）CH（OH） CF₃），1.35（d，3H，NHCH（CH ₃）-），0.93（s，3H，Me（19）），0.68（s，3H ，Me（18））。類似の手順に従って、以下の化合物を調製し得る：Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（４−メチル−２−ヒドロキシペント−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミドＮ−（１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−Ｎ−メチル−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペント−３− イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ− ３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペント−４−イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロプ−３ −イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ −３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド；及びＮ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ベンジル−２−ヒドロキシプロプ−３ −イル）−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ −３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド。実施例７（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−｛Ｎ−［１，１，１− トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル］カルバモイル｝アンドロスタ− ３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）；Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃ 、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ，Ｐ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＦ₃〕。テトラヒドロフラン；酢酸：水＝19：11：３（5.0ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−｛Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５− ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）；Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ，加熱する。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウム上で脱水する。真空下に溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン80：20）にかけて精製し、固体化合物 356mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.15（s，1H，H（4）），5.86（m， 1H，H（6）），4.80（bm，1H，OH），4.32（m，1H，NHCH（CH₃）-），4.08（m， 1H，CH（OH）CF₃），3.75（s，3H，COOCH₃），1.35（d，3H，NHCH（CH ₃）），0. 93（s，3H，Me（19）），0.73（s，3H，Me（18））。実施例８（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−１７β−｛Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］カルバモイル｝アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸メチル〔化合物（Ｖ）；Ａ＝結合、Ｒ＝ＣＨ₃、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ，ジメチルホルムアミド（1.60ml）、メタノール（1.60ml）及びトリエチルアミン（0.25ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ− ２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７ β−カルボキサミド〔化合物（IV）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート（21.1 mg）を加える。混合物に一酸化炭素を５分間通気し、次いで一酸化炭素雰囲気（バルーンにより維持）下に室温で一晩撹拌する。次いで酢酸エチルを加え、有機溶液を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、減圧下に溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン60：40）にかけて精製し、標記化合物480mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.15（s，1H，H（4）），6.45（d．1H，NH），5.86（m ，1H，H（6）），4.55（m，1H，H（2′）），4.19（m，1H，NHCH（CH₃）-），4. 03（m，1H，CH（OTHP）CF₃），3.95及び3.55（2m，2H，CH₂（6′）），1.20（d ，3H，NHCH（CH ₃）-），0.93（s，3H，Me（19）），0.73（s，3H，Me（18））。実施例９（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシブト−３−イル］−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド〔化合物（IV）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ塩化メチレン（60ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］−３ −オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド〔化合物（XI）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ， −ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（279mg）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.249ml）を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。次いで混合物を塩化メチレン（6ml）で希釈して、濾過する。濾液を５％塩酸（２×２ml）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２ml）、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウム上で脱水する。真空下に溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン70：30）にかけて精製し、標記化合物575m gを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：6.45（d，1H，NH），5.95（m，1H，H（4）），5.45（m ，1H，H（6）），4.55（m，1H，H(2′）），4.19（m，1H，NHCH（CH₃）-），4.0 3（m，1H，CH（OTHP）CF₃），3.95及び3.55（2m，2H，CH₂（6′）），1.20（d， 3H，NHCH（CH ₃）-），0.93（s，3H，Me（19）），0.68（s，3H，Me（18））。実施例１０（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−３−イル］−３−オキソ−アンドロスト−４ −エン−１７β−カルボキサミド〔化合物（XI）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、塩化メチレン（33ml）中の（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４− エン−１７β−カルボキサミド〔化合物（XI）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、（840mg）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（0.40ml）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（17mg）を加え、溶液を室温で一晩撹拌する。塩化メチレンで希釈後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させる。粗油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル50：50）にかけて精製し、標記化合物650mgを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：6.38及び6.48（2d，1H，NH（21）），5.73（s，1H，H （4）），4.55（m，1H，H（2′）），4.19（m，1H，NHCH（CH₃）-CH（OTHP）CF₃ ），4.03（m，1H，NH-CH（CH₃）-CH（OTHP）CF₃），3.95及び3.55（2m，2H，CH₂ （6′）），1.20（d，3H，NHCH（CH₃）），1.18（s，3H，Me（19）），0.87及び 0.85（2s，3H，Me（18））。実施例１１（２２ＲＳ−２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボキサミド〔化合物（XI）：Ａ＝結合、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、塩化メチレン（30ml）中の（２ＲＳ−３ＲＳ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩〔化合物（VII）：Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＣＨ₃、Ｒ₃＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｚ＝ＣＦ₃〕（525mg）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.39ml）を室温で加える。30分後、固体のＳ−２−ピリジル−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−１７β−カルボチオエート〔化合物（XII）：Ａ＝結合、する。塩化メチレンで希釈後、反応混合物を１Ｎの塩酸、水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水する。真空下に溶媒を除去し、粗生成物（1.1g）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル60：40）にかけて精製し、固体の（２２ＲＳ −２３ＲＳ）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イル）−３−オキソ−アンドロスタ−４−エン−１７β−カルボキサミド890mgを得る。実施例１２それぞれ活性物質250mgを含む経口使用用の計量錠剤を以下のように製造した。組成（10,000錠分）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ− ２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］− アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸 2500g コーンスターチ 275g タルク粉末 187g ステアリン酸カルシウム 38g 活性物質をメチルセルロースの４w/v％水溶液で顆粒化した。乾燥した顆粒に、残りの成分の混合物を加え、最終混合物を適当な重量の錠剤に圧縮成形した。実施例１３それぞれ活性物質250mgを含む経口使用用の２ピース構成硬質ゼラチンカプセル剤を以下のように製造した。組成（10,000カプセル剤分）１７β−［Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ− ２−オキソブト−３−イル）カルバモイル］− アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸 2500g ラクトース 1000g コーンスターチ 300g タルク粉末 65g ステアリン酸カルシウム 35g 活性物質をスターチ／ラクトース混合物、次いでタルク及びステアリン酸カルシウムと混合した。Detailed Description of the Invention Side chain fluoro-substituted 3-carboxysteroid The present invention relates to a novel 3-carboxysteroid whose side chain is fluoro-substituted, Et al., A pharmaceutical composition containing them, and testosterone 5α-reductase inhibitor It relates to the use of said compounds as inhibitors of the androgenic effects of harm. The action of testosterone on specific androgen-responsive tissues is mainly 5 mediated by the dihydrotestosterone (DHT), an α-reducing metabolite ( Bruchowsky N., Wilson J. D., J. Bio1. Chem.243, 5953, 1968). Test The conversion of terone to dihydrotestosterone is catalyzed by the enzyme 5α-reductase. When 5α-reductase is inhibited, dihydrotestosterone Formation is diminished and its specific androgenic effect is weakened or prevented. 5α-reductase inhibitors are associated with hyperandrogenism, such as benign prostatic hypertrophy. And certain prostate disorders such as prostate cancer and acne, seborrhea, hirsutism in women Medically for the treatment of certain skin-hair conditions such as psoriasis and male pattern baldness Applicable (Siiteri PK, Wilson JD, J. C1in. Invest.49, 1737, 1970; Price V. H., Arch. Dermatol,III, 1496, 19 75; Sandberg A. A., Urology17, 34, 1981). Breast cancer is also due to androgens It is well known that it is aggravated by the presence of the 5α-reductase. The use of harmful agents can be effective. Androst-4-en-3-one-17β-Ca Rubonic acid and its methyl ester (Voigt and Hsia, endocrinology,92, 1216 ( 1973); Canadian Patent No. 970,692) described as a 5α-reductase inhibitor. Included in the first steroid compound being listed. Two kinds of 5,10-secostello having 3-keto-4,5-diene system in an expanded ring Was found to be a selective inhibitor of rat epididymis 5α-reductase. (Robaire et al., J. Steroid Biochem.8, 307-310 (1977)). (20R) -4-diazo-21-hydroxy-20-methyl-5α-pregna N-3-one and its analogs show the enzymatic activity of testosterone 5α-reductase. It has been announced that it is an anti-inflammatory agent (Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.95 273-80 (1980); U.S. Pat. No. 4,317,817). Another group of enzyme irreversible inhibitors of 5α-reductase is Quality 3-keto- △^Four-Introducing a 6-methylene moiety into progestins and androgens Manufactured by entering (Petrow et al., Steroids38, 352-53 (1981); Rice National Patent No. 4,396,615). Only recently have unsaturated derivatives of 3-carboxysteroid been tested. It was reported to be a non-competitive 5α-reductase inhibitor for ron (Biorg. C). hem.17, 372-376 (1989); European Patent Application No. 0289327 and European Patent Application No. 05672. 