JPH09501421A

JPH09501421A - Pharmaceutical composition containing a drug / β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple

Info

Publication number: JPH09501421A
Application number: JP7506202A
Authority: JP
Inventors: グラッタン，ティモシー・ジェイムズ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-08-10
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1997-02-10
Also published as: GB9316580D0; EP0720476A1; ZA945930B; CN1133006A; WO1995004528A3; CA2169159C; TW354256B; CN1112180C; AU688789B2; AU7609994A; WO1995004528A2; CA2169159A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、医薬組成物が冷水と混合される場合に薬物／β−シクロデキストリン複合物を溶解させ、かつ、酸性または中性pＨの溶液を提供するのに充分な量の医薬的に許容される酸−塩基カップル、好ましくは、発泡性酸−塩基カップルを含有することを特徴とする、薬物／β−シクロデキストリン複合物を含有する水溶液の経口消費用医薬組成物を提供するものである。好ましい酸−塩基カップルは、クエン酸および／または酒石酸と重炭酸ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムとを含有する発泡性カップルである。当該組成物において用いるための好ましい薬物としては、例えば、イブプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどの親油性ＮＳＡＩＤが挙げられる。 (57) [Summary] The present invention provides a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable solution to dissolve the drug / β-cyclodextrin complex and provide a solution of acidic or neutral pH when the pharmaceutical composition is mixed with cold water. A pharmaceutical composition for oral consumption of an aqueous solution containing a drug / β-cyclodextrin complex, which comprises an acid-base couple, preferably an effervescent acid-base couple. A preferred acid-base couple is an effervescent couple containing citric acid and / or tartaric acid and sodium bicarbonate and / or sodium carbonate. Preferred drugs for use in the composition include lipophilic NSAIDs such as ibuprofen, naproxen and ketoprofen, for example.

Description

【発明の詳細な説明】薬物／β−シクロデキストリン複合物を酸−塩基カップルと組み合わせて含有する医薬組成物本発明は、親油性であり、低い水溶解度を有する薬物を含有する包接複合物の形態の医薬組成物、その製造方法、および、その経口消費（oral consumption）に適している口当たりの良い（palatable）製剤に関する。特に、本発明は、水溶液中で経口消費に適しているシクロデキストリン包接複合物として非ステロイド系抗炎症（ＮＳＡＩＤ）薬を含有する組成物に関する。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のグループは、例えば、関節炎などの慢性的病状を含む広範囲の疾患に関連する痛みおよび炎症からの免荷を与えることにおける利用性を有するイブプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどの薬物を含む。イブプロフェンは、一般的な風邪およびインフルエンザに関連する症状の治療についても幅広く適用される。これらおよび他の低い水溶性の薬物の、経口投与に適している調製物、特に、液体投与に適している水溶性形態への製剤化は、しばしば、低い水溶解度、刺激臭および不愉快な味を含む薬物の物理的特性によって困難になる。本発明の目的は、水溶液として経口投与用に製剤化された、イブプロフェン、ナプロキセンまたはケトプロフェンなどのＮＳＡＩＤのような親油性で低い水溶性の薬物を含有する口当たりの良い医薬組成物を提供することである。薬物−シクロデキストリン複合物の、水溶解度を増強し、不愉快な味および臭気を遮断する能力は、長年知られている。これに関して、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤは、シクロデキストリンとの複合化のための候補物として非常に好適であることが証明された。日本特許公開ＪＰ５６−４６８３７［コーワ・ヤクヒン・コーギョー(Kowa Y akuhin Kogyo)］には、高温で、水中、イブプロフェンとβ−シクロデキストリンとを混合し、スプレイ乾燥によって該包接体を単離することからなるイブプロフェン−β−シクロデキストリン包接複合物の製造方法が開示されている。この方法は、０.７を超えるβ−シクロデキストリンに対するイブプロフェンのモル比を有する高いパーセンテージのイブプロフェンを含有する生成物を生じることが開示されている。該薬物の水溶解度の増加は、２７℃で、１００ml当たり１０.４４mg〜１００ml当たり８９.３８mgと、８倍以上に上昇すると考えられる。 β−シクロデキストリンとの複合化によって達成された水溶解度は、有意であるが、イブプロフェンが好適な量（５０〜２５０ml）の水中で治療薬レベル（２００〜６００mg）で存在する液体形態で経口投与用可溶性投与形態としてイブプフェンを製剤化させるのに充分であるとは考えられない。欧州特許公開２７４４４４［ブリストル・マイヤーズ(Bristol Myers)］には、β−シクロデキストリンの代わりにα−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンまたはメチル化したβ−シクロデキストリンを使用するイブプフェン− シクロデキストリン複合物の製造方法が開示されている。イブプロフェン−シクロデキストリン複合物の水溶解度は、シクロデキストリンをこれらの形態で用いると実用性レベルにまで増強されるが、これらの物質の高い価格は、これらを医薬品の価格に反映され、鎮痛剤における、特に、僅かな疼痛および痛みの治療ならびに風邪およびインフルエンザの対症免荷のための自己投薬に利用可能な薬品におけるそれらの汎用性を促進しそうにない。英国特許公開ＧＢ２,１８９,９９４［ザンボン(Zambon)］には、イブプロフェン＋アルギニンまたはアルギニンとリシンとの混合物ならびに重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムおよび重酒石酸ナトリウムの形態の発泡性カップル（co uple）からなる発泡性水溶性イブプロフェン製剤が開示されている。ＵＳＰ４,７６２,７０２［ジャージリィ(Gergely)］には、イブプロフェン粒子が、経口摂取されるイブプロフェンの刺激効果を軽減しようとする親水コロイドおよびフマル酸のコーティングによって被包される医薬調製物が開示されている。クエン酸および炭酸カルシウムを調製物中に取り込む発泡性製剤も開示されている。英国特許公開ＧＢ２,２１９,５８５［レキット(Reckitt)およびコールマン(Colman)］には、１：０.２〜１：０.７５の範囲のβ−シクロデキストリンに対するイブプロフェンのモル比を有するβ−シクロデキストリンと、イブプロフェンのナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウム、カルシウム、アルギニン、グリシンまたはリシン塩との複合物が開示されている。該複合物は、水で再構成すると６〜８の範囲のpＨを与えるような医薬的に許容される酸塩を取り込んだ緩衝液系または発泡性カップルを用いて製剤化されてもよい。欧州特許公開０４９０１９３［メディカ・ケム−ファーム(Medica Chem-Pha rm)］には、イブプロフェンおよび／またはその生理学的に許容される塩の活性な鏡像異性体とシクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体との複合物が開示されている。イブプロフェン発泡性錠剤は開示されているが、それは、治療的に許容される組成物を形成するのに必要とされる体積の水に溶けない。国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００７０２［スミスクライン・ビーチャム(S mithKline Beecham)］は、好ましい風味の可溶性液体調製物を与えるために温水中でイブプロフェン／β−シクロデキストリン複合物を再構成することによってイブプロフェンの低い溶解度の問題を解消する。高温で水溶液中のイブプロフェン−β−シクロデキストリン複合物を投与することによって溶解度が約３０倍に増加し、これによって、単一投与液体製剤において溶液中のイブプロフェンの治療投与量を達成することが見いだされた。本発明は、水溶液としての投与に適しており、口当たりが良く、製造に費用がかからない別の薬物−ジクロデキストリン複合物製剤を提供するものである。本発明の製剤化は、β−シクロデキストリンとの複合物として薬物の治療活性な投与量を提供する。該製剤は、冷水での再構成に好適であり、酸性または中性pＨで好ましい風味の溶液を提供する。酸−塩基カップル、好ましくは、発泡性酸−塩基カップルの存在下で製剤化されると、単離状態で高温でのみ水に溶ける薬物／β−シクロデキストリン複合物は、増強された溶解度を有し、冷水に溶けて、単一投与液体製剤として治療薬投与量を提供することが判明した。本発明は、医薬組成物を冷水と混合させた場合に薬物／β−シクロデキストリン複合物を溶解させ、かつ、酸性または中性pＨを有する溶液を提供するのに充分な量の医薬的に許容される酸−塩基カップル、好ましくは、発泡性酸−塩基カップルを含有することを特徴とする薬物／β−シクロデキストリン複合物を含有する水溶液の経口消費用医薬組成物を提供する。本発明における使用に適している非発泡性酸−塩基カップルは、当業者に一般に知られているものであり、例えば、水溶性酸とナトリウム塩またはカリウム塩の形態の共役塩基との組合せである。好適な発泡性カップルは、一般に当該技術分野で知られており、例えば、１種類以上の水溶性酸性物質と酸による中和により二酸化炭素を遊離する１種類以上の塩基性化合物との組合せである。本発明における使用に適している酸の例としては、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、および他の食用有機酸が挙げられる。有機酸の好適な塩としては、例えば、クエン酸一ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、酒石酸一ナトリウム、酒石酸三ナトリウムおよび食用有機酸の他の塩などの一、二および三塩基性塩が挙げられる。リン酸一ナトリウムなどの無機酸の物質も酸−塩基カップルの好適な成分である。本発明における使用に適している塩基の例としては、炭酸ナトリウム、過炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム、および、炭酸、過炭酸および重炭酸の他のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、および、炭酸グリシンナトリウムおよび炭酸グリシンカリウムなどの混合炭酸塩が挙げられる。本発明の好ましい酸−塩基カップルは、クエン酸および／または酒石酸と重炭酸ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムとを含有する発泡性カップルである。薬物／β−シクロデキストリン複合物を溶解させるのに必要な該カップルの量は、使用される薬物の量およびタイプに左右されるであろう。しかしながら、本発明の組成物において許容されると考えられるカップルの最小量は、カップルの重量が、再構成されるように設計される場合に水の重量の約１％よりも多くなるような量であるか、または、溶解される場合に水の重量の１％よりも多くなるような量である。すなわち、水中での再構成後のカップルの最終濃度（発泡性カップルについて二酸化炭素を損失させない）は、約１重量％よりも多くなるべきである。この量よりも低い量は、水での再構成後に薬物／β−シクロデキストリンの不完全な溶解が生じるので、一般的には不適切であると考えられる。本発明の組成物において許容されると考えられる該カップルの最大量は、再構成されるべきである場合に水の重量の１５％である。発泡性組成物については、この量よりも過剰の量は、過剰の発泡を導き、グラスまたはビーカーから液体を流出させ、製剤の一部を損失させる。さらに、多量の酸−塩基カップルは、味覚に塩辛い味を与える。本発明の組成物は、好適には、４.０〜７.０のpＨ範囲で好ましい味がする溶液として投与される。本発明の組成物における使用に適している酸−塩基カップルの成分およびそれらの相対量は、医薬製剤化の技術分野でよく知られている原理を用いて選択される。本発明の組成物で使用する酸−塩基カップルは、水での再構成後の製剤化の最終pＨが４.０〜７.０の範囲、好ましくは、５.０〜６.５の範囲であるように設計される。水におけるカップルの再構成により得られる溶液のpＨは、カップルのアルカリ成分と酸成分との比率を変えることによって調節される。水での再構成後の製剤化の最終pＨが所定の範囲以下に低下するように該カップルを設計すると、薬物／β−シクロデキストリン包接体が沈殿する傾向があり、これは、生成物の外観および口当たりの良さを低下させる。再構成後の最終pＨが所定の範囲以上であるように該カップルを設計すると、該溶液は、アルカリ／石鹸様風味を与えるであろう。本発明の組成物において使用する好ましい薬物としては、親油性ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体が挙げられる。したがって、本発明における使用に適している薬物／β−シクロデキストリン包接体としては、イブプロフェン／β−シクロデキストリン包接体、ナプロキセン／β−シクロデキストリン包接体、ケトプロフェン／β−シクロデキストリン包接体およびβ−シクロデキストリンと他のプロピオン酸型ＮＳＡＩＤとの包接体が挙げられる。さらに、本発明は、β−シクロデキストリンと、イブプロフェン、ナプロキセンおよび他のプロピオン酸型ＮＳＡＩＤの塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムなどの金属塩またはアルギニン、オルニチンまたはリシンなどのアミノ酸塩との包接体を使用してもよい。本発明の薬物は、ラセミ化合物または鏡像異性体のいずれとしてでもよい。薬物なる用語は、全ての活性形を網羅するものであり、ＲもしくはＳ鏡像異性体またはラセミ化合物形のいずれであってもよい。薬物（または薬物塩）に対するβ−シクロデキストリンのモル比は、０.８：１〜１０：１の範囲、好適には、１：１〜１０：１の範囲、より好適には、１：１〜５：１の範囲、好ましくは、１：１〜３：１の範囲である。当該比率がこの範囲以下に低下すると、最終生成物の風味特性の低下を導き、水での再構成後に溶解しない薬物を導く不適当な量の薬物が複合化される。シクロデキストリンの量が過剰である場合、発泡性製剤については、製剤と水との混合後に過剰な泡形成の傾向があり、これは、製剤の一部を損失させる。さらにまた、経済的理由のために、当該組成物において使用されるシクロデキストリンの量を最小限にするのが望ましいと考えられる。本発明は、薬物／β−シクロデキストリン包接複合物と酸−塩基カップルとの混合からなる本発明の医薬組成物の製造方法を提供するものでもある。薬物／β−シクロデキストリン複合物は、水または緩衝化水溶液中で薬物およびβ−シクロデキストリンを、好適には１００℃の温度に、加熱し、次いで、好適には、−５〜２０℃の温度範囲に該溶液を維持することによって、かくして形成された溶液から薬物／β−シクロデキストリン複合物を結晶化することによって製造される。別法として、薬物／β−シクロデキストリン複合物は、当該技術分野で知られている他の方法によって、例えば、共沈または混練法によって、または、薬物およびβ−シクロデキストリンの溶液のスプレイ乾燥によって調製される。酸−塩基カップルは、当該技術分野で知られている方法によって、例えば、好適なミキサー中で該カップルの成分を乾式混合することによって、または、回転式造粒器、流動層造粒器または他の好適な造粒器を使用して造粒し、次いで、乾燥させて残存する水分を除去することによって製造される。造粒が選択された製造方法である場合、製剤の他の成分、例えば、薬物／β−シクロデキストリン包接体、フレーバー剤、甘味剤および着色剤の一部または全部は、造粒工程に含まれてもよい。本発明の組成物は、好都合な形態、例えば、溶液用錠剤として、または、別法として、水での再構成のための粉末または顆粒形態で、または、インスタント飲料（ready-to-drink）調製物として製剤化される。本発明の組成物は、適切な担体または選択された投与形態に適している補助剤を用いて製剤化されてもよい。かくして、本発明の組成物は、例えば、それらの形態に適している、保存剤、懸濁化剤、湿潤剤、フレーバリング剤、増量剤、結合剤、接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、増粘剤および希釈剤が挙げられる。薬物／β−シクロデキストリン複合物および酸−塩基カップルを含有する本発明の組成物は、さらに、β−シクロデキストリンと複合化されない、それらとの投与に適している別の医薬物、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬および解熱剤ならびに去痰薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬および鎮咳薬、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、デキストロメトルファン、カフェイン、コデインおよびアスコルビン酸などのを含んでもよい。以下の実施例（１〜１８）は、本発明を説明する。実施例（Ａ〜Ｇ）は、本発明の範囲外であるが、本発明の態様をさらに示すために含まれる。実施例では、特記しない限り、略語βＣＤは、β−シクロデキストリン・１１水和物（β−シクロデキストリン・１１Ｈ₂Ｏ）を意味する。実施例１ βＣＤ／イブプロフェン包接体（１.１：１）の製造１００℃で、βＣＤ（１４６.６g、１１０mＭ）を水（１０００ml）に溶解させた。イブプロフェン（２０.６g、１００mＭ）を添加し、得られた溶液を１℃ に冷却して、白色結晶化沈殿物を得、これを、冷水で洗浄し、対流式オーブン中、５０℃で４時間乾燥させた。白色固体である生成物を５００μmのスクリーンを介して篩にかけて、イブプロフェンを約１４％含有するβＣＤ／イブプロフェン包接体１２５gを得た。（包接体２８５７mg当たりイブプロフェン４００mg）実施例２冷水での再構成のためのイブプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサーで５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量１０.８５g）。各サシェは、イブプロフェン４００ mgの等価物を含有した。１．実施例１からのイブプロフェン／βＣＤ包接体５７.１４g ２．重炭酸ナトリウム１００.００g ３．クエン酸（無水物）６０.００g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）２００mlに添加して、発泡性の好ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.３のpＨで、水２００ml当たりイブプロフェン４００mgを含有した。実施例３冷水での再構成のためのイブプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサーで５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量６.４２８g）。各サシェは、イブプロフェン２００mgの等価物を含有した。１．実施例１からのイブプロフェン／βＣＤ包接体７１.４g ２．重炭酸ナトリウム１１６.０g ３．クエン酸（無水物）１０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、発泡性の好ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりイブプロフェン２００mgを含有した。実施例４ βＣＤ／ナプロキセン包接体（１.８：１）の製造１００℃で、β−シクロデキストリン（１２０.３g、９０mＭ）を水（５００m l）に溶解させた。ナプロキセン（１１.５g、５０mＭ）を添加し、得られた溶液を１℃に冷却して、白色沈殿物を得、これを対流式オーブン中、６０℃で１６時間乾燥させた。白色固体である生成物を５００μmスクリーンを介して篩にかけて、ナプロキセンを約９.４％含有するβＣＤ／ナプロキセン包接体１１０gを得た。実施例５ βＣＤ／ナプロキセン包接体（１.１：１）の製造１００℃で、β−シクロデキストリン（２９４g、２２０mＭ）を水（１５００ ml）に溶解させた。ナプロキセン（４６g、２００mＭ）を添加し、得られた混合物を９５℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌しつつ１℃に冷却して、白色沈殿物を得、これを、対流式オーブン中、６０℃で１６時間乾燥させた。白色固体の生成物を２５０μＭのスクリーンを介して篩にかけて、ナプロキセンを約１５.３％含有するβＣＤ／ナプロキセン包接体２５０gを得た。実施例６冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサーで５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量７.３８g）。各サシェは、ナプロキセン２００mgの等価物を含有した。１．実施例４からのナプロキセン／βＣＤ包接体１０６.０g ２．重炭酸ナトリウム１１６.０g ３．クエン酸（無水物）１０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）１５０mlに添加して、発泡性の好ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりナプロキセン２００mgを含有した。実施例７冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサーで５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量６.３０７g）。各サシェは、ナプロキセン２００mgの等価物を含有した。１．実施例５からのナプロキセン／βＣＤ包接体６５.５g ２．重炭酸ナトリウム１１６.０g ３．クエン酸（無水物）１０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）１５０mlに添加して、発泡性の好ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりナプロキセン２００mgを含有した。実施例８冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサーで５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量７.６１４g）。各サシェは、ナプロキセン４００mgの等価物を含有した。１．実施例５からのナプロキセン／βＣＤ包接体１３０.７g ２．重炭酸ナトリウム１１６.０g ３．クエン酸（無水物）１０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）２００mlに添加して、発泡性の好ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水２００ml当たりナプロキセン４００mgを含有した。実施例９ βＣＤ／ナプロキセンナトリウム包接体（１.１：１）の製造１００℃で、β−シクロデキストリン（１４７g、１１０mＭ）を水（５００ml ）に溶解させた。ナプロキセンナトリウム（２５.２g、１００mＭ）を添加し、得られた溶液を９５℃で１時間撹拌し、次いで、トレー上に注ぎ、対流式オーブン中、６０℃で蒸発乾固させた。白色非晶質固体の生成物を２５０μmのスクリーンを介して篩にかけて、ナプロキセンを約１５.１％含有するβＣＤ／ナプロキセン包接体１２３gを得た。実施例１０冷水での再構成のためのナプロキセンナトリウム／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサーで５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量６.３２５g）。各サシェは、ナプロキセン２００mgの等価物を含有した。１．実施例９からのナプロキセンナトリウム／βＣＤ包接体６６.３g ２．重炭酸ナトリウム１１６.０g ３．クエン酸（無水物）１０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）１５０mlに添加して、発泡性の好ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりナプロキセン２００mgを含有した。実施例１１冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する非発泡性医薬組成物の調製成分２および３を一緒に適切なミキサーで５分間混合し、得られた粉末をサシェ中に充填した（目標重量５５１０mg）。各サシェは、ナプロキセン２００mgの等価物を含有した。１．ナプロキセン／βＣＤ包接体１３.１g ２．クエン酸三ナトリウム４０.０g ３．クエン酸（無水物）２.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）２５０mlに添加し、１分間撹拌して、非発泡性の透明溶液を得た。これは、約６.２のpＨで、水１５０ml当たりナプロキセン２００mgを含有した。実施例１２ βＣＤ／ケトプロフェン包接体（５：１）の製造１００℃でβ−シクロデキストリン（５３.３g、４０mＭ）を水（２００ml）に溶解させた。ケトプロフェン（２.０５g、８mＭ）を添加し、得られた混合物を９５℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌しつつ１℃に冷却させて、白色沈殿物を得、これを、対流式オーブン中、６０℃で１６時間乾燥させた。白色固体の生成物を２５０μＭのスクリーンを介して篩にかけて、ケトプロフェンを約３.８％含有するβＣＤ／ケトプロフェン包接体５０.４gを得た。実施例１３冷水での再構成のためのケトプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサーで５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量６.３１６g）。各サシェは、ケトプロフェン５０mgの等価物を含有した。１．実施例１２からのケトプロフェン／βＣＤ包接体２６.３g ２．重炭酸ナトリウム１１６.０g ３．クエン酸（無水物）１０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）１５０mlに添加して、発泡性の好ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりケトプロフェン５０mgを含有した。実施例１４ β−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体（１.