71 A2). 4-Azasteroid is clearly the most studied steroid-5α-le It is a dactase inhibitor. This compound, known in the art, has been published in numerous publications. Published in entertainment and patent literature. In particular 17β-acyl amides and their substitutes Acne substances are described in J. Med. Chem.27, 1690-1701 (1984), J. Med. Chem.29， 2298-23 15 (1986), European Patent Application No. 0004949; US Patent No. 4,377,584; European Patent Application No. 0155096; U.S. Patent No. 4,845,104; European Patent Application No. 0462662; European Patent Issued No. 0484094 A2; US Pat. No. 4,859,681; WO 91/12261. The present invention has the following formula (I) [In the formula, A is a single bond or a linear or branched C_1-C₆Alkylene; R₁Is a hydrogen atom or C optionally substituted with one or more fluorine atoms₁-C₆Al Is a kill group; R₂Is (A) Fluoro, C₁-C_FourAlkoxycarbonyl, carbamoyl, carboxy, Hydroxy, C₁-C_FourAlkoxy, amino, di-C₁-C_FourAlkylamino, mel Capto and C₁-C_FourOptionally substituted with one or more substituents selected from alkylthio C₁-C₆Alkyl group; (B) C optionally substituted with one or more fluorine atoms_Five-C₇Cycloalkyl Is C₆-C_TenCycloalkylalkyl group; (C) unsubstituted or halogen, C₁-C_FourAlkyl, C₁-C_FourAlkoxy, hydroxy Ring-substituted ants with one or more substituents selected from di- and trifluoromethyl Or C₇-C_TenAn arylalkyl group; or (D) the heterocycle contains one or more heteroatoms selected from N, O and S, and C which is unsubstituted or ring-substituted with one or more fluorine atoms₆-C_TenHeterocyclic alk Is a heterocyclylalkyl group; R₃Is hydrogen, C₁-C_FourAlkyl group, or unsubstituted or halogen, C₁-C_Four Alkyl, C₁-C_FourSelected from alkoxy, hydroxy and trifluoromethyl Aryl or C ring-substituted with one or more substituents₇-C_TenAryl Is a kill group; Z is: (A ') C optionally substituted with one or more fluorine atoms₁-C₆Alkyl group; (B ')-OR_FiveGroup (where R_FiveIs C₁-C₆An alkyl group); or Independently hydrogen, C₁-C₆Alkyl, C_Five-C₇With cycloalkyl or phenyl Yes or R₆And R₇Is selected from oxygen and nitrogen, together with the nitrogen to which it is attached. 5 or 6 atoms optionally containing at least one additional heteroatom selected Form a saturated heteromonocycle) Where Z is a group OR as defined in (b ′) above._FiveIf R₂Is (a) fluoro , C₁-C_FourAlkoxycarbonyl, carbamoyl, carboxy, C₁-C_FourArco Xy, amino, di-C₁-C_FourAlkylamino, mercapto and C₁-C_FourAlkyl C substituted with one or more substituents selected from thio₁-C₆Alkyl group, or ( b) C which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine atoms_Five-C₇Cycloalkyl Kuha C₆-C_TenIt is a cycloalkylalkyl group] There is provided a compound having: -Shows the configuration, i.e. the substituents on the plane of the ring. Side chain key The configuration of the Rallar center is not specified. The present invention provides a single "R" and "S" error. It is intended to include pimers as well as their "RS" mixtures. The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I). The α-fluorinated ketone forms a stable gem-diol with water and therefore hydrates It may be obtained as a mixture of substance form and ketone form, the ratio of which is a steric factor. And electronic factor [Where R and R₁Is a comprehensive substituent] It is known in the chemical literature that it depends on (Hudlicky H., Chemistry o. f Organic fluorine compounds, 2nd edition, Ellis Horwood Ltd.). As used herein, an α-fluorinated ketone is one that includes these two forms, Whether it is a pure ketone form or a pure hydrate (gem-diol) form , Or that which may exist as a mixture of ketone and hydrate forms. The invention further provides all the possible isomers having the formula (I) and their mixtures. Also includes. Also included within the scope of the invention are metabolites and precursors of compounds of formula (I). It In the present specification, an arylalkyl group, a cycloalkylalkyl group and a heteroalkyl group The alkyl group and aliphatic portion of the cyclic alkyl group may be straight or branched. C₁-C_FourAlkyl groups are, for example, methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl. Or it may be tert-butyl. C₁-C₆Straight chain or branched chain alkylene is, for example, straight chain or branched chain C₁-C_Four Alkylene, especially H₂-CH₂May be −. C₁-C₆Alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Ru, n-butyl, isobutyl, se c-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neopentyl It may be le, n-hexyl or iso-hexyl. C₁-C₆The alkyl group is Unsubstituted or one or more, preferably 3, 4, 5 or 6 fluorogens May be substituted with a child, especially fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl. Chill, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 1-trifluoromethylethyl, 2-trif Luoromethylprop-1-yl, pentafluoroethyl, 1,1,1-3,3,3 3-hexafluoroprop-2-yl or 4,4,5,5,5-pentafluoro It may be pentyl. C₁-C_FourAlkoxycarbonyl groups are, for example, methoxy-, ethoxy-, pro- Be poxy- or butoxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl. Yes. C₁-C_FourAlkoxy groups are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy. It may be xy, preferably methoxy. Di- (C₁-C_Four-Alkyl) amino may be, for example, dimethylamino . C₁-C_FourThe alkylthio group is, for example, , Methylthio, ethylthio, propylthio or butylthio, preferably methyl It may be thio or ethylthio. C substituted with one or more substituents other than fluorine₁-C₆The alkyl group is, for example, CH₂SH, CH₂SCH₂CH₃, CH₂CH₂SCH₃, CH₂OH, CH₂OCH₃ , CH (OH) CH₃, CH (OCH₃) CH₃, CH₂CONH₂, CH₂CH₂C ONH₂, CH₂COOH, CH₂CH₂COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, C_Five-C₇Cycloalkyl is, for example, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloalkyl. It may be cloheptyl. C₆-C_TenA cycloalkylalkyl group is, for example, (C_Five-C₇Cycloalkyl ) Alkyl, preferably (C_Five-C₇Cycloalkyl) methyl or (C_Five-C₇Shi Chloroalkyl) ethyl, especially unsubstituted or one or more, preferably one fluorine Atom-substituted cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclopentyl Lumethyl, especially 1-fluor It may be ro-1-cyclohexylmethyl. Aryl groups are, for example, unsubstituted or one or more, preferably one, chloro, bromo. Lomo, Fluoro, C₁-C_FourAlkyl, preferably methyl, C₁-C_FourAlkoxy, Phenols preferably substituted with methoxy, hydroxy, or trifluoromethyl groups. Nyl, especially 4-methylphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphen It may be nil, 4-trifluoromethylphenyl, 4-fluorophenyl. C₇-C_TenThe arylalkyl group is, for example, unsubstituted, or one or more, preferably Is 1 or 2 chloro, bromo, fluoro, C₁-C_FourAlkoxy, preferably Is a phenyl ring-substituted with a methoxy, hydroxy or trifluoromethyl group (C₁ -C_FourAlkyl), preferably benzyl, especially 4-hydroxybenzyl, 4- Methoxybenzyl, 4-hydroxy-3-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxy Cibenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 2-fluorobenzyl, 3-phenyl Luorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 3-fluoro-4-hydroxybenzyl May be le. C₆-C_TenThe heterocyclic alkyl group is, for example, unsubstituted or one or more, preferably Is ring-substituted with one fluorine atom Heterocyclic (C₁-C_FourAlkyl), eg heterocyclic methyl, preferably imidazoli Ru-methyl or indolyl-methyl, especially (4-imidazolyl) -methyl, ( 3-indolyl) -methyl, (5-fluoroindolyl) -methyl, (6-full) May be oloindolyl) -methyl or (3-imidazolyl) -methyl . Is preferred. R₁Is preferably hydrogen or methyl. R₂Is the most common natural, optionally substituted with one or more