１：１）を含有する調合した（ready made）発泡性医薬組成物の調製１．β−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体１３.３g ２．クエン酸三ナトリウム２９.０g ３．炭酸ナトリウム３.０g ４．メチルパラベンナトリウム３.０g ５．脱イオン水２００mlに調製成分１、２、３および４を成分５に溶解させた。該溶液２０mlを、炭酸水１３０mlを含有する２５０mlのビンに分配し、混合し、気密性クロージャーを装着した。各ビンは、pＨ約６.０の溶液中にナプロキセン約２００mgと等価物を含有した。実施例１５ βＣＤ／ナプロキセン包接体（０.９：１）の製造脱イオン水３００mlにβ−シクロデキストリン（４８.０g、３６ミリモル）およびナプロキセン（９.２g、４０ミリモル）を添加した。該混合物を９５〜１００℃で１時間撹拌し、次いで、１℃に冷却して、白色の沈殿物を得、これを、対流式オーブン中、６０℃で１６時間乾燥させた。白色固体の生成物を５００μm のスクリーンを介して篩にかけて、ナプロキセンを約１９％含有するβＣＤ／ナプロキセン包接体３７.６gを得た。実施例１６ β−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体（０.９：１）を含有する調合した発泡性医薬組成物の調製１．β−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体１０.５２g ２．クエン酸三ナトリウム２９.０g ３．炭酸ナトリウム３.０g ４．メチルパラベンナトリウム３.０g ５．脱イオン水２００mlに調製成分１、２、３および４を成分５に溶解させた。該溶液２０mlを、炭酸水１３０mlを含有する２５０mlのビンに分配し、混合し、気密性クロージャーを装着した。各ビンは、pＨ約６.０の溶液中にナプロキセン約２００mgと等価物を含有した。実施例１７前複合化しないβ−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体（１.１：１）を含有する発泡性医薬組成物の調製１．β−シクロデキストリン１２.８g ２．ナプロキセン２.０g ３．クエン酸三ナトリウム２９.０g ４．炭酸ナトリウム３.０g ５．メチルパラベンナトリウム３.０g ６．脱イオン水２００mlに調製成分１、２、３、４および５を成分６に溶解させた。該溶液２０mlを、炭酸水１３０mlを含有する２５０mlのビンに分配し、混合し、気密性クロージャーを装着した。各ビンは、pＨ約６.０の溶液中にナプロキセン約２００mgと等価物を含有した。実施例１８前複合化しないβ−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体（０.９：１）を含有する調合した発泡性医薬組成物の調製１．β−シクロデキストリン１０.４g ２．ナプロキセン２.０g ３．クエン酸三ナトリウム２９.０g ４．炭酸ナトリウム３.０g ５．メチルパラベンナトリウム３.０g ６．脱イオン水２００mlに調製成分１、２、３、４および５を成分６に溶解させた。該溶液２０mlを、炭酸水１３０mlを含有する２５０mlのビンに分配し、混合し、気密性クロージャーを装着した。各ビンは、pＨ約６.０の溶液中にナプロキセン約２００mgと等価物を含有した。実施例Ａ市販のイブプロフェン錠剤の水における再構成イブプロフェン（２００mg）を含有するNurofen Soluble（商標）錠剤を冷水１５０mlに添加した。該錠剤は、完全には溶解せず、白色の懸濁液が得られた。実施例Ｂ市販の分散性ナプロキセン粉末の水における再構成ナプロキセン（５００mg）を含有するNaproxsyn（商標）サシェの内容物を冷水１５０mlに添加する。該粉末は、完全には溶解せず、白色の懸濁液が得られた。実施例Ｃ冷水での再構成のためのイブプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー中で５分間混合した。少量の水を添加し、生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥させた。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量１.９２８g）。各サシェは、イブプロフェン２００mgの等価物を含有する。１．実施例１からのイブプロフェン／βＣＤ包接体１７１.４g ２．重炭酸ナトリウム１１.６g ３．クエン酸（無水物）１０.９g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２.５g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、イブプロフェン／β−シクロデキストリン包接体が多少溶解せずに残存する懸濁液を得た。実施例Ｄ冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー中で５分間混合した。少量の水を添加し、生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥させた。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量２.６２g）。各サシェは、ナプロキセン２００mgの等価物を含有する。１．実施例４からのナプロキセン／βＣＤ包接体１０６.０g ２．重炭酸ナトリウム１１.６g ３．クエン酸（無水物）１０.９g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２.５g サシェの１つからの粉末を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、ナプロキセン／β−シクロデキストリン包接体が多少溶解せずに残存する懸濁液を得た。実施例Ｅナプロキセンβ−シクロデキストリンを等モル量のナプロキセンナトリウム（１０.９５g）に代えた以外は、実施例８に記載した造粒および配合方法を繰り返した。得られた粉末をサシェに充填した（目標重量５.２１９g）。各サシェは、ナプロキセン（２００mg）を含有する。サシェの１つからの粉末を冷水（１６℃ ）１５０mlに添加して、薬物が多少溶解せずに残存する懸濁液を得た。実施例Ｆイブプロフェンβ−シクロデキストリンを等モル量のイブプロフェンナトリウム（１１.１g）に代えた以外は、実施例８に記載した造粒および配合方法を繰り返した。得られた粉末をサシェに充填した（目標重量５.２２１g）。各サシェは、イブプロフェン（２００mg）を含有する。サシェの１つからの粉末を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、最初に表面上に浮いている油状液滴を有する溶液を得た。放置すると、該液滴は、溶解しなかったイブプロフェンを含有する白色のガラス質固体を形成した。実施例Ｇ冷水での再構成のためのイブプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組成物の調製ＧＢ２,２１９,５８５［レキット(Reckitt)およびコールマン(Colman)］の実施例１の開示に従って、イブプロフェンナトリウムβ−シクロデキストリン複合物（１：０.３７）を製造した。成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー中で５分間混合した。少量の水を添加し、生成物をさらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥させた。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量５.６g）。各サシェは、イブプロフェン２００mgの等価物を含有する。１．イブプロフェン／βＣＤ包接体（１：０.３４７）３０.０g ２．重炭酸ナトリウム１１６.０g ３．クエン酸（無水物）１０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物）２５.０g サシェの１つからの粉末を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、最初に表面上に浮いている油状液滴を有する溶液を得た。放置すると、該液滴は、溶解しなかったイブプロフェンを含有する白色の粘性固体を形成した。該混合物のpＨは、約６.１であった。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION A pharmaceutical composition containing a drug / β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple. The present invention relates to a clathrate complex containing a drug that is lipophilic and has low water solubility. The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of, a process for its preparation, and a palatable formulation suitable for its oral consumption. In particular, the present invention relates to compositions containing a nonsteroidal anti-inflammatory (NSAID) drug as a cyclodextrin inclusion complex suitable for oral consumption in aqueous solution. The group of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) includes, for example, ibuprofen, naproxen and ketoprofen, which have utility in providing relief from pain and inflammation associated with a wide range of diseases including chronic medical conditions such as arthritis. Including drugs. Ibuprofen also has broad application in the treatment of common cold and flu-related conditions. Formulation of these and other poorly water-soluble drugs into preparations suitable for oral administration, particularly water-soluble forms suitable for liquid administration, often results in low water solubility, pungent odor and unpleasant taste. Difficult due to the physical properties of the containing drug. It is an object of the present invention to provide a palatable pharmaceutical composition containing a lipophilic and poorly water-soluble drug such as NSA ID such as ibuprofen, naproxen or ketoprofen, formulated for oral administration as an aqueous solution. Is. The ability of drug-cyclodextrin complexes to enhance water solubility and block unpleasant tastes and odors has been known for many years. In this regard, NSAIDs such as ibuprofen proved to be very suitable as candidates for conjugation with cyclodextrins. In Japanese Patent Publication JP 56-46837 [Kowa Yakuhin Kogyo], ibuprofen and β-cyclodextrin are mixed in water at high temperature, and the inclusion complex is isolated by spray drying. Disclosed is a method for producing an ibuprofen-β-cyclodextrin inclusion complex. This process is disclosed to yield a product containing a high percentage of ibuprofen with a molar ratio of ibuprofen to β-cyclodextrin of greater than 0.7. It is considered that the increase in the water solubility of the drug at 27 ° C. is 10.44 mg per 100 ml to 89.38 mg per 100 ml, which is more than 8-fold increase. The water solubility achieved by conjugation with β-cyclodextrin is significant, but ibuprofen is orally in a liquid form present at a therapeutic drug level (200-600 mg) in a suitable amount (50-250 ml) of water. It is not considered sufficient to formulate ibufen as a soluble dosage form for administration. EP-A-274 444 [Bristol Myers] describes an ibuphene-cyclodextrin complex using α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin instead of β-cyclodextrin. Is disclosed. Although the water solubility of ibuprofen-cyclodextrin complex is enhanced to practical levels with cyclodextrin in these forms, the high price of these substances reflects them in the price of the drug and in analgesics. , In particular, is unlikely to promote their versatility in medications available for the treatment of slight pain and pain and self-medication for symptomatic relief of colds and influenza. British Patent Publication GB 2,189,994 [Zambon] describes ibuprofen + arginine or a mixture of arginine and lysine and effervescent couples in the form of sodium bicarbonate or potassium bicarbonate and sodium bitartrate. An effervescent, water-soluble ibuprofen formulation consisting of is disclosed. USP 4,762,702 [Gergely] discloses a pharmaceutical preparation in which ibuprofen particles are encapsulated by a coating of hydrocolloid and fumaric acid which seeks to reduce the irritating effect of orally ingested ibuprofen. Has been done. Effervescent formulations incorporating citric acid and calcium carbonate in the preparation are also disclosed. British Patent Publication GB 2,219,585 [Reckitt and Colman] describes β- with a molar ratio of ibuprofen to β-cyclodextrin in the range of 1: 0.2 to 1: 0.75. A complex of cyclodextrin with a sodium, potassium, ammonium, magnesium, calcium, arginine, glycine or lysine salt of ibuprofen is disclosed. The complex may be formulated with a buffer system or effervescent couple incorporating a pharmaceutically acceptable acid salt which, when reconstituted with water, provides a pH in the range of 6-8. EP 0 490 193 [Medica Chem-Pharm] describes active enantiomers of ibuprofen and / or its physiologically acceptable salts and cyclodextrins and / or cyclodextrins derivatives. A composite with and is disclosed. Although an ibuprofen effervescent tablet is disclosed, it does not dissolve in the volume of water required to form a therapeutically acceptable composition. International patent application PCT / GB93 / 00702 [SmithKline Beecham] describes ibuprofen by reconstituting an ibuprofen / β-cyclodextrin complex in warm water to give a soluble liquid preparation with a pleasant taste. Solves the problem of low solubility of. It has been found that administering the ibuprofen-β-cyclodextrin complex in aqueous solution at elevated temperature increases the solubility approximately 30-fold, thereby achieving a therapeutic dose of ibuprofen in solution in a single dose liquid formulation. It was The present invention provides another drug-diclodextrin complex formulation that is suitable for administration as an aqueous solution, is palatable, and is inexpensive to manufacture. The formulation of the present invention provides a therapeutically active dose of the drug as a complex with β-cyclodextrin. The formulation is suitable for reconstitution in cold water and provides a solution with a pleasant taste at acidic or neutral pH. When formulated in the presence of an acid-base couple, preferably an effervescent acid-base couple, a drug / β-cyclodextrin complex that is soluble in water only in the isolated state at elevated temperatures has enhanced solubility. However, it has been found to dissolve in cold water to provide a therapeutic dose as a single dose liquid formulation. The present invention provides a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable solution to dissolve a drug / β-cyclodextrin complex when the pharmaceutical composition is mixed with cold water and provide a solution having an acidic or neutral pH. A pharmaceutical composition for oral consumption of an aqueous solution containing a drug / β-cyclodextrin complex, which comprises an acid-base couple, preferably an effervescent acid-base couple. Non-effervescent acid-base couples suitable for use in the present invention are those commonly known to those skilled in the art, for example, a combination of a water-soluble acid and a conjugated base in the form of the sodium or potassium salt. . Suitable effervescent couples are generally known in the art, eg, a combination of one or more water-soluble acidic substances and one or more basic compounds that liberate carbon dioxide upon neutralization with an acid. . Examples of acids suitable for use in the present invention include tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, and other edible organic acids. Suitable salts of organic acids include, for example, mono-, di- and tribasic salts such as monosodium citrate, trisodium citrate, monosodium tartrate, trisodium tartrate and other salts of edible organic acids. Inorganic acid materials such as monosodium phosphate are also suitable components of the acid-base couple. Examples of suitable bases for use in the present invention include sodium carbonate, sodium percarbonate and sodium bicarbonate, and other alkali metal and alkaline earth metal salts of carbonic acid, percarbonate and bicarbonate, and carbonic acid. Mention may be made of mixed carbonates such as sodium glycine and potassium glycine carbonate. Preferred acid-base couples of the present invention are effervescent couples containing citric acid and / or tartaric acid and sodium bicarbonate and / or sodium carbonate. The amount of the couple required to dissolve the drug / β-cyclodextrin complex will depend on the amount and type of drug used. However, the minimum amount of couple that is considered acceptable in the compositions of the present invention is such that the weight of the couple is greater than about 1% of the weight of water when designed to be reconstituted. Or in an amount such that when dissolved it will be greater than 1% by weight of the water. That is, the final concentration of the couple after reconstitution in water (no carbon dioxide loss for effervescent couples) should be greater than about 1% by weight. Amounts below this amount are generally considered inadequate as incomplete dissolution of the drug / β-cyclodextrin occurs after reconstitution with water. The maximum amount of the couple that is considered acceptable in the composition of the invention is 15% of the weight