fluorine atoms. Alternatively, it is preferably a side chain of an unnatural amino acid. R₂Is an unsubstituted C₁-C₆In the case of an alkyl group, it may be methyl, ethyl, n-pro Pill, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, te rt-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, n-hexyl, iso-hex It is preferably sill. R₂Is replaced by C₁-C₆In the case of an alkyl group, the group is -CH₂F, -CHF₂, CF₃ , CF₃-CH₂-, CF₃-CH₂− CH₂-, CF₃-CH₂-CH₂-CH₂-, CF₃-CF₂-CH₂-CH₂-CH₂-, CH₃O-CH₂-, CH₃-S-CH₂ -CH₂It is preferably −. R₂Is C_Five-C₇In the case of cycloalkyl, the group is preferably cyclohexyl. New R₂Is C₆-C_TenIn the case of cycloalkylalkyl, the group is cyclohexylmethyl Is preferred. R₂When is an aryl, the group is preferably phenyl. R₂Is C₇-C_TenIn the case of arylalkyl, the group is preferably benzyl . R₂Is a heterocyclic alkyl, the group is (3-imidazolyl) methyl or (3 -Indolyl) methyl is preferred. R₃Is preferably hydrogen, methyl, ethyl, phenyl, benzyl. Z is C as defined in (a ′) above₁-C₆In the case of alkyl, the group is methyl, ethyl , Trifluoromethyl, 2,2,2 -Trifluoroethyl, pentafluoroethyl, n-propyl, n-butyl, s It is preferably ec-butyl. Z is a group OR defined in (b ') above_Fivein the case of, R_FiveIs preferably methyl, ethyl, t-butyl. The group is -NH₂, -NHCH₃, -NHC₂H_Five, -NHCH (CH₃)₂, -NH C (CH₃)₃, -NHCH₂C (CH₃)₃, -N (C₂H_Five)₂, -N [CH (CH₃ )₂]₂, It is preferably morpholinyl. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include inorganic acids such as nitric acid, hydrochloric acid, odors. Hydrofluoric acid, sulfuric acid, perchloric acid and phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid, propion Acid, glycolic acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid , Acid addition salts with citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid and salicylic acid, average And pharmaceutically acceptable bases such as alkali metals such as sodium or Is kalilum, or an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, Or like zinc or magnesium hydroxide Inorganic base, or, for example, methylamine, diethylamine, trimethylamine Mines, ethylamines and heterocyclic amines, aliphatic amines such as piperidine Salts including organic bases such as amines. A preferred class of compounds of the invention are compounds of formula (I) A is a single bond; R₁Is hydrogen or methyl; R₂Is methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, te rt-butyl, trifluoromethyl, 1-trifluoromethyleth-1-yl, 2-trifluoromethylprop-1-yl, 2-methylthioeth-1-yl, me Toxoxymethyl, phenyl or benzyl; R₃Is hydrogen or methyl; Z is methyl, n-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, or Is a group OR_Five(Where R_FiveIs methyl, (Where R₆And R₇Are each independently hydrogen, ethyl, isopropyl, neope And Z is a group OR as defined above._FiveIf R₂Is a tiff Luoromethyl, 1-trifluoromethyleth-1-yl, 2-trifluoromethylprop-1- And is 2-methylthioethyl, methoxymethyl}. Examples of specific compounds preferred in the present invention include: (1) 17β- [N- (2-oxobut-3-yl) carbamoyl] andross Ta-3,5-diene-3-carboxylic acid; (2) 17β- [N- (3-methyl-2-oxobut-3-yl) carbamoyl ] Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; (3) 17β-{[N- (2-oxobut-3-yl) -N-methyl] carbamo Ill} androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; (4) 17β- [N- (4-methyl-oxopent-3-yl) carbamoyl] Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; (5) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobut-3-yl ) Carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; (6) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3- Methyl-2-oxobut-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-di Ene-3-carboxylic acid; (7) 17β-{[N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobut-3-i Ru) -N-methyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-carbo Acid; (8) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxope Unt-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3-carvone acid; (9) 17β- [N- (1,1,1,2,2-pentafluoro-3-oxopene To-4-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid ; (10) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-phenyl-2-oxy Soprop-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3-cal Boric acid; and (11) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-benzyl-2-oxy Soprop-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3-cal Boric acid Is mentioned. The preferred compounds listed above are defined for formula (I) in order of their progressive number. The following table summarizes the substituents Do: A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is Expression (II): [In the Formula, R is a linear or branched C₁-C_FourAlkyl group, A, R₁, R₂, R₃ And Z is as defined above], or (2) Formula (III): [In the formula, A, R₁, R₂, R₃And Z is as defined above] Is oxidized to convert the compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired, and And / or, if desired, from separating the isomer mixture of formula (I) into single isomers It can be obtained by Hydrolysis of a compound of formula (II) according to process variant (1) may be carried out, for example, with methanol, In a suitable solvent such as ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, for example, Such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, or preferably lithium hydroxide Different times over hours to days in the presence of concentrated aqueous alkali metal hydroxide solution. At a temperature in the range of about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, optionally under an inert atmosphere of nitrogen. You can go to. Oxidation of compounds of formula (III) by method variant (2) is described, for example, in Synthesis 1981, 1 The Swern method described in 65 may be used. In particular, the oxidation is performed by dissolving the compound in a solvent such as methylene chloride at about -78 ° C. ~ Room temperature at a temperature in the range of about 15 minutes to about 2 hours, dimethylsulfoxide And oxalyl chloride. Z is a fluorinated alkyl group, especially CF₃Group, the oxidation is Tetr. Lett. 198 7,28, 4259 may also be used successfully. The compound of formula (I) was converted into its pharmaceutically acceptable salt using standard procedures. To obtain the free compound from the corresponding salt, or to convert the isomer mixture of formula (I) into a single isomer. You may separate. The compound of formula (II) has the formula (IV): [In the formula, Tf represents a trifluoromethanesulfonyl group (CF₃-SO₂−) And W Is a carbonyl group or a -CH- group, where P is a hydrogen or hydroxy functional group. Protective groups And R₁, R₂, R₃And Z are as defined above] Can be obtained by carboalkoxylation of a compound having Therefore, when W is a carbonyl group, Formula (V) [In the formula, R, R₁, R₂, R₃, Z and P are as defined above] To obtain a compound having Further, in the case where a hydroxy functional protecting group P is present in the compound of formula (V), , P may be removed and the compound may be converted to a compound of formula (II) by oxidation. It Carboxylation can be accomplished, for example, by using a suitable organic solvent, preferably dimethylformami A compound of formula (IV) in DMF To a solution of an organic base such as triethylamine (TEA), eg bis (Triphenylphosphine) palladium (II) acetate or bis (triphenyl) A palladium complex such as ruphosphine) palladium (II) chloride and C₁-C_Four It can be carried out by treating with an alkyl alcohol. In some cases, the palladium complex is a phosphine such as triphenylphosphine. And palladium (II) acetate or palladium (II) chloride, for example. Can be formed in situ by adding separate palladium salts separately . Further, the reaction mixture is bubbled with carbon monoxide (CO) for a few minutes and then the mixture is aerated. , Under a CO balloon for a time in the range of 1 to 48 hours at a temperature in the range of 0 to 40 ° C. Stir. A similar method is described, for example, in Tetr. Lett. 26 (8), 1109-12, (1985) It is listed. Suitable protecting groups for hydroxy functional groups are, for example, tetrahydropyranyl groups or A ryl group, preferably trimethylsilyl or dimethyl tert-butylsilyl. You can The protecting group for the hydroxy functional group of the compound of formula (V) is It can be removed by conventional methods known in the art. Oxidation of the compound of formula (V) [wherein P is hydrogen] is carried out by the method variant ( It may be carried out similarly to the oxidation of the compound of formula (III) of 2). The compound of formula (IV) has the formula (VI) [Wherein A is as defined above] A compound having the formula (VII): [In the formula, R₁, R₂, R₃, W and Z are as defined above] It can be obtained by reacting with a compound having The reaction between the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII) can be carried out, for example, by CH₂Cl₂, THF, AcOEt, DMF, Benz At temperatures in the range of about 0 ° C. to about 100 ° C., optionally in an inert solvent such as Organics such as pyridine, p-dimethylaminopyridine or triethylamine It may be carried out in the presence of a base for times ranging from about 1 hour to about 5 days. Compounds of formula (VII) are N-salt-derivatives, preferably hydrochloride or tri- Often used as a fluoroacetate, free amino groups are Lysine or Tri-C₁-C₆An alkylamine, preferably triethylamine It is formed in situ in the presence of such an organic base. The compounds of formula (VI) are known compounds (European patent application No. 0465123 A2). Compounds of formula (VII) may be prepared by known methods, eg of formula (VIII): [In the formula, R₁, R₂, R₃And Z are as defined above, Y is for example N- Benzoyl, N-benzyloxycarbonyl (Cbz), N-tert-butoxy Sicarbonyl (BOC), 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (TCl OC), 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl (Tbcoc), triflu Oroacetyl (Tfac) With amino protecting groups commonly used in the synthesis of α-amino acids and peptides such as is there〕 It can be obtained by deprotecting a compound having The reaction conditions for deprotection depend on the amino protecting group used. For example, when Y is a BOC group, the reaction can be performed, for example, with methylene chloride, chloroform or Is in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in a solvent such as ethyl acetate. And optionally tert-butyl cation scaveng such as thioanisole In the presence of a jar, at a temperature in the range of about 0 ° C to about 40 ° C, for a time in the range of half an hour to 24 hours. You can go for a while. Formula (VIII) [wherein R₁, R₂, R₃And Y are defined above Is as defined above). [In the formula, R₁, R₂, R₃, Y is as defined above and X is a carboxy functional group. Is an activating group of A compound having the formula (X): It can be obtained by reacting with a compound having X is, for example, the following group: It may be one of In a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate or dimethylformamide for about half an hour to It may be carried out at a temperature in the range of about 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for a time in the range of 24 hours. Formula (VIII) [wherein R₁, R₂, R₃And Y are as defined above, Z is C₁ -C₆The compound having an alkyl group] is a known compound, for example, α- Starting from amino acids, J. 0. C.48, 2260-2266 (1983) or Da kin-West reaction (J. Biol. Chem.78, 91, 1928) Therefore, it can be manufactured. Formula (VIII) [wherein R₁, R₂, R₃Is as defined above and Z is OR_FiveOn the basis Are present in the art. Formula (VIII) [wherein R₁, R₂, R₃And Y are as defined above and Z is 1 C substituted with one or more fluorine atoms₁-C₆A compound having an alkyl group] Known compounds, which can be obtained by known methods, for example, Z is CF₃In the case of, the compound is Tetr. Lett. 27 (2), 135-138 (1986) and Tetr. L ett. 27 (14), 1579-1582 (1986). Formula (IV) [In the formula, Tf is trifluoromethanesulfonic acid A suitable protecting group, A, R₁, R₂, R₃And Z are as defined above] The compound having the formula (XI): R is a protecting group of₁, R₂, R₃And Z are as defined above. Is Can be obtained from a compound having The reaction comprises reacting a compound of formula (XI) in a solvent such as methylene chloride, and Organic sterically hindered bases such as 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine The liquid is placed in an inert atmosphere at a temperature in the range of 0 ° C to about 50 ° C for a time in the range of several minutes to about 3 hours. Under air, for example under nitrogen, treated with trifluoromethanesulfonic anhydride Good. R, which is a protecting group for Roxy group, A, R₁, R₂, R₃And Z are as defined above A compound having the formula: Is as defined above] and can be obtained by protecting It A preferred protecting group for the hydroxy group of compounds of formula (XI) is, for example, tetrahydro Pyranyl or trimethylsilyl, the protection being the usual ones known in the art. Do under conditions. R₃And Z is as defined above], [Wherein X is the activity of a carboxyl functional group as defined for the compound of formula (IX). Is a activating group and A is as defined above] Obtained by reacting a compound having the formula with a compound of formula (VII) as defined above be able to. The compound of formula (III) has the formula (V) [wherein R is a straight chain or branched chain C₁-C_FourArchi Group, P is hydrogen, R is₁, R₂, R₃And Z are as defined above ] The compound can be obtained by hydrolysis. Hydrolysis of the compound of formula (V) is carried out by adding a compound of formula (II) according to method variant (1). It may be carried out as described for water splitting. The compounds of formula (I) of the present invention are specific for the testosterone 5α-reductase enzyme. It is a potent anti-androgen agonist. For example, the inhibitory effect of the compound of the present invention on 5α-reductase is described below. Measurements were made in vitro according to the procedures listed.In vitro assay for 5α-reductase inhibition Using the granular fraction from the homogenate of hyperplastic human prostate as the enzyme source, 5α- The inhibitory effect of reductase was evaluated. Centrifuge prostate homogenate at 140,000 xg To prepare a granular fraction. The pellet obtained was washed several times and resuspended in buffer,~ Stored at -80 ° C in aliquots containing 10 mg protein / ml. Dithiothreitol 1 mM, NADPH 5 mM, [¹⁴C] Testosterone 1 μM, Aliquots of enzyme preparation and TRIS-HCl buffer containing various concentrations of inhibitor. Assay for 5α-reductase was performed in a final volume of 0.5 ml in 40 mM buffer (pH 5.5). After incubating at 37 ℃ for 30 minutes, add 2 ml of cold diethyl ether to react. Stop, separate the organic phase,₂Evaporated down and resuspended in ethyl acetate. Chloroform, acetone and n-hexane (2: 1: 2) were used as a developing solvent system. The testosterone metabolites in this extract were used for silica gel F254 plate (Mer ck) separated by TLC above. Scan the plate for radioactivity and print by TLC analyzer (Berthold) Quantitative plots were analyzed. 