of water when it should be reconstituted. For effervescent compositions, amounts in excess of this lead to excessive effervescence, draining the liquid from the glass or beaker and losing some of the formulation. In addition, high amounts of acid-base couples give the palate a salty taste. The compositions of the present invention are suitably administered as a preferred tasting solution in the pH range of 4.0-7.0. The components of the acid-base couple suitable for use in the compositions of the present invention and their relative amounts are selected using principles well known in the art of pharmaceutical formulation. The acid-base couple used in the composition of the present invention has a final pH of the formulation after reconstitution with water in the range of 4.0 to 7.0, preferably in the range of 5.0 to 6.5. Designed to be. The pH of the solution obtained by reconstitution of the couple in water is adjusted by changing the ratio of the alkali and acid components of the couple. Designing the couple so that the final pH of the formulation after reconstitution with water falls below a certain range tends to precipitate the drug / β-cyclodextrin inclusions, which results in It reduces the appearance and mouth feel. Designing the couple so that the final pH after reconstitution is above a given range, the solution will give an alkaline / soap-like flavor. Preferred drugs for use in the compositions of the present invention include lipophilic NSAIDs, for example propionic acid derivatives such as ibuprofen, naproxen and ketoprofen. Therefore, as the drug / β-cyclodextrin clathrate suitable for use in the present invention, ibuprofen / β-cyclodextrin clathrate, naproxen / β-cyclodextrin clathrate, ketoprofen / β-cyclodextrin clathrate. And inclusion bodies of β-cyclodextrin and other propionic acid type NSAIDs. Furthermore, the present invention relates to β-cyclodextrin with salts of ibuprofen, naproxen and other propionic acid type NSAIDs, for example metal salts such as sodium, potassium, magnesium and calcium or amino acid salts such as arginine, ornithine or lysine. An inclusion body may be used. The drug of the present invention may be either a racemate or an enantiomer. The term drug covers all active forms and may be either the R or S enantiomer or the racemic form. The molar ratio of β-cyclodextrin to the drug (or drug salt) is in the range of 0.8: 1 to 10: 1, preferably 1: 1 to 10: 1, more preferably 1: 1. To 5: 1, preferably 1: 1 to 3: 1. When the ratio falls below this range, an inappropriate amount of drug is conjugated, which leads to a reduction in the flavor properties of the final product, leading to a drug that does not dissolve after reconstitution with water. If the amount of cyclodextrin is in excess, for effervescent formulations there is a tendency for excessive foam formation after mixing the formulation with water, which results in some loss of formulation. Furthermore, for economic reasons, it may be desirable to minimize the amount of cyclodextrin used in the composition. The present invention also provides a method for producing the pharmaceutical composition of the present invention, which comprises mixing a drug / β-cyclodextrin inclusion complex and an acid-base couple. The drug / β-cyclodextrin complex is prepared by heating the drug and β-cyclodextrin in water or a buffered aqueous solution, preferably to a temperature of 100 ° C., then preferably at a temperature of −5 to 20 ° C. Produced by crystallizing the drug / β-cyclodextrin complex from the solution thus formed by keeping the solution in range. Alternatively, the drug / β-cyclodextrin complex may be prepared by other methods known in the art, such as by co-precipitation or kneading, or by spray drying a solution of the drug and β-cyclodextrin. Is prepared. The acid-base couple can be prepared by methods known in the art, for example by dry mixing the components of the couple in a suitable mixer, or by rotary granulator, fluid bed granulator or other. Granulation using a suitable granulator of, then dried to remove residual moisture. When granulation is the manufacturing process of choice, some or all of the other ingredients of the formulation, such as drug / β-cyclodextrin inclusion complex, flavoring agents, sweeteners and colorants are included in the granulation process. You may The compositions of the invention may be prepared in any convenient form, for example, as tablets for solution, or alternatively in powder or granule form for reconstitution with water, or in a ready-to-drink preparation. It is formulated as a product. The compositions of the present invention may be formulated with suitable carriers or adjuvants suitable for the selected dosage form. Thus, the compositions of the present invention are, for example, preservatives, suspending agents, wetting agents, flavoring agents, bulking agents, binders, adhesives, lubricants, disintegrating agents, suitable for their form. Colorants, sweeteners, adsorbents, thickeners and diluents can be mentioned. The compositions of the present invention containing a drug / β-cyclodextrin complex and an acid-base couple may further comprise another pharmaceutical agent that is not complexed with β-cyclodextrin and is suitable for administration therewith, such as analgesia. It may include drugs, anti-inflammatory and antipyretic and expectorants, antihistamines, decongestants and antitussives such as phenylpropanolamine, phenylephrine, pseudoephedrine, dextromethorphan, caffeine, codeine and ascorbic acid. The following examples (1-18) illustrate the invention. Examples (A-G) are outside the scope of the invention but are included to further illustrate aspects of the invention. In the examples, unless otherwise noted, the abbreviation βCD refers to β-cyclodextrin-11 hydrate (β-cyclodextrin-11H. ₂ Means O). Example 1 Preparation of βCD / ibuprofen inclusion complex (1.1: 1) βCD (146.6 g, 110 mM) was dissolved in water (1000 ml) at 100 ° C. Ibuprofen (20.6 g, 100 mM) was added and the resulting solution was cooled to 1 ° C to give a white crystallized precipitate, which was washed with cold water and in a convection oven at 50 ° C for 4 hours. Dried. The product, a white solid, was sieved through a 500 μm screen to yield 125 g of βCD / ibuprofen inclusion complex containing about 14% ibuprofen. (400 mg ibuprofen per 2857 mg clathrate) Example 2 Preparation of effervescent pharmaceutical composition containing ibuprofen / βCD clathrate for reconstitution in cold water Components 2 and 3 were sieved through a 500 μm screen, Mix for 5 minutes in a suitable mixer. A small amount of water was added and the product was mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were sieved through a 500 μm screen, mixed with ingredient 1 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 10.85 g). Each sachet contained the equivalent of 400 mg ibuprofen. 