5α-reducing metabolites (5α-dihydrotestostere Ron, 3α- and 3β-androstanediol) regions¹⁴C-test for radioactivity Compared with total radioactivity in the area of sterone and 5α-reducing metabolites, testosterone Fractional 5α-reduction was calculated. The control 5α-reductase activity was calculated by plotting the log of inhibition rate vs. inhibitor concentration. Concentration of each compound required to reduce by 50% (IC₅₀) Was measured. Given the activity demonstrated in the above test methods, the compounds of the present invention It is desirable that the action is reduced by the 5α-reductase inhibitory action, for example, Prostatic hypertrophy, prostate and breast cancer, and, for example, acne, seborrhea, female It is therapeutically useful for certain skin-hair conditions such as hirsutism and male pattern baldness. possible. Thus, a mammal, for example a human or animal, is a pharmaceutically active substance as defined above. Formula of efficacy A method comprising administering a compound of (I) and (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Can be treated by the method. The toxicity of the compounds of the present invention is negligible and therefore they can be safely used in therapeutic agents. Can be used. The compounds of the present invention can be used in various dosage forms such as orally in tablets. Agent, capsule, sugar or film coated tablet, liquid solvent or suspension In the form of a turbid formulation; in the rectum, in the form of a suppository; parenterally, eg, intramuscularly, Or by subcutaneous injection or infusion; or topically, for example in the form of a cream Can be administered. The dose depends on the age, weight, condition of the patient and the route of administration, and The dose used for oral administration to adults is 1 to 3 times a day, and It may range from about 1 to 200 mg. As already mentioned, the invention relates to the compounds according to the invention and the medicines in combination with them. Pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient (which may be a carrier or diluent) Includes. The pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention are usually prepared according to conventional methods and are It is administered in a suitable form. For example, solid oral dosage forms include diluents with active compounds, For example, lactose, dextrose, sucrose, cellulose, cornstar Or potato starch; lubricants such as silica, talc, stearic acid, soot Magnesium or calcium thearate and / or polyethylene glycol Binders such as starch, gum arabic, gelatin, methylcellulose, mosquitoes Ruboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone; Separation agents, eg supra Tart, alginic acid, alginate or sodium glycolate starch; foaming Sex mixtures; dyes; sweeteners; humectants such as lecithin, polysorbates, lauri Lusulfate; as well as the physiologically inert non-toxicity commonly used in pharmaceutical formulations It may contain a substance. The pharmaceutical preparation may be prepared by a known method, for example, mixing, granulation, It may be manufactured by tableting, sugar coating or film coating methods. Liquid dispersions for oral administration may be eg syrups, emulsions and suspensions. Yes. Syrups can be used as carriers, for example saccharose or glycerine and / or Sucrose containing mannitol and / or sorbitol Often, syrups, especially those administered to diabetics, use glucose as a carrier. Glucose is poorly metabolized or only very small amounts can be metabolized to glucose, e.g. It may contain only substances such as rubitol. Suspensions and emulsions may be formulated as carriers, for example natural rubber, agar, sodium alginate. Um, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl chloride It may contain alcohol. Suspensions or solutions for intramuscular injection may be combined with the active compound in a pharmaceutically acceptable carrier. , Eg, sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, eg, pro It may contain pyrene glycol and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride. . The solvent for subcutaneous injection or infusion contains, for example, sterile water as a carrier, and preferably contains It may be in the form of a sterile, aqueous, isotonic aqueous salt solution. Suppositories are pharmaceutically acceptable carriers, such as cocoa butter, with the active compound, Polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surface active It may include a sex agent or lecithin. Conventional carriers may be used for topical formulations. The present invention is especially useful as a therapeutic agent for testosterone 5α-reductase inhibitors. A compound of formula (I) or a medicament for use in the method of treatment of the human or animal body by method Further provided are the pharmaceutically acceptable salts thereof. The present invention further has use as a testosterone 5α-reductase inhibitor. Use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for provide. The invention is further described by the following examples. The NMR data described is CDCl₃It was measured in. As used herein, the abbreviations THF, DMF, DDQ are tetra Hydrofuran, dimethylformamide and 2,3-dichloro-5,6-dicyano Means benzoquinone. Used to identify compounds in the examples below The nomenclature refers to the skeleton numbers as shown below. Example 1 (22RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobut- 3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Compound (I); A = bond, R = H, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, Z = CF₃] . (22RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobuto -3-yl) carbamoyl] and Methyl rosta-3,5-diene-3-carboxylate [Compound (II): A = bond, R = CH₃, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, Z = CF₃] (160mg), methanol A mixture of (6.6 ml) and aqueous lithium hydroxide (70 mg in 1.6 ml of water) was stirred at room temperature for 7 days. Stir. Evaporate the methanol under vacuum and add water. Acidify the mixture with 1N HCl And extract with methylene chloride. Wash the organic layer with brine and water until neutral. Dehydrate over sodium sulfate and remove the solvent under vacuum. The resulting yellowish solid is flash chromatographed on silica gel (dissolved). Release agent: ethyl acetate / n-hexane 50:50 to 70:50) and purified to give the ketone form And 118.0 mg of the title compound as a white solid as a mixture of hydrate form (ratio 1: 2) (Melting point: 210-220 ° C., decomposition). C_{twenty five}H₃₂F₃NO₂H₂Elemental analysis of O: Calculated values: C, 61.84%, H, 7.06%, N, 2. 88%; Found: C, 61.40%, H, 7.11%, N, 2.77%. NMR (CDCl₃) Δ: 12.10 (bs, 1H, COOH), 8.35 (m, CONH, ketone form ), 7.35 and 7.18 (2d, CONH, hydrate form), 7.1-7.0 (m, C (OH))₂), 6.92 ( s, 1H, H (4)), 5.82 (M, 1H, H (6)), 4.59 (m, NH-CH(CH₃) COCF₃Ketone form), 4.11 (m, NHCH (CH₃) COCF₃Hydrate form), 1.10 and 1.25 (2d, 3H, NH-CH (CH ₃) COCF₃), 0.8 3 (s, 3H, Me (19)), 0.60 and 0.57 (2s, 3H, Me (18)). The following compounds may be prepared according to similar methods: 17β- [N- (2-oxobut-3-yl) carbamoyl] androstar 3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (3-methyl-2-oxobut-3-yl) carbamoyl] a Ndrosta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β-{[N- (2-oxobut-3-yl) -N-methyl] carbamoyl } Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (4-methyl-2-oxopent-3-yl) carbamoyl] Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-methyl-2-oxobut- 3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β-{[N- (1,1,1-trifluoro-2-o Xoxobut-3-yl) -N-methyl] carbamoyl} androsta-3,5-di Ene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopento -3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1,2,2-pentafluoro-3-oxopento- 4-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-phenyl-2-oxopro P-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid ;as well as 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-benzyl-2-oxopro P-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid .Example 2 (22RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobut- 3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid methyl ester [Compound (II): A = bond, R = CH₃, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, Z = CF₃]. 