1. 57.14 g of ibuprofen / βCD inclusion complex from Example 1. Sodium bicarbonate 100.00 g 3. Citric acid (anhydrous) 60.00 g Powder from one of the sachets was added to 200 ml cold water (15 ° C.) to give a clear effervescent, tasty solution. It contained 400 mg ibuprofen per 200 ml water at a pH of about 6.3. Example 3 Preparation of an Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Ibuprofen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 were sieved through a 500 μm screen and mixed in a suitable mixer for 5 minutes. A small amount of water was added and the product was mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were screened through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 6.428 g). Each sachet contained the equivalent of 200 mg ibuprofen. 1. 71.4 g of ibuprofen / βCD inclusion complex from Example 1. Sodium bicarbonate 116.0 g 3. Citric acid (anhydrous) 109.0 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 25.0 g Powder from one of the sachets was added to 150 ml cold water (16 ° C.) to give a clear, effervescent, tasty solution. It contained 200 mg ibuprofen per 150 ml water at a pH of about 6.0. Example 4 Preparation of βCD / Naproxen Inclusion Complex (1.8: 1) At 100 ° C., β-cyclodextrin (120.3 g, 90 mM) was dissolved in water (500 ml). Naproxen (11.5 g, 50 mM) was added and the resulting solution was cooled to 1 ° C to give a white precipitate which was dried in a convection oven at 60 ° C for 16 hours. The white solid product was sieved through a 500 μm screen to give 110 g of βCD / naproxen inclusion complex containing about 9.4% naproxen. Example 5 Preparation of βCD / Naproxen Inclusion Complex (1.1: 1) At 100 ° C., β-cyclodextrin (294 g, 220 mM) was dissolved in water (1500 ml). Naproxen (46g, 200mM) was added and the resulting mixture was stirred at 95 ° C for 1 hour, then cooled to 1 ° C with stirring to give a white precipitate which was stirred in a convection oven at 60 ° C. It was dried at ° C for 16 hours. The white solid product was sieved through a 250 μM screen to give 250 g of βCD / naproxen inclusion complex containing about 15.3% naproxen. Example 6 Preparation of an Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Naproxen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 were sieved through a 500 μm screen and mixed in a suitable mixer for 5 minutes. A small amount of water was added and the product was mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were screened through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 7.38 g). Each sachet contained the equivalent of 200 mg naproxen. 1. Naproxen / βCD clathrate from Example 4 106.0 g 2. Sodium bicarbonate 116.0 g 3. Citric acid (anhydrous) 109.0 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 25.0 g Powder from one of the sachets was added to 150 ml of cold water (15 ° C.) to give a clear, effervescent, tasty solution. It contained 200 mg naproxen per 150 ml water at a pH of about 6.0. Example 7 Preparation of Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Naproxen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 were sieved through a 500 μm screen and mixed in a suitable mixer for 5 minutes. A small amount of water was added and the product was mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were sieved through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 6.307 g). Each sachet contained the equivalent of 200 mg naproxen. 1. 65.5 g of Naproxen / βCD inclusion complex from Example 5. Sodium bicarbonate 116.0 g 3. Citric acid (anhydrous) 109.0 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 25.0 g Powder from one of the sachets was added to 150 ml of cold water (15 ° C.) to give a clear, effervescent, tasty solution. It contained 200 mg naproxen per 150 ml water at a pH of about 6.0. Example 8 Preparation of Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Naproxen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 were sieved through a 500 μm screen and mixed in a suitable mixer for 5 minutes. A small amount of water was added and the product was mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were screened through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 7.614 g). Each sachet contained the equivalent of 400 mg naproxen. 1. Naproxen / βCD inclusion complex from Example 5 130.7 g Sodium bicarbonate 116.0 g 3. Citric acid (anhydrous) 109.0 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 25.0 g Powder from one of the sachets was added to 200 ml cold water (15 ° C.) to give a clear, effervescent, tasty solution. It contained 400 mg naproxen per 200 ml water at a pH of about 6.0. Example 9 Preparation of βCD / Naproxen Sodium Inclusion Complex (1.1: 1) β-Cyclodextrin (147 g, 110 mM) was dissolved in water (500 ml) at 100 ° C. Naproxen sodium (25.2 g, 100 mM) was added and the resulting solution was stirred at 95 ° C for 1 hour, then poured onto trays and evaporated to dryness at 60 ° C in a convection oven. The white amorphous solid product was sieved through a 250 μm screen to give 123 g of βCD / naproxen inclusion complex containing about 15.1% of naproxen. Example 10 Preparation of Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Naproxen Sodium / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 were screened through a 500 μm screen and mixed in a suitable mixer for 5 minutes. . A small amount of water was added and the product was mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were sieved through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 6.325 g). Each sachet contained the equivalent of 200 mg naproxen. 1. Naproxen sodium / βCD inclusion complex from Example 9 66.3 g Sodium bicarbonate 116.0 g 3. Citric acid (anhydrous) 109.0 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 25.0 g Powder from one of the sachets was added to 150 ml of cold water (15 ° C.) to give a clear, effervescent, tasty solution. It contained 200 mg naproxen per 150 ml water at a pH of about 6.0. Example 11 Preparation of Non-Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Naproxen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 are mixed together in a suitable mixer for 5 minutes and the resulting powder sachet Filled in (target weight 5510 mg). Each sachet contained the equivalent of 200 mg naproxen. 1. Naproxen / βCD inclusion complex 13.1 g 2. Trisodium citrate 40.0 g 3. Citric acid (anhydrous) 2.0 g Powder from one of the sachets was added to 250 ml cold water (15 ° C.) and stirred for 1 minute to give a non-foaming clear solution. It contained 200 mg naproxen per 150 ml water at a pH of about 6.2. Example 12 Preparation of βCD / ketoprofen inclusion complex (5: 1) β-Cyclodextrin (53.3 g, 40 mM) was dissolved in water (200 ml) at 100 ° C. Ketoprofen (2.05g, 8mM) was added and the resulting mixture was stirred at 95 ° C for 1 hour and then allowed to cool to 1 ° C with stirring to give a white precipitate which was placed in a convection oven. It was dried at 60 ° C. for 16 hours. The white solid product was sieved through a 250 μM screen to give 50.4 g of βCD / ketoprofen inclusion complex containing about 3.8% ketoprofen. Example 13 Preparation of Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Ketoprofen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 were sieved through a 500 μm screen and mixed in a suitable mixer for 5 minutes. A small amount of water was added and the product was mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were sieved through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 6.316 g). Each sachet contained the equivalent of 50 mg ketoprofen. 1. 26.3 g of ketoprofen / βCD inclusion complex from Example 12. Sodium bicarbonate 116.0 g 3. Citric acid (anhydrous) 109.0 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 25.0 g Powder from one of the sachets was added to 150 ml of cold water (15 ° C.) to give a clear, effervescent, tasty solution. It contained 50 mg ketoprofen per 150 ml water at a pH of about 6.0. Example 14 Preparation of a ready made effervescent pharmaceutical composition containing β-cyclodextrin / naproxen clathrate (1.1: 1). β-cyclodextrin / naproxen inclusion complex 13.3 g 2. Trisodium citrate 29.0 g 3. Sodium carbonate 3.0 g 4. Methylparaben sodium 3.0 g 5. Prepared in 200 ml of deionized water Components 1, 2, 3 and 4 were dissolved in component 5. 20 ml of the solution was dispensed into a 250 ml bottle containing 130 ml of carbonated water, mixed and fitted with an airtight closure. Each bottle contained equivalent to about 200 mg naproxen in solution at a pH of about 6.0. Example 15 Preparation of βCD / Naproxen Inclusion Complex (0.9: 1) β-Cyclodextrin (48.0 g, 36 mmol) and naproxen (9.2 g, 40 mmol) were added to 300 ml of deionized water. The mixture was stirred at 95-100 ° C for 1 hour, then cooled to 1 ° C to give a white precipitate, which was dried in a convection oven at 60 ° C for 16 hours. The white solid product was sieved through a 500 μm screen to give 37.6 g of βCD / naproxen inclusion complex containing about 19% naproxen. Example 16 Preparation of Formulated Effervescent Pharmaceutical Composition Containing β-Cyclodextrin / Naproxen Inclusion Complex (0.9: 1) β-cyclodextrin / naproxen inclusion complex 10.52 g 2. Trisodium citrate 29.0 g 3. Sodium carbonate 3.0 g 4. Methylparaben sodium 3.0 g 5. Prepared in 200 ml of deionized water Components 1, 2, 3 and 4 were dissolved in component 5. 20 ml of the solution was dispensed into a 250 ml bottle containing 130 ml of carbonated water, mixed and fitted with an airtight closure. Each bottle contained equivalent to about 200 mg naproxen in solution at a pH of about 6.0. Example 17 Preparation of Effervescent Pharmaceutical Composition Containing β-Cyclodextrin / Naproxen Inclusion Complex (1.1: 1) without Precomplexation β-cyclodextrin 12.8 g 2. Naproxen 2.0 g 3. Trisodium citrate 29.0 g 4. Sodium carbonate 3.0 g 5. Methylparaben sodium 3.0 g 6. Prepared in 200 ml of deionized water Components 1, 2, 3, 4 and 5 were dissolved in component 6. 20 ml of the solution were distributed into 250 ml bottles containing 130 ml of carbonated water, mixed and fitted with an airtight closure. Each bottle contained equivalent to about 200 mg naproxen in solution at a pH of about 6.0. Example 18 Preparation of a formulated effervescent pharmaceutical composition containing non-precomplexed β-cyclodextrin / naproxen inclusion complex (0.9: 1). β-cyclodextrin 10.4 g 2. Naproxen 2.0 g 3. Trisodium citrate 29.0 g 4. Sodium carbonate 3.0 g 5. Methylparaben sodium 3.0 g 6. Prepared in 200 ml of deionized water Components 1, 2, 3, 4 and 5 were dissolved in component 6. 20 ml of the solution were distributed into 250 ml bottles containing 130 ml of carbonated water, mixed and fitted with an airtight closure. Each bottle contained equivalent to about 200 mg naproxen in solution at a pH of about 6.0. Example A Reconstitution of a commercial ibuprofen tablet in water Nurofen Soluble ™ tablets containing ibuprofen (200 mg) were added to 150 ml cold water. The tablets did not completely dissolve and a white suspension was obtained. Example B Reconstitution of a commercially available dispersible naproxen powder in water The contents of Naproxsyn ™ sachet containing naproxen (500 mg) are added to 150 ml cold water. The powder did not completely dissolve and a white suspension was obtained. Example C Preparation of Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Ibuprofen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 were screened through a 500 μm screen and mixed in a suitable mixer for 5 minutes. . A small amount of water was added and the product mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were sieved through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 1.928 g). Each sachet contains the equivalent of 200 mg ibuprofen. 1. 