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2 in methylene chloride (2.4 ml) -Hydroxybut-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene- 3-Carboxylic acid (22RS-23RS) methyl [compound (V): A = bond, P = H, R = CH₃, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, Z = CF₃] (250 mg) solution Was prepared according to the usual procedure, oxalyl chloride in methylene chloride (6.3 ml). (0.194 ml) and dimethyl sulfoxide (0.351 ml) in a stirred solution at -15 ° C for 10 minutes or more. Add in The reaction mixture was maintained at this temperature for 30 minutes and triethylamine (0.359m l) is added, then warmed to room temperature and stirred for a further 2.5 hours. Add water and separate the organic phase. Separate and extract the aqueous layer several times with ethyl acetate. Wash the combined organic extracts with water, Dehydrate over sodium sulfate and remove the solvent under vacuum. The crude product was subjected to flash chromatography on silica gel (eluent: methyl chloride). Len / acetone 95: 5) and purified, trifluoroketone and its hydrate 160 mg of the title compound are obtained as a mixture with the form. NMR (CDCl₃) Δ: 8.35 (m, CONH, ketone form), 7.35 and 7.18 (2d, CO NH, hydrate form), 7.1-7.0 (m, C (O H)₂), 6.92 (s, 1H, H (4)), 5.82 (m, 1H, H (6)), 4.59 (m, NH-C)H(CH₃ ) COCF₃Ketone form), 4.11 (m, NHCH(CH₃) COCF₃Hydrate form), 3.75 (s, 3H ， COOCH₃), 1.10 and 1.25 (2d, 3H, NH-CH (CH3) COCF₃), 0.83 (s, 3H, Me ( 19)), 0.60 and 0.57 (2s, 3H, Me (18)). The following compounds may be prepared following similar procedures: 17β- [N- (2-oxobut-3-yl) carbamoyl] androstar Methyl 3,5-diene-3-carboxylate; 17β- [N- (3-methyl-2-oxobut-3-yl) carbamoyl] a Methyl ndrosta-3,5-diene-3-carboxylate; 17β-{[N- (2-oxobut-3-yl) -N-methyl] carbamoyl } Androsta-3,5-diene-3-carboxylate methyl; 17β- [N- (4-methyl-2-oxopent-3-yl) carbamoyl] Methyl androsta-3,5-diene-3-carboxylate; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-methyl-2-oxobut- 3-yl) carbamoyl] andro Methyl star-3,5-diene-3-carboxylate; 17β-{[N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobut-3-yl) -N-methyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Methyl; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopento -3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Chill; 17β- [N- (1,1,1,2,2-pentafluoro-3-oxopento- 4-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid methyl ester Le; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-phenyl-2-oxopro P-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Methyl; and 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-benzyl-2-oxopro P-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Methyl.Example 3 (22RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobut- 3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Compound (I): A = bond, R = H, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, Z = CF₃]. (22RS-23RS) -17β- [N- (1, 1,1-trifluoro-2-hydroxybut-3-yl) carbamoyl] and Rostane-3,5-diene-3-carboxylic acid [compound (III): A = bond, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H, Z = CF₃] (140 mg) solution, follow normal procedure Oxalyl chloride (0.114 ml) and dimer in methylene chloride (3.70 ml) prepared by Add to a stirred solution of tyl sulfoxide (0.206 ml) at -15 ° C within 10 minutes. Reaction mixture Keep the mixture at this temperature for 30 minutes, add triethylamine (0.211 ml), then Warm to warm and stir an additional 2.5 hours. Water is added, the organic phase is separated and the aqueous layer is extracted several times with ethyl acetate. Combined The organic extract is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed under vacuum. Flash chromatography of the crude product (eluent: ethyl acetate / n-hexa 70:50) to give 80 mg of the title compound. NMR (CDCl₃) Δ: 12.10 (bs, 1H, COOH), 8.35 (m, CONH, ketone form), 7.35 and 7.18 (2d, CONH, hydrate form), 7.1-7.0 (m, C (OH)₂), 6.92 (s, 1H, H (4)), 5.82 (m, 1H, H (6)), 4.59 (m, NH-C)H (CH₃) COCF₃Ketone form), 4.11 (m, NHCH(CH₃) COCF₃Hydrate form), 1.10 and And 1.25 (2d, 3H, NH-CH (CH₃) COCF₃), 0.83 (s, 3H, Me (19)), 0.60 and 0. 57 (2s, 3H, Me (18)). The following compounds may be prepared following similar procedures: 17β- [N- (2-oxobut-3-yl) carbamoyl] androstar 3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (3-methyl-2-oxobut-3-yl) carbamoyl] a Ndrosta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β-{[N- (2-oxobut-3-yl) -N-methyl] carbamoyl } Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (4-methyl-2-oxopent-3-yl) carbamoyl] Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-methyl-2-oxobut- 3-yl) carbamoyl] andro Star-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β-{[N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobut-3-yl) -N-methyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid ; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopento -3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1,2,2-pentafluoro-3-oxopento- 4-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-phenyl-2-oxopro P-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid ;as well as 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-benzyl-2-oxopro P-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid .Example 4 (22RS-23RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-hi Droxybut-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3- carboxylic acid [Compound (III); A = bond, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, Z = CF₃]. (22RS-23RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2- Hydroxybut-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3 -Methyl carboxylate [compound (V): A = bond, P = H, R = CH₃, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, Z = CF₃] (200 mg), A mixture of methanol (8.2 ml) and aqueous lithium hydroxide (87 mg in 2.1 ml of water), Stir at room temperature for 5 days. Methanol is evaporated under vacuum and water is added. Acidify the mixture with 1N HCl And extract with methylene chloride. The organic layer is washed with brine, water, sodium sulfate Dehydrate above and remove solvent under vacuum. Flash chromatography of the yellowish solid on silica gel (eluent: vinegar Ethyl acetate / n-hexane 50:50 to 70:30) and purified as a white solid. 140 mg of compound are obtained (melting point: 230-240 ° C., decomposition). C_{twenty five}H₃₄F₃NO_FourElemental analysis of: Calculated value: C, 63.95%, H, 7.30%, N, 2.98% Measured value: C, 63.76%, H, 7.47%, N, 2.70%. NMR (CDCl₃) Δ: 12.00 (bs, 1H, COOH), 7.15 (s, 1H, H (4)), 5.8 6 (m, 1H, H (6)), 4.80 (bm, 1H, OH), 4.32 (m, 1H, NHCH(CH₃)), 4.08 (M, 1H, CH (OH) CF₃), 1.35 (d, 3H, NHCH (CH ₃)), 0.93 (s, 3H, Me (19 )), 0.73 (s, 3H, Me (18)). The following compounds may be prepared following similar procedures: 17β- [N- (2-hydroxybut-3-yl) carbamoyl] andross Ta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (3-methyl-2-hydroxybut-3-yl) carbamoyl ] Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β-{[N- (2-hydroxybut-3-yl) -N-methyl] carbamo Ill} androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (4-methyl-2-hydroxypent-3-yl) carbamoy And] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-methyl-2-hydroxybutane To-3-yl) carbamoyl] ann Drosta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β-{[N- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxybut-3-i Ru) -N-methyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-carbo Acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-hydroxype Unt-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3-carvone acid; 17β- [N- (1,1,1,2,2-pentafluoro-3-hydroxypen To-4-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid ; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-phenyl-2-hydroxy Prop-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carbo Acid; and 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-benzyl-2-hydroxy Prop-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carbo Acid.Example 5 (22RS-23RS) -17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2-hi Droxybut-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3- Carboxylic acid Chill [compound (V); A = bond, R = CH₃, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, P = H, Z = CF₃]. Dimethylformamide (5.1 ml), methanol (5.1 ml) and triethylamine (22RS-23RS) -N- (1,1,1-trifluoro-2 in (0.81 ml) -Hydroxybut-3-yl) -3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] Oxy} androsta-3,5-diene-17β-carboxamide [compound (IV ): A = bond, W = CHOH, Tf = CF₃SO₂, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H₃, Z = CF₃] (1.70g) in a solution of bis (triphenylphosphine) para di Um (II) acetate (66.57 mg) is added. Carbon monoxide is bubbled through the mixture for 5 minutes And then stir overnight at room temperature under a carbon monoxide atmosphere (maintained with a balloon) . Then ethyl acetate was added and the organic solution was washed with water until neutral and washed with sodium sulfate. Dehydrate over um and remove solvent under vacuum. Flash chromatography of the crude product (eluent: ethyl acetate / n-hexa 30:70) to give 1.52 g of the title compound as a white solid. NMR (CDCl₃) Δ: 7.15 (s, 1H, H (4)), 5.86 (m, 1H, H (6)), 4.80 (bm, 1H, OH), 4.32 (m, 1H, NHCH (CH₃)-), 4.08 (m, 1H, CH(OH) CF₃), 3.75 (s, 3H, COOCH₃), 1.35 (d, 3H, NHCH (CH ₃)-), 0 .93 (s, 3H, Me (19)), 0.73 (s, 3H, Me (18)). The following compounds may be prepared following similar procedures: 17β- [N- (2-hydroxybut-3-yl) carbamoyl] andross Methyl ta-3,5-diene-3-carboxylate; 17β- [N- (3-methyl-2-hydroxybut-3-yl) carbamoyl ] Androsta-3,5-diene-3-carboxylate methyl; 17β-{[N- (2-hydroxybut-3-yl) -N-methyl] carbamo Ill} androsta-3,5-diene-3-carboxylate methyl; 17β- [N- (4-methyl-2-hydroxypento-3-yl) carbamoy Methyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylate; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-methyl-2-hydroxybutane To-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Methyl; 17β-{[N- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxybut-3-i Ru) -N-methyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-carbo Methyl acidate; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-hydroxype Unt-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3-carvone Methyl acid; 17β- [N- (1,1,1,2,2-pentafluoro-3-hydroxypen To-4-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid Methyl; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-phenyl-2-hydroxy Prop-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carbo Methyl acidate; and 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-benzyl-2-hydroxy Prop-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carbo Methyl acidate.Example 6 (22RS-23RS) -N- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxybutane To-3-yl) -3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} and Roster-3, 5-diene-17β-carboxamide [compound (IV): Tf = CF₃SO₂, A = Bond, W = CHOH, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H, Z = CF₃]. (2RS-3RS) -3-amino-1,1,1-to in methylene chloride (60 ml) To a stirred suspension of Lifluorobutan-2-ol hydrochloride (792.8 mg), triethyl Add amine (0.6 ml). After 50 minutes, 3-{[(trifluoromethyl) sulfoni L] oxy} androsta-3,5-diene-17β-carbothioic acid S-2-pi Lysyl [Compound (VI): A = bond, Tf = CF₃SO₂] (2.0g) and add the solution Stir at room temperature for 60 hours. Dilute the solution with methylene chloride, wash with 1N HCl, and dry over sodium sulfate. To do. The crude product was subjected to flash chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate). 80:20) to give 1.7 g of the title compound as a white solid. NMR (CDCl₃) Δ: 5.95 (m, 1H, H (4)), 5.55 (m, 1H, NH), 5.45 (m , 1H, H (6)), 4.65 (m, 1H, OH), 4.50-4.00 (m, 2H, NHCH (CH₃)CH(OH) CF₃), 1.35 (d, 3H, NHCH (CH ₃)-), 0.93 (s, 3H, Me (19)), 0.68 (s, 3H , Me (18)). The following compounds may be prepared following similar procedures: N- (2-hydroxybut-3-yl) -3-{[(trifluoromethyl) su Rufonyl] oxy} androsta-3,5-diene-17β-carboxamide; N- (3-methyl-2-hydroxybut-3-yl) -3-{[(trifluoro Romethyl) sulfonyl] oxy} androsta-3,5-diene-17β-cal Voxamide; N- (2-hydroxybut-3-yl) -N-methyl-3-{[(trifluor Romethyl) sulfonyl] oxy} androsta-3,5-diene-17β-cal Voxamide; N- (4-methyl-2-hydroxypent-3-yl) -3-{[(triflu Oromethyl) sulfonyl] oxy} androsta-3,5-diene-17β-ca Ruboxamide N- (1,1,1-trifluoro-3-methyl-2-hydroxybut-3-i Ru) -3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} androsta-3 , 5-diene-17β-carboxamide; N- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxybut-3-yl) -N-me Chill-3-{[(trifluoromethyl Lu) sulfonyl] oxy} androsta-3,5-diene-17β-carboxa Mid; N- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-hydroxypent-3- Yl) -3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} androsta- 3,5-diene-17β-carboxamide; N- (1,1,1,2,2-pentafluoro-3-hydroxypent-4-i Ru) -3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} androsta-3 , 5-diene-17β-carboxamide; N- (1,1,1-trifluoro-3-phenyl-2-hydroxyprop-3 -Yl) -3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} androsta -3,5-diene-17β-carboxamide; and N- (1,1,1-trifluoro-3-benzyl-2-hydroxyprop-3 -Yl) -3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} androsta -3,5-diene-17β-carboxamide.Example 7 (22RS-23RS) -17β- {N- [1,1,1- Trifluoro-2-hydroxybut-3-yl] carbamoyl} and rostar Methyl 3,5-diene-3-carboxylate [Compound (V); A = bond, R = CH₃ , R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H, P = H, Z = CF₃]. Tetrahydrofuran; acetic acid: water (22RS-23) in 19: 11: 3 (5.0 ml) RS) -17β- {N- [1,1,1-trifluoro-2- (tetrahydropyra N-2-yloxy) but-3-yl] carbamoyl} androsta-3,5- Methyl diene-3-carboxylate [Compound (V); A = bond, R = CH₃, R₁= H , R₂= CH₃, R₃= H, To heat. After cooling, the reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. Combined organic extraction The product is washed with saturated sodium bicarbonate, brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under vacuum and the crude product was flash chromatographed on silica gel. (Eluent: ethyl acetate / n-hexane 80:20) for purification, solid compound I get 356 mg. NMR (CDCl₃) Δ: 7.15 (s, 1H, H (4)), 5.86 (m, 1H, H (6)), 4.80 (bm, 1H, OH), 4.32 (m, 1H, NHCH(CH₃)-), 4.08 (m, 1H, CH(OH) CF₃), 3.75 (s, 3H, COOCH₃), 1.35 (d, 3H, NHCH (CH ₃)), 0. 93 (s, 3H, Me (19)), 0.73 (s, 3H, Me (18)).Example 8 (22RS-23RS) -17β- {N- [1,1,1-trifluoro-2- ( Tetrahydropyran-2-yloxy) but-3-yl] carbamoyl} and Methyl rosta-3,5-diene-3-carboxylate [Compound (V); A = bond, R = CH₃, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H, Dimethylformamide (1.60 ml), methanol (1.60 ml) and triethylamid (22RS-23RS) -N- [1,1,1-trifluoro- 2- (tetrahydropyran-2-yloxy) but-3-yl] -3-{[(to Lifluoromethyl) sulfonyl] oxy} androsta-3,5-diene-17 β-carboxamide [compound (IV): A = bond, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H , Solution of bis (triphenylphosphine) palladium (II) acetate (21.1 mg) is added. The mixture is bubbled with carbon monoxide for 5 minutes and then in a carbon monoxide atmosphere (ballooned). Stir at room temperature overnight. Then ethyl acetate was added and the organic solution was washed with water until neutral and washed with sodium sulfate. Dehydrate over um and evaporate the solvent under reduced pressure. Flash chromatograph the crude product. Purification (eluent: ethyl acetate / n-hexane 60:40) and purification You get 480mg of the product. NMR (CDCl₃) Δ: 7.15 (s, 1H, H (4)), 6.45 (d. 1H, NH), 5.86 (m , 1H, H (6)), 4.55 (m, 1H, H (2 ')), 4.19 (m, 1H, NHCH(CH₃)-),Four. 03 (m, 1H, CH (OTHP) CF₃), 3.95 and 3.55 (2m, 2H, CH₂(6 ')), 1.20 (d , 3H, NHCH (CH ₃)-), 0.93 (s, 3H, Me (19)), 0.73 (s, 3H, Me (18)).Example 9 (22RS-23RS) -N- [1,1,1-trifluoro-2- (tetrahydr Ropran-2-yloxybut-3-yl] -3-{[(trifluoromethyl) Sulfonyl] oxy} androsta-3,5-diene-17β-carbo Xamide [Compound (IV): A = bond, R₁= H, R₂= CH (22RS-23RS) -N- [1,1,1-tri-methylene chloride (60 ml) Fluoro-2- (tetrahydropyran-2-yloxy) but-3-yl] -3 -Oxo-androst-4-ene-17β-carboxamide [compound (XI): A = bond, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H, A solution of -tert-butyl-4-methylpyridine (279 mg) was treated with trifluoromethene. Tansulphonic anhydride (0.249 ml) is added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Then the mixture is diluted with methylene chloride (6 ml) and filtered. The filtrate is 5% hydrochloric acid (2 × 2 ml), saturated sodium bicarbonate (2 × 2 ml), washed with brine, sodium sulfate Dehydrate over triumnium. The solvent was evaporated under vacuum and the crude product was filtered over silica gel. Chromatograph (eluent: ethyl acetate / n-hexane 70:30) Purified and the title compound 575m get g. NMR (CDCl₃) Δ: 6.45 (d, 1H, NH), 5.95 (m, 1H, H (4)), 5.45 (m , 1H, H (6)), 4.55 (m, 1H, H (2 ')), 4.19 (m, 1H, NHCH(CH₃)-), 4.0 3 (m, 1H,CH(OTHP) CF₃), 3.95 and 3.55 (2m, 2H, CH₂(6 ')), 1.20 (d, 3H, NHCH (CH ₃)-), 0.93 (s, 3H, Me (19)), 0.68 (s, 3H, Me (18)).Example 10 (22RS-23RS) -N- [1,1,1-trifluoro-2- (tetrahydr Ropran-2-yloxy) but-3-yl] -3-oxo-androst-4 -Ene-17β-carboxamide [compound (XI): A = bond, R₁= H, (22RS-23RS) -N- (1,1,1-tri) in methylene chloride (33 ml) Fluoro-2-hydroxybut-3-yl) -3-oxo-androst-4- En-17β-carboxamide [Compound (XI): A = bond, R₁= H, To a solution of (840 mg), 3,4-dihydro-2H-pyran (0.40 ml) and a catalytic amount of p-Toluenesulfonic acid (17 mg) is added and the solution is stirred at room temperature overnight. After diluting with methylene chloride, neutralize the reaction mixture with saturated sodium bicarbonate solution and water. Wash to dryness, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. Chromatography of the crude oil on silica gel (eluent: n-hexane / acetic acid Purify with ethyl 50:50) to give 650 mg of the title compound. NMR (CDCl₃) Δ: 6.38 and 6.48 (2d, 1H, NH (21)), 5.73 (s, 1H, H (4)), 4.55 (m, 1H, H (2 ')), 4.19 (m, 1H, NHCH (CH₃) -CH (OTHP) CF₃ ), 4.03 (m, 1H, NH-CH (CH₃) -CH(OTHP) CF₃), 3.95 and 3.55 (2m, 2H, CH₂ (6 ')), 1.20 (d, 3H, NHCH(CH₃)), 1.18 (s, 3H, Me (19)), 0.87 and 0.85 (2s, 3H, Me (18)).Example 11 (22RS-23RS) -N- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxybutane To-3-yl) -3-oxo-androst-4-en-17β-carboxami [Compound (XI): A = bond, R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H, (2RS-3RS) -3-amino-1,1,1-to in methylene chloride (30 ml) Rifluorobutan-2-ol hydrochloride [Compound (VII): R₁= H, R₂= CH₃, R₃= H, W = CH (OH), Z = CF₃] (525 mg) in a stirred solution, triethyl Add amine (0.39 ml) at room temperature. After 30 minutes, solid S-2-pyridyl-3-oxy So-androst-4-ene-17β-carbothioate [Compound (XII): A = Bond, To do. After diluting with methylene chloride, wash the reaction mixture with 1N hydrochloric acid, water until neutral. , Dehydrated over sodium sulfate. The solvent was removed under vacuum and the crude product (1.1 g) was flash chromatographed ( Purified by eluent: n-hexane / ethyl acetate 60:40, solid (22RS -23RS) -N- (1,1,1-trifluoro-2-hydroxybut-3-i ) -3-oxo-androst-4-ene-17β-carboxamide (890 mg) obtain.Example 12 Weighed tablets for oral use each containing 250 mg of active substance were prepared as follows: .Composition (10,000 tablets) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro- 2-oxobut-3-yl) carbamoyl]- Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid 2500g 275g cornstarch Talc powder 187g Calcium stearate 38g The active substance was granulated with a 4 w / v% aqueous solution of methylcellulose. Into dry granules The remaining mixture of ingredients was added and the final mixture was compressed into tablets of suitable weight.Example 13 Two-piece hard gelatin capsule for oral use, each containing 250 mg of active substance Was prepared as follows.Composition (for 10,000 capsules) 17β- [N- (1,1,1-trifluoro- 2-oxobut-3-yl) carbamoyl]- Androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid 2500g Lactose 1000g 300g cornstarch Talc powder 65g 35g calcium stearate The active substance is a starch / lactose mixture, followed by talc and calcium stearate. Mixed with sium.

Claims

[Claims] 1. Formula (I) [In the formula, A is a single bond or a linear or branched C ₁ -C ₆ alkylene; R ₁ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₆ alkyl group optionally substituted with one or more fluorine atoms. R ₂ is (a) fluoro, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, carbamoyl, carboxy, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, di-C ₁ -C ₄ alkylamino, mercapto and C _1-. A C ₁ -C ₆ alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from C ₄ alkylthio; (b) a C ₅ -C ₇ cycloalkyl optionally substituted with one or more fluorine atoms or C ₆ -C ₁₀ cycloalkylalkyl group; (c) unsubstituted or ring-substituted with one or more substituents selected from halogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, hydroxy and trifluoromethyl. Was done A reel or a C ₇ -C ₁₀ arylalkyl group; or (d) the heterocycle contains one or more heteroatoms selected from N, O and S, and is unsubstituted or ring-substituted with one or more fluorine atoms. and C ₆ -C ₁₀ a heterocyclic alkyl groups; R ₃ is hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl group, or an unsubstituted or halogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, hydroxy and An aryl or C ₇ -C ₁₀ arylalkyl group ring-substituted with one or more substituents selected from trifluoromethyl; Z is: (a ′) optionally substituted with one or more fluorine atoms; C ₁ -C ₆ alkyl group; (b ') -OR ₅ group (wherein, R ₅ is C ₁ -C ₆ alkyl group); or Independently, hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, or is C ₅ -C ₇ cycloalkyl or phenyl, or R ₆ and R ₇ together with the nitrogen to which they are attached, is selected from oxygen and nitrogen Forming a 5 or 6 atom saturated heteromonocycle optionally containing at least one additional heteroatom); provided that when Z is the group OR ₅ as defined above in (b ′), then R ₂ is ( a) one or more selected from fluoro, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, carbamoyl, carboxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, di-C ₁ -C ₄ alkylamino, mercapto and C ₁ -C ₄ alkylthio A C ₁ -C ₆ alkyl group substituted with a substituent of, or (b) a C ₅ -C ₇ cycloalkyl or C ₆ -C ₁₀ cycloalkylalkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more fluorine atoms. Yes] Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that. 2. Formula (I) [wherein A is a single bond; R ₁ is hydrogen or methyl; R ₂ is methyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl; , 1-trifluoromethyleth-1-yl, 2-trifluoromethylprop-1-yl, 2-methylthioeth-1-yl, methoxymethyl, phenyl or benzyl; R ₃ is hydrogen or methyl; Z is methyl, n-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl; or group OR ₅ (wherein R ₅ is methyl, ethyl or tert-butyl); or group Ethyl, isopropyl, neopentyl), with the proviso that when Z is the group OR ₅ as defined in claim 1, R ₂ is trifluoromethyl, 1-trifluoromethyleth-1-yl, 2-trifluoro. Is methylprop-1-yl, 2-methylthioethyl, methoxymethyl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3.17β- [N- (2-oxobut-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-dien-3-carboxylic acid; 17β- [N- (3-methyl-2-oxobut-3-yl) Carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β-{[N- (2-oxobut-3-yl) -N-methyl] carbamoyl} androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid 17β- [N- (4-methyl-oxopent-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-2 -Oxobut-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-3-methyl-2-oxobut-3-yl) Carbamo 17]-{[N- (1,1,1-trifluoro-2-oxobut-3-yl) -N-methyl] carbamoyl} androsta-androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 3,5-Diene-3-carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopent-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3 -Carboxylic acid; 17β- [N- (1,1,1,2,2-pentafluoro-3-oxopent-4-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; 17β- [ N- (1,1,1-trifluoro-3-phenyl-2-oxoprop-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid; and 17β- [N- (1,1 , 1-trifluoro A compound selected from the group consisting of -3-benzyl-2-oxoprop-3-yl) carbamoyl] androsta-3,5-diene-3-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof. 4. A method for producing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, comprising: (1) formula (II): [Wherein R is a linear or branched C ₁ -C ₄ alkyl group and A, R ₁ , R ₂ , R ₃ and Z are as defined in claim 1] Or decompose (2) Formula (III): Oxidizing a compound having the formula: wherein A, R ₁ , R ₂ , R ₃ and Z are as defined in claim 1 and, if desired, converting the compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable A process as described above which comprises converting to a salt and / or, if desired, separating the isomer mixture of formula (I) into single isomers. 5. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent and a compound of formula (I) as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active principle. 6. A compound of formula (I) as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of the human or animal body. 7. The compound according to claim 6 or a salt thereof for use as a testosterone 5α-reductase inhibitor. 8. Use of a compound of formula (I) as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use as a testosterone 5α-reductase inhibitor. 9. A process for preparing a 17β-substituted androsta-3,5-dienecarboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substantially similar to that described in any one of Examples 1 to 3. 10. A pharmaceutical composition substantially similar to that described in Example 12 or 13.