171.4 g of ibuprofen / βCD inclusion complex from Example 1. Sodium bicarbonate 11.6 g 3. Citric acid (anhydrous) 10.9 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 2.5 g Powder of one of the sachets was added to 150 ml of cold water (16 ° C) to give a suspension in which the ibuprofen / β-cyclodextrin inclusion complex remained without some dissolution. Obtained. Example D Preparation of Effervescent Pharmaceutical Composition Containing Naproxen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water Components 2 and 3 were sieved through a 500 μm screen and mixed for 5 minutes in a suitable mixer. . A small amount of water was added and the product mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were screened through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 2.62 g). Each sachet contains the equivalent of 200 mg naproxen. 1. Naproxen / βCD clathrate from Example 4 106.0 g 2. Sodium bicarbonate 11.6 g 3. Citric acid (anhydrous) 10.9 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 2.5 g Powder from one of the sachets was added to 150 ml cold water (16 ° C) to obtain a suspension in which the naproxen / β-cyclodextrin inclusion complex remained without some dissolution. It was Example E The granulation and blending method described in Example 8 was repeated except that the naproxen β-cyclodextrin was replaced by an equimolar amount of sodium naproxen (10.95 g). The obtained powder was filled into a sachet (target weight: 5.219 g). Each sachet contains naproxen (200 mg). The powder from one of the sachets was added to 150 ml of cold water (16 ° C) to give a suspension in which the drug remained slightly undissolved. Example F The granulation and blending method described in Example 8 was repeated except that the ibuprofen β-cyclodextrin was replaced by an equimolar amount of sodium ibuprofen (11.1 g). The obtained powder was filled into a sachet (target weight: 5.221 g). Each sachet contains ibuprofen (200 mg). Powder from one of the sachets was added to 150 ml of cold water (16 ° C) to obtain a solution with oily droplets initially floating on the surface. On standing, the droplets formed a white vitreous solid containing undissolved ibuprofen. Example G Preparation of Effervescent Pharmaceutical Compositions Containing Ibuprofen / βCD Inclusion for Reconstitution in Cold Water GB 2,219,585 [Reckitt and Colman] Example 1 Disclosure Ibuprofen sodium β-cyclodextrin complex (1: 0.37) was prepared according to Ingredients 2 and 3 were sieved through a 500 μm screen and mixed in a suitable mixer for 5 minutes. A small amount of water was added and the product mixed for a further 5 minutes then placed on a stainless steel tray and dried at 60 ° C for 2 hours. The resulting granules were screened through a 500 μm screen, mixed with ingredients 1 and 4 for 5 minutes and then filled into sachets (target fill weight 5.6 g). Each sachet contains the equivalent of 200 mg ibuprofen. 1. Ibuprofen / βCD inclusion complex (1: 0.347) 30.0 g 2. Sodium bicarbonate 116.0 g 3. Citric acid (anhydrous) 109.0 g 4. Sodium carbonate (anhydrous) 25.0 g Powder from one of the sachets was added to 150 ml cold water (16 ° C) to obtain a solution with oily droplets initially floating on the surface. On standing, the droplets formed a white viscous solid containing undissolved ibuprofen. The pH of the mixture was about 6.1.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ 9162−4ＢＡ２３Ｌ 2/00 Ｒ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Office reference number FI 9162-4B A23L 2/00 R (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR) , GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG ), AP (KE, MW, SD), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, C Z, DE, DK, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, K, TJ, TT, UA, US, UZ, VN

Claims

[Claims] 1. Dissolves drug / β-cyclodextrin complex when the composition is mixed with cold water And a pharmaceutically acceptable amount sufficient to obtain a solution having an acidic or neutral pH. Drug / β-cyclodext, characterized in that it contains an acceptable acid-base couple. A pharmaceutical composition for oral consumption of an aqueous solution containing a strin complex. 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the drug is a lipophilic NSAID. 3. The drug is ibuprofen, naproxen or ketoprofen. 2. The pharmaceutical composition according to 2. 4. The acid-base couple is an effervescent couple and one or more water-soluble acidic substances And one or more basic compounds that liberate carbon dioxide by neutralization with acid The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is a combination. 5. Water-soluble acidic substances are tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, and other edible organics The pharmaceutical composition according to claim 4, which is an acid. 6. 6. The organic acid is a monobasic salt, a dibasic salt and a tribasic salt. Pharmaceutical composition. 7. The bases are carbonates, percarbonates and bicarbonates of alkali metal salts and alkaline earths. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, comprising a metal salt and a mixed carbonate. 8. Acid-base couples include citric acid and / or tartaric acid and sodium bicarbonate An effervescent couple containing and / or sodium carbonate. The pharmaceutical composition according to any one of 1. 9. The acid-base couple is a non-effervescent couple that contains water-soluble acid and sodium or The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein is a combination with a conjugate base in the form of a potassium salt. 10. When the weight of the couple in the composition should be reconstituted or dissolved 10. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, which exceeds 1% by weight of water. The medicament according to claim 10, which is administered as a solution in the pH range of 11.4.0 to 7.0. Composition. 12. The ratio of β-cyclodextrin to drug is 0.8: 1 to 10: 1 12. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11. 13. A contract in which the ratio of β-cyclodextrin to drug is 1: 1 to 5: 1 The pharmaceutical composition according to claim 12. 14． As a solution tablet, in powder or granule form for reconstitution with water, Or formulated as an instant beverage preparation. The pharmaceutical composition according to Item. 15. Mixing drug / β-cyclodextrin inclusion complex and acid-base couple The method for producing the pharmaceutical composition according to claim 1, comprising: 16. Therapeutically active administration of a drug wherein the composition is a complex with β-cyclodextrin The method of oral administration of the pharmaceutical composition of claim 1, wherein